Перекрестная ссылка
[0001] По настоящей заявке испрошен приоритет на основании предварительной заявки США, серийный номер 62/371298, поданной 5 августа 2016 года, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
Включение посредством ссылки
[0002] Все публикации, патенты и патентные заявки, раскрытые в настоящей заявке, включены посредством ссылок в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и индивидуально указаны для включения посредством ссылки. В случае противоречия между термином, раскрытым в настоящей заявке, и термином во включенной ссылке, преимущество имеет термин, раскрытый в настоящей заявке.
Сущность изобретения
[0003] Варианты осуществления изобретения, представленные в этом разделе Сущность изобретения, предназначены только для иллюстрации и обеспечивают общий обзор выбранных вариантов осуществления, раскрытых в настоящей заявке. Раздел Сущность Изобретения, который является иллюстративным и избирательным, не ограничивает объем какого-либо притязания, не представляет в полном объеме варианты осуществления изобретения, раскрываемые или предусматриваемые в настоящей заявке, и не должен рассматриваться как ограничивающий или сокращающий объем настоящего раскрытия или любого заявленного варианта осуществления изобретения.
[0004] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает интраназальную фармацевтическую порошковую композицию, содержащую частицы, которые включают активный агент и по меньшей мере один член, выбранный из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, где: по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C; частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией; и при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции, фармакокинетический параметр активного агента улучшается по меньшей мере на примерно 15% по сравнению с интраназальным введением соответствующей композицией, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает частицы, которые содержат активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой непептидное/небелковое лекарственное средство. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей алкалоид спорыньи, агонист 5-гидрокситриптаминового 1 (5-HT1) рецептора, антагонист CGRP, антагонист рецептора NK-1, антигистаминное средство, противорвотное средство, противоотечное средство, агонист опиоидного рецептора, антибиотик, противогрибковое средство, сульфаниламидное лекарственное средство, противотуберкулезное лекарственное средство, противомикробное средство, противовирусное средство, снотворное седативное средство, противоэпилептическое средство, наркотический анальгетик, ненаркотический анальгетик, седативное средство, психотерапевтическое средство, миорелаксант, противоаллергическое средство, противоревматическое лекарственное средство, кардиотоническое лекарственное средство, антиаритмическое средство, гипотензивное средство, мочегонное средство, коронарный вазодилататор, лекарственное средство против деменции, активатор мозга; средство, улучшающее мозговое кровообращение; противопаркинсоническое средство, антигиперлипидемическое лекарственное средство, лекарственное средство против ожирения, противодиабетическое лекарственное средство, кровоостанавливающее лекарственное средство, антитромботическое средство, лекарственное средство от мигрени, противокашлевое лекарственное средство, отхаркивающее средство, стимулятор дыхания, лекарственное средство от астмы, противодиарейное лекарственное средство, нестероидное противовоспалительное средство, антиподагрическое лекарственное средство, терапевтическое средство от заболеваний мочевыводящих путей, лекарственное средство для улучшения половой функции, средство для матки, стероид, простагландин, витамин, антидот, средство для лечения отравления тяжелыми металлами, средство от курения, антианафилактическое средство, противоопухолевое средство, иммуностимулятор, иммуносупрессивное лекарственное средство и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей диданозин, зидовудин, ламивудин, ациатазанавир, нельфенавир, санилвудин, эмтрицитабин, полиинозин-полицитидиловую кислоту, озельтамивир, занамивир, валганцикловир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантадин, амфотерицин В, миконазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, кетамин, пентобарбитал натрия, тиопентал, амопенобарбитал, гексопенобарбитал, лидокаин, триазолам, зопиклон, золпидем, эсзопиклон, этизолам, клотиазепам, бротизолам, лорметазепам, эстазолам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, диазепам, хлордиазепоксид HCl, алпразолам, лоразепам, этиллофлазепат, бромазепам, рилмазафон, хлоралгидрат, карбамазепин, клоназепам, зонисамид, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, примидон, габапентин, опий, морфин, этилморфин, оксикодон, гидрокодон, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, ремифентанил, дроперидол, леворфанол, метадон, меперидин, петидин, бупренорфин, буторфанол, трамадол, тапентадол, налфурафин, пентазоцин, налбуфина гидрохлорид, налорфин, эптазоцин, леваллорфан, сульпирин, аспирин, ацетаминофен, эрготамин, дигидроэрготамин (DHE), суматриптан, элетриптан, золмитриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, лазмидитан, олцегепант, телкагепант, донепезил, суксаметоний, панкуроний, силденафил, варденафил, апоморфин, тадалафил, атропин, скополамин, гематропин метилбромид, хлорпромазин, дигитоксин, левомепромазин, тиоридазин, ацепромазин, дигоксин, метилдигоксин, изосорбид, нитроглицерин, хинидин, дисопирамид, дофамин, добутамин, адреналин, этилфрин, норэпинефрин, фенилэфрин, диморфоламин, доксапрам, налоксон, флумазенил, типепидин, декстрометорфан, амброксол, бромгексин, сальбутамол, тербуталин, прокатерол, теофиллин, эфедрин, кромогликат натрия, кетотифен, оксатомид, траниласт, гранисетрон, азасетрон, рамосетрон, трописетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, домперидон, метоклопрамид, тримебутин, лоперамид, мефенамовую кислоту, индометацин, сулиндак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен, диклофенак, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, карбазохромсульфоновую кислоту, транексамовую кислоту, пралидоксим йодид метил, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, протамин, лейковорин, димеркапрол, дефероксамин, тиосульфат натрия, мифепристон, рисперидон, оланзапин, талидомид, цивамид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, видарабин, идоксуридин, нифедипин, нимодипин, амиодарон, лоратадин, третиноин, кармустин, берапрост натрия и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой пептид или родственное пептиду соединение, где пептид или родственное пептиду соединение имеет молекулярную массу 50000 Дальтон или менее. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей инсулин, человеческий гормон роста, кальцитонин, глюкагон, паратиреоидный гормон, паратиреоидный гормон (1-34), глюкагоноподобный пептид-1, интерферон, интерлейкин, эритропоэтин, лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, энкефалин, адренокортикотропный гормон; гормон, высвобождающий гормон роста; фактор, стимулирующий колониеобразование гранулоцитов; паратиреоидный гормон; гормон, высвобождающий тиреотропный гормон; ангиотензин, пролактин, лютеинизирующий гормон, желудочный ингибиторный полипептид (GIP), С-пептид, циклоспорин, FK-506, октреотид, карперитид, прамлинтид, ланреотид, эптифибатид, альбиглютид, пасиреотид, терипаратид, эксенатид, лираглутид, эмфувиртид, зиконотид, экаллантид, мифамуртид, несиритид, пеглинсатид, афамеланотид, линаклотид, ликсисенатид, тедуглутид, бентиромид, курелетид диэтиламин, дегареликс, грелин, атриальный натрийуретический пептид, их пептидный аналог и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство. В некоторых случаях активный агент представляет собой лекарственное средство против мигрени. В некоторых случаях активный агент представляет собой алкалоид спорыньи. В некоторых случаях активный агент представляет собой DHE или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях активный агент представляет собой DHE мезилат. В некоторых случаях активный агент представляет собой индометацин, мидазолам, фенобарбитал или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленных. В некоторых случаях активный агент имеет средний размер частиц около 5 микрон или более. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 100 мкм или около 15-200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 до около 50 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы являются высушенными распылением, лиофилизированными или экструдированными из расплава. В некоторых случаях активный агент высушен распылением на носителе, загустителе или их комбинации. В некоторых случаях растворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C. В некоторых случаях водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель. В некоторых случаях частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи. В некоторых случаях частицы включают носитель, который включает полисахарид, олигосахарид или любую их комбинацию. В некоторых случаях носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают носитель, который имеет средний размер частиц от около 5 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях носитель имеет средний размер частиц около 20 или около 23 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который по меньшей мере частично растворим в воде при 37±0,5°C. В некоторых случаях водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который включает полисахарид. В некоторых случаях загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, около 15 до около 200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 мкм или от около 50 до 150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, сахарный спирт и носитель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм или от около 15 до 200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 мкм или от около 50 до 150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент. В некоторых случаях псевдоожижающий агент включает фосфат кальция. В некоторых случаях фосфат кальция включает трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции субъекту фармакокинетический параметр активного агента улучшается по меньшей мере примерно на: 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400% или 500%, по сравнению с соответствующей композицией, которая при введении включает активный агент в кристаллической форме. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает большую относительную биодоступность от 0 мин до 15 мин (rBA0-15мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 30 мин (rBA0-30мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 60 мин (rBA0-60мин) или любую их комбинацию. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-15мин, и улучшение составляет по меньшей мере около 100%, например, по меньшей мере около 115% или 150%. В некоторых случаях среднее значение rBA0-15мин составляет от около 150% до 1500% в сыворотке субъекта. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-30мин и улучшение составляет по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-60мин, и улучшение составляет по меньшей мере 100%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает более высокую максимальную концентрацию в крови (Cmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает меньшее время для достижения максимальной концентрации в крови (Tmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает увеличение площади под кривой (AUC) для профиля концентрация в крови-время. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция также включает дополнительный активный агент. В некоторых случаях дополнительный активный агент включает кофеин, который является аморфным, кристаллическим, по меньшей мере на 20% аморфный в расчете на массу кофеина, или представляет любую комбинацию вышеуказанных. В некоторых случаях активный агент является аморфным на по меньшей мере около: 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% по массе. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция сохраняет по меньшей мере около: 80%, 85%, 90% или 95% по массе активного агента в закрытом контейнере по прошествии по меньшей мере около: 30, 60, 120, 180, 360, 720 или 1080 дней. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 20°C до около 40°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью от около 50% до около 75%. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 25°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью около 50%. В некоторых случаях кристаллическая форма включает полиморф.
[0005] В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает индометацин или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и маннит. В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает индометацин или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях индометацин или его фармацевтически приемлемая соль находится в лиофилизированной форме, аморфной или представляет собой комбинацию таких форм. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза включает первую микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм, и вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: индометацин или его фармацевтически приемлемую соль, например, лиофилизированный и/или аморфный, который присутствует в количестве около 1-15% от общей массы фармацевтической порошковой композиции; первую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 70-95% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где первая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 1-20% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм; и трехосновный фосфат кальция, который присутствует в количестве около 0,5-5% от общей массы фармацевтической порошковой композиции. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: индометацин или его фармацевтически приемлемую соль, например, лиофилизированный и/или аморфный, который присутствует в количестве около 5% от общей массы фармацевтической порошковой композиции; первую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 84% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где первая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 10% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм; и трехосновный фосфат кальция, который присутствует в количестве около 1% от общей массы фармацевтической порошковой композиции. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: около 0,5-5 мг индометацина или его фармацевтически приемлемой соли, например, лиофилизированного и/или аморфного; около 10-18 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; около 1-10 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 50 мкм; и около 0,1-2 мг трехосновного фосфата кальция. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: около 1 мг индометацина или его фармацевтически приемлемой соли, например, лиофилизированного и/или аморфного; около 16,8 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; около 2 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 50 мкм; и около 0,2 мг трехосновного фосфата кальция.
[0006] В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и маннит. В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях индометацин или его фармацевтически приемлемая соль находится в лиофилизированной форме, аморфной или включает комбинацию таких форм. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза включает первую микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм, и вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм. В некоторых случаях где фармацевтическая порошковая композиция включает: тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль, например, лиофилизированный и/или аморфный, который присутствует в количестве около 1-20% от общей массы фармацевтической порошковой композиции; первую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 70-95% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где первая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 1-20% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм; и трехосновный фосфат кальция, который присутствует в количестве около 0,5-5% от общей массы фармацевтической порошковой композиции. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль, например, лиофилизированный и/или аморфный, который присутствует в количестве около 10% от общей массы фармацевтической порошковой композиции; первую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 79% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где первая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 10% от общей массы фармацевтической порошковой композиции, где вторая микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц около 50 мкм; и трехосновный фосфат кальция, который присутствует в количестве около 1% от общей массы фармацевтической порошковой композиции. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает: около 1-10 мг тестостерона или его фармацевтически приемлемой соли, например, лиофилизированного и/или аморфного; около 10-18 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; около 1-10 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 50 мкм; и около 0,1-2 мг трехосновного фосфата кальция. В некоторых случаях где фармацевтическая порошковая композиция включает: около 2 мг тестостерона или его фармацевтически приемлемой соли, например, лиофилизированного и/или аморфного; около 15,8 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 20-23 мкм; около 2 мг микрокристаллической целлюлозы, которая имеет средний размер частиц около 50 мкм; и около 0,2 мг трехосновного фосфата кальция.
[0007] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает способ, включающий интраназальное введение субъекту фармацевтической порошковой композиции, включающей частицы, которые содержат активный агент и по меньшей мере один член, выбранный из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, где по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C при рН в интервале от около 6,8 до около 7,4; частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией; и интраназальное введение фармацевтической порошковой композиции улучшает фармакокинетический параметр активного агента по меньшей мере на примерно 15%, при сравнении с интраназальным введением соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает частицы, которые содержат активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой непептидное/небелковое лекарственное средство. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей алкалоид спорыньи, агонист 5-гидрокситриптаминового 1 (5-HT1) рецептора, антагонист CGRP, антагонист рецептора NK-1, антигистамин, противорвотное средство, противоотечное средство, агонист опиоидного рецептора, антибиотик, противогрибковое средство, сульфаниламидное лекарственное средство, противотуберкулезное лекарственное средство, противомикробное средство, противовирусное средство, снотворное седативное средство, противоэпилептическое средство, наркотический анальгетик, ненаркотический анальгетик, седативное лекарственное средство, психотерапевтическое средство, миорелаксант, противоаллергическое средство, противоревматическое лекарственное средство, кардиотоническое лекарственное средство, антиаритмическое средство, гипотензивное средство, мочегонное средство, коронарный вазодилататор, лекарственное средство против деменции, активатор мозга; средство, улучшающее мозговое кровообращение; противопаркинсоническое средство, антигиперлипидемическое лекарственное средство, лекарственное средство против ожирения, противодиабетическое лекарственное средство, кровоостанавливающее лекарственное средство, антитромботическое средство, лекарственное средство от мигрени, противокашлевое лекарственное средство, отхаркивающее средство, стимулятор дыхания, лекарственное средство от астмы, противодиарейное лекарственное средство, нестероидное противовоспалительное средство, антиподагрическое лекарственное средство, средство для лечения заболеваний мочевыводящих путей, лекарственное средство для улучшения половой функции, средство для матки, стероид, простагландин, витамин, антидот, средство для лечения отравления тяжелыми металлами, средство от курения, антианафилактическое средство, противоопухолевое средство, иммуностимулятор, иммуносупрессивное лекарственное средство и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей диданозин, зидовудин, ламивудин, ациатазанавир, нельфенавир, санилвудин, эмтрицитабин, полиинозин-полицитидиловую кислоту, озельтамивир, занамивир, валганцикловир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантадин, амфотерицин В, миконазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, кетамин, пентобарбитал натрия, тиопентал, амопенобарбитал, гексопенобарбитал, лидокаин, триазолам, зопиклон, золпидем, эсзопиклон, этизолам, клотиазепам, бротизолам, лорметазепам, эстазолам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, диазепам, хлордиазепоксид HCl, алпразолам, лоразепам, этиллофлазепат, бромазепам, рилмазафон, хлоралгидрат, карбамазепин, клоназепам, зонисамид, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, примидон, габапентин, опий, морфин, этилморфин, оксикодон, гидрокодон, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, ремифентанил, дроперидол, леворфанол, метадон, меперидин, петидин, бупренорфин, буторфанол, трамадол, тапентадол, налфурафин, пентазоцин, налбуфина гидрохлорид, налорфин, эптазоцин, леваллорфан, сульпирин, аспирин, ацетаминофен, эрготамин, дигидроэрготамин, суматриптан, элетриптан, золмитриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, лазмидитан, олцегепант, телкагепант, донепезил, суксаметоний, панкуроний, силденафил, варденафил, апоморфин, тадалафил, атропин, скополамин, гематропин метилбромид, хлорпромазин, дигитоксин, левомепромазин, тиоридазин, ацепромазин, дигоксин, метилдигоксин, изосорбид, нитроглицерин, хинидин, дисопирамид, дофамин, добутамин, адреналин, этилфрин, норэпинефрин, фенилэфрин, диморфоламин, доксапрам, налоксон, флумазенил, типепидин, декстрометорфан, амброксол, бромгексин, сальбутамол, тербуталин, прокатерол, теофиллин, эфедрин, кромогликат натрия, кетотифен, оксатомид, траниласт, гранисетрон, азасетрон, рамосетрон, трописетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, домперидон, метоклопрамид, тримебутин, лоперамид, мефенамовую кислоту, индометацин, сулиндак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен, диклофенак, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, карбазохромсульфоновую кислоту, транексамовую кислоту, пралидоксим йодид метил, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, протамин, лейковорин, димеркапрол, дефероксамин, тиосульфат натрия, мифепристон, рисперидон, оланзапин, талидомид, цивамид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, видарабин, идоксуридин, нифедипин, нимодипин, амиодарон, лоратадин, третиноин, кармустин, берапрост натрия и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой пептид или родственное пептиду соединение, где пептид или родственное пептиду соединение имеет молекулярную массу 50000 Дальтон или менее. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей инсулин, человеческий гормон роста, кальцитонин, глюкагон, паратиреоидный гормон, паратиреоидный гормон (1-34), глюкагоноподобный пептид-1, интерферон, интерлейкин, эритропоэтин, лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, энкефалин, адренокортикотропный гормон; гормон, высвобождающий гормон роста; фактор, стимулирующий колониеобразование гранулоцитов; паратиреоидный гормон; гормон, высвобождающий тиреотропный гормон; ангиотензин, пролактин, лютеинизирующий гормон, желудочный ингибиторный полипептид (GIP), С-пептид, циклоспорин, FK-506, октреотид, карперитид, прамлинтид, ланреотид, эптифибатид, альбиглютид, пасиреотид, терипаратид, эксенатид, лираглутид, эмфувиртид, зиконотид, экаллантид, мифамуртид, несиритид, пеглинсатид, афамеланотид, линаклотид, ликсисенатид, тедуглутид, бентиромид, диэтиламина курелетид, дегареликс, грелин, атриальный натрийуретический пептид, их пептидный аналог и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство. В некоторых случаях активный агент представляет собой лекарственное средство против мигрени. В некоторых случаях активный агент представляет собой алкалоид спорыньи. В некоторых случаях активный агент представляет собой дигидроэрготамин (DHE) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях активный агент представляет собой дигидроэрготамин мезилат. В некоторых случаях активный агент представляет собой индометацин, мидазолам, фенобарбитал или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеперечисленных. В некоторых случаях активный агент имеет средний размер частиц около 5 микрон или более. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 100 мкм или около 15-200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 до около 50 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы являются высушенными распылением. В некоторых случаях активный агент высушен распылением на носителе, загустителе или их комбинации для образования частиц. В некоторых случаях растворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C. В некоторых случаях водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель. В некоторых случаях частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи. В некоторых случаях частицы включают носитель, который включает олигосахарид, полисахарид или любую их комбинацию. В некоторых случаях носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают носитель, который имеет средний размер частиц от около 10 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях носитель имеет средний размер частиц около 20 или 23 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который является по меньшей мере частично водорастворимым при 37±0,5°C. В некоторых случаях водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который включает полисахарид. В некоторых случаях загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, сахарный спирт и носитель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм или около 15-200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент. В некоторых случаях псевдоожижающий агент включает трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях введение фармацевтической порошковой композиции улучшает фармакокинетический параметр активного агента по меньшей мере примерно на: 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400% или 500%, при сравнении с введением соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает большую относительную биодоступность от 0 мин до 15 мин (rBA0-15мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 30 мин (rBA0-30мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 60 мин (rBA0-60мин) или любую их комбинацию. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-15мин, и улучшение составляет по меньшей мере около 100%, например, по меньшей мере около: 115% или 150%. В некоторых случаях среднее значение rBA0-15мин составляет от около 150% до 1500% в сыворотке субъекта. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-30мин, и улучшение составляет по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшение составляет от около 400%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-60мин, и улучшение составляет по меньшей мере 100%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшение составляет от около 200%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает более высокую максимальную концентрацию в крови (Cmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает меньшее время для достижения максимальной концентрации в крови (Tmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает увеличенную площадь под кривой (AUC) для профиля концентрация в крови-время. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция также включает дополнительный активный агент. В некоторых случаях дополнительный активный агент включает кофеин, который является аморфным, кристаллическим, по меньшей мере на 20% аморфным в расчете на массу кофеина или любой их комбинацией. В некоторых случаях по меньшей мере около: 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% по массе активного агента является аморфным. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция сохраняет по меньшей мере около: 80%, 85%, 90% или 95% по массе активного агента в закрытом контейнере по прошествии периода времени по меньшей мере около: 30, 60, 120, 180, 360, 720 или 1080 дней. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 20°C до около 40°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью от около 50% до около 75%. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 25°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью около 50%. В некоторых случаях кристаллическая форма включает полиморф. В некоторых случаях способ используют для лечения заболевания или состояния у человека. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой головную боль, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, стресс, тревожность, тошноту, рвоту, агрессию, боль, невропатическую боль, бессонницу, нарушение сна, синдром беспокойных ног, депрессию или любую их комбинацию. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой головную боль. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень, кластерную головную боль, гемикранию континуа, хроническую головную боль, головную боль напряжения, хроническую головную боль напряжения или любую их комбинацию. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень с аурой. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень без ауры. В некоторых случаях головная боль является от умеренной до сильной. В некоторых случаях головная боль является острой. В некоторых случаях фармацевтическую порошковую композицию вводят по меньшей мере один день, два дня, три дня, четыре дня, пять дней, шесть дней, одна неделя, один месяц или один год. В некоторых случаях введение фармацевтической порошковой композиции осуществляют 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 раз в день. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция представлена в виде единичной стандартной дозы. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция представляет собой стандартную дозу от около 5 мг до около 50 мг, например, около 20 мг. В некоторых случаях стандартная доза фармацевтической порошковой композиции содержит около 0,1 мг до около 10 мг активного агента, например, около 4 мг. В некоторых случаях субъект представляет собой примата. В некоторых случаях субъект представляет собой человека. В некоторых случаях субъект представляет собой обезьяну.
[0008] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает способ получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, включающий сушку распылением, лиофилизацию или экструзию из расплава активного агента с по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, для получения частиц, где: по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C; и частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и загуститель. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и носитель. В некоторых случаях частицы содержат активный агент, носитель и загуститель. В некоторых случаях способ также включает смешивание частиц с дополнительным количеством носителя. В некоторых случаях способ также включает смешивание частиц с дополнительным носителем, дополнительным загустителем или любой их комбинацией. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию. В некоторых случаях растворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C. В некоторых случаях водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель. В некоторых случаях частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи. В некоторых случаях частицы включают носитель, который включает олигосахарид, полисахарид или любую их комбинацию. В некоторых случаях носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях носитель имеет средний размер частиц около 20 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который по меньшей мере частично растворим в воде 37±0,5°C. В некоторых случаях водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который включает полисахарид. В некоторых случаях загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм или около 15-200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, сахарный спирт и носитель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц около 20 мкм-100 мкм, 20-50 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях активный агент сушат распылением, лиофилизируют или экструдируют из расплава с загустителем. В некоторых случаях способ также включает использование грануляции в псевдоожиженном слое, например, после смешивания всех компонентов.
[0009] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает применение интраназальной фармацевтической порошковой композиции, раскрытой в настоящей заявке, в лечении заболевания или состояния. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой головную боль, амиотрофический латеральный склероз (ALS), болезнь Паркинсона, стресс/тревожность, тошноту, рвоту, агрессию, боль, невропатическую боль, бессонницу, нарушение сна, синдром беспокойных ног или депрессию. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой головную боль. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень, кластерную головную боль, гемикранию континуа, хроническую головную боль, головную боль напряжения, хроническую головную боль напряжения или любую их комбинацию. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень с аурой. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень без ауры. В некоторых случаях головная боль является от умеренной до сильной. В некоторых случаях головная боль является острой. В некоторых случаях фармацевтическую порошковую композицию вводят по меньшей мере один день, два дня, три дня, четыре дня, пять дней, шесть дней, одна неделя, один месяц или один год. В некоторых случаях интраназальную фармацевтическую порошковую композицию вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 раз в день для лечения. В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция представлена в виде единичной стандартной дозы, например, в количестве около 5-50 мг или около 20 мг. В некоторых случаях стандартная доза интраназальной фармацевтической порошковой композиции содержит от около 0,1 мг до около 10 мг активного агента, например, около 4 мг. В некоторых случаях субъект представляет собой примата. В некоторых случаях субъект представляет собой человека. В некоторых случаях субъект представляет собой обезьяну.
[0010] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает устройство, которое содержит фармацевтическую порошковую композицию, раскрытую в настоящей заявке. В некоторых случаях устройство предназначено для одноразового использования.
[0011] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, имеет средний размер частиц больше чем 5 мкм.
[0012] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, суспендируют в метаноле перед сушкой распылением или лиофилизацией.
[0013] В некоторых случаях активный агент присутствует в количестве около 1-30% масс.(например, 1-10% масс.) в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 20% или 3%.
[0014] В некоторых случаях частицы включают загуститель, который присутствует в количестве около 0,05-2% или около 0,05-10% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около 0,3% или около 5%. В некоторых случаях частицы содержат сахарный спирт, который присутствует в количестве около 20-95% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 20%, 25%, 40%, 60%, 25%, 50%, 75% или 90%. В некоторых случаях частицы содержат регулятор рН, который присутствует в количестве около 1-40% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 2,5%, 5%, 15% или 25%.
[0015] В некоторых случаях частица или композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает регулятор рН. В некоторых случаях регулятор рН выбран из группы, включающей аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, винную кислоту, тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция, тартрат лития, лимонную кислоту, цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция, цитрат лития, фосфорную кислоту, дигидрофосфат натрия, моногидрофосфат натрия, фосфат лития, фосфат калия, фосфат кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, молочную кислоту, лактат натрия, лактат калия, лактат кальция, уксусную кислоту, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, пропионовую кислоту, серную кислоту, сульфат натрия, сульфат калия, борную кислоту, борат натрия, малеиновую кислоту, малеат лития, малеат натрия, малеат калия, малеат кальция, янтарную кислоту, сукцинат лития, сукцинат натрия, сукцинат калия, сукцинат кальция, фумаровую кислоту, глутаминовую кислоту, муравьиную кислоту, яблочную кислоту, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин, раствор аммиака, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин меглумин, цитрат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и любую их комбинацию.
[0016] В некоторых случаях частица или композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает сахарный спирт. В некоторых случаях сахарный спирт выбран из группы, включающей маннит, глицерин, галактит, фуцит, инозит, волемитол, мальтотриитол, мальтоэтетраитол, полиглицитол, эритрит, треит, рибит, арабит, ксилит, аллит, дульцит, глюцит, сорбит, альтрит, идит, мальтит, лактит, изомальт и любую их комбинацию.
[0017] В некоторых случаях фармакокинетический параметр, раскрытый в настоящей заявке, определяют при помощи анализа образца крови или плазмы, взятого в один или несколько моментов времени около 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 или 180 минут после интраназального введения. В некоторых случаях анализ включает измерение концентрации в плазме DHE, 8'-гидрокси-DHE или их комбинации в образце крови или плазмы. В некоторых случаях анализ осуществляют при помощи жидкостной хроматографии (ЖХ), масс-спектрометрии (МС) или их комбинации. В некоторых случаях анализ осуществляют методом ЖХ/МС/МС.
[0018] В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, маннит и микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает HPMC. В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую порошковую композицию, которая включает: 1) около 1-8 мг, например, 4 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли; 2) около 5-15 мг, например, 5 мг маннита; и 3) около 5-15 мг, например, 11 мг микрокристаллической целлюлозы. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от около 20 до около 100 микрон. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция предназначена для интраназального введения. В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую порошковую композицию, которая включает: 1) дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, который присутствует в количестве около 20% в расчете на общую массу фармацевтической порошковой композиции; необязательно 2) HPMC, которая присутствует в количестве около 5% в расчете на общую массу фармацевтической порошковой композиции; 3) маннит, который присутствует в количестве около 25% в расчете на общую массу фармацевтической порошковой композиции; и 4) микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около 50% или 55% в расчете на общую массу фармацевтической порошковой композиции, и при этом фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от около 50 до около 150 микрон. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция предназначена для интраназального введения. В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую порошковую композицию, которая включает: 1) около 4 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли; 2) около 1 мг HPMC; 3) около 5 мг маннита; и 4) около 10 мг микрокристаллической целлюлозы, и при этом фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от около 50 до около 150 микрон. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция предназначена для интраназального введения.
[0019] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает частицы, которые включают активный агент, носитель, сахарный спирт или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат загуститель. В некоторых случаях частицы являются по существу однородными. В некоторых случаях по меньшей мере около: 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% по массе частиц являются агломерированными, агрегированными или представляют собой их комбинацию. В некоторых случаях около: 10%-15%, 20%-30%, 40%-50%, 60%-70%, 80%-90%, 95%-99%, 10%-25%, 20%-40%, 40%-60%, 60%-80%, 80%-95%, 10%-30%, 10%-40%, 10%-50%, 30%-70%, 50%-90% или 70%-99% по массе частиц являются агломерированными, агрегированными или представляют собой их комбинацию. В некоторых случаях частицы являются по существу агломерированными, агрегированными или представляют собой их комбинацию. В некоторых случаях активный агент агрегирован или агломерирован с носителем, сахарным спиртом или их комбинацией. В некоторых случаях сахарный спирт агрегирован или агломерирован с носителем. В некоторых случаях активный агент представляет собой DHE или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях загуститель представляет собой HPMC. В некоторых случаях носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых случаях сахарный спирт представляет собой маннит. В некоторых случаях средний диаметр частицы составляет от около 15 микрон до около 200 микрон, например, от около 50 микрон до около 150 микрон или от около 20 микрон до около 50 микрон.
[0020] В некоторых случаях интраназальная фармацевтическая порошковая композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает частицы, которые имеют одну или несколько следующих характеристик: по меньшей мере некоторые из частиц, раскрытых в настоящей заявке, по существу содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или по меньшей мере некоторые из частиц содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или по меньшей мере некоторые из частиц содержат по меньшей мере два ингредиента, выбранных из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или интраназальная фармацевтическая порошковая композиция также включает частицы, которые включают активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию; или по меньшей мере некоторые из частиц представляют собой агрегаты; или по меньшей мере некоторые из частиц представляют собой агломераты; или любую их комбинацию. В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает агломерированные частицы, которые включают активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт. В некоторых случаях активный агент представляет собой DHE или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях загуститель представляет собой HPMC. В некоторых случаях носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых случаях сахарный спирт представляет собой маннит. В некоторых случаях средний диаметр агломерированных частиц составляет от около 15 микрон до около 200 микрон. В некоторых случаях средний диаметр агломерированных частиц составляет от около 50 микрон до около 150 микрон.
[0021] Дополнительные аспекты и преимущества настоящего раскрытия станут очевидными для специалистов в данной области техники из следующего подробного описания, в котором показаны и описаны только иллюстративные варианты осуществления настоящего раскрытия. Должно быть понятно, что настоящее раскрытие допускает другие и отличные от них случаи, и некоторые его детали могут быть модифицированы в различных очевидных отношениях, во всех случаях без отступления от настоящего раскрытия. Соответственно, чертежи и описание следует рассматривать как иллюстративные по своему характеру, а не как ограничивающие.
Краткое описание чертежей
[0022] Новые признаки изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Для лучшего понимания особенностей и преимуществ настоящего изобретения соелует обратиться к представленному далее подробному описанию, где приведены иллюстративные примеры, в которых использованы принципы изобретения, и прилагаемым чертежам (также указанным как ʺФиг.ʺ), из которых:
[0023] Фиг. 1A - 1F представляют группу линейных графиков, сравнивающих фармакокинетические профили DHE у обезьян при испытании различных DHE композиций в течение 0-180 мин.
[0024] Фиг. 2A и 2B представляют группу гистограмм, сравнивающих профили AUC различных DHE композиций, испытанных на обезьянах.
[0025] Фиг. 3A, 3B и 3C представляют наложения рентгеновских дифракционных спектров, сравнивающих различные композиции DHE.
[0026] Фиг. 4 представляет группу изображений, полученных при помощи сканирующего электронного микроскопа (SEM), различных композиций DHE.
[0027] Фиг. 5 представляет график, показывающий профили зависимости концентрации индометацина в плазме от времени у обезьян.
[0028] Фиг. 6 представляет график, показывающий рентгеновские дифракционные спектры лиофилизированного индометацина и необработанного индометацина.
[0029] Фиг. 7 представляет график, показывающий профили зависимости концентрации тестостерона в плазме от времени у обезьян.
[0030] Фиг. 8 представляет график, рентгеновские дифракционные спектры лиофилизированного тестостерона и необработанного тестостерона.
Подробное описание изобретения
[0031] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют то же значение, которое обычно понятно специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя на практике или при испытаниях описанных композиций или стандартных доз можно использовать любые способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, некоторые способы и материалы будут описаны далее. Если не указано иное, методы, используемые или рассматриваемые в настоящей заявке, являются стандартными методами. Материалы, способы и примеры являются только иллюстративными, а не ограничивающими.
[0032] Детали одного или нескольких вариантов осуществления изобретения изложены на прилагаемых чертежах, в формуле изобретения и описании настоящей заявки. Другие признаки, цели и преимущества вариантов осуществления изобретения, раскрытые и предусматриваемые в настоящей заявке, могут быть объединены с любым другим вариантом осуществления, если это явно не исключается.
[0033] Если не указано иное, открытые термины, например, ʺсодержатʺ, ʺсодержащийʺ, ʺвключаютʺ, ʺвключающийʺ и подобные означают включающий.
[0034] Формы единственного числа ʺaʺ, ʺanʺ и ʺtheʺ используются в настоящей заявке как включающие множественное число, если контекст явно не предписывает иное. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, представленные в настоящей заявке, являются приблизительными значениями, которые могут варьироваться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены при помощи настоящего изобретения.
[0035] Если не указано иное, некоторые примеры в настоящей заявке предполагают числовые диапазоны. Когда указан числовой диапазон, если не указано иное, диапазон включает конечные точки диапазона. Если не указано иное, числовые диапазоны включают в себя все значения и поддиапазоны, как если бы они были точно указаны. Если не указано иное, любые описанные числовые диапазоны и/или значения могут соответствовать 80-125% от числовых диапазонов и/или значений.
[0036] Стандартная атмосфера (символ: атм) представляет собой единицу давления, определяемую как 101325 Па (1,01325 бар), эквивалентную 760 мм рт.ст. (торр), 29,92 дюйм рт.ст. или 14,696 фунт/дюйм2.
[0037] В некоторых случаях улучшение рассчитывают следующим образом:
Улучшение=(|I-C|/C) × DI/Dc × 100%
I= Улучшенное значение при использовании композиции по настоящему изобретению
C= Контрольное значение при использовании лекарственного препарата сравнения или обычной композиции
DI= Доза композиции по настоящему изобретению
Dc= Доза лекарственного препарата сравнения или обычной композиции
[0038] Если не указано иное, относительная биодоступность (rBA) равна [(AUC препарата с аморфным API/Доза препарата с аморфным)/(AUC препарата с 100% кристаллическим/Доза препарата 100% кристаллического) × 100%].
[0039] В некоторых случаях буферный агент выбран из группы, включающей фосфат натрия, гидрофосфат натрия, безводный дигидрофосфат натрия, кристаллический дигидрофосфат натрия, динатрий гидрофосфат, фосфат калия, дигидрофосфат калия, дикалий фосфат, борную кислоту, буру, ацетат натрия, лимонную кислоту, лимонный ангидрид, цитрат натрия, глутамат натрия, креатинин и фосфатно-солевой буферный раствор.
[0040] Если не указано иное, термин ʺзагустительʺ относится к эксципиенту, который увеличивает размер частиц активного агента и/или вязкость композиции. В некоторых случаях загуститель, раскрытый в настоящей заявке, связывается с активным агентом и/или носителем через нековалентное взаимодействие, например, через образование водородных связей или Ван-дер-Ваальсовые силы.
[0041] Если не указано иное, ʺсредний размер частицʺ может относиться к распределению частиц порошка по размерам в неагрегированном состоянии. В некоторых случаях средний размер частиц относится к среднему размеру частиц, например, вычисленному как сумма измерений размеров всех измеряемых частиц, деленная на общее количество измеренных частиц. В некоторых случаях средний размер частиц относится к медианному размеру частиц, например, указывающему, что около 50% всех измеряемых частиц имеют размер частиц меньше чем определенное значение медианного размера частиц, и что около 50% всех измеряемых частиц имеют размер частиц больше чем определенное значение медианного размера частиц. В некоторых случаях средний размер частиц относится к модальному размеру частиц, например, указывающему наиболее часто встречающееся значение размера частиц. В некоторых случаях, для сферических частиц, средний размер частиц представляет собой измеренное значение диаметра частицы. В некоторых случаях, для несферических частиц, средний размер частиц представляет собой измеренное значение самого длинного или самого короткого диаметра, периметра, площади проекции или определенное по эквивалентному сферическому диаметру. Первичный диаметр частицы можно измерить с использованием лазерного дифракционного анализатора размера частиц. В некоторых случаях анализатором размера частиц может быть Mastersizer 2000 от Malvern Instruments Limited.
[0042] Фармакокинетические данные, раскрытые в настоящей заявке (например, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180 минут, AUC0-inf, T1/2), могут быть определены у примата, предпочтительно обезьяны и предпочтительно макака-крабоеда, после введения порошковой композиции, раскрытой в настоящей заявке. Альтернативно, фармакокинетические данные, раскрытые в настоящей заявке (например, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180 минут, AUC0-inf, T1/2), могут быть определены у человека после введения порошковой композиции, раскрытой в настоящей заявке. В некоторых случаях активный агент, такой как дигидроэрготамин или его комплекс, хелат, соль, гидрат, полиморф или ионная пара, вводят с такой скоростью, чтобы средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) 8-гидрокси дигидроэрготамина была выше чем 10000 пг/мл и среднее время до достижения Cmax (Tmax) для 8-гидрокси дигидроэрготамина было больше чем 45 минут.
[0043] В настоящей заявке представлены композиции, содержащие активный агент. В некоторых случаях активный агент находится в форме свободного основания. В некоторых случаях активный агент находится в форме фармацевтически приемлемой соли. В некоторых случаях термин ʺпо существуʺ может означать 80-100% от указанного предмета рассмотрения. В некоторых случаях агломерат может означать неплотное скопление отдельных частиц, связанных слабыми физическими силами. В некоторых случаях агрегат может означать плотное скопление отдельных частиц, связанных сильными химическими или агломерационными силами.
[0044] Интраназальное введение, как используется в контексте порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, если не указано иное, относится к введению, при котором по меньшей мере 95±5% порошковой композиции вводят в полость носа, как измерено при помощи анализа на основе дозиметрической модели пути прохождения множества частиц (MPPD), компьютерной модели, используемой для оценки частиц в дыхательных путях человека методом дозиметрии (см., например, Anjilvel, S. and Asgharian, B. (1995) Fundam. Appl. Toxicol. 28, 41-50; and National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) (2002) Multiple Path Particle Dosimetry Model (MPPD v 1.0): A Model for Human and Rat Airway Particle Dosimetry. Bilthoven, The Netherlands. RIVA Report 650010030) или при помощи каскадного импактора Андерсена.
[0045] В некоторых случаях не меньше чем 90% частиц в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, имеют диаметр меньше чем 150 мкм, и не более чем 5% частиц в порошковых композициях имеют диаметр меньше чем 10 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм.
[0046] В некоторых случаях в настоящей заявке представлен способ лечения заболевания или состояния, например, боли, головной боли (например, мигрени), гормонального расстройства, включающий интраназальное введение человеку композиции, включающей активный агент или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция, где композиция не является композицией жидкого раствора или жидкого спрея. Если не указано иное, такие композиции указаны в настоящей заявке как порошковые композиции. В некоторых случаях способ, раскрытый в настоящей заявке, включает интраназальное введение порошковых композиций, содержащих активный агент, микрокристаллическую целлюлозу со средним диаметром частиц около 100 мкм или менее, и трехосновный фосфат кальция. В настоящей заявке, если не указано иное, ʺоколоʺ означает в пределах ± 10% значения. Например, если указано, что компонент составляет ʺоколо 70%ʺ смеси, подразумевается, что компонент составляет от 63% до 77% смеси. Кроме того, в случаях, когда используют ʺоколоʺ, следует понимать, что также рассматриваются случаи, включающие точное значение, ассоциированное с ʺоколоʺ. Например, когда указано ʺоколо 0,5 миллиграмм (мг) активного агента,ʺ также рассматривается случай, указывающий ʺ0,5 мг активного агентаʺ, и он описан в настоящей заявке.
[0047] В некоторых случаях в настоящей заявке обеспечиваются способы лечения заболевания или состояния, например, боли, головной боли (например, мигрени), гормонального расстройства, включающие интраназальное введение порошковых композиций, содержащих активный агент, часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 50-55 мкм, например, 50 мкм, составляющую около 10% от общей массы порошковой композиции, часть микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц около 20 мкм, составляющая от около 3 до около 90%, например, от 8 до около 90% от общей массы порошковой композиции и, необязательно, псевдоожижающий агент. В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть способов, дополнительно включают активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин. В настоящей заявке, если не указано иное, процент (%)масс., в контексте порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, относится к массе в расчете на массовый процент (%) (масс/масс%).
[0048] В некоторых случаях в настоящей заявке представлены порошковые композиции, которые можно использовать в сочетании со способами лечения заболевания или состояния, например, боли, головной боли (например, мигрени), гормонального расстройства, где порошковые композиции включают активный агент или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях в настоящей заявке обеспечиваются порошковые композиции, включающие: a) активный агент, b) микрокристаллическую целлюлозу, например, микрокристаллическую целлюлозу со средним диаметром частиц около 100 мкм или меньше; и c) трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях в настоящей заявке обеспечиваются порошковые композиции, включающие активный агент, часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 50-55 мкм, например, 50 мкм, составляющую около 10% в расчете на общую массу порошковой композиции, часть микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц около 20 мкм, составляющую от около 3% до около 90%, например, от около 8 до около 90% от общей массы порошковой композиции, и, необязательно, псевдоожижающий агент. В некоторых случаях порошковые композиции дополнительно включают активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин. В некоторых случаях более чем или около 90% частиц в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 150 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц композиции составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм. В некоторых случаях меньше чем или около 5% частиц в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 10 мкм. В некоторых случаях больше чем или около 90% частиц в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 150 мкм; и общий средний размер частиц композиции составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм; и меньше чем или около 5% частиц в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 10 мкм.
[0049] В некоторых случаях порошковая композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает активный агент, микрокристаллическую целлюлозу и трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза включает первую микрокристаллическую целлюлозу (например, средний размер частиц около 20 мкм) и вторую микрокристаллическую целлюлозу (например, средний размер частиц около 50 мкм).
[0050] В некоторых случаях порошковая композиция, раскрытая в настоящей заявке, имеет угол естественного откоса около 53° или менее, например, около 53°, 52°, 51°, 50°, 48°, 46°, 44°, 42°, 40°, 38°, 36°, 34°, 32°, 30°, 28°, 26°, 24°, 22°, 20° или менее.
[0051] В некоторых случаях в настоящей заявке представлены способы и композиции, используемые для лечения заболевания или состояния, например, головной боли, боли или гормонального расстройства. Например, способы и композиции применяют для лечения мигрени. В некоторых случаях способы лечения мигрени представляют собой способы для неотложного лечения мигрени с или без ауры. В некоторых случаях по меньшей мере часть порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие человека. В некоторых случаях по меньшей мере часть порошковой композиции вводят в каждое носовое отверстие человека. Например, в некоторых случаях способа около половины композиции вводят в одно носовое отверстие и около половины композиции вводят в другое носовое отверстие человека.
[0052] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает устройство, которое содержит фармацевтическую порошковую композицию, раскрытую в настоящей заявке. В некоторых случаях устройство предназначено для одноразового использования.
Активные агенты и Композиции
[0053] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой непептидное/небелковое лекарственное средство. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей алкалоид спорыньи, агонист 5-гидрокситриптаминового 1 (5-HT1) рецептора, антагонист CGRP, антагонист рецептора NK-1, антигистамин, противорвотное средство, противоотечное средство, агонист опиоидного рецептора, антибиотик, противогрибковое средство, сульфаниламидное лекарственное средство, противотуберкулезное лекарственное средство, противомикробное средство, противовирусное средство, снотворное седативное средство, противоэпилептическое средство, наркотический анальгетик, ненаркотический анальгетик, седативное лекарственное средство, психотерапевтическое средство, миорелаксант, противоаллергическое средство, противоревматическое лекарственное средство, кардиотоническое лекарственное средство, антиаритмическое средство, гипотензивное средство, мочегонное средство, коронарный вазодилататор, лекарственное средство против деменции, активатор мозга; средство, улучшающее мозговое кровообращение; противопаркинсоническое средство, антигиперлипидемическое лекарственное средство, лекарственное средство против ожирения, противодиабетическое лекарственное средство, кровоостанавливающее лекарственное средство, антитромботическое средство, лекарственное средство от мигрени, противокашлевое лекарственное средство, отхаркивающее средство, стимулятор дыхания, лекарственное средство от астмы, противодиарейное лекарственное средство, нестероидное противовоспалительное средство, антиподагрическое лекарственное средство, средство для лечения заболеваний мочевыводящих путей, лекарственное средство для улучшения половой функции, средство для матки, стероид, простагландин, витамин, антидот, средство для лечения отравления тяжелыми металлами, средство от курения, антианафилактическое средство, противоопухолевое средство, иммуностимулятор, иммуносупрессивное лекарственное средство и любую их комбинацию. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей диданозин, зидовудин, ламивудин, ациатазанавир, нельфенавир, санилвудин, эмтрицитабин, полиинозин-полицитидиловую кислоту, озельтамивир, занамивир, валганцикловир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантадин, амфотерицин В, миконазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, кетамин, пентобарбитал натрия, тиопентал, амопенобарбитал, гексопенобарбитал, лидокаин, триазолам, зопиклон, золпидем, эсзопиклон, этизолам, клотиазепам, бротизолам, лорметазепам, эстазолам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, диазепам, хлордиазепоксид HCl, алпразолам, лоразепам, этиллофлазепат, бромазепам, рилмазафон, хлоралгидрат, карбамазепин, клоназепам, зонисамид, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, примидон, габапентин, опий, морфин, этилморфин, оксикодон, гидрокодон, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, ремифентанил, дроперидол, леворфанол, метадон, меперидин, петидин, бупренорфин, буторфанол, трамадол, тапентадол, налфурафин, пентазоцин, налбуфина гидрохлорид, налорфин, эптазоцин, леваллорфан, сульпирин, аспирин, ацетаминофен, эрготамин, дигидроэрготамин, суматриптан, элетриптан, золмитриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, лазмидитан, олцегепант, телкагепант, донепезил, суксаметоний, панкуроний, силденафил, варденафил, апоморфин, тадалафил, атропин, скополамин, гематропин метилбромид, хлорпромазин, дигитоксин, левомепромазин, тиоридазин, ацепромазин, дигоксин, метилдигоксин, изосорбид, нитроглицерин, хинидин, дисопирамид, дофамин, добутамин, адреналин, этилфрин, норэпинефрин, фенилэфрин, диморфоламин, доксапрам, налоксон, флумазенил, типепидин, декстрометорфан, амброксол, бромгексин, сальбутамол, тербуталин, прокатерол, теофиллин, эфедрин, кромогликат натрия, кетотифен, оксатомид, траниласт, гранисетрон, азасетрон, рамосетрон, трописетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, домперидон, метоклопрамид, тримебутин, лоперамид, мефенамовую кислоту, индометацин, сулиндак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен, диклофенак, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, карбазохромсульфоновую кислоту, транексамовую кислоту, пралидоксим йодид метил, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, протамин, лейковорин, димеркапрол, дефероксамин, тиосульфат натрия, мифепристон, рисперидон, оланзапин, талидомид, цивамид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, видарабин, идоксуридин, нифедипин, нимодипин, амиодарон, лоратадин, третиноин, кармустин, берапрост натрия и любую их комбинацию.
[0054] В некоторых случаях активный агент представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, например, имеющее молекулярную массу меньше чем около 1000 грамм/моль (г/моль), около 750 г/моль или около 500 г/моль. В некоторых случаях активный агент представляет собой лекарственное средство против мигрени. В некоторых случаях активный агент представляет собой алкалоид спорыньи. В некоторых случаях активный агент представляет собой дигидроэрготамин (DHE) или его фармацевтически приемлемую соль, например, DHE мезилат. В некоторых случаях активный агент представляет собой индометацин, мидазолам или фенобарбитал. В некоторых случаях активный агент представляет собой индометацин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях активный агент представляет собой тестостерон или его фармацевтически приемлемую соль.
[0055] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой пептид или родственное пептиду соединение, где пептид или родственное пептиду соединение имеет молекулярную массу около 10000 Дальтон (Da) или менее, около 20000 (Da) или менее, около 30000 (Da) или менее, около 40000 (Da) или менее или около 50000 Дальтон или менее. В некоторых случаях активный агент выбран из группы, включающей инсулин, человеческий гормон роста, кальцитонин, глюкагон, паратиреоидный гормон, паратиреоидный гормон (1-34), глюкагоноподобный пептид-1, интерферон, интерлейкин, эритропоэтин, лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, энкефалин, адренокортикотропный гормон; гормон, высвобождающий гормон роста; фактор, стимулирующий колониеобразование гранулоцитов; паратиреоидный гормон; гормон, высвобождающий тиреотропный гормон; ангиотензин, пролактин, лютеинизирующий гормон, желудочный ингибиторный полипептид (GIP), С-пептид, циклоспорин, FK-506, октреотид, карперитид, прамлинтид, ланреотид, эптифибатид, альбиглютид, пасиреотид, терипаратид, эксенатид, лираглутид, эмфувиртид, зиконотид, экаллантид, мифамуртид, несиритид, пеглинсатид, афамеланотид, линаклотид, ликсисенатид, тедуглутид, бентиромид, диэтиламина курелетид, дегареликс, грелин, атриальный натрийуретический пептид, их пептидный аналог и любую их комбинацию.
[0056] В способах и композициях, представленных в настоящей заявке, можно использовать активный агент в форме свободного основания, соли, гидрата, полиморфа, изомера, диастереомера, пролекарства, метаболита, комплекса ионной пары или хелата. Активный агент может быть получен с использованием фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты или основания, включая неорганическую кислоту или основание, или органическую кислоту или основание. В некоторых случаях активный агент, который можно использовать в связи со способами и композициями, представленными в настоящей заявке, представляет собой фармацевтически приемлемую соль, образованную из кислот, включающих, но не ограничиваясь этим, следующие: уксусную, альгиновую, антраниловую, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, муравьиную, фумаровую, фуроевую, галактуроновую, глюконовую, глюкуроновую, глутаминовую, гликолевую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионную, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фенилуксусную, фосфорную, пропионовую, салициловую, стеариновую, янтарную, сульфаниловую, серную, винную или п-толуолсульфоновую кислоту. В некоторых случаях активный агент представляет собой соль метансульфоновой кислоты. Альтернативной номенклатурой соли метансульфоновой кислоты с DHE является DHE мезилат. Более подробное описание фармацевтически приемлемых солей, которые можно использовать в способах, описанных в настоящей заявке, см., например, в S.M. Barge et al., ʺPharmaceutical Saltsʺ, 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19, включенном в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.
[0057] В некоторых случаях средний размер частиц активного агента или композиции, раскрытой в настоящей заявке, может составлять меньше чем около 100 микрометров (мкм), например, около: 95 мкм, 90 мкм, 85 мкм, 80 мкм, 75 мкм, 70 мкм, 65 мкм, 60 мкм, 55 мкм, 50 мкм, 45 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 30 мкм, 25 мкм, 20 мкм, 15 мкм, 10 мкм, 5 мкм или меньше. В некоторых случаях средний размер частиц активного агента или композиции, раскрытой в настоящей заявке, может составлять более чем 10 мкм, например, больше чем около: 250 мкм, 200 мкм, 190 мкм, 180 мкм, 170 мкм, 160 мкм, 150 мкм, 140 мкм, 130 мкм, 120 мкм, 110 мкм, 100 мкм, 95 мкм, 90 мкм, 85 мкм, 80 мкм, 75 мкм, 70 мкм, 65 мкм, 60 мкм, 55 мкм, 50 мкм, 45 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 30 мкм, 25 мкм, 20 мкм или 15 мкм. Размер частиц активного агента или порошковой композиции может составлять около: 20-100 микрон, 25-150 микрон, 25-175 микрон, 25-200 микрон, 25-250 микрон, 25-300 микрон, 50-150 микрон, 50-175 микрон, 50-200 микрон, 50-250 микрон, 50-300 микрон, 10-100 мкм, например, около: 15-90 мкм, 15-80 мкм, 15-70 мкм, 15-60 мкм, 15-50 мкм, 15-40 мкм, 15-30 мкм, 15-20 мкм, 15-20 мкм, 10-90 мкм, 10-80 мкм, 10-70 мкм, 10-60 мкм, 10-50 мкм, 10-40 мкм, 10-30 мкм, 10-20 мкм, 20-90 мкм, 20-80 мкм, 20-70 мкм, 20-60 мкм, 20-50 мкм, 20-40 мкм, 20-30 мкм,30-90 мкм, 30-80 мкм, 30-70 мкм, 30-60 мкм, 30-50 мкм, 30-40 мкм, 40-90 мкм, 40-80 мкм, 40-70 мкм, 40-60 мкм, 40-50 мкм, 50-90 мкм, 50-80 мкм, 50-70 мкм, 50-60 мкм, 60-90 мкм, 60-80 мкм, 60-70 мкм, 70-90 мкм, 70-80 мкм или 80-90 мкм. Средний размер частиц активного агента или композиции может составлять около: 5,0 мкм, 5,5 мкм, 6,0 мкм, 6,5 мкм, 7,0 мкм, 7,5 мкм, 8,0 мкм, 8,5 мкм, 9,0 мкм, 9,5 мкм, 10 мкм, 11 мкм, 12 мкм, 13 мкм, 14 мкм, 15 мкм, 16 мкм, 17 мкм, 18 мкм, 19 мкм, 20 мкм, 25 мкм, 30 мкм, 35 мкм, 40 мкм, 45 мкм, 50 мкм, 55 мкм, 60 мкм, 65 мкм, 70 мкм, 75 мкм, 80 мкм, 85 мкм, 90 мкм, 95 мкм или 100 мкм. В некоторых случаях не меньше чем 90% порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, имеют диаметр частиц меньше чем 150 мкм, и не более чем 5% частиц имеют диаметр меньше чем 5 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, составляет от около 15 мкм до около 30 мкм, от около 18 мкм до около 25 мкм, от около 18 мкм до около 20 мкм или около 20 мкм.
[0058] В некоторых случаях общая масса порошковой композиции включает от около 0,4% до около 46% или от около 0,4% до около 23% или от около 0,4% до около 9% или от около 2% до около 9% или от около 4% до около 9% активного агента. В некоторых случаях общая масса порошковой композиции включает от около 0,3% до около 37%, или от около 0,3% до около 18%, или от около 0,3% до около 7%, или от около 2% до около 7%, или от около 3% до около 9% активного агента или его фармацевтически приемлемой соли.
[0059] В некоторых случаях композиция, раскрытая в настоящей заявке, также включает дополнительный активный агент, например: антагонист аденозинового рецептора, ингибитор фосфодиэстеразы, ингибитор ацетилхолинэстеразы, вазодилататор, ксантин, кофеин, параксантин, теобромин и теофиллин. Например, способы и композиции дополнительно включают кофеин. Дополнительный активный агент (например, кофеин) может составлять по меньшей мере около 1% от общей массы порошковой композиции, например, около: 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% или более от общей массы порошковой композиции. Дополнительный активный агент (например, кофеин) может составлять около 1% - 60% от общей массы порошковой композиции, например, около: 1%-60%, 1%-50%, 1%-40%, 1%-30%, 1%-20%, 1%-10%, 1%-5%, 10%-60%, 10%-50%, 10%-40%, 10%-30%, 10%-20%, 20%-60%, 20%-50%, 20%-40%, 20%-30%, 30%-60%, 30%-50%, 30%-40%, 40%-60%, 40%-50% или 50%-60% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях порошковая композиция включает около 5% - 10% дополнительного активного агента (например, кофеина). В некоторых случаях кофеин представляет собой безводный кофеин. В некоторых случаях порошковая композиция включает около 10% - 15% дополнительного активного агента (например, кофеина).
[0060] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает интраназальную фармацевтическую порошковую композицию, содержащую частицы, которые включают активный агент, и по меньшей мере один член, выбранный из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, где: по меньшей мере около 10%, около 20%, около 30%, около 40% или около 50% по массе активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 миллиграмм/миллилитр (мг/мл) в воде при температуре 37±0,5°C; частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией; и при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции, фармакокинетический параметр активного агента улучшается по меньшей мере на примерно 15% по сравнению с соответствующей композицией, которая при введении включает активный агент в кристаллической форме. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция также включает частицы, которые включают активный агент и не содержат загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт или их комбинацию. В некоторых случаях активный агент представляет собой непептидное/небелковое лекарственное средство. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы являются высушенными распылением. В некоторых случаях активный агент высушен распылением на носителе, загустителе, регуляторе рН, сахарном спирте или их комбинации для образования частиц. В некоторых случаях растворимость измеряют при pH около 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,8, 7,9, 7,10, например, в интервале от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C. В некоторых случаях водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель. В некоторых случаях частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи. В некоторых случаях частицы включают носитель, который включает олигосахарид, полисахарид или любую их комбинацию. В некоторых случаях носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают носитель, который имеет средний размер частиц от около 10 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях носитель имеет средний размер частиц около 20 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который является по меньшей мере частично водорастворимым при 37±0,5°C. В некоторых случаях водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом. В некоторых случаях частицы также включают носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который включает полисахарид. В некоторых случаях загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм или около 15-200 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 мкм или около 50-150 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель и носитель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 20 или около 23 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент. В некоторых случаях псевдоожижающий агент включает трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях введение фармацевтической порошковой композиции улучшает фармакокинетический параметр активного агента по меньшей мере на около: 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 250%, 300%, 400% или 500%, по сравнению с введением соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает большую относительную биодоступность от 0 мин до 15 мин (rBA0-15мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 30 мин (rBA0-30мин), большую относительную биодоступность от 0 мин до 60 мин (rBA0-60мин) или любую их комбинацию. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-15мин, и улучшение составляет по меньшей мере около 100%, например, по меньшей мере около: 115% или 150%. В некоторых случаях среднее значение rBA0-15мин составляет от около 150% до 1500% в сыворотке субъекта. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-30мин, и улучшение составляет по меньшей мере около 80%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшение составляет от около 400%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает среднее значение rBA0-60мин, и улучшение составляет по меньшей мере 100%, например, по меньшей мере около 115%. В некоторых случаях улучшение составляет от около 200%. В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает более высокую максимальную концентрацию в крови (Cmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает меньшее время для достижения максимальной концентрации в крови (Tmax). В некоторых случаях улучшенный фармакокинетический параметр включает увеличенную площадь под кривой (AUC) для профиля концентрация в крови-время. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция также включает дополнительный активный агент. В некоторых случаях дополнительный активный агент включает кофеин, который является аморфным, кристаллическим, по меньшей мере на 20% аморфным в расчете на массу кофеина или любой комбинацией вышеуказанных. В некоторых случаях по меньшей мере около: 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% по массе активного агента является аморфным. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция сохраняет по меньшей мере около: 80%, 85%, 90% или 95% по массе активного агента в закрытом контейнере по прошествии периода времени по меньшей мере около: 30, 60, 120, 180, 360, 720 или 1080 дней. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 15°C, около 20°C, около 30°C, около 40°C, около 50°C, около 60°C или около 70°C, например, от около 20°C до около 40°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью от около 50% до около 75%. Например, относительная влажность может составлять около 40%, около 45%, около 50%, около 55%, около 60%, около 65%, около 70%, около 75%, около 80% или около 85%. В некоторых случаях контейнер хранится при температуре от около 25°C при стандартном атмосферном давлении с относительной влажностью около 50%. В некоторых случаях кристаллическая форма включает полиморф.
[0061] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, имеет средний размер частиц (например, диаметр) 5 мкм или больше чем 5 мкм.
[0062] В некоторых случаях активный агент, раскрытый в настоящей заявке, суспендируют в метаноле перед сушкой распылением.
[0063] В некоторых случаях активный агент присутствует в количестве около: 2-4%, 1-5%, 1-10%, 1-15%, 1-20%, 1-25%, 1-30%, 1-40%, 10-50%, 10-40%, 10-30% или 15-25% по массе в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50%.
[0064] В некоторых случаях размер частиц для каждого активного агента, эксципиента и порошкового препарата определяют в условиях дисперсии сухого порошка при помощи системы лазерной дифракции (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd.).
Фармакокинетика
[0065] Фармакокинетические данные, раскрытые в настоящей заявке (например, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180 минут, AUC0-inf, T1/2), можно измерить у примата, предпочтительно обезьяны, и предпочтительно макака-крабоеда, после введения порошковой композиции, раскрытой в настоящей заявке. Альтернативно, фармакокинетические данные, раскрытые в настоящей заявке (например, Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0-180 минут, AUC0-inf, T1/2), можно измерить у человека после введения порошковой композиции, раскрытой в настоящей заявке.
[0066] В настоящей заявке представлены порошковые композиции, включающие активный агент. В дополнение к таким композициям, в настоящей заявке также представлены способы, включающие интраназальное введение порошковых композиций, содержащих дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях композиция может не быть жидким раствором или композицией жидкого спрея.
[0067] Способы, раскрытые в настоящей заявке, можно использовать для лечения заболевания или состояния, например, боли, гормонального расстройства или для быстрого начала лечения головной боли, включающей мигрень, например, неотложного лечения мигрени с аурой или без.
[0068] Композиции, раскрытые в настоящей заявке, могут включать a) активный агент, где суммарная доза вводимого активного агента составляет 0,1-10,0 мг; b) микрокристаллическую целлюлозу, составляющую по меньшей мере 15% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях среднее Tmax активного агента после введения порошковой композиции может составлять около 1-120 минут. Представленные способы могут включать: интраназальное введение человеку порошковой композиции, включающей: a) активный агент, где суммарная доза вводимого активного агента составляет 0,1-10,0 мг; b) микрокристаллическую целлюлозу, составляющую по меньшей мере 15% в расчете на общую массу композиции.
[0069] Композиции и способы, раскрытые в настоящей заявке, также могут включать по меньшей мере одно из следующих: a) где среднее Tmax активного агента после введения порошковой композиции составляет от около 1 до около 120 минут; b) где (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 2,5%; c) где (AUC0-30 мин /AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 2,5% - 25%; d) где (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 10%; e) где (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 10% - 45%; f) где (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 25%; g) где (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 25% - 75%; h) где при введении порошковой композиции примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% больше чем 10%; i) где при введении порошковой композиции примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% больше чем 20%; j) где при введении порошковой композиции примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% больше чем 40%. Среднее Tmax после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно обезьяны, и предпочтительно макака-крабоеда.
[0070] В некоторых случаях значение (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет больше чем 2,5%, например, больше чем 2,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% или 30%. В некоторых случаях (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 2,5% до 75%, например, 2,5% - 50%, 2,5% - 25%, 2,5% - 15% или 2,5% - 5%. В некоторых случаях (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 5%, например, больше чем 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% или 60%. В некоторых случаях (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 5% до 75%, например, 5% - 50%, 5% - 25%, 5% - 15%, 5% - 10%, 10% - 50%, 10% - 45%, 10% - 25%, 10% - 15%, 15% - 50%, 15% - 25% или 25% - 50%. В некоторых случаях (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 5%, например, больше чем 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% или 75%. В некоторых случаях (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 15% до 75%, например, 15% - 75%, 15% - 50%, 15% - 25%, 25% - 75%, 25% - 50% или 50% - 75%.
[0071] В некоторых случаях, когда порошковую композицию вводят примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, значение (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет больше чем 2,5%, например, больше чем 2,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25% или 30%. В некоторых случаях (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 2,5% до 75%, например, 2,5% - 50%, 2,5% - 25%, 2,5% - 15% или 2,5% - 5%. Например, (AUC0-30мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции может составлять около 10%. В некоторых случаях, когда порошковую композицию вводят примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 5%, например, больше чем 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% или 60%. В некоторых случаях (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 5% до 75%, например, 5% - 50%, 5% - 25%, 5% - 15%, 5% - 10%, 10% - 50%, 10% - 45%, 10% - 25%, 10% - 15%, 15% - 50%, 15% - 25% или 25% - 50%. Например, (AUC0-60мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции может составлять около 20%. В некоторых случаях, когда порошковую композицию вводят примату, предпочтительно обезьяне, и предпочтительно макаке-крабоеду, (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции больше чем 5%, например, больше чем 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% или 75%. В некоторых случаях (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции составляет от больше чем 15% до 75%, например, 15% - 75%, 15% - 50%, 15% - 25%, 25% - 75%, 25% - 50% или 50% - 75%. Например, (AUC0-120мин/AUC0-inf) × 100% активного агента после введения порошковой композиции может составлять около 40%.
[0072] Композиции, раскрытые в настоящей заявке, могут включать a) активный агент, где суммарная доза вводимого DHE составляет 0,1-10,0 мг; и b) микрокристаллическую целлюлозу, составляющую по меньшей мере 15% от общей массы композиции. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента после введения порошковой композиции составляет около 1-120 минут. Представленные способы могут включать: интраназальное введение человеку порошковой композиции, включающей: a) активный агент, где суммарная доза вводимого активного агента составляет 0,1-10,0 мг; b) микрокристаллическую целлюлозу, составляющую по меньшей мере 15% от общей массы композиции; где среднее значение Tmax активного агента после введения порошковой композиции составляет около 1-120 минут. Среднее Tmax после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0073] В некоторых случаях способы и композиции включают среднее Tmax активного агента после введения композиции по меньшей мере около 1 минуты, например, по меньшей мере около 1 минуты, 2 минут, 3 минут, 4 минут, 5 минут, 6 минут, 7 минут, 8 минут, 9 минут, 10 минут, 11 минут, 12 минут, 13 минут, 14 минут, 15 минут, 16 минут, 17 минут, 18 минут, 19 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 35 минут, 40 минут, 45 минут, 50 минут, 60 минут, 90 минут или 120 минут. Среднее Tmax активного агента после введения композиции может составлять от около 1 до около 120 минут, например, около 1-120 минут, около 1-90 минут, около 1-60 минут, около 1-50 минут, 1-40 минут, 1-30 минут, 1-20 минут, 1-10 минут, 1-5 минут, около 1-2 минут, около 5-120 минут, около 5-90 минут, около 5-60 минут, около 5-50 минут, 5-40 минут, 5-30 минут, 5-25 минут, 5-20 минут, 5-10 минут, около 10-120 минут, около 10-90 минут, около 10-60 минут, около 10-50 минут, 10-40 минут, 10-30 минут, 10-20 минут, около 20-120 минут, около 20-90 минут, около 20-60 минут, около 20-50 минут, 20-40 минут, 20-30 минут, около 30-120 минут, около 30-90 минут, около 30-60 минут, около 30-50 минут, 30-40 минут, около 40-120 минут, около 40-90 минут, около 40-60 минут, 40-50 минут, около 50-120 минут, около 50-90 минут, около 50-60 минут, около 60-120 минут, около 60-90 минут или около 90-120 минут. Среднее Tmax после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее Tmax после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0074] В некоторых случаях способы и композиции включают среднее значение Cmax активного агента после введения композиции по меньшей мере около 0,01 нанограмм/миллилитр (нг/мл), например, по меньшей мере около 0,01 нг/мл, 0,1 нг/мл, 0,2 нг/мл, 0,3 нг/мл, 0,4 нг/мл, 0,5 нг/мл, 0,6 нг/мл, 0,7 нг/мл, 0,8 нг/мл, 0,9 нг/мл, 1 нг/мл, 1,5 нг/мл, 2 нг/мл, 2,5 нг/мл, 3 нг/мл, 3,5 нг/мл, 4 нг/мл, 4,5 нг/мл, 5 нг/мл, 5,5 нг/мл, 6 нг/мл, 6,5 нг/мл, 7 нг/мл, 7,5 нг/мл, 8 нг/мл, 8,5 нг/мл, 9 нг/мл, 9,5 нг/мл, 10 нг/мл, 11 нг/мл, 12 нг/мл, 13 нг/мл, 14 нг/мл, 15 нг/мл, 16 нг/мл, 17 нг/мл, 18 нг/мл, 19 нг/мл, 20 нг/мл, 25 нг/мл, 30 нг/мл, 35 нг/мл, 40 нг/мл, 45 нг/мл, 50 нг/мл, 55 нг/мл, 60 нг/мл, 65 нг/мл, 70 нг/мл, 75 нг/мл, 80 нг/мл, 85 нг/мл, 90 нг/мл, 95 нг/мл, 100 нг/мл, 110 нг/мл, 120 нг/мл, 130 нг/мл, 140 нг/мл или 150 нг/мл. Среднее значение Cmax активного агента после введения композиции может составлять от около 0,1 до около 150 нг/мл, например, около 0,1-150 нг/мл, 0,1-130 нг/мл, 0,1-110 нг/мл, 0,1-90 нг/мл, 0,1-70 нг/мл, 0,1-50 нг/мл, 0,1-30 нг/мл, 0,1-10 нг/мл, 0,1-5 нг/мл, 0,1-1,0 нг/мл, 0,1-0,5 нг/мл, 1-150 нг/мл, 1-130 нг/мл, 1-110 нг/мл, 1-90 нг/мл, 1-70 нг/мл, 1-50 нг/мл, 1-30 нг/мл, 1-10 нг/мл, 1-5 нг/мл, 5-150 нг/мл, 5-130 нг/мл, 5-110 нг/мл, 5-90 нг/мл, 5-70 нг/мл, 5-50 нг/мл, 5-30 нг/мл, 5-10 нг/мл, 10-150 нг/мл, 10-130 нг/мл, 10-110 нг/мл, 10-90 нг/мл, 10-70 нг/мл, 10-50 нг/мл, 10-30 нг/мл, 30-150 нг/мл, 30-130 нг/мл, 30-110 нг/мл, 30-90 нг/мл, 30-70 нг/мл, 30-50 нг/мл, 50-150 нг/мл, 50-130 нг/мл, 50-110 нг/мл, 50-90 нг/мл, 50-70 нг/мл, 70-150 нг/мл, 70-130 нг/мл, 70-110 нг/мл, 70-90 нг/мл, 90-150 нг/мл, 90-130 нг/мл, 90-110 нг/мл, 110-150 нг/мл, 110-130 нг/мл или 130-150 нг/мл. Среднее значение Cmax после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее значение Cmax после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0075] В некоторых случаях способы и композиции включают среднее значение AUC0-inf активного агента после введения композиции по меньшей мере около 0,5 нанограмм·час/миллилитр (нг·час/мл), например, по меньшей мере около 0,5 нг·час/мл, 1 нг·час/мл, 2 нг·час/мл, 3 нг·час/мл, 4 нг·час/мл, 5 нг·час/мл, 6 нг·час/мл, 7 нг·час/мл, 8 нг·час/мл, 9 нг·час/мл, 10 нг·час/мл, 20 нг·час/мл, 30 нг·час/мл, 40 нг·час/мл, 50 нг·час/мл, 60 нг·час/мл, 70 нг·час/мл, 80 нг·час/мл, 90 нг·час/мл, 100 нг·час/мл, 200 нг·час/мл, 300 нг·час/мл, 400 нг·час/мл, 500 нг·час/мл, 600 нг·час/мл или 700 нг·час/мл. Среднее значение AUC0-inf активного агента после введения композиции может составлять от около 0,5 до около 700 нг·час/мл, например, около 0,5-700 нг·час/мл, 0,5-500 нг·час/мл, 0,5-300 нг·час/мл, 0,5-100 нг·час/мл, 0,5-80 нг·час/мл, 0,5-60 нг·час/мл, 0,5-40 нг·час/мл, 0,5-20 нг·час/мл, 0,5-10 нг·час/мл, 0,5-5 нг·час/мл, 0,5-2 нг·час/мл, 0,5-1 нг·час/мл, 1-700 нг·час/мл, 1-500 нг·час/мл, 1-300 нг·час/мл, 1-100 нг·час/мл, 1-80 нг·час/мл, 1-60 нг·час/мл, 1-40 нг·час/мл, 1-20 нг·час/мл, 1-10 нг·час/мл, 1-5 нг·час/мл, 10-700 нг·час/мл, 10-500 нг·час/мл, 10-300 нг·час/мл, 10-100 нг·час/мл, 10-80 нг·час/мл, 10-60 нг·час/мл, 10-40 нг·час/мл, 10-20 нг·час/мл, 20-700 нг·час/мл, 20-500 нг·час/мл, 20-300 нг·час/мл, 20-100 нг·час/мл, 20-80 нг·час/мл, 20-60 нг·час/мл, 20-40 нг·час/мл, 40-700 нг·час/мл, 40-500 нг·час/мл, 40-300 нг·час/мл, 40-100 нг·час/мл, 40-80 нг·час/мл, 40-60 нг·час/мл, 60-700 нг·час/мл, 60-500 нг·час/мл, 60-300 нг·час/мл, 60-100 нг·час/мл, 60-80 нг·час/мл, 80-700 нг·час/мл, 80-500 нг·час/мл, 80-300 нг·час/мл, 80-100 нг·час/мл, 100-700 нг·час/мл, 100-500 нг·час/мл, 100-300 нг·час/мл, 300-700 нг·час/мл, 300-500 нг·час/мл или 500-700 нг·час/мл. Среднее значение AUC0-inf после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее значение AUC0-inf после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0076] В некоторых случаях способы и композиции включают среднее значение AUC0-t активного агента после введения композиции по меньшей мере около 0,5 нг·час/мл, например, по меньшей мере около 0,5 нг·час/мл, 1 нг·час/мл, 2 нг·час/мл, 3 нг·час/мл, 4 нг·час/мл, 5 нг·час/мл, 6 нг·час/мл, 7 нг·час/мл, 8 нг·час/мл, 9 нг·час/мл, 10 нг·час/мл, 20 нг·час/мл, 30 нг·час/мл, 40 нг·час/мл, 50 нг·час/мл, 60 нг·час/мл, 70 нг·час/мл, 80 нг·час/мл, 90 нг·час/мл, 100 нг·час/мл, 200 нг·час/мл, 300 нг·час/мл, 400 нг·час/мл, 500 нг·час/мл, 600 нг·час/мл или 700 нг·час/мл. Среднее значение AUC0-inf активного агента после введения композиции может составлять около 0,5 до около 700 нг·час/мл, например, около 0,5-700 нг·час/мл, 0,5-500 нг·час/мл, 0,5-300 нг·час/мл, 0,5-100 нг·час/мл, 0,5-80 нг·час/мл, 0,5-60 нг·час/мл, 0,5-40 нг·час/мл, 0,5-20 нг·час/мл, 0,5-10 нг·час/мл, 0,5-5 нг·час/мл, 0,5-2 нг·час/мл, 0,5-1 нг·час/мл, 1-700 нг·час/мл, 1-500 нг·час/мл, 1-300 нг·час/мл, 1-100 нг·час/мл, 1-80 нг·час/мл, 1-60 нг·час/мл, 1-40 нг·час/мл, 1-20 нг·час/мл, 1-10 нг·час/мл, 1-5 нг·час/мл, 10-700 нг·час/мл, 10-500 нг·час/мл, 10-300 нг·час/мл, 10-100 нг·час/мл, 10-80 нг·час/мл, 10-60 нг·час/мл, 10-40 нг·час/мл, 10-20 нг·час/мл, 20-700 нг·час/мл, 20-500 нг·час/мл, 20-300 нг·час/мл, 20-100 нг·час/мл, 20-80 нг·час/мл, 20-60 нг·час/мл, 20-40 нг·час/мл, 40-700 нг·час/мл, 40-500 нг·час/мл, 40-300 нг·час/мл, 40-100 нг·час/мл, 40-80 нг·час/мл, 40-60 нг·час/мл, 60-700 нг·час/мл, 60-500 нг·час/мл, 60-300 нг·час/мл, 60-100 нг·час/мл, 60-80 нг·час/мл, 80-700 нг·час/мл, 80-500 нг·час/мл, 80-300 нг·час/мл, 80-100 нг·час/мл, 100-700 нг·час/мл, 100-500 нг·час/мл, 100-300 нг·час/мл, 300-700 нг·час/мл, 300-500 нг·час/мл или 500-700 нг·час/мл. Среднее значение AUC0-inf после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее значение AUC0-inf после введения порошковой композиции можно измерить у человека. Измерение можно осуществлять 5 минут, 10 минут, 20 минут, 30 минут, 60 минут, 90 минут, 120 минут, 180 минут, 240 минут, 300 минут, 360 минут, 420 минут или 480 минут.
[0077] В некоторых случаях способы и композиции включают среднее значение T1/2 активного агента после введения композиции по меньшей мере около 10 минут, например, по меньшей мере около 10 минут, 20 минут, 30 минут, 40 минут, 50 минут, 60 минут, 70 минут, 80 минут, 90 минут, 100 минут, 120 минут, 150 минут, 200 минут, 250 минут или 300 минут. Среднее значение T1/2 активного агента после введения композиции может составлять от около 10 до около 300 минут, например, около 10-300 минут, 10-250 минут, 10-200 минут, 10-150 минут, 10-120 минут, 10-100 минут, 10-80 минут, 10-60 минут, 10-40 минут, 10-20 минут, 20-300 минут, 20-250 минут, 20-200 минут, 20-150 минут, 20-120 минут, 20-100 минут, 20-80 минут, 20-60 минут, 20-40 минут, 40-300 минут, 40-250 минут, 40-200 минут, 40-150 минут, 40-120 минут, 40-100 минут, 40-80 минут, 40-60 минут, 60-300 минут, 60-250 минут, 60-200 минут, 60-150 минут, 60-120 минут, 60-100 минут, 60-80 минут, 80-300 минут, 80-250 минут, 80-200 минут, 80-150 минут, 80-120 минут, 80-100 минут, 100-300 минут, 100-250 минут, 100-200 минут, 100-150 минут, 100-120 минут, 120-300 минут, 120-250 минут, 120-200 минут, 120-150 минут, 150-300 минут, 150-250 минут, 150-200 минут, 200-300 минут, 200-250 минут или 250-300 минут. Например, среднее значение T1/2 активного агента после введения композиции составляет от около 100 до около 300 минут. Среднее значение T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у обезьяны (например, макака-крабоеда). Среднее значение T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0078] В некоторых случаях способы, представленные в настоящей заявке, включающие интраназальное введение человеку порошковой композиции, включающей активный агент, где способ также включает по меньшей мере одно из следующих: где среднее значение Tmax активного агента после введения композиции составляет от около 2 до около 50 минут; b) где среднее значение Cmax активного агента после введения композиции составляет от около 0,1 до около 150 нг/мл; c) где среднее значение AUC0-inf активного агента после введения композиции составляет от около 1 до около 700 нг·час/мл; d) где среднее значение T1/2 активного агента после введения композиции составляет от около 100 до около 300 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента после введения композиции составляет от около 2 до около 50 минут. В некоторых случаях среднее значение Сmax активного агента после введения композиции составляет от около 0,1 до около 150 нг/мл. В некоторых случаях среднее значение AUC0-inf активного агента после введения композиции составляет от около 1 до около 700 нг·час/мл. В некоторых случаях среднее значение T1/2 активного агента после введения композиции составляет от около 100 до около 300 минут. Среднее значение Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее значение Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0079] В одном случае активного агента, среднее значение Tmax может составлять около 10 до около 30 минут, среднее значение Сmax может составлять около 0,5 до около 6 нг/мл, среднее значение AUC0-inf может составлять около 1 до около 15 нг·час/мл, и среднее значение T1/2 может составлять около 100 до около 300 минут. В другом случае, среднее значение Tmax может составлять от около 10 до около 50 минут, среднее значение Сmax может составлять от около 1 до около 15 нг/мл, среднее значение AUC0-inf может составлять от около 10 до около 50 нг·час/мл, и среднее значение T1/2 может составлять от около 100 до около 300 минут. В другом случае активного агента, среднее значение Tmax может составлять от около 10 до около 50 минут, среднее значение Сmax может составлять от около 2 до около 20 нг/мл, среднее значение AUC0-inf может составлять от около 15 до около 110 нг·час/мл, и среднее значение T1/2 может составлять от около 100 до около 300 минут. В другом случае активного агента, среднее значение Tmax может составлять от около 10 до около 50 минут, среднее значение Сmax может составлять от около 2 до около 50 нг/мл, среднее значение AUC0-inf может составлять от около 15 до около 200 нг·час/мл, и среднее значение T1/2 может составлять от около 100 до около 300 минут. Среднее значение Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Среднее значение Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 после введения порошковой композиции можно измерить у человека.
[0080] В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что межсубъектная вариабельность Cmax активного агента может быть меньше чем 50%. Например, межсубъектная вариабельность Cmax активного агента может быть меньше чем 50%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5%. В некоторых случаях порошковую композицию можно вводить так, чтобы межсубъектная вариабельность Tmax активного агента была меньше чем 30%. Например, межсубъектная вариабельность Tmax активного агента может быть меньше чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5%. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что межсубъектная вариабельность AUC0-inf DHE может быть меньше чем 30%. Например, межсубъектная вариабельность AUC0-inf активного агента может быть меньше чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5%. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что межсубъектная вариабельность T1/2 активного агента может быть меньше чем 30%. Например, межсубъектная вариабельность T1/2 активного агента может быть меньше, чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10% или 5%. Межсубъектную вариабельность Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 активного агента после введения порошковой композиции можно измерить у примата, предпочтительно у обезьяны, и предпочтительно у макака-крабоеда. Межсубъектную вариабельность Tmax, Cmax, AUC0-inf и/или T1/2 активного агента после введения порошковой композиции можно измерить у людей.
[0081] В некоторых случаях фармакокинетический параметр, раскрытый в настоящей заявке, определяют при помощи анализа образца крови или образца плазмы, собранных в один или несколько моментов времени примерно через: 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 или 180 минут после интраназального введения. В некоторых случаях анализ включает измерение концентрации в плазме DHE, 8'-гидрокси-DHE или их комбинации в образце крови или образце плазмы. В некоторых случаях анализ осуществляют при помощи жидкостной хроматографии (ЖХ), масс-спектрометрии (МС) или их комбинации. В некоторых случаях анализ осуществляют методом ЖХ/МС/МС.
[0082] В некоторых случаях порошковые композиции также включают дополнительный активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин. В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть способов лечения головной боли, включая мигрень, включают около 1-60%, около 1-25%, около 10-60% или около 10-25% активного агента. В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть способов лечения головной боли, включая мигрень, включают около 1%, около 5%, около 6%, около 10%, около 12%, около 20%, около 23%, около 39%, около 48%, около 50% или около 58% активного агента.
[0083] В некоторых случаях средний размер частиц активного агента составляет около 10-100 мкм, например, около 10-75 мкм, около 10-50 мкм, около 10-30 мкм, около 10-20 мкм, около 15-20 мкм, около 10 мкм, около 15 мкм, около 16 мкм, около 17 мкм, около 18 мкм, около 19 мкм или около 20 мкм. В некоторых случаях не меньше чем 90% частиц активного агента в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, имеют диаметр меньше чем 150 мкм, и не больше чем 5% частиц кофеина в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 10 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц активного агента в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм.
[0084] В некоторых случаях порошковая композиция включает активный агент (например, в количестве около: 0,5 мг, 1,0 мг, 1,5 мг, 2 мг), и ее вводят так, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 10-30 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-50 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-30 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что среднее значение Сmax активного агента составляет около 0,5-10 нг/мл. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что среднее значение AUC0-inf активного агента составляет около 1-15 нг•час/мл. В некоторых случаях порошковую композицию вводят так, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-30 минут, среднее значение Сmax активного агента составляет около 0,5-6 нг/мл, среднее значение AUC0-inf активного агента составляет около 1-15 нг•час/мл и среднее значение T1/2 активного агента составляет около 100-300 минут. В некоторых случаях межсубъектная вариабельность Cmax активного агента составляет меньше чем 30%.
[0085] В некоторых случаях порошковая композиция включает активный агент (например, DHE или его соль, DHE мезилат). В некоторых случаях порошковую композицию вводят в одно носовое отверстие человека с головной болью, включая мигрень. В некоторых случаях часть порошковой композиции вводят в каждое носовое отверстие человека с головной болью, например, мигренью. Например, в некоторых случаях около половины порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие и около половины порошковой композиции вводят в другое носовое отверстие человека, нуждающегося в этом.
[0086] В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1-6,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,5-6,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 1,0-4,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 1,0-5,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1 мг, около 0,5 мг, около 1,0 мг, около 1,5 мг, около 2,0 мг, около 3,0 мг, около 4,0 мг, около 5,0 мг, около 7,5 мг или около 10,0 мг. В некоторых случаях суммарную дозу вводят в одно носовое отверстие. В некоторых случаях часть суммарной дозы вводят в каждое носовое отверстие. В некоторых случаях около половины суммарной дозы вводят в одно носовое отверстие, а другую половину вводят в другое носовое отверстие.
Эксципиенты
[0087] В некоторых случаях композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает один или несколько эксципиентов, например, другое вещество или то же самое вещество, но других размеров. В некоторых случаях эксципиент включает носитель, например, нерастворимый в воде полисахарид или олигосахарид. В некоторых случаях носитель выбран из группы, включающей ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, хитозан, β-циклодекстрин, этилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и любую их комбинацию. В некоторых случаях эксципиент включает загуститель, например, водорастворимый полисахарид. В некоторых случаях загуститель выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), аравийскую камедь, альгиновую кислоту, коллоидный диоксид кремния, кальций карбоксиметилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксилпропилцеллюлозу (гипромеллозу), метилцеллюлозу, сахарозу, альгинат натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и любую их комбинацию. В некоторых случаях эксципиент включает первый эксципиент (любой эксципиент, раскрытый в настоящей заявке) и второй эксципиент (любой эксципиент, раскрытый в настоящей заявке). В некоторых случаях эксципиент включает носитель (например, микрокристаллическую целлюлозу) и загуститель (например, HPMC).
[0088] В некоторых случаях частицы включают загуститель, который присутствует в количестве около: 0,1-0,5%, 0,05-1%, 0,05-2%, 0,05-3%, 0,05-4%, 0,05-5%, 4-6%, 3-7%, 2-8%, 1-10% или 1-20% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 процентов. В некоторых случаях частицы содержат микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве около: 10-95%, 10-75%, 15-55%, 20-75%, 35-75% или 40-75% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%. В некоторых случаях частицы содержат сахарный спирт, который присутствует в количестве около: 10-95%, 10-75%, 15-55%, 20-75%, 35-75% или 40-75% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%. В некоторых случаях частицы содержат регулятор рН, который присутствует в количестве около: 10-20%, 20-30%, 5-25%, 15-35% или 5-40% масс. в расчете на массу частиц или фармацевтической порошковой композиции, например, около: 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40%.
[0089] В некоторых случаях частица или композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает регулятор рН. В некоторых случаях регулятор рН выбран из группы, включающей аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, винную кислоту, тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция, тартрат лития, лимонную кислоту, цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция, цитрат лития, фосфорную кислоту, дигидрофосфат натрия, моногидрофосфат натрия, фосфат лития, фосфат калия, фосфат кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, молочную кислоту, лактат натрия, лактат калия, лактат кальция, уксусную кислоту, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, пропионовую кислоту, серную кислоту, сульфат натрия, сульфат калия, борную кислоту, борат натрия, малеиновую кислоту, малеат лития, малеат натрия, малеат калия, малеат кальция, янтарную кислоту, сукцинат лития, сукцинат натрия, сукцинат калия, сукцинат кальция, фумаровую кислоту, глутаминовую кислоту, муравьиную кислоту, яблочную кислоту, хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин, раствор аммиака, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин меглумин, цитрат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и любую их комбинацию. В некоторых случаях регулятор рН, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой уксусную кислоту; адипиновую кислоту; сульфат алюминия-аммония; бикарбонат аммония; карбонат аммония; цитрат аммония, двухосновный; цитрат аммония, одноосновный; гидроксид аммония; фосфат аммония, двухосновный; фосфат аммония, одноосновный; ацетат кальция; пирофосфат кальция; карбонат кальция; хлорид кальция; цитрат кальция; фумарат кальция; глюконат кальция; гидроксид кальция; лактат кальция; оксид кальция; фосфат кальция, двухосновный; фосфат кальция, одноосновный; фосфат кальция, трехосновный; сульфат кальция; диоксид углерода; лимонную кислоту; гидротартрат калия; фумаровую кислоту; глюконовую кислоту; глюконо-дельта-лактон; хлористоводородную кислоту; молочную кислоту; карбонат магния; цитрат магния; фумарат магния; гидроксид магния; оксид магния; фосфат магния; сульфат магния; яблочную кислоту; сульфат марганца; метавинную кислоту; фосфорную кислоту; кислый виннокислый калий; сульфат калия-алюминия; бикарбонат калия; карбонат калия; хлорид калия; цитрат калия; фумарат калия; гидроксид калия; лактат калия; фосфат калия, двухосновный; фосфат калия, трехосновный; сульфат калия; тартрат калия; триполифосфат калия; ацетат натрия; кислый пирофосфат натрия; виннокислый натрий; фосфат натрия-алюминия; сульфат натрия-алюминия; бикарбонат натрия; бисульфат натрия; карбонат натрия; натрия цитрат; фумарат натрия; глюконат натрия; гексаметафосфат натрия; гидроксид натрия; лактат натрия; фосфат натрия, двухосновный; фосфат натрия, одноосновный; фосфат натрия, трехосновный; гексаметафосфат натрия-калия; тартрат натрия-калия; триполифосфат натрия-калия; пирофосфат натрия, четырехосновный; триполифосфат натрия; серную кислота; сернистую кислоту; винную кислоту; или любую их комбинацию.
[0090] В некоторых случаях частица или композиция, раскрытая в настоящей заявке, включает сахарный спирт. В некоторых случаях сахарный спирт выбран из группы, включающей маннит, глицерин, галактит, фуцит, инозит, волемитол, мальтотриитол, мальтоэтетраитол, полиглицитол, эритрит, треит, рибит, арабит, ксилит, аллит, дульцит, глюцит, сорбит, альтрит, идит, мальтит, лактит, изомальт и любую их комбинацию. В некоторых случаях сахарный спирт содержит 3, 4, 5, 6, 7, 12, 18 или 24 атомов углерода.
[0091] В некоторых случаях композиции дополнительно могут включать псевдоожижающий агент. Например, псевдоожижающий агент представляет собой соль металла (например, соль кальция) или фосфатную соль. В некоторых случаях псевдоожижающий агент представляет собой фосфат кальция, например, трехосновный фосфат кальция. Трехосновный фосфат кальция может составлять от около 0,1% до около 5,0% в расчете на общую массу порошковой композиции, например, около: 0,1%-5%, 0,1%-4%, 0,1%-3%, 0,1%-2%, 0,1%-1%, 0,1%-0,5%, 0,5%-5%, 0,5%-4%, 0,5%-3%, 0,5%-2%, 0,5%-1%, 1%-5%, 1%-4%, 1%-3%, 1%-2%, 2%-5%, 2%-4%, 2%-3%, 3%-5%, 3%-4% или 4%-5% в расчете на общую массу порошковой композиции. В некоторых случаях трехосновный фосфат кальция составляет от около 0,5% до около 1,0% в расчете на общую массу порошковой композиции. В некоторых случаях трехосновный фосфат кальция составляет от около 0,5% до около 1,5% в расчете на общую массу порошковой композиции. В некоторых случаях трехосновный фосфат кальция составляет от около 0,8% в расчете на общую массу порошковой композиции.
[0092] В некоторых случаях эксципиент имеет средний размер частиц около 100 мкм или меньше, например, около: 95 мкм, 90 мкм, 85 мкм, 80 мкм, 75 мкм, 70 мкм, 65 мкм, 60 мкм, 55 мкм, 50 мкм, 45 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 30 мкм, 25 мкм, 20 мкм, 15 мкм, 10 мкм, 5 мкм или меньше. В некоторых случаях представленная композиция может включать первый эксципиент со средним диаметром частиц около 30 мкм или меньше и второй эксципиент со средним диаметром частиц от около 30 до около 100 мкм. Первый эксципиент может иметь средний диаметр частиц около 30 мкм или меньше, например, около: 30-25 мкм, 30-20 мкм, 30-15 мкм, 30-10 мкм, 30-5 мкм, 25-20 мкм, 25-15 мкм, 25-10 мкм, 25-5 мкм, 20-15 мкм, 20-10 мкм, 20-5 мкм, 15-10 мкм, 15-5 мкм или 10-5 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний диаметр частиц около 15-30 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний диаметр частиц около 18-20 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний диаметр частиц около 20 мкм. Второй эксципиент может иметь средний диаметр частиц от около 30 до около 100 мкм, например, около: 30-90 мкм, 30-80 мкм, 30-70 мкм, 30-60 мкм, 30-50 мкм, 30-40 мкм, 40-90 мкм, 40-80 мкм, 40-70 мкм, 40-60 мкм, 40-50 мкм, 50-90 мкм, 50-80 мкм, 50-70 мкм, 50-60 мкм, 60-90 мкм, 60-80 мкм, 60-70 мкм, 70-90 мкм, 70-80 мкм или 80-90 мкм. В некоторых случаях второй эксципиент имеет средний диаметр частиц около 45-65 мкм. В некоторых случаях второй эксципиент имеет средний диаметр частиц около 45-55 мкм. В некоторых случаях второй эксципиент имеет средний диаметр частиц около 50-55 мкм. В некоторых случаях второй эксципиент имеет средний диаметр частиц около 50 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний диаметр частиц от около 15 до около 30 мкм и второй эксципиент имеет средний диаметр частиц от около 45 до около 65 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний размер частиц около 20 мкм и второй эксципиент имеет средний диаметр частиц от около 50 до около 55 мкм. В некоторых случаях первый эксципиент имеет средний диаметр частиц около 20 мкм и второй эксципиент имеет средний диаметр частиц около 50 мкм. В некоторых случаях эксципиент по существу не содержит частиц со средним диаметром частиц от около 31 до около 44 мкм. В некоторых случаях эксципиент по существу не содержит частиц со средним диаметром частиц от около 31 до около 49 мкм. В некоторых случаях по существу отсутствие частиц со средним размером диаметра означает, что менее 15%, 10%, 5% или 2% всех частиц попадают в данный диапазон.
[0093] В некоторых случаях один или несколько эксципиентов (например, микрокристаллическая целлюлоза, HPMC, маннит, TCP) могут составлять по меньшей мере около 5% от общей массы порошковой композиции, например, по меньшей мере около: 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 98% от общей массы порошковой композиции. Эксципиент(ы) могут составлять от около 15% до около 99% от общей массы порошковой композиции, например, около: 15%-99%, 20%-99%, 30%-99%, 40-99%, 50-99%, 60-99%, 70-99%, 80-99%, 90-99%, 15%-90%, 20%-90%, 30%-90%, 40-90%, 50-90%, 60-90%, 70-90%, 80-90%, 15%-80%, 20%-80%, 30%-80%, 40-80%, 50-80%, 60-80%, 70-80%, 15%-70%, 20%-70%, 30%-70%, 40-70%, 50-70%, 60-70%, 15%-60%, 20%-60%, 30%-60%, 40-60%, 50-60%, 15%-50%, 20%-50%, 30%-50%, 40-50%, 15%-40%, 20%-40%, 30%-40%, 15%-30%, 20%-30% или 15-20% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях первый эксципиент составляет от около 10 до около 90% от общей массы порошковой композиции, например, около: 10%-90%, 15%-90%, 20%-90%, 30%-90%, 40-90%, 50-90%, 60-90%, 70-90%, 80-90%, 10%-80%, 15%-80%, 20%-80%, 30%-80%, 40-80%, 50-80%, 60-80%, 70-80%, 10%-70%, 15%-70%, 20%-70%, 30%-70%, 40-70%, 50-70%, 60-70%, 10%-60%, 15%-60%, 20%-60%, 30%-60%, 40-60%, 50-60%, 10%-50%, 15%-50%, 20%-50%, 30%-50%, 40-50%, 10%-40%, 15%-40%, 20%-40%, 30%-40%, 10%-30%, 15%-30%, 20%-30%, 10%-20%, 15-20% или 10%-15% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях первый эксципиент составляет около 70% до около 90% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях первый эксципиент составляет около 70% до около 90% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях второй эксципиент составляет от около 5% до около 15% от общей массы порошковой композиции, например, около 5%-15%, 5%-10% или 10%-15% от общей массы порошковой композиции. В некоторых случаях второй эксципиент составляет около 10% от общей массы порошковой композиции. Например, первый эксципиент составляет от около 8% до около 90% от общей массы композиции, а второй эксципиент составляет около 10% от общей массы композиции. В некоторых случаях первый эксципиент составляет от около 5% до около 90% от общей массы порошковой композиции, а второй эксципиент составляет около 10% от общей массы порошковой композиции.
[0094] Что касается микрокристаллического целлюлозного компонента порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, как правило, приемлемая микрокристаллическая целлюлоза может включать микрокристаллическую целлюлозу, полученную путем разложения целлюлозных материалов, таких как древесная масса, при помощи кислотного или щелочного гидролиза, или обоими способами, затем очистки гидролизата и дробления или измельчения его до, во время или после сушки. Микрокристаллическую целлюлозу с выбранным средним диаметром частиц можно получить, например, путем соответствующей обработки, например, путем тонкого измельчения с использованием высокоскоростной роторной ударной мельницы или воздушной мельницы тонкого помола, если необходимо, и сортировки по размеру. В некоторых случаях микрокристаллические целлюлозные компоненты, используемые в качестве части микроцеллюлозы порошковых композиций, представленных в настоящей заявке, могут включать продукты, доступные под торговыми наименованиями Ceolus® PH-F20JP (например, средний размер частиц около 20-23 микрон, насыпная плотность около 0,23 г/см3, угол естественного откоса не меньше чем 60 градусов), Ceolus® PH-301(например, средний размер частиц около 50 микрон, насыпная плотность около 0,41 г/см3, угол естественного откоса около 41 градуса), Ceolus® PH-101 (например, средний размер частиц около 50 микрон, насыпная плотность около 0,29 г/см3, угол естественного откоса около 45 градусов), Ceolus® PH-102 (например, средний размер частиц около 90 микрон, насыпная плотность около 0,3 г/см3, угол естественного откоса около 42 градусов) и Ceolus® PH-302 (доступен от Asahi Kasei Corporation, например, средний размер частиц около 90 микрон, насыпная плотность около 0,43 г/см3, угол естественного откоса около 38 градусов) и Avicel® PH-105 (например, средний размер частиц около 20 микрон, насыпная плотность около 0,20-0,30 г/см3), Avicel® PH-101 (например, средний размер частиц около 50 микрон, насыпная плотность около 0,26-0,31 г/см3), Avicel® PH-102 (например, средний размер частиц около 100 микрон, насыпная плотность около 0,28-0,33 г/см3), Avicel® PH-301 (например, средний размер частиц около 50 микрон, насыпная плотность около 0,34-0,45 г/см3) и Avicel® PH-302 (доступен от FMC Biopolymer Corporation, например, средний размер частиц около 100 микрон, насыпная плотность около 0,35-0,46 г/см3). В некоторых случаях порошковые композиции, которые можно использовать в сочетании со способами и композициями, представленными в настоящей заявке, могут включать Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301.
[0095] Средние диаметры частиц, например, средние диаметры частиц микрокристаллических частей порошковых композиций, описанных в настоящей заявке, можно измерить с использованием стандартных методов, например, при помощи лазерного дифракционного анализатора распределения частиц по размерам или методами сортировки. Средний диаметр частиц относится к диаметру, который делит частицы на две группы равных количеств: группу с бóльшими диаметрами и группу с меньшими диаметрами. Средний размер диаметра, определенный с использованием лазерного дифракционного анализатора распределения частиц по размерам, соответствует 50% объема в определенной кумулятивной кривой распределения частиц по размерам. Средний диаметр частиц, например, можно определить при помощи метода сортировки, который соответствует 50% (масс/масс) на кумулятивной кривой распределения частиц по размерам, которая может быть получена путем сортировки подходящего количества оцениваемых частиц в течение подходящего времени, например, десяти минут, на электромагнитном встряхивателе сит с использованием стандартных сит и взвешивания образца, оставшегося на каждом сите.
[0096] В некоторых случаях микрокристаллический целлюлозный компонент композиции включает первую часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 30 мкм или меньше и вторую часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 30-100 мкм. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 15-30 мкм. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 18-20 мкм. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 20 мкм. В некоторых случаях вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 45-65 мкм. В некоторых случаях вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 45-55 мкм. В некоторых случаях вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 50-55 мкм. В некоторых случаях вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 50 мкм. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 20 мкм, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 50 мкм. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 30 мкм или меньше, например, около 15-30 мкм, около 18-20 мкм или около 20 мкм, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы имеет средний диаметр частиц около 45-65 мкм, около 45-55 мкм, около 50-55 мкм или около 50 мкм.
[0097] В некоторых случаях микрокристаллический целлюлозный компонент порошковой композиции составляет от около 10 до около 99%, например, от около 15 до около 99% от общей массы композиции. В некоторых случаях компонент микрокристаллической целлюлозы порошковой композиции составляет от около 53 до около 99%, от около 76 до около 99%, от около 76 до около 97%, от около 90 до около 97% или от около 90 до около 95% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет от около 10 до около 98%, от около 18 до около 98%, от около 18 до около 91%, от около 67 до около 91% или от около 67 до около 83%. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет около 53%, около 76%, около 90%, около 95%, около 97% или около 99% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет около 10%, около 18%, около 66%, около 83%, около 91% или около 98% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы составляет от около 3,0 до около 90%, например, от около 8,0 до около 90% от общей массы композиции, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы составляет около 10% от общей массы композиции. В некоторых случаях первая часть микрокристаллической целлюлозы составляет от около 43 до около 89%, от около 66 до около 89%, от около 66 до около 87%, от около 80 до около 87% или от около 80 до около 85% в расчете на общую массу композиции, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы составляет около 10% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет от около 1 до около 88%, от около 8 до около 88%, от около 8 до около 81%, от около 57 до около 81% или от около 57 до около 83%, и вторая часть микрокристаллической целлюлозы составляет около 10% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет около 43%, около 66%, около 80%, около 85%, около 87% или около 89% в расчете на общую массу композиции, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы составляет около 10% в расчете на общую массу композиции. В некоторых случаях микрокристаллическая целлюлоза в качестве компонента порошковой композиции составляет около 1%, около 8%, около 57%, около 73%, около 81% или около 88% в расчете на общую массу композиции, а вторая часть микрокристаллической целлюлозы составляет около 10% в расчете на общую массу композиции.
[0098] Что касается трехосновного фосфата кальция (также известного как гидроксиапатит), любой фармацевтически приемлемый трехосновный фосфат кальция можно использовать в сочетании со способами и композициями, представленными в настоящей заявке. В некоторых случаях используемый трехосновный фосфат кальция имеет средний диаметр частиц около 10-100 мкм, например, около 10-75 мкм, около 10-50 мкм, около 10-30 мкм или около 10 мкм. В некоторых случаях не меньше чем 90% частиц трехосновного фосфата кальция в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, имеют диаметр меньше чем 150 мкм, и не больше чем 5% частиц в порошковой композиции имеют диаметр меньше чем 10 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц трехосновного фосфата кальция в порошковых композициях, представленных в настоящей заявке, от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм.
[0099] В некоторых случаях больше чем или около 90% частиц трехосновного фосфата кальция имеют диаметр меньше чем 150 мкм. В некоторых случаях общий средний размер частиц трехосновного фосфата кальция составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм. В некоторых случаях меньше чем или около 5% частиц трехосновного фосфата кальция имеют диаметр меньше чем 10 мкм. В некоторых случаях, что касается частиц трехосновного фосфата кальция, больше чем или около 90% частиц имеют диаметр меньше чем 150 мкм; и общий средний размер частиц составляет от около 15 до около 30 мкм, от около 18 до около 25 мкм, от около 18 до около 20 мкм или около 20 мкм; и меньше чем или около 5% частиц имеют диаметр меньше чем 10 мкм.
[00100] В некоторых случаях трехосновный фосфат кальция составляет по меньшей мере: около 0,1%, около 0,2%, около 0,3%, около 0,4%, около 0,5%, около 0,6%, около 0,7%, около 0,8%, около 0,9%, около 1%, около 1,5%, 2,0%, например, 0,5-1,0% в расчете на общую массу композиции. В конкретных случаях способов лечения головной боли, включая мигрень, трехосновный фосфат кальция составляет около 0,8% в расчете на общую массу композиции.
Дозы
[00101] В некоторых случаях суммарная доза вводимой порошковой композиции может составлять по меньшей мере около 0,1 мг, например, по меньшей мере около: 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 25 мг или 50 мг. Суммарная доза вводимой порошковой композиции может составлять около 0,1 до около 50 мг, например, около 0,1-50,0 мг, около 0,1-25,0 мг, около 0,1-20,0 мг, около 0,1-15,0 мг, около 0,1-10,0 мг, около 0,1-5,0 мг, около 0,1-2,0 мг, около 0,1-1,0 мг, около 0,1-0,5 мг, около 0,2-50,0 мг, около 0,2-25,0 мг, около 0,2-20,0 мг, около 0,2-15,0 мг, около 0,2-10,0 мг, около 0,2-5,0 мг, около 0,2-2,0 мг, около 0,2-1,0 мг, около 0,2-0,5 мг, около 0,5-55,0 мг, 0,5-25,0 мг, около 0,5-20,0 мг, около 0,5-15,0 мг, около 0,5-10,0 мг, около 0,5-5,0 мг, около 0,5-2,0 мг, около 0,5-1,0 мг, около 1,0-25,0 мг, около 1,0-50,0 мг, около 1,0-20,0 мг, около 1,0-15,0 мг, около 1,0-10,0 мг, около 1,0-5,0 мг, около 1,0-2,0 мг, около 2,0-50,0 мг, около 2,0-25,0 мг, около 2,0-20,0 мг, около 2,0-15,0 мг, около 2,0-10,0 мг, около 2,0-5,0 мг, около 5,0-25,0 мг, около 5,0-20,0 мг, около 5,0-15,0 мг, около 5,0-10,0 мг, около 10,0-50,0 мг, около 0,5-25,0 мг, около 10,0-20,0 мг, около 10,0-15,0 мг, около 15,0-25,0 мг или около 15,0-20,0 мг. Например, суммарная доза вводимой порошковой композиции составляет около 25 мг.
[00102] В некоторых случаях порошковая композиция включает суммарную дозу вводимого активного агента по меньшей мере около 0,1 мг, например, по меньшей мере около: 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 6 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,5 мг, 8 мг, 8,5 мг, 9 мг, 9,5 мг или 10 мг. Порошковая композиция может включать суммарную дозу вводимого активного агента от около 0,1 до около 10,0 мг, например, около 0,1-10,0 мг, около 0,1-9,0 мг, около 0,1-8,0 мг, около 0,1-7,0 мг, около 0,1-6,0 мг, около 0,1-5,0 мг, около 0,1-4,0 мг, около 0,1-3,0 мг, около 0,1-2,0 мг, около 0,1-1,0 мг, около 0,1-0,5 мг, около 0,2-10,0 мг, около 0,2-9,0 мг, около 0,2-8,0 мг, около 0,2-7,0 мг, около 0,2-6,0 мг, около 0,2-5,0 мг, около 0,2-4,0 мг, около 0,2-3,0 мг, около 0,2-2,0 мг, около 0,2-1,0 мг, около 0,2-0,5 мг, около 0,5-10,0 мг, около 0,5-9,0 мг, около 0,5-8,0 мг, около 0,5-7,0 мг, около 0,5-6,0 мг, около 0,5-5,0 мг, около 0,5-4,0 мг, около 0,5-3,0 мг, около 0,5-2,0 мг, около 0,5-1,0 мг, около 1,0-10,0 мг, около 1,0-5,0 мг, около 1,0-4,0 мг, около 1,0-3,0 мг, около 1,0-2,0 мг, около 2,0-10,0 мг, около 2,0-9,0 мг, около 2,0-8,0 мг, около 2,0-7,0 мг, около 2,0-6,0 мг, около 2,0-5,0 мг, около 2,0-4,0 мг, около 2,0-3,0 мг, около 5,0-10,0 мг, около 5,0-9,0 мг, около 5,0-8,0 мг, около 5,0-7,0 мг, около 5,0-6,0 мг, около 6,0-10,0 мг, около 6,0-9,0 мг, около 6,0-8,0 мг, около 6,0-7,0 мг, около 7,0-10,0 мг, около 7,0-9,0 мг, около 7,0-8,0 мг, около 8,0-10,0 мг, около 8,0-9,0 мг или около 9,0-10,0 мг. Например, вводимая суммарная доза составляет около 0,5 мг. В некоторых случаях вводимая суммарная доза составляет около 0,1-5 мг. В некоторых случаях общее вводимое количество составляет около 0,5-5 мг. В некоторых случаях общее вводимое количество составляет около 0,5-3 мг. В некоторых случаях общее вводимое количество составляет около 1-2 мг.
Способы получения композиций
[00103] Настоящее раскрытие также обеспечивает способы получения композиций, раскрытых в настоящей заявке, включающие сушку распылением, лиофилизацию и экструзию из расплава.
[00104] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает cпособ получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, включающий сушку распылением/лиофилизацию/экструзию из расплава активного агента и по меньшей мере одного члена, выбранного из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, для получения частиц, где: частицы содержат активный агент; по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме в водной жидкости находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C; и частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и загуститель. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и носитель. В некоторых случаях частицы содержат активный агент, носитель и загуститель. В некоторых случаях способ также включает смешивание частиц с дополнительным количеством носителя. В некоторых случаях способ также включает смешивание частиц с дополнительным носителем, дополнительным загустителем или любой их комбинацией. В некоторых случаях частицы содержат активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию. В некоторых случаях растворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы включают носитель, который является по меньшей мере частично водонерастворимым при температуре 37±0,5°C. В некоторых случаях водонерастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно содержат загуститель, и при этом носитель обладает более низкой водорастворимостью, чем загуститель. В некоторых случаях частицы включают носитель, который по меньшей мере частично является адгезивным для слизи. В некоторых случаях частицы включают носитель, который включает олигосахарид, полисахарид или любую их комбинацию. В некоторых случаях носитель включает микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмал, хитозан, β циклодекстрин или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц от около 15 до около 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях носитель имеет средний размер частиц около 20 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который по меньшей мере частично является водорастворимым 37±0,5°C. В некоторых случаях водорастворимость измеряют при рН в диапазоне от около 6,8 до около 7,4. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель имеет более высокую водорастворимость, чем носитель. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом. В некоторых случаях частицы дополнительно включают носитель, и при этом загуститель связывается с активным агентом и носителем. В некоторых случаях частицы включают загуститель, который включает полисахарид. В некоторых случаях загуститель включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), HPMC ацетат сукцинат, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, ксантановую камедь, аравийскую камедь, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, трагакантовую камедь, крахмал, карбополы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или любую их комбинацию. В некоторых случаях частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц около 15 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы включают загуститель и носитель и имеют средний размер частиц от около 10 до около 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией. В некоторых случаях частицы имеют средний размер частиц около 20 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
[00105] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлен способ получения композиции, включающий сушку распылением/лиофилизацию/экструзию из расплава активного агента, необязательно с водонерастворимым полисахаридным мукоадгезивным носителем (например, MCC), сахарным спиртом, таким как маннит, и/или водорастворимым полисахаридным загустителем (например, HPMC). В некоторых случаях активный агент получают путем измельчения, выпаривания, напыления или лиофилизации. В некоторых случаях способ получения также включает физическое смешивание активного агента с дополнительным мукоадгезивным носителем (например, MCC) и/или флюидизирующим веществом (например, трехосновным фосфатом кальция). В некоторых случаях, в настоящей заявке обеспечиваются способы получения высушенных распылением частиц (SDRP) с активным агентом и мукоадгезивным носителем (например, MCC), без загустителя (например, HPMC). В некоторых случаях, в настоящей заявке обеспечиваются способы получения высушенных распылением частиц (SDRP) с активным агентом и загустителем (например, HPMC), без мукоадгезивного носителя (например, MCC). В некоторых случаях, в настоящей заявке обеспечиваются способы получения высушенных распылением частиц (SDRP) только с активным агентом, без мукоадгезивного носителя (например, MCC) или загустителя (например, HPMC).
[00106] Порошковую композицию, описанную в настоящей заявке, можно получить с использованием стандартных методов. Например, компоненты порошковых композиций можно смешать при приложении усилия сдвига, например, с использованием смесителя/мешалки с высоким усилием сдвига. Альтернативно, например, компоненты порошковых композиций могут быть гомогенно смешаны с использованием, например, ступки или V-смесителя.
[00107] Порошковую композицию, описанную в настоящей заявке, можно вводить интраназально с использованием любых способов, известных в данной области. Например, композиции можно вводить с использованием дозатора, например, одноразового дозатора или многоразового дозатора. В некоторых случаях порошковые композиции вводят с использованием устройства, такого как, например, устройство, описанное в US 2011/0045088 или в WO 2012/105236, каждое из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки для раскрытия устройств, которые можно использовать для интраназального введения порошковых композиций примату, например человеку. В некоторых случаях устройство, используемое для введения порошковой композиции, представляет собой интраназальное дозирующее устройство Fit-lizer™ (SNBL, LTD).
[00108] В некоторых случаях порошковую композицию, представленную в настоящей заявке, инкапсулируют перед введением. Например, порошковые композиции, представленные в настоящей заявке, могут быть инкапсулированы в виде стандартной лекарственной формы. В некоторых случаях инкапсулированные порошковые композиции высвобождают из капсулы перед введением. В некоторых случаях порошковые композиции высвобождают из капсулы при введении. Порошковые композиции, например, можно вводить интраназально с использованием устройств, предназначенных для приема и доставки порошковых композиций, которые были инкапсулированы. В некоторых случаях масса, заполняющая капсулу, включает соответствующее избыточное количество порошковой композиции, таким образом, введение необходимой дозы осуществляют с учетом выбранного устройства для введения, которое используют.
Способы применения
[00109] В некоторых случаях пути введения фармацевтической композиции, раскрытой в настоящей заявке, включают назальное, легочное, трансбуккальное или сублингвальное введение.
[00110] В некоторых случаях настоящее изобретение обеспечивает способ, включающий интраназальное введение субъекту фармацевтической порошковой композиции, включающей частицы, которые включают активный агент и по меньшей мере один член, выбранный из группы, включающей загуститель, носитель, регулятор рН, сахарный спирт и любую их комбинацию, где по меньшей мере около 20 массовых процентов активного агента в частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; когда активный агент имеет кристаллическую форму, растворимость активного агента в кристаллической форме находится в диапазоне от около 0,1 мкг/мл до около 1 мг/мл в воде при температуре 37±0,5°C при рН в интервале от около 6,8 до около 7,4; частицы имеют средний размер частиц от около 10 микрон до около 300 микрон, как измерено лазерной дифракцией; и введение фармацевтической порошковой композиции улучшает фармакокинетический параметр активного агента по меньшей мере на примерно 15%, по сравнению с введением соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает частицы, которые включают активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию.
[00111] В некоторых случаях композицию (например, интраназальную фармацевтическую порошковую композицию) или способ, раскрытый в настоящей заявке, используют для лечения или профилактики заболевания или состояния у человека. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой боль, гормональное расстройство, головную боль, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, стресс, тревожность, тошноту, рвоту, агрессию, боль, невропатическую боль, бессонницу, нарушение сна, синдром беспокойных ног, депрессию или любую их комбинацию. В некоторых случаях заболевание или состояние представляет собой головную боль. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень, кластерную головную боль, гемикранию континуа, хроническую головную боль, головную боль напряжения, хроническую головную боль напряжения или любую их комбинацию. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень с аурой. В некоторых случаях головная боль представляет собой мигрень без ауры. В некоторых случаях головная боль является от умеренной до сильной. В некоторых случаях головная боль является острой. В некоторых случаях фармацевтическую порошковую композицию вводят по меньшей мере один день, два дня, три дня, четыре дня, пять дней, шесть дней, одну неделю, один месяц или один год. В некоторых случаях введение фармацевтической порошковой композиции осуществляют 1 раз, 2 раза, 3 раза, 4 раза, 5 раз, 6 раз, 7 раз или 8 раз в день. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция представлена в виде единичной стандартной дозы. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция представляет собой стандартную дозу от около 5 мг до около 50 мг. В некоторых случаях стандартная доза фармацевтической порошковой композиции содержит от около 0,1 мг до около 25 мг активного агента. В некоторых случаях субъект представляет собой примата. В некоторых случаях субъект представляет собой человека. В некоторых случаях субъект представляет собой обезьяну.
[00112] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлен способ лечения заболевания или состояния, включающего боль, головную боль или гормональное расстройство, включающий интраназальное введение (например, через носовую полость) порошковых композиций, содержащих активный агент. Другие возможные пути введения через слизистую оболочку включают конъюнктивальное введение, буккальное введение и сублингвальное введение. Преимущество буккального и сублингвального введения состоит в том, что они удобны для пользователя и неинвазивны, и и такое введение можно осуществлять самостоятельно. Другим путем введения, альтернативным пероральному, является трансдермальная доставка активных агентов через кожу пациента. Последняя форма введения представляет собой внутрикожную инъекцию (введение в дерму) и подкожную инъекцию (введение в жировой слой под кожей). В некоторых случаях порошковая композиция включает активный агент, микрокристаллическую целлюлозу со средним диаметром частиц около 100 мкм или меньше и трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях порошковая композиция включает активный агент, часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 50-55 мкм, например, около 50 мкм, составляющую около 10% в расчете на общую массу порошковой композиции, часть микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц около 20 мкм, составляющую от около 3 до около 90%, например, от около 8 до около 90%, в расчете на общую массу порошковой композиции, и, необязательно, псевдоожижающий агент. В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть способов, дополнительно включают активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин.
[00113] В некоторых случаях головная боль, которую лечат способами, представленными в настоящей заявке, представляет собой кластерную головную боль, хроническую ежедневную головную боль или мигрень, включая включая мигрень у взрослых или мигрень у детей. Мигрень может быть мигренью с аурой или мигренью без ауры. В некоторых случаях способы, представленные в настоящей заявке, являются способами для неотложного лечения человека, страдающего мигренью с аурой или без. В некоторых случаях способы, представленные в настоящей заявке, являются способами для длительного лечения мигрени с аурой или без.
[00114] ʺЛечитьʺ или ʺлечениеʺ при использовании со способами, раскрытыми в настоящей заявке, относится к улучшению, уменьшению тяжести или устранению по меньшей мере одного симптома расстройства, требующего лечения. В некоторых случаях способы лечения головной боли или боли улучшают, уменьшают тяжесть или устраняют по меньшей мере один или несколько симптомов. Симптомы головной боли, например, кластерной головной боли, хронической ежедневной головной боли или мигрени, могут включать боль. Симптомы также могут включать, например, тошноту, рвоту, фотофобию, фонофобию, осмофобию (отвращение или гиперчувствительность к запахам), головокружение и/или аллодинию. Симптом или симптомы могут, например, оцениваться по четырехбалльной шкале тяжести следующим образом: 0=нет, 1=слабый симптом, не влияющий на обычную повседневную деятельность, 2=умеренный симптом, вызывающий некоторое ограничение нормальной деятельности, 3=тяжелый, приводящий к неспособности выполнять обычные повседневные дела. Альтернативно или дополнительно, симптом или симптомы, включая четыре из перечисленных выше, могут быть оценены по четырехбальной шкале функциональной недееспособности, которая оценивает уровень связанного с симптомом нарушения способности пациента выполнять обычные повседневные действия, следующим образом: 0=без нарушений; 1=незначительное нарушение; 2=умеренное нарушение; 3=серьезное или полное нарушение. См., Cephalalgia 1991; 11:1-12. В некоторых случаях головная боль или боль имеют степень тяжести, примерно превышающую любое из значений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 по шкале от 0 до 10. В некоторых случаях интенсивность головной боли или боли, например боли, связанной с мигренью, может быть измерена по 4-балльной шкале тяжести (0=отсутствие боли, 1=легкая боль, 2=умеренная боль, 3=сильная боль). В некоторых случаях способы лечения головной боли, например мигрени, представленные в настоящем документе, уменьшают тяжесть головной боли, например боли, связанной с мигренью, по меньшей мере на один пункт по такой 4-балльной шкале тяжести.
[00115] В некоторых случаях способы лечения заболевания или состояния могут улучшить, уменьшить тяжесть или устранить по меньшей мере один симптом в течение 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут, 30 минут, 45 минут, 1 часа, 1,5 часов, 2 часов, 2,5 часов, 3 часов или 4 часов после интраназального введения порошковой композиции, представленной в настоящей заявке. В некоторых случаях улучшение, уменьшение тяжести или устранение по меньшей мере одного симптома сохраняется в течение около 3 часов, 4 часов, 5 часов, 6 часов, 8 часов, 12 часов, 18 часов, 36 часов или 48 часов.
[00116] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлен способ, включающий: интраназальное введение субъекту порошковой композиции, включающей: a) активный агент, где суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1-10,0 мг; b) компонент микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 100 мкм или меньше; и c) трехосновный фосфат кальция. В настоящей заявке, если не указано иное, ʺсуммарная доза вводимого DHEʺ и подобное выражение означает общее количество исходного DHE в форме DHE, например, вводимое количество свободного основания DHE в фармацевтически приемлемой соли DHE. В некоторых случаях порошковая композиция включает DHE мезилат, и общее количество вводимого DHE мезилата, в расчете на свободное основание DHE, составляет около 0,1-10,0 мг. В некоторых случаях порошковую композицию вводят в одно носовое отверстие субъекта. В некоторых случаях часть порошковой композиции вводят в каждое носовое отверстие субъекта. Например, в некоторых случаях способа, около половины порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие и около половины порошковой композиции вводят в другое носовое отверстие субъекта.
[00117] В некоторых случаях для лечения заболевания или состояния, суммарное количество вводимой порошковой композиции составляет около: 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг или 50 мг, в одно или оба носовых отверстия. В некоторых случаях общее количество порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие. В некоторых случаях часть общего количества порошковой композиции вводят в каждое носовое отверстие. В некоторых случаях около половины общего количества порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие, а оставшуюся половину вводят в другое носовое отверстие.
[00118] В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1-6,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,5-6,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 1,0-6,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 2,0-4,0 мг. В некоторых случаях суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1 мг, около 0,5 мг, около 1,0 мг, около 1,5 мг, около 2,0 мг, около 3,0 мг, около 4,0 мг, около 5,0 мг, около 7,5 мг или около 10,0 мг. В некоторых случаях суммарную дозу вводят в одно носовое отверстие. В некоторых случаях часть суммарной дозы вводят в каждое носовое отверстие. В некоторых случаях около половины суммарной дозы вводят в одно носовое отверстие, а оставшуюся половину вводят в другое носовое отверстие.
[00119] В некоторых случаях способы лечения головной боли, включая мигрень, включают введение порошковой композиции так, чтобы среднее значение Tmax активного агента составляло около 10-50 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента составляет около 10-30 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента составляет около 5-50 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента составляет около 5-30 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-50 минут. В некоторых случаях среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-30 минут. В некоторых случаях способы лечения головной боли, включая мигрень, включают введение порошковой композиции таким образом, что среднее значение Сmax активного агента составляет около 0,5-100 нг/мл. В некоторых случаях такие способы лечения головной боли, включая мигрень, с использованием около 0,1-6,0 мг активного агента включают введение порошковой композиции так, чтобы среднее значение AUC0-inf активного агента составляло около 1-500 нг•час/мл. В некоторых случаях среднее значение AUC0-30мин активного агента составляет около 1-500 нг•час/мл. В некоторых случаях способы лечения головной боли, включая мигрень, включают введение субъекту, где вариабельность Cmax активного агента составляет меньше чем 30%.
[00120] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлен способ лечения головной боли, включая мигрень, включающий: интраназальное введение человеку с головной болью, например, мигренью, порошковой композиции, включающей: a) активный агент или его фармацевтически приемлемую соль, где суммарная доза вводимого активного агента составляет около 0,1-6,0 мг; b) микрокристаллический целлюлозный компонент, включающий первую часть микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц около 30 мкм или меньше, например, около 15-30 мкм, около 18-20 мкм или около 20 мкм, и вторую часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 45-65 мкм, около 45-55 мкм, около 50-55 мкм или около 50 мкм, где первая часть микрокристаллической целлюлозы составляет от около 45 до около 90%, например, от около 50 до около 90% от общей массы композиции, а вторая микрокристаллическая часть составляет около 10% от общей массы композиции; и c) трехосновный фосфат кальция, составляющий около 0,5-1,0%, например, около 0,8%, от общей массы композиции. В некоторых случаях порошковую композицию вводят в одно носовое отверстие человека с головной болью, например, мигренью. В некоторых случаях часть порошковой композиции вводят в каждое носовое отверстие человека с головной болью. В некоторых случаях около половины порошковой композиции вводят в одно носовое отверстие и около половины порошковой композиции вводят в другое носовое отверстие человека с головной болью.
[00121] В некоторых случаях для лечения головной боли, связанной с состоянием или заболеванием, например, болью, мигренью или гормональным расстройством, порошковая композиция дополнительно содержит активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин, например, около 1-25% активного агента.
[00122] В некоторых случаях для лечения головной боли, связанной с состоянием или заболеванием, порошковая композиция включает около 0,1-6,0 мг активного агента, и ее вводят таким образом, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 10-50 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят таким образом, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-50 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят таким образом, что среднее значение Tmax активного агента составляет около 2-30 минут. В некоторых случаях порошковую композицию вводят таким образом, что среднее значение Сmax активного агента составляет около 0,5-40 нг/мл. В некоторых случаях порошковую композицию вводят таким образом, что среднее значение AUC0-inf активного агента составляет около 1-200 нг•час/мл. В некоторых случаях порошковую композицию вводят таким образом, что среднее значение T1/2 активного агента составляет около 100-300 минут. В некоторых случаях вариабельность у субъекта, что касается Cmax активного агента, составляет меньше чем 30%.
[00123] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлен способ, включающий: интраназальное введение нуждающемуся в этом человеку порошковой композиции, включающей: a) активный агент; b) компонент, являющийся эксципиентом, включающим первую часть эксципиента со средним размером частиц около 30 мкм или меньше, например, около 15-30 мкм, около 18-20 мкм или около 20 мкм, и вторую часть эксципиента со средним диаметром частиц около 45-65 мкм, например, около 45-55 мкм или около 50-55 мкм, например, около 50 мкм, где первая часть эксципиента составляет от около 80 до около 90%, например, от около 85 до около 90%, от общей массы композиции, а вторая часть эксципиента составляет около 10% от общей массы композиции; и c) псевдоожижающий агент (например, трехосновный фосфат кальция), составляющий около 0,5-1,0%, например, около 0,8%, от общей массы композиции. В некоторых случаях порошковая композиция также включает кофеин, например, около 1-2% активного агента, раскрытого в настоящей заявке, например, кофеина, например, безводного кофеина.
[00124] В некоторых случаях в настоящей заявке представлен способ лечения головной боли, включая мигрень, включающий: интраназальное введение нуждающемуся в этом человеку порошковой композиции, включающей: a) активный агент (например, DHE или его соль, DHE мезилат), где суммарная доза вводимого активного агента составляет от около 2,0 мг; b) микрокристаллический целлюлозный компонент, включающий первую часть микрокристаллической целлюлозы со средним размером частиц около 30 мкм или меньше, например, около 15-30 мкм, около 18-20 мкм или около 20 мкм, и вторую часть микрокристаллической целлюлозы со средним диаметром частиц около 45-65 мкм, например, около 45-55 мкм или около 50-55 мкм, например, около 50 мкм, где первая часть микрокристаллической целлюлозы составляет от около 75 до около 90%, например, от около 80 до около 90% от общей массы композиции, а вторая микрокристаллическая часть составляет около 10% от общей массы композиции; и c) трехосновный фосфат кальция, составляющий около 0,5-1,0%, например, около 0,8% от общей массы композиции. В некоторых случаях порошковая композиция дополнительно включает загуститель, например HPMC, который может составлять около 0,1-5% в расчете на общую массу. В некоторых случаях порошковая композиция дополнительно включает регулятор pH, например, аскорбиновую кислоту, которая может присутствовать в количестве около 0,5-5% в расчете на общую массу. В некоторых случаях порошковая композиция дополнительно включает сахарный спирт, например, маннит, который может присутствовать в количестве около 10-95,0% в расчете на общую массу. В некоторых случаях порошковая композиция дополнительно включает активный агент, например, около 5-10% кофеина, например, безводного кофеина.
[00125] В некоторых случаях таких способов лечения головной боли, включая мигрень, порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент. Псевдоожижающие агенты включают, но не ограничиваются этим, трехосновный фосфат кальция, водный диоксид кремния, светлую безводную кремниевую кислоту, кристаллическую целлюлозу, синтетический силикат алюминия, силикат кальция, оксид титана, стеариновую кислоту, стеарат кальция, стеарат магния, тальк, кукурузный крахмал, метасиликат алюминат магния, безводный гидрофосфат кальция, синтетический гидротальцит и метасиликат алюминат магния. В некоторых случаях псевдоожижающий агент представляет собой трехосновный фосфат кальция. В некоторых случаях трехосновный фосфат кальция составляет около 0,5-1,0% от общей массы композиции. В конкретных случаях способов лечения мигрени трехосновный фосфат кальция составляет около 0,8% от общей массы композиции.
[00126] В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть таких способов лечения головной боли, включая мигрень, дополнительно включают активный агент, раскрытый в настоящей заявке, например, кофеин, например, безводный кофеин. В некоторых случаях порошковые композиции, используемые как часть способов лечения мигрени, включают около 1-60% активного агента.
[00127] В некоторых случаях, в настоящей заявке представлена порошковая композиция, включающая один или несколько из активного агента (например, DHE, индометацин, тестостерон); микрокристаллического целлюлозного компонента (например, CEOLUS PH-F20JP с размером частиц около 20-23 микрон или смесь CEOLUS PH-F20JP и CEOLUS PH-301); загустителя (например, HPMC); d) сахарного спирта (например, маннит с размером частиц около 53-300 микрон); регулятора pH (например, аскорбиновая кислота), псевдоожижающего агента (например, трехосновный фосфат кальция); и, необязательно, дополнительного активного агента, раскрытого в настоящей заявке, например, кофеина, например, безводного кофеина. Примеры порошковой композиции представлены ниже в Таблице 1.
[00128] В некоторых случаях порошковую композицию получают путем грануляции в псевдоожиженном слое всех ее компонентов. В некоторых случаях фармацевтическая порошковая композиция включает активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт. В некоторых случаях активный агент является аморфным, например, по меньшей мере на 20% аморфным. В некоторых случаях активный агент сушат распылением, например, с загустителем. В некоторых случаях загуститель представляет собой связующее с низкой степенью вязкости, например, HPMC. В некоторых случаях сахарный спирт представляет собой маннит. В некоторых случаях сахарный спирт имеет диаметр частиц от около 53 до около 300 микрон. В некоторых случаях все компоненты агрегированы вместе в достаточной степени, чтобы выдержать доставку из устройства и обеспечить осаждение в одном и том же месте. В некоторых случаях агрегация является достаточно свободной для немедленного распада на отдельные компоненты при осаждении на слизистую оболочку. В некоторых случаях диаметр частиц порошковой композиции составляет от около 50 микрон до около 150 микрон, например, около 150 микрон. В некоторых случаях порошковая композиция имеет угол естественного откоса меньше чем 55o, например, меньше чем: 50°, 45°, 40°, 35°, 30° или 25°. В некоторых случаях порошковая композиция не содержит псевдоожижающий агент.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение DHE порошковых композиций
[00129] Содержание и количество ингредиентов DHE композиций показаны в Таблице 2.
[00130]
Интраназальные DHE композиции
для SD
для SD
Аскорбиновая кислота
Винная кислота
Винная кислота
*Migranal назальный спрей (Valeant Pharmaceuticals International, Inc.)
[00131] Порошковый DHE препарат 9: от около 1 до около 8 мг (например, 4 мг) дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли; от около 5 до около 15 мг (например, 5 мг) маннита; и от около 5 до около 15 мг (например, 11 мг) микрокристаллической целлюлозы. Средний диаметр частиц частиц порошка может быть около 20 до около 100 микрон.
[00132] Порошковый DHE препарат 10: от около 1 до около 8 мг (например, 4 мг) дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли; от около 0,1 до 5 мг (например, 1 мг) HPMC; от около 5 до около 15 мг (например, 5 мг) маннита; и от около 5 до около 15 мг (например, 10 мг) микрокристаллической целлюлозы. Средний диаметр частиц частиц порошка может составлять от около 20 до около 100 микрон.
[00133] Способы получения композиций
[00134] 1. Способы сушки распылением
[00135] Высушенная распылением смесь DHE/MCC: Для порошковых DHE препаратов 2 и 3, высушенную распылением смесь DHE/MCC получали с использованием смеси в виде суспензии в метаноле (в соотношении 10:90) DHE мезилата (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.) и микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP, Asahi Kasei Corporation) при помощи распылительной сушилки Buchi B-290.
[00136] Высушенная распылением смесь DHE/MCC/HPMC: Для порошковых DHE препаратов 4-7, высушенную распылением смесь DHE/MCC/HPMC с использованием смеси в виде суспензии в метаноле (в соотношении 24:73,6:2,4) DHE мезилата (Euticals S.p.a.), микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP, Asahi Kasei Corporation) и HPMC (Methocel E3 Premium LV, Dow Chemical Company) при помощи распылительной сушилки Buchi B-290.
[00137] Высушенная распылением смесь DHE/HPMC: Высушенную распылением смесь DHE/HPMC получали с использованием смеси в виде раствора в метаноле (в соотношении 90:10) DHE мезилата (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.) и HPMC (Methocel E3 Premium LV, Dow Chemical Company) при помощи распылительной сушилки Buchi B-290.
[00138] Высушенная распылением смесь DHE/HPMC: Высушенную распылением смесь DHE/PVP получали с использованием смеси в виде раствора в метаноле (в соотношении 90:10) DHE мезилата (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.) и PVP (Kollidon® 17PF, BASF SE) при помощи распылительной сушилки Buchi B-290.
[00139] 2. Способ получения порошковых DHE препаратов
[00140] Порошковый DHE препарат 1: В соответствии с композицией, представленной в Таблице 2, порошковый DHE препарат 1 получали путем измельчения DHE мезилата (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.), двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP) в ступке.
[00141] Порошковый DHE препарат 2: Использовали полученную высушенную распылением смесь DHE/MCC.
[00142] Порошковый DHE препарат 3: В соответствии с композицией, представленной в Таблице 2, порошковый DHE препарат 3 получали путем смешивания в флаконе высушенной распылением смеси DHE/MCC и микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP, Asahi Kasei Corporation).
[00143] Порошковый DHE препарат 4: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат 4 получали путем смешивания в флаконе высушенной распылением смеси DHE/MCC/HPMC, двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation), D-(-)-маннита (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00144] Порошковый DHE препарат 5: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат 5 получали путем смешивания в флаконе высушенной распылением смеси DHE/MCC/HPMC и D-(-)-маннита (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.).
[00145] Порошковый DHE препарат 6: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат 6 получали путем смешивания в флаконе высушенной распылением смеси DHE/MCC/HPMC, двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation), D-(-)-маннита (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.), L-(+)-аскорбиновой кислоты (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00146] Порошковый DHE препарат 7: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат 7 получали путем смешивания в флаконе высушенной распылением смеси DHE/MCC/HPMC, D-(-)-маннита (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.) и L-(+)-винной кислоты (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.).
[00147] Порошковый DHE препарат 8: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат 8 получали грануляцией в псевдоожиженном слое высушенной распылением смеси DHE/HPMC (около 5 микрон), микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP, около 20-23 микрон) и маннита (около 53-300 микрон).
[00148] Порошковый DHE препарат A: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат A получали путем смешивания кристаллической формы DHE (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.), двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP) в флаконе.
[00149] Порошковый DHE препарат B: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 2, порошковый DHE препарат A получали путем смешивания в флаконе кристаллической формы DHE (Tokyo Chemical Industry, Co., Ltd.), L-(+)-винной кислоты (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.) и D-(-)-маннита (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.).
[00150] Методы измерений
[00151] Размер частиц для каждого активного агента, эксципиента и порошкового препарата определяли в условиях дисперсии сухого порошка с использованием системы лазерной дифракции (Mastersizer 2000, Malvern Instruments Ltd.).
Пример 2: Фармакокинетическое исследование интраназальных композиций дигидроэрготамина на приматах
[00152] Исследование, описанное в настоящей заявке, предназначено для оценки фармакокинетики дигидроэрготамина (DHE) в плазме после интраназального введения с использованием порошковых композиций DHE, описанных в настоящей заявке, и для сравнения фармакокинетических профилей, достигаемых посредством интраназального введения таких композиций, с профилями сравнительных композиций DHE, вводимых различными путями введения. В исследовании используют макак-крабоедов (macaca flavicularis, специально выведенные), поскольку носовая полость таких обезьян морфологически сходна с таковой у людей, и их обычно используют в качестве экспериментальных животных.
[00153] Методы
[00154] Животные. Использовали шесть самцов макак-крабоедов (macaca fascicularis, специально выведенные) возраста 4-6 лет, следуя аккредитованным стандартам по защите животных.
[00155] Исследуемые порошковые композиции перечислены в Таблице 2. Каждый DHE препарат вводили внутримышечно или интраназально макакам-крабоедам (3-6 кг). Образцы крови собирали хронологически в пробирку, содержащую гепарин натрия, после введения препарата. Концентрации DHE в образцах плазмы определяли при помощи ЖХ-МС/МС (Triple Quad 6500 или API 4000, AB SCIEX).
[00156] Уровни дозы порошковых композиций устанавливали при 0,5 или 0,6 мг/животное. В качестве сравнений, дозы сравнительных композиций включали дозы, установленные при 0,1 мг/животное для внутримышечной инъекции и 0,6 мг/животное для интраназального введения.
[00157] Порошковые DHE композиции вводили интраназально с использованием дозатора Fit-lizer, как отмечено выше, и введение подтверждали с использованием устройства контроля дыхания.
[00158] Интраназальные растворы вводили, используя устройство для доставки вещества, приводимое в действие вручную, и введение подтверждали, используя устройства контроля дыхания, удерживая другое носовое отверстие закрытым.
[00159] Внутримышечные инъекции вводили в плечевую мышцу с помощью одноразовой иглы и шприца.
[00160] Отбор проб. Образцы крови для фармакокинетических анализов брали каждый день введения препарата. Образцы брали в следующих точках времени: перед введением, через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 60, 180 минут после введения (всего: 9 точек). Кровь брали из бедренной вены с использованием шприца, содержащего гепарин натрия. Кровь сразу же охлаждали на льду, центрифугировали (4°C, 1710 сг, 3000 об/мин, 15 минут) и плазму хранили в морозильной камере (-70°C или ниже).
[00161] Фармакокинетический анализ. Аналитический метод ЖХ/МС/МС использовали для определения концентраций DHE в образцах плазмы. Измеряли параметры Cmax, Tmax и AUC0-t. Некоторые результаты представлены в Таблице 3 и Таблице 4 ниже и проиллюстрированы на Фиг. 1A - 1F и Фиг. 2A - 2B.
Концентрации DHE в плазме после введения DHE у обезьян
(мг)
Концентрации DHE в плазме (нг/мл)
Фармакокинетические параметры DHE у обезьян
(мг)
Пример 3: Анализ порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)
[00162] Для необработанного DHE мезилата, высушенной распылением смеси DHE/MCC и высушенной распылением смеси DHE/MCC/HPMC, их XRPD осуществляли с использованием рентгеновского дифрактометра Brucker D2 Phaser для оценки кристалличности DHE. Фиг. 3A - 3C содержат наложение спектров рентгеновской дифракции для сравнения нескольких препаратов DHE, которые включают DHE только или с MCC или MCC/HPMC.
Пример 4: Анализ методом сканирующей электронной микроскопии (SEM)
[00163] Образцы для SEM подготавливали путем диспергирования порошка на клейкой подставке для образца с углеродным покрытием, покрытой тонким проводящим слоем золота/палладия с использованием Polaron Autocoater E5200. Образцы анализировали с использованием FEI Quanta 200 SEM, снабженного детектором Everhart-Thornley (вторичный электрон), работающим в режиме высокого вакуума. Фиг. 4 представляет группу изображений, полученных при помощи сканирующего электронного микроскопа (SEM), нескольких препаратов DHE, содержащих DHE только или с MCC, MCC/HPMC или PVP.
Примеры 5-1 и 5-2: Индометацин
[00164] Физические свойства индометацина
Тип: малая молекула
Молекулярная масса: 357,0
Водорастворимость: 0,937 мкг/мл (при 25°C)
Log P: 4,27
Пример 5-1.
[00165] Порошковые препараты индометацина получали путем смешивания высушенного распылением индометацина с MCC и HPMC и дополнительной MCC. Обезьянам вводят порошковый препарат индометацина, жидкую суспензию индометацина и порошковый препарат индометацина в кристаллической форме. Определяют концентрации индометацина в плазме и соответствующие фармакокинетические параметры для каждого препарата.
Пример 5-2.
[00166] Препараты, включающие интраназальные композиции индометацина
Интраназальные композиции индометацина
/Препарат
для FD
для FD
[00167] Способы получения композиций
[00168] Лиофилизированный Индометацин: Для порошкового IMC препарата 1, лиофилизированный индометацин получали с использованием насыщенного раствора индометацина (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), растворенного в 50% этаноле, при помощи лиофилизатора (Labconco FreeZone Triad Freeze Dry System, Thermo Fisher Scientific Inc.) при следующих условиях.
(°C)
(час)
(°C/мин)
(мТорр)
[00169] Порошковый IMC препарат 1: В соответствии с композицией, представленной в Таблице 5, порошковый IMC препарат 1 получали путем измельчения в ступке лиофилизированного индометацина, двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00170] Порошковый IMC препарат А: В соответствии с композицией, представленной в Таблице 5, порошковый IMC препарат А получали путем смешивания в флаконе кристаллической формы индометацина (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00171] Фармакокинетическое исследование интраназальных композиций индометацина на приматах
Концентрации Индометацина в плазме у обезьян после введения интраназальных композиций индометацина
(мг)
Концентрация IMC в плазме (нг/мл)
Фармакокинетические параметры индометацина у обезьян
(мг)
[00172] Исследование, описанное в настоящей заявке, предназначено для оценки фармакокинетики индометацина в плазме после интраназального введения с использованием порошковых композиций индометацина, описанных в настоящей заявке, и для сравнения фармакокинетических профилей, полученных при интраназальном введении таких композиций, со сравнительной композицией индометацина, вводимой интраназально. В исследовании используют макак-крабоедов (macaca flavicularis, специально выведенные), поскольку носовая полость таких обезьян морфологически сходна с таковой у людей, и их обычно используют в качестве экспериментальных животных.
[00173] Использовали четырех самцов макак-крабоедов (macaca fascicularis, специально выведенные) возраста 5-8 лет, следуя аккредитованным стандартам по защите животных.
[00174] Исследуемые порошковые композиции перечислены в Таблице 5. Каждую интраназальную композицию индометацина вводили интраназально макакам-крабоедам (5-6 кг). Образцы крови собирали хронологически в пробирку, содержащую гепарин натрия, после введения препарата. Концентрации индометацина в образцах плазмы определяли при помощи ЖХ-МС/МС (ЖХ система: Shimadzu 30A, Shimadzu Corporation; МС/МС система: API4000, AB SCIEX). Уровень дозы порошковых композиций индометацина устанавливали при 1,0 мг/животное.
[00175] Интраназальные композиции индометацина вводили интраназально с использованием дозатора Fit-lizer, как отмечено выше, и введение подтверждали с использованием устройства контроля дыхания.
[00176] Отбор проб. Образцы крови для фармакокинетических анализов брали каждый день введения препарата. Образцы брали в следующих точках времени: перед введением, через 10, 30, 60, 120 и 240 минут после введения (всего: 6 точек). Кровь брали из бедренной вены с использованием шприца, содержащего гепарин натрия. Кровь сразу же охлаждали на льду, центрифугировали (4°C, 1710 сг, 3000 об/мин, 15 минут) и плазму хранили в морозильной камере (-70°C или ниже).
[00177] Фармакокинетический анализ. Аналитический метод ЖХ/МС/МС использовали для определения концентраций индометацина в образцах плазмы. Измеряли параметры Cmax, Tmax и AUC0-t. Некоторые результаты представдены в Таблице 6 и Таблице 7 ниже и проиллюстрированы на Фиг. 5.
[00178] Анализ методом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)
[00179] Для необработанного индометацина и лиофилизированного индометацина, их XRPD анализ осуществляли с использованием Rigaku Ultima IV (Rigaku Corporation) для оценки кристалличности индометацина. Фиг. 6 показывает наложение спектров рентгеновской дифракции для сравнения нескольких препаратов индометацина, которые включают только индометацин.
[00180] Анализ размеров частиц
[00181] Для порошкового IMC препарата 1, содержащего лиофилизированный индометацин, два типа микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновный фосфат кальция (ICL Performance Products LP), их размер частиц анализировали методом лазерной дифракции с использованием Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Limited). Некоторые результаты представлены в Таблице 8. Средний размер частиц (объем ниже 50%) порошкового IMC препарата 1 составляет 22,1 мкм.
[00182]
Распределение частиц по размерам интраназальных композиций индометацина
(мг)
(мг)
Пример 6: Тестостерон
[00183] Физические свойства тестостерона
Тип: малая молекула
Молекулярная масса: 288,4
Водорастворимость: 23,4 мкг/мл (при 25°C)
Log P: 3,32
[00184] Препараты, включающие интраназальные композиции тестостерона
Интраназальные композиции тестостерона
/Препарат
для FD
для FD
[00185] Способы получения композиций
[00186] Лиофилизированный тестостерон: Для порошкового TSS препарата 1, лиофилизированный тестостерон получали с использованием насыщенного раствора 4 мг/мл тестостерона (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), растворенного в 50% этаноле, при помощи лиофилизатора (Labconco FreeZone Triad Freeze Dry System, Thermo Fisher Scientific Inc.) при следующих условиях.
(°C)
(час)
(°C/мин)
(мТорр)
[00187] Способ получения порошковых препаратов тестостерона
[00188] Порошковый TSS препарат 1: В соответствии с композицией, представленной в Таблице 9, порошковый TSS препарат 1 получали путем измельчения в ступке лиофилизированного тестостерона, двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00189] Порошковый TSS препарат А: В соответствии с композициями, представленными в Таблице 9, порошковый TSS препарат А получали путем смешивания в флаконе кристаллической формы тестостерона (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), двух типов микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновного фосфата кальция (ICL Performance Products LP).
[00190] Фармакокинетическое исследование интраназальных композиций тестостерона у приматов
Концентрации тестостерона в плазме у обезьян после введения интраназальных композиций тестостерона
(мг)
Концентрация TSS в плазме (нг/мл)
Фармакокинетические параметры тестостерона у обезьян
(мг)
[00191] Исследование, описанное в настоящей заявке, предназначено для оценки фармакокинетики тестостерона в плазме после интраназального введения с использованием порошковых композиций тестостерона, описанных в настоящей заявке, и для сравнения фармакокинетических профилей, достигаемых посредством интраназального введения таких композиций, со сравнительной композицией тестостерона, вводимой интраназально. В исследовании используют макак-крабоедов (macaca flavicularis, специально выведенные), поскольку носовая полость таких обезьян морфологически сходна с таковой у людей, и их обычно используют в качестве экспериментальных животных.
[00192] Использовали двух самцов макак-крабоедов (macaca fascicularis, специально выведенные) возраста 5-8 лет, следуя аккредитованным стандартам по защите животных.
[00193] Исследуемые порошковые композиции перечислены в Таблице 9. Каждую интраназальную композицию тестостерона вводили интраназально макакам-крабоедам (5-6 кг). Образцы крови собирали хронологически в пробирку, содержащую гепарин натрия, после введения препарата. Концентрации тестостерона в образцах плазмы определяли при помощи иммуноанализа с использованием Abbott Architect i2000 (ARCHITECT® Тестостерон, Abott Japan Inc.). Уровень дозы порошковых композиций тестостерона устанавливали при 2,0 мг/животное.
[00194] Интраназальные композиции тестостерона вводили интраназально с использованием дозатора Fit-lizer, как отмечено выше, и введение подтверждали с использованием устройства контроля дыхания.
[00195] Отбор проб. Образцы крови для фармакокинетических анализов брали каждый день введения препарата. Образцы брали в следующих точках времени: перед введением, через 10, 30, 60, 120 и 240 минут после введения (всего: 6 точек). Кровь брали из бедренной вены с использованием шприца, содержащего гепарин натрия. Кровь сразу же охлаждали на льду, центрифугировали (4°C, 1710 сг, 3000 об/мин, 15 минут) и плазму хранили в морозильной камере (-70°C или ниже).
[00196] Фармакокинетический анализ. Для определения концентраций тестостерона в образцах плазмы использовали EI метод. Измеряли параметры Cmax, Tmax и AUC0-t. Некоторые результаты представлены в Таблице 10 и Таблице 11 ниже и проиллюстрированы на Фиг. 7.
[00197] Анализ методом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)
[00198] Для необработанного индометацина, высушенного распылением индометацина и лиофилизированного индометацина, их XRPD анализ осуществляли с использованием Rigaku Ultima IV (Rigaku Corporation) для оценки кристалличности тестостерона. Фиг. 8 показывает наложение спектров рентгеновской дифракции для сравнения двух препаратов тестостерона, которые включают только тестостерон.
[00199] Анализ размеров частиц
[00200] Для порошкового TSS препарата 1, содержащего лиофилизированный тестостерон, два типа микрокристаллической целлюлозы (Ceolus® PH-F20JP и Ceolus® PH-301, Asahi Kasei Corporation) и трехосновный фосфат кальция (ICL Performance Products LP), их размер частиц анализировали методом лазерной дифракции с использованием Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Limited). Некоторые результаты представлены в Таблице 12. Средний размер частиц (объем ниже 50%) порошкового TSS препарата 1 составляет 25,6 мкм.
[00201]
Распределение частиц по размеру интраназальных композиций тестостерона
(мг)
(мг)
Пример 7: Мидазолам
[00202] Порошковые препараты мидазолама получали путем смешивания высушенного распылением мидазолама с MCC и HPMC и дополнительной MCC. Порошковый препарат мидазолама, жидкую суспензию мидазолама и порошковый препарат мидазолама в кристаллической форме вводили обезьянам. Определяли концентрации мидазолама в плазме и соответствующие фармакокинетические параметры для каждого препарата.
Пример 8: Фенобарбитал
[00203] Порошковые препараты фенобарбитала получали путем смешивания высушенного распылением фенобарбитала с MCC и HPMC и дополнительной MCC. Порошковый препарат фенобарбитала, жидкую суспензию фенобарбитала и порошковый препарат фенобарбитала в кристаллической форме вводили обезьянам. Определяли концентрации фенобарбитала в плазме и соответствующие фармакокинетические параметры для каждого препарата.
Пример 9: Лечение мигрени интраназальной порошковой композицией
[00204] Три дозы представленных порошковых DHE препаратов и подкожную или внутримышечную инъекцию DHE вводят интраназально здоровым людям для оценки фармакокинетики, пропорциональности доз, безопасности, переносимости, относительной биодоступности инъекции DHE.
Пример 10: Получение порошковых композиций
[00205] Порошковую композицию получают с активным агентом, раскрытым в настоящей заявке, и одним или несколькими эксципиентами, раскрытыми в настоящей заявке, например, носителем (например, микрокристаллической целлюлозой), загустителем (например, HPMC), псевдоожижающим агентом (например, TCP), сахарным спиртом (например, маннитом) и регулятором рН/агентом, регулирующим рН (например, аскорбиновой кислотой, винной кислотой), в любом количестве, раскрытом в настоящей заявке.
[00206] Активным агентом может быть индометацин, тестостерон, мидазолам, фенобарбитал или любая их комбинация.
[00207] Активный агент также может представлять собой диданозин, зидовудин, ламивудин, ациатазанавир, нельфенавир, санилвудин, эмтрицитабин, полиинозин-полицитидиловую кислоту, озельтамивир, занамивир, валганцикловир, перамивир, ланинамивир, фавипиравир, амантадин, амфотерицин В, миконазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, кетамин, пентобарбитал натрия, тиопентал, амопенобарбитал, гексопенобарбитал, лидокаин, триазолам, зопиклон, золпидем, эсзопиклон, этизолам, клотиазепам, бротизолам, лорметазепам, эстазолам, мидазолам, нитразепам, флунитразепам, диазепам, хлордиазепоксид HCl, алпразолам, лоразепам, этиллофлазепат, бромазепам, рилмазафон, хлоралгидрат, карбамазепин, клоназепам, зонисамид, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, примидон, габапентин, опий, морфин, этилморфин, оксикодон, гидрокодон, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, ремифентанил, дроперидол, леворфанол, метадон, меперидин, петидин, бупренорфин, буторфанол, трамадол, тапентадол, налфурафин, пентазоцин, налбуфина гидрохлорид, налорфин, эптазоцин, леваллорфан, сульпирин, аспирин, ацетаминофен, эрготамин, дигидроэрготамин, суматриптан, элетриптан, золмитриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, лазмидитан, олцегепант, телкагепант, донепезил, суксаметоний, панкуроний, силденафил, варденафил, апоморфин, тадалафил, атропин, скополамин, гематропин метилбромид, хлорпромазин, дигитоксин, левомепромазин, тиоридазин, ацепромазин, дигоксин, метилдигоксин, изосорбид, нитроглицерин, хинидин, дисопирамид, дофамин, добутамин, адреналин, этилфрин, норэпинефрин, фенилэфрин, диморфоламин, доксапрам, налоксон, флумазенил, типепидин, декстрометорфан, амброксол, бромгексин, сальбутамол, тербуталин, прокатерол, теофиллин, эфедрин, кромогликат натрия, кетотифен, оксатомид, траниласт, гранисетрон, азасетрон, рамосетрон, трописетрон, индисетрон, палоносетрон, цизаприд, домперидон, метоклопрамид, тримебутин, лоперамид, мефенамовую кислоту, индометацин, сулиндак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен, диклофенак, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, карбазохромсульфоновую кислоту, транексамовую кислоту, пралидоксим йодид метил, прогестерон, тестостерон, дегидроэпиандростерон, эстроген, эстрадиол, левоноргестрел, протамин, лейковорин, димеркапрол, дефероксамин, тиосульфат натрия, мифепристон, рисперидон, оланзапин, талидомид, цивамид, ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, видарабин, идоксуридин, нифедипин, нимодипин, амиодарон, лоратадин, третиноин, кармустин, берапрост натрия или любую их комбинацию. Активный агент также может представлять собой инсулин, человеческий гормон роста, кальцитонин, глюкагон, паратиреоидный гормон, паратиреоидный гормон (1-34), глюкагоноподобный пептид-1, интерферон, интерлейкин, эритропоэтин, лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон, соматостатин, вазопрессин, окситоцин, энкефалин, адренокортикотропный гормон; гормон, высвобождающий гормон роста; фактор, стимулирующий колониеобразование гранулоцитов; паратиреоидный гормон; гормон, высвобождающий тиреотропный гормон; ангиотензин, пролактин, лютеинизирующий гормон, желудочный ингибиторный полипептид (GIP), С-пептид, циклоспорин, FK-506, октреотид, карперитид, прамлинтид, ланреотид, эптифибатид, альбиглютид, пасиреотид, терипаратид, эксенатид, лираглутид, эмфувиртид, зиконотид, экаллантид, мифамуртид, несиритид, пеглинсатид, афамеланотид, линаклотид, ликсисенатид, тедуглутид, бентиромид, курелетид диэтиламин, дегареликс, грелин, атриальный натрийуретический пептид, их пептидный аналог или любую их комбинацию.
[00208] Примеры и случаи, описанные в настоящей заявке предназначены только для иллюстративных целей, и различные модификации или изменения, предлагаемые специалистами в данной области техники, должны быть включены в сущность и сферу охвата настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СУХИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ НАНОЧАСТИЦЫ АКТИВНОГО АГЕНТА, СВЯЗАННЫЕ С ЧАСТИЦАМИ НОСИТЕЛЯ | 2014 |
|
RU2715714C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ ТАБЛЕТКИ ЛЕНАЛИДОМИДА ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЕМА | 2017 |
|
RU2725074C1 |
| СОСТАВЫ, УСТРОЙСТВА И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ | 2017 |
|
RU2767062C2 |
| ПРЕПАРАТЫ МЕТАКСАЛОНА | 2014 |
|
RU2684914C2 |
| КОМПОЗИЦИИ ТРАМАДОЛА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ С 24-ЧАСОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ | 2003 |
|
RU2328275C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ СОКРИСТАЛЛОВ ТРАМАДОЛА И КОКСИБОВ | 2011 |
|
RU2567843C2 |
| ИНТРАНАЗАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЕКСМЕДЕТОМИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2012 |
|
RU2692245C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И КОМПОЗИЦИИ ФЕНИЛЭФРИНА ДЛЯ АБСОРБЦИИ В ОБОДОЧНОЙ КИШКЕ | 2007 |
|
RU2454225C2 |
| ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ МИОРЕЛАКСАНТОВ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ | 2009 |
|
RU2540494C2 |
| ТАБЛЕТКИ НА ОСНОВЕ УЛИПРИСТАЛА АЦЕТАТА | 2009 |
|
RU2492853C2 |
В изобретении раскрыты интраназальные фармацевтические порошковые композиции, способы получения таких композиций и их применение. Порошковая композиция включает высушенные распылением частицы, которые включают активный агент, носитель, загуститель, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, и сахарный спирт, представляющий собой маннит, где носитель включает микрокристаллическую целлюлозу и активный агент, высушенный распылением вместе с микрокристаллической целлюлозой для получения высушенных распылением частиц. 3 н. и 63 з.п. ф-лы, 12 табл., 7 пр., 8 ил.
1. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает высушенные распылением частицы, которые включают активный агент, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает носитель, загуститель, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, и сахарный спирт, представляющий собой маннит, где:
носитель включает микрокристаллическую целлюлозу и активный агент, высушенный распылением вместе с микрокристаллической целлюлозой для получения высушенных распылением частиц;
активный агент представляет собой дигидроэрготамин (DHE) или его фармацевтически приемлемую соль;
активный агент в высушенных распылением частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции; и
при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции человеку фармакокинетический параметр активного агента увеличивается по меньшей мере на 15% по сравнению с интраназальным введением сопоставимому человеку соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом, и где фармакокинетический параметр представляет собой AUC0-15min.
2. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где:
интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно содержит высушенные распылением частицы, по меньшей мере некоторые из которых по существу содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или
интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно содержит высушенные распылением частицы, по меньшей мере некоторые из частиц содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или
интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно содержит высушенные распылением частицы,
по меньшей мере некоторые из частиц содержат по меньшей мере два ингредиента, выбранных из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель, регулятор рН и сахарный спирт; или
интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает высушенные распылением частицы, которые включают активный агент и не содержат загуститель, носитель или их комбинацию; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц представляют собой агрегаты; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц представляют собой агломераты; или
любую их комбинацию.
3. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 15 до 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
4. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 20 до 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
5. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно содержит высушенные распылением частицы, которые включают активный агент, высушенный распылением на загустителе.
6. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где активный агент присутствует в количестве 1-30 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
7. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где активный агент присутствует в количестве 20 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
8. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают загуститель, который присутствует в количестве 0,05-10 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
9. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают загуститель, который присутствует в количестве 5 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
10. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы содержат сахарный спирт, который присутствует в количестве 10-75 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
11. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы содержат сахарный спирт, который присутствует в количестве : 20, 25, 40 или 60 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
12. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы дополнительно содержат регулятор рН, представляющий собой аскорбиновую или винную кислоту.
13. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 12, где высушенные распылением частицы содержат регулятор рН, который присутствует в количестве 2,5 или 5 мас.% в расчете на массу высушенных распылением частиц или интраназальной фармацевтической порошковой композиции.
14. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы дополнительно включают загуститель.
15. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где микрокристаллическая целлюлоза имеет средний размер частиц 20 мкм.
16. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где носитель включает первую микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц 20 мкм, как измерено лазерной дифракцией, и вторую микрокристаллическую целлюлозу, которая имеет средний размер частиц 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
17. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы включают носитель, который имеет средний размер частиц от 5 до 100 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
18. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где носитель имеет средний размер частиц 23 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
19. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы дополнительно включают загуститель, который связывается с активным агентом.
20. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где загуститель связывается с активным агентом и носителем.
21. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают загуститель.
22. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают загуститель и имеют средний размер частиц от 15 до 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
23. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают загуститель, сахарный спирт и носитель и имеют средний размер частиц от 15 до 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
24. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 50 до 150 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
25. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 20 до 30 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
26. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция дополнительно включает псевдоожижающий агент, представляющий собой трехосновный фосфат кальция.
27. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции субъекту фармакокинетический параметр активного агента улучшается по меньшей мере на 20, 25, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 150% по сравнению с соответствующей композицией, которая при введении включает активный агент в кристаллической форме при интраназальном введении.
28. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где фармакокинетический параметр определяют при помощи анализа образца крови или плазмы, взятого в один или несколько моментов времени 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 или 180 минут после интраназального введения.
29. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где анализ измеряет концентрацию в плазме DHE, 8'-гидрокси-DHE или их комбинации в образце крови или плазмы.
30. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где анализ осуществляют при помощи жидкостной хроматографии (ЖХ), масс-спектрометрии (МС) или их комбинации.
31. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где анализ осуществляют методом жидкостной хроматографии (ЖХ)/масс-спектрометрии (МС)/МС.
32. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где активный агент имеет средний размер частиц 5 мкм или более.
33. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 2, где высушенные распылением частицы включают сахарный спирт.
34. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, который присутствует в количестве 20% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции;
2) маннит, который присутствует в количестве от 15 до 25% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции; и
3) микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве от 55 до 70% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от 20 до 100 мкм.
35. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) дигидроэрготамин или его фармацевтически приемлемую соль, который присутствует в количестве 20% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции;
2) HPMC, которая присутствует в количестве от 1 до 5% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции;
3) маннит, который присутствует в количестве от 15 до 25% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции; и
4) микрокристаллическую целлюлозу, которая присутствует в количестве от 50 до 70% в расчете на общую массу интраназальной фармацевтической порошковой композиции, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от 20 до 100 мкм.
36. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) от 1 до 10 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли;
2) от 5 до 15 мг маннита; и
3) от 5 до 30 мг микрокристаллической целлюлозы.
37. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) от 4 до 10 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли;
2) от 5 до 15 мг маннита; и
3) от 11 до 30 мг микрокристаллической целлюлозы, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от 20 до 100 мкм.
38. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по п. 1, где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция включает:
1) от 4 до 10 мг дигидроэрготамина или его фармацевтически приемлемой соли;
2) от 1 до 2 мг HPMC;
3) от 5 до 15 мг маннита; и
4) от 10 до 30 мг микрокристаллической целлюлозы, и
где интраназальная фармацевтическая порошковая композиция имеет средний диаметр частиц от 20 до 100 мкм.
39. Способ получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, включающий сушку распылением активного агента с носителем и загустителем, представляющим собой гидроксипропилметилцеллюлозу, для получения высушенных распылением частиц, где:
носитель содержит микрокристаллическую целлюлозу и активный агент,
активный агент представляет собой дигидроэрготамин (DHE) или его фармацевтически приемлемую соль;
активный агент в высушенных распылением частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции;
высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 10 до 300 мкм, как измерено лазерной дифракцией; и
при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции человеку фармакокинетический параметр активного агента увеличивается по меньшей мере на 15% по сравнению с интраназальным введением сопоставимому человеку соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом, и где фармакокинетический параметр представляет собой AUC0-15min.
40. Способ по п. 39, где высушенные распылением частицы включают активный агент, носитель и регулятор рН, представляющий собой аскорбиновую или винную кислоту.
41. Способ по п. 39, где высушенные распылением частицы включают активный агент, носитель и сахарный спирт.
42. Способ по любому одному из пп. 39-41, дополнительно включающий смешивание высушенных распылением частиц с дополнительным количеством носителя.
43. Способ по любому одному из пп. 39-42, где высушенные распылением частицы не содержат сахарный спирт.
44. Способ по любому одному из пп. 39-43, дополнительно включающий смешивание высушенных распылением частиц с сахарным спиртом.
45. Способ по любому одному из пп. 39-43, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 20 до 50 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
46. Способ по любому одному из пп. 39-45, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 15 до 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
47. Способ по п. 46, где носитель имеет средний размер частиц 50 до 150 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
48. Способ по п. 39, где высушенные распылением частицы включают загуститель, который связывается с активным агентом.
49. Способ по п. 48, где загуститель связывается с активным агентом и носителем.
50. Способ по любому одному из пп. 39-49, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 15 до 200 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
51. Способ по п. 50, где высушенные распылением частицы имеют средний размер частиц от 50 до 150 мкм, как измерено лазерной дифракцией.
52. Способ по любому одному из пп. 39-51, где активный агент суспендируют в метаноле перед сушкой распылением.
53. Способ по любому одному из пп. 39-52, где активный агент имеет средний размер частиц 5 мкм или более.
54. Способ по любому одному из пп. 39-53, где высушенные распылением частицы дополнительно включают регулятор рН, представляющий собой аскорбиновую кислоту или винную кислоту.
55. Высушенные распылением частицы, предназначенные для получения интраназальной фармацевтической порошковой композиции, где высушенные распылением частицы включают активный агент, носитель, который содержит микрокристаллическую целлюлозу, загуститель, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, и сахарный спирт, представляющий собой манит, где
активный агент высушен распылением вместе с микрокристаллической целлюлозой для получения высушенных распылением частиц;
активный агент представляет собой дигидроэрготамин (DHE) или его фармацевтически приемлемую соль;
активный агент в высушенных распылением частицах является аморфным, как определено методом рентгеновской дифракции;
при введении интраназальной фармацевтической порошковой композиции человеку фармакокинетический параметр активного агента увеличивается по меньшей мере на 15% по сравнению с интраназальным введением сопоставимому человеку соответствующей композиции, которая включает активный агент в кристаллической форме, как измерено тем же способом, и где фармакокинетический параметр представляет собой AUC0-15min.
56. Высушенные распылением частицы по п. 55, где высушенные распылением частицы являются по существу однородными.
57. Высушенные распылением частицы по п. 56, где по меньшей мере 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 95% по массе высушенных распылением частиц являются агломерированными, агрегированными или представляют собой комбинацию вышеуказанных.
58. Высушенные распылением частицы по п. 57, где высушенные распылением частицы являются по существу агломерированными, агрегированными или представляют собой комбинацию вышеуказанных.
59. Высушенные распылением частицы по п. 57, где активный агент агрегирован или агломерирован с носителем, сахарным спиртом или их комбинацией.
60. Высушенные распылением частицы по п. 57, где сахарный спирт агрегирован или агломерирован с носителем.
61. Высушенные распылением частицы по любому одному из пп. 55-60, где активный агент представляет собой DHE мезилат.
62. Высушенные распылением частицы по любому одному из пп. 55-61, где средний диаметр высушенных распылением частиц составляет от 15 до 200 мкм.
63. Высушенные распылением частицы по п. 62, где средний диаметр высушенных распылением частиц составляет от 50 до 150 мкм.
64. Высушенные распылением частицы по п. 62, где средний диаметр высушенных распылением частиц составляет от 20 до 50 мкм.
65. Высушенные распылением частицы по любому одному из пп. 55-64, где:
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц по существу содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц содержат один ингредиент, выбранный из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц содержат по меньшей мере два ингредиента, выбранных из группы, включающей активный агент, загуститель, носитель и сахарный спирт; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц представляют собой агрегаты; или
по меньшей мере некоторые из высушенных распылением частиц представляют собой агломераты; или
любую их комбинацию.
66. Интраназальная фармацевтическая порошковая композиция по любому одному из пп. 1-38 или высушенные распылением частицы по любому одному из пп. 55-65, где активный агент находится в форме свободного основания, солевой форме или любой их комбинации.
| WO 2004075824 A2, 2004.09.10 | |||
| Kim, J.-E | |||
| ET AL., Budesonide/cyclodextrin complex-loaded lyophilized microparticles for intranasal application | |||
| Drug Development and Industrial Pharmacy, 2013, 40(6), 743-748, doi:10.3109/03639045.2013.782503 | |||
| US 5169849 A,1992.12.08 | |||
| ЭКСТРУЗИЯ ГОРЯЧЕГО РАСПЛАВА МНОЖЕСТВЕННЫХ ЧАСТИЦ МОДИФИЦИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ | 2009 |
|
RU2483713C2 |
| Бочков П.О | |||
| Факторы, влияющие на биологическую | |||
