ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D231/38 C07D401/04 C07D401/14 A61K31/415 A61P1/16 A61P3/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Данная заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США под регистрационным №16/010755, поданной 18 июня 2018 г., полное содержание которой настоящим включено в данный документ посредством ссылки.

ДЕКЛАРАЦИЯ ГОСУДАРСТВЕННОГО ИНТЕРЕСА

[2] Настоящее изобретение было осуществлено при поддержке правительства в рамках гранта DK092005, присужденного Национальными институтами здоровья. Правительство США имеет определенные права на настоящее изобретение.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[3] Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим фармакологической активностью, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии и профилактике заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом, в частности, для случаев лечения боли, зуда, рака, воспаления и фиброзирующих заболеваний у человека и в ветеринарии.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[4] Лизофосфолипиды влияют на основные функции клеток, которые включают пролиферацию, дифференцировку, выживание, миграцию, адгезию, инвазию и морфогенез. Аномальные функции оказывают воздействие на многие биологические процессы, приводящие к заболеванию, которое включает без ограничения фиброзирующее заболевание, воспаление, рак и поражение периферических нервов. Лизофосфатидная кислота (LPA) является лизофосфолипидом, который, как было показано, действует посредством специфических рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), по аутокринному и паракринному механизму. Антагонисты рецепторов LPA находят применение в лечении заболеваний, нарушений или состояний, в которых LPA играет определенную роль.

[5] Средства, взаимодействующие с рецепторами лизофосфатидной кислоты [LPAR] для ослабления передачи сигналов с помощью этих рецепторов (т.е. путем конкурентного или неконкурентного ингибирования или действия в качестве обратных агонистов), ослабляют проявления заболеваний, описанных в данном документе. Заболевания и состояния, на этиологию, прогрессирование или длительность которых частично или полностью влияет передача сигналов с помощью рецепторов лизофосфатидной кислоты подтипа 1 (LPA1R), считаются LPA-зависимыми. Существует потребность в новых средствах, обладающих терапевтической полезностью для лечения этих LPA-зависимых и других состояний и заболеваний, описанных в данном документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[6] В данном документе раскрыты соединения, ингибирующие физиологическую активность лизофосфатидной кислоты (LPA) и, следовательно, применимые в качестве средств для лечения или предупреждения заболеваний, при которых целесообразным является ингибирование физиологической активности LPA.

[7] В одном аспекте эти соединения применимы для лечения фиброза органов (например, печени, почки, легкого, сердца и т.п.), заболеваний печени (например, острого гепатита, хронического гепатита, фиброза печени, цирроза печени, портальной гипертензии, регенеративной недостаточности, неалкогольного стеатогепатита (NASH), гипофункции печени, нарушения печеночного кровотока и т.п.), клеточно-пролиферативного заболевания, такого как формы рака (в том числе без ограничения солидная опухоль, метастазирование солидной опухоли, сосудистая фиброма, миелома, множественная миелома, саркома Капоши, лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), инвазивное метастазирование раковой клетки и т.п.), воспалительных заболеваний (в том числе без ограничения псориаза, нефропатии, пневмонии и т.п.), заболеваний желудочно-кишечного тракта (в том числе без ограничения синдрома раздраженного кишечника (IBS), воспалительного заболевания кишечника (IBD), нарушения секреции поджелудочной железы и т.п.), заболеваний почек, заболеваний, ассоциированных с мочевыводящими путями (в том числе без ограничения доброкачественной гиперплазии предстательной железы или симптомов, ассоциированных с нейропатическим заболеванием мочевого пузыря, опухоли спинного мозга, грыжи межпозвоночного диска, стеноза спинномозгового канала, симптомов, обусловленных сахарным диабетом, заболеваний нижних мочевыводящих путей (в том числе без ограничения обструкции нижних мочевыводящих путей и т.п.), воспалительного заболевания нижних мочевыводящих путей (в том числе без ограничения дизурии, учащенного мочеиспускания и т.п.), заболевания поджелудочной железы, заболевания, ассоциированного с нарушением ангиогенеза (в том числе без ограничения артериальной обструкции и т.п.), склеродермии, заболевания головного мозга (в том числе без ограничения ишемического инсульта, внутримозгового кровоизлияния и т.п.), заболеваний нервной системы (в том числе без ограничения невропатической боли, периферической нейропатии, зуда и т.п.), заболевания глаз (в том числе без ограничения возрастной макулодистрофии (AMD), диабетической ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии (PVR), рубцующегося пемфигоида, рубцевания после фильтрационного хирургического лечения глаукомы и т.п.).

[8] Соединения по настоящему изобретению включают соединения формулы I, которые характеризуются структурой,

или их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство на их основе,

[9] где R^A представляет собой -CO₂H, -CO₂R^B, -CN, тетразолил, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^B,

[10] -C(=O)NHSO₂R^B или -C(=O)NHCH₂CH₂SO₃H, или характеризуется структурой

[11]

[12] R^B представляет собой необязательно замещенный С₁-С₄алкил или характеризуется одной из следующих структур:

[13] L¹ представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₆алкилен, замещенный или незамещенный C₁-С₆фторалкилен, замещенный или незамещенный С₃-С₈циклоалкилен, замещенный или незамещенный C₁-С₆гетероалкилен;

[14] где А1 представляет собой -N= или -СН;

[15] где кольцо А характеризуется одной из следующих структур:

[16]

[17] где R^C представляет собой -CN, -F, Cl, -Br, -I, -ОС₁-С₄алкил, С₃-С₆ циклоалкил или С₁-С₄фторалкил;

[18] и R^D представляет собой -N(R^F)-C(=O)XCH(R^G)-CY, где X представляет собой О, и CY представляет собой фенил, замещенный одним R^H,

[19] R^E, R^F и R^G независимо представляют собой -Н, или С₁-С₄алкил, или С₃-С₆циклоалкил, или R^E и R^F независимо представляют собой -Н, или С₁-С₄алкил, или C₁-С₆циклоалкил, и один R^H представляет собой -С₁-С₄алкил и взят вместе с фенильным компонентом R^H из заместителя R^D кольца А и атомом углерода, к которому присоединены R^G и указанный фенильный компонент, с образованием замещенного или незамещенного карбоцикла или замещенного или незамещенного гетероцикла;

[20] R^H представляет собой независимо -Н, галоген, -CN, -NO₂, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄фторалкокси или С₁-С₄алкокси.

[21] Другие соединения по настоящему изобретению характеризуются структурами, указанными в данном документе в пронумерованных вариантах осуществления и формуле изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[22] Определения

[23] Как используется в данном документе и, если иное не указано или не подразумевается в контексте, термины, используемые в данном документе, имеют значения, определенные ниже. Если не противопоставлено или не подразумевается иное, например, путем включения взаимоисключающих элементов или возможных вариантов, в этих определениях и во всем данном описании формы единственного числа означают один или несколько, а термин "или" означает и/или, если это допустимо по контексту. Таким образом, как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылку на множественное число, если по контексту явно не требуется иное.

[24] В различных местах настоящего раскрытия, например, в любом из раскрытых вариантов осуществления или в формуле изобретения, сделаны ссылки на соединения, композиции или способы, "содержащие" один или несколько определенных компонентов, элементов или стадий. Варианты осуществления настоящего изобретения также определенным образом включают эти соединения, композиции, композиции или способы, которые представляют собой эти определенные компоненты, элементы или стадии, или которые состоят или которые фактически состоят из них. Термины "содержащий", "состоит из" и "фактически состоит из" имеют значения, обычно принятые в патентном праве США, если конкретно не указано иное. Термин "образованный из" используется взаимозаменяемо с термином "содержащий", и они определяются как эквивалентные термины. Например, раскрытые композиции, устройства, изделия или способы, которые "включают" компонент или стадию, являются открытыми, и при этом они включают или охватывают эти композиции или способы, а также дополнительные компонент(-ы) или стадию(-и). Подобным образом, раскрытые композиции, устройства, изделия или способы, которые "состоят из" компонента или стадии, являются закрытыми, и при этом они не будут включать или охватывать те композиции или способы, которые имеют заметные количества дополнительного(-ых) компонента(-ов) или дополнительную(-ые) стадию(-и). Кроме того, использование термина "в том числе", а также других его форм, таких как "включать", "включает" и "включавший", не является ограничивающим. Заголовки разделов, используемые в данном документе, приведены только в организационных целях, и их не следует толковать как ограничивающие описываемый объект настоящего изобретения. Если не указано иное, то применяются традиционные способы масс-спектроскопии, ЯМР, HPLC, химии белков, биохимии, методик рекомбинантных ДНК и фармакологии.

[25] "Связь" или "одинарная связь", как используется в данном документе, означает химическую связь между двумя атомами или двумя компонентами, в случае если атомы, соединенные связью, рассматриваются как часть более крупной подструктуры. Как явным образом указано или подразумевается контекстом, в случае если группа, описанная в данном документе, представляет собой связь, то упоминаемая группа отсутствует, вследствие чего обеспечивается возможность образования связи между оставшимися идентифицированными группами.

[26] "-Членное кольцо", как используется в данном документе, означает любую циклическую структуру. Предполагается, что термин "-членный" означает количество скелетных атомов, которые составляют кольцо. Таким образом, в качестве примера, а не ограничения, эти -членные кольца включают циклогексил, пиридинил, пиранил и тиопиранил, которые являются 6-членными кольцами, а также циклопентил, пирролил, фуранил и тиенил, которые являются 5-членными кольцами.

[27] "Компонент", как используется в данном документе, означает конкретный сегмент, фрагмент или функциональную группу молекулы или соединения. Химические компоненты иногда указаны как химические структурные единицы, которые встроены в молекулу или соединение или присоединенные к ним (т.е. в качестве заместителя или вариабельной группы).

[28] "Алкил", как используется в данном документе, представляет собой группу атомов углерода, ковалентно связанных вместе в нормальную, вторичную, третичную или циклическую группировки, т.е. в линейную, разветвленную, циклическую группировку или определенную их комбинацию. Алкильным заместителем для структуры является та цепь атомов углерода, которая ковалентно присоединена к структуре посредством sp³-гибридизированного атома углерода заместителя. Алкильные заместители, используемые в данном документе, содержат один или несколько насыщенных компонентов или групп и могут дополнительно содержать ненасыщенные алкильные компоненты или группы, т.е. заместитель может содержать одну, две, три или более независимо выбранных двойных связей или тройных связей или их комбинацию, обычно одну двойную или одну тройную связь, если такие ненасыщенные алкильные компоненты или группы присутствуют.

[29] Ненасыщенные алкильные компоненты или группы включают компоненты или группы, описанные ниже для алкенильных, алкинильных, циклоалкильных и арильных компонентов. Насыщенные алкильные компоненты содержат насыщенные атомы углерода (sp³) и не содержат ароматических, sp²- или sp-атомов углерода. Количество атомов углерода в алкильном компоненте или группе может варьировать и обычно составляет от 1 до приблизительно 50, например, приблизительно 1-30 или приблизительно 1-20, если не указано иное, например, С_1-8алкил или С1-С8алкил означает алкильный компонент, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, а С_1-6алкил или С1-С6 означает алкильный компонент, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

[30] В случае если алкильный заместитель, компонент или группа определены, -фрагменты молекул могут включать метил, этил, 1-пропил (н-пропил), 2-пропил (изо-пропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (н-бутил), 2-метил-1-пропил (изо-бутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (трет-бутил, -С(СН₃)₃), амил, изоамил, втор-амия и другие линейные, циклические и имеющие разветвленную цепь алкильные компоненты, если не указано иное, алкильные группы могут содержать фрагменты молекул и группы, описанные ниже для циклоалкила, алкенила, алкинильных групп, арильных групп, арилалкильных групп, алкиларильных групп и т.п.

[31] Циклоалкил, как используется в данном документе, представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, состоящую только из атомов углерода. Термин "циклоалкил" охватывает моноциклический или полициклический алифатический неароматический радикал, где каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. скелетных атомов), представляет собой атом углерода. Количество атомов углерода в циклоалкильных заместителе, компоненте или группе может варьировать и обычно составляет от 3 до приблизительно 50, например, приблизительно 1-30 или приблизительно 1-20, если не указано иное, например, С_3-8алкил или С3-С8алкил означает циклоалкильные заместитель, компонент или группу, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, а С_3-6алкил или С3-С6 означает циклоалкильные заместитель, компонент или группу, содержащие 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Циклоалкильные заместители, компоненты или группы обычно будут иметь 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода и могут содержать экзо- или эндоциклические двойные связи или эндоциклические тройные связи или комбинацию обоих типов, где эндоциклические двойные или тройные связи или комбинация обоих типов не образуют циклическую сопряженную систему, содержащую 4n+2 электрона; где в бициклической кольцевой системе общими могут быть один (т.е. в случае кольцевой спиросистемы) или два атома углерода, и в трициклической кольцевой системе общими могут быть в общей сложности 2, 3 или 4 атома углерода, обычно 2 или 3.

[32] Если не указано иное, циклоалкильные заместители, компоненты или группы могут содержать компоненты и группы, описанные для алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкиларила и т.п., и могут содержать один или несколько других циклоалкильных компонентов. Таким образом, циклоалкилы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Циклоалкилы могут быть конденсированы с ароматическим кольцом, и точки присоединения к ароматическому кольцу находятся на атоме углерода или на атомах углерода циклоалкильных заместителя, компонента или группы, которые не являются атомами углерода ароматического кольца. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 атомов кольца. Циклоалкильные заместители, компоненты или группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантил или другие циклические компоненты, все содержащие атомы углерода. Циклоалкилы дополнительно включают циклобутил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры заместителя циклоалкильный заместитель может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. циклоалкилен, такой как без ограничения циклопропан-1,1-диил, циклобутан-1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,1-диил и т.п.). В случае если циклоалкил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), циклоалкил присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством атома углерода, участвующего в образовании циклической системы углеродного кольца циклоалкильной группы, который не является ароматическим атомом углерода.

[33] "Алкиламин", как используется в данном документе, означает группу, компонент или заместитель -N(алкил)_хН_у, где х и у независимо выбраны из группы х=1, у=1 и х=2, у=0. Алкиламин включает те из групп -N(алкил)_хН_у, где х=2 и у=0, и алкильные группы, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую кольцевую систему.

[34] "Гетероалкилен", как используется в данном документе, означает алкиленовые (т.е. алкандииловые) группу, компонент или заместитель, в которых один или несколько скелетных атомов алкила выбраны из атома, отличного от атома углерода, например, атома кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций. Гетероалкилен включает C₁-С₆гетероалкилен или С₁-С₄ гетероалкилен. Иллюстративные гетероалкилены включают без ограничения -ОСН₂-, -ОСН(СН₃)-, -ОС(СН₃)₂-, -ОСН₂СН₂-, -CH₂O-, -СН(СН₃)O-, С(СН₃)₂O-, -CH₂CH₂O-, -СН₂ОСН₂-, -СН₂ОСН₂СН₂-, -СН₂СН₂ОСН₂-, -SCH₂-, -SCH(CH₃)-, -SC(CH₃)₂-, -SCH₂CH₂-, -CH₂S-, -CH(CH₃)S-, -C(CH₃)₂S-, -CH₂CH₂S-, -CH₂SCH₂-,-CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂SCH₂-, -S(=O)₂CH₂-, -S(=O)₂CH(CH₃)-, -S(=O)₂C(CH₃)₂-, -S(=O)₂CH₂CH₂-, -CH₂S(=O)₂-, -CH(CH₃)S(=O)₂-, -C(CH₃)₂S(=O)₂-, -CH₂CH₂S(=O)₂-, -CH₂S(=O)₂CH₂-, -CH₂S(=O)₂CH₂CH₂-, CH₂CH₂S(=O)₂CH₂-, -NHCH₂-, -NHCH(CH₃)-, -NHC(CH₃)₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂NH-, -CH(CH₃)NH-, -C(CH₃)₂NH-, -CH₂CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -CH₂NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NHCH₂- и т.п.

[35] "Биоизостерный аналог карбоновой кислоты", как используется в данном документе, означает функциональную группу, компонент или заместитель, проявляющие сходные физические, биологические и/или химические свойства по сравнению с компонентом карбоновой кислоты. В качестве примера, а не ограничения, биоизостерные аналоги карбоновой кислоты включают:

[36] "Алкенил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, которые содержат один или несколько компонентов с двойной связью (например, -СН=СН-) или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 или больше, обычно 1, 2 или 3 таких компонента, и могут включать арильные компонент или группу, такие как бензольные, и дополнительно содержат связанные нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода, т.е. линейную, разветвленную, циклическую группировку или любую их комбинацию, кроме тех случаев, когда алкенильный компонент представляет собой винильный компонент (например, -СН=СН₂). Алкенильные компонент, группа или заместитель с несколькими двойными связями могут иметь смежное (т.е. в случае 1,3-бутадиенильного компонента) или несмежное расположение двойных связей с одним или несколькими промежуточными насыщенными атомами углерода или их комбинацию, при условии, что при смежном расположении двойных связей в циклической группировке не образуется циклическая сопряженная система, содержащая 4n+2 электрона (т.е. ароматическая). Количество атомов углерода в алкенильных группе или компоненте может варьировать и обычно составляет от 2 до приблизительно 50, например, приблизительно 2-30 или приблизительно 2-20, если не указано иное, например, С_2-8алкенил или С2-8алкенил означает алкенильный компонент, содержащий 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, и С_2-6алкенил или С2-6алкенил означает алкенильный компонент, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Алкенильные компоненты или группы обычно будут иметь 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода.

[37] Если алкенильные компонент, группа или заместитель определены, то фрагменты молекул включают в качестве примера, а не ограничения, любые алкильные или цикл о алкильные группы, компоненты или заместители, описанные в данном документе, которые имеют одну или несколько двойных связей, метилен (=СН₂), метилметилен (=СН-СН₃), этилметилен (=СН-СН₂-СН₃), =СН-СН₂-СН₂-СН₃, винил (-CH=CH₂), аллил, 1-метилвинил, бутенил, изобутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, циклопентенил, 1-метилциклопентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, циклогексенил и другие линейные, циклические и имеющие разветвленную цепь компоненты, все содержащие атомы углерода, которые содержат по меньшей мере одну двойную связь. Если алкенил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то алкенил присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством ненасыщенного атома углерода, участвующего в образовании двойной связи в алкенильных компоненте или группе, если не указано иное.

[38] "Алкинил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, которые содержат один или несколько компонентов с тройной связью (т.е. -С≡С-), например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или больше, обычно 1 или 2 тройные связи, необязательно содержат 1, 2, 3, 4, 5, 6 или больше двойных связей, при этом остальные связи (если таковые присутствуют) являются одинарными связями, и содержат связанные нормальные, вторичные, третичные или циклические атомы углерода, т.е. линейную, разветвленную, циклическую группировку или любую их комбинацию, кроме тех случаев, когда алкинильный компонент представляет собой этинил. Количество атомов углерода в алкинильных компоненте или группе может варьировать и обычно составляет от 2 до приблизительно 50, например, приблизительно 2-30 или приблизительно 2-20, если не указано иное, например, С_2-8алкинил или С2-8алкинил означает алкинильный компонент, содержащий 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. Алкинильные группы обычно будут иметь 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода.

[39] В случае если алкинильные компонент или группа определены, фрагменты молекул включают в качестве примера, а не ограничения, любые алкильные компоненты, группы или заместители, описанные в данном документе, которые имеют одну или несколько двойных связей, этинил, пропинил, бутинил, изобутинил, 3-метил-2-бутинил, 1-пентинил, циклопентинил, 1-метилциклопентинил, 1-гексинил, 3-гексинил, циклогексинил и другие линейные, циклические и имеющие разветвленную цепь компоненты, все содержащие атомы углерода, которые содержат по меньшей мере одну тройную связь. Если алкинил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то алкинил присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством одного из ненасыщенных атомов углерода алкинильной функциональной группы.

[40] "Ароматический", как используется в данном документе, относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную систему пи-электронов, содержащую 4n+2 пи-электрона, где n является положительным целым числом. Ароматические кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью, десятью или более чем десятью атомами. Ароматические группы необязательно являются замещенными. Термин "ароматический" включает как карбоциклические арильные ("арильные", например, фенильные), так и гетероциклические арильные (или "гетероарильные", или "гетероароматические") группы (например, пиридин). Термин включает моноциклические или полициклические группы с конденсированными кольцами (т.е. кольцами с общими парами смежных атомов углерода).

[41] "Арил", как используется в данном документе, означает ароматическую кольцевую систему или конденсированную кольцевую систему без гетероатомов кольца, содержащую 1, 2, 3 или от 4 до 6 колец, обычно от 1 до 3 колец, где кольца состоят только из атомов углерода; и относится к циклической сопряженной системе, содержащей 4n+2 электрона (правило Хюккеля), обычно 6, 10 или 14 электронов, некоторые из которых могут дополнительно принимать участие в сопряжении с экзоциклическими группами (кросс-сопряженные соединения (например, хинон)). Арильные заместители, компоненты или группы обычно образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами углерода. Арильные заместители, компоненты или группы необязательно являются замещенными. Иллюстративные арилы включают С₆-С₁₀арилы, такие как фенил и нафталинил, а также фенантрил. В зависимости от структуры арильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. ариленовую группу). Иллюстративные арилены включают без ограничения фенил-1,2-ен, фенил-1,3-ен и фенил-1,4-ен. Если арил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то арил присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством ароматического атома углерода арильной группы.

[42] "Арилалкил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, в которых арильный компонент соединен с алкильным компонентом, т.е. -алкил-арил, где алкильная и арильная группы являются такими, как описаны выше, например, -СН₂-С₆Н₅ или -СН₂СН(СН₃)-С₆Н₅. Если арилалкил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то алкильный компонент арилалкила присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством sp³-гибридизированного атома углерода алкильного компонента.

[43] "Алкиларил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, в которых алкильный компонент соединен с арильным компонентом, т.п. -арил-алкил, где арильная и алкильная группы являются такими, как описаны выше, например, -C₆H₄-СН₃ или -С₆Н₄-CH₂CH(СН₃). Если алкиларил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то арильный компонент алкиларила присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством sp²-гибридизированного атома углерода арильного компонента.

[44] "Замещенный алкил", "замещенный циклоалкил", "замещенный алкенил", "замещенный алкинил", "замещенный алкиларил", "замещенный арилалкил", "замещенный гетероцикл", "замещенный арил" и т.п., как используется в данном документе, означают алкильные, алкенильные, алкинильные, алкиларильные, арилалкильные, гетероциклические, арильные или другие группу или компонент, определенные или раскрытые в данном документе, которые имеют заместитель(-и), замещающий(-е) атом(-ы) водорода, или заместитель(-и), разрывающий(-е) цепь атомов углерода. Алкенильные и алкинильные группы, которые содержат заместитель(-и), необязательно замещенные по атому углерода, который отделен от двойной связи одним или несколькими метиленовыми компонентами.

[45] "Необязательно замещенный алкил", "необязательно замещенный алкенил", "необязательно замещенный алкинил", "необязательно замещенный алкиларил", "необязательно замещенный арилалкил", "необязательно замещенный гетероцикл", "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный алкилгетероарил", "необязательно замещенный гетероарилалкил" и т.п., как используется в данном документе, означают алкильные, алкенильные, алкинильные, алкиларильные, арилалкильные, гетероциклические, арильные, гетероарильные, алкилгетероарильные, гетероарилалкильные или другие заместитель, компонент или группу, как определено или раскрыто в данном документе, которые имеют заместитель(-и), необязательно замещающий(-е) атом(-ы) водорода, или заместитель(-и), разрывающий(-е) цепь атомов углерода. Такие заместители являются такими, как описаны в данном документе. Что касается фенильного компонента, то положение любых двух заместителей, присутствующих в ароматическом кольце, может быть орто- (о-), мета- (м-) или пара- (п-). Необязательно замещенный фторалкил представляет собой алкильный или циклоалкильный компонент, обычно линейный алкил, где один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора и по меньшей мере одним другим атомом, отличным от атомов углерода и фтора.

[46] Необязательно замещенные или замещенные заместитель, компонент или группа включают таковые, имеющие одну или несколько дополнительных групп, которые замещают их атом(-ы) водорода, отдельно и независимо выбранных из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, циано, галогено, нитро, галогеналкила, фторалкила, фторалкокси и амино, в том числе моно- и дизамещенных аминогрупп, и их защищенных производных. В качестве примера, а не ограничения, необязательный(-е) заместитель(-и) может(-гут) представлять собой галоид,

[47] -CN, -NO₂, или LsRs, где каждый Ls независимо выбран из связи, -О-,

[48] -С(=O)-, -С(=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)₂NH-,

[49] -NHS(=O)₂, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O- или -(C₁-C₆ алкилен)-; а каждый Rs выбран из -H, алкила, фторалкила, гетероалкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеуказанных заместителей, могут быть найдены в источниках, таких как Greene и Wuts, выше. Необязательные заместители включают заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, -CN, -NH₂, -ОН, -N(СН₃)₂, алкила, фторалкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арилсульфона, заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, -CN, -NH₂, -ОН, NH(CH₃),

-N(CH₃)₂, -CO₂H, -CO₂алкила, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH-алкила, -С(=O)N(алкила)₂, -S(=O)₂NH₂,

-S(=O)₂NH(алкила), -S(=O)₂N(алкила)₂, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, -S-алкила и -S(=O)₂алкила, или заместители, выбранные из группы, состоящей из галогена, -CN, -NH₂, -ОН, -NH(СН₃), -N(СН₃)₂, -СН₃, -СН₂СН₃, -CF₃, -ОСН₃ и -OCF₃. В типичном случае необязательно замещенные заместитель, компонент или группа замещены одной или двумя предыдущими группами или, в более типичном случае, одной из предыдущих групп. Необязательный заместитель при алифатическом атоме углерода (при ациклических или циклических, насыщенных или ненасыщенных атомах углерода, за исключением ароматических атомов углерода) дополнительно включает оксо (=O).

[50] "Гетероцикл" или "гетероциклический", как используется в данном документе, означает циклоалкил или ароматическую кольцевую систему, где один или несколько, обычно 1, 2 или 3, но не все из атомов углерода, образующих кольцевую систему, замещены гетероатомом, который представляет собой атом, отличный от атома углерода, включающий N, О, S, Se, В, Si, Р, обычно N, О или S, где два или больше гетероатомов могут быть смежными друг с другом или разделены одним или несколькими атомами углерода, обычно 1-17 атомами углерода, 1-7 атомами или 1-3 атомами. Гетероциклы включают гетероароматические кольца (также известные как гетероарилы) и гетероциклоалкильные кольца (также известные как гетероалициклические группы), содержащие от одного до четырех гетероатомов в кольце(-ах), где каждый гетероатом в кольце(-ах) выбран из О, S и N, где каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что какое-либо кольцо не содержит два смежных атома О или S.

[51] Неароматические гетероциклические заместители, компоненты или группы (также известные как гетероциклоалкилы) имеют по меньшей мере 3 атома в своей кольцевой системе, и ароматические гетероциклические группы имеют по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе и включают бензоконденсированные кольцевые системы. Гетероциклические группы с 3, 4, 5, 6 и 10 атомами включают азиридинил, азетидинил, тиазолил, пиридил и хинолинил, соответственно. Неароматическими гетероциклическими заместителями, компонентами или группами являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, оксазолидинонил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0)гексанил, 3-азабицикло[4.1.0)гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Ароматические гетероциклические группы включают, в качестве примера, а не ограничения, пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Неароматические гетероциклы могут быть замещены одним или двумя компонентами оксо (=O) и включают пирролидин-2-он.

[52] В случае если гетероцикл используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то гетероцикл присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством атома углерода или гетероатома гетероцикла, при этом такое присоединение не обусловливает нестабильное или запрещенное формальное состояние окисления этого атома углерода или гетероатома. С-связанный гетероцикл соединен с молекулой посредством атома углерода и включает компоненты, такие как -(СН₂)_nгетероцикл, где n равно 1, 2 или 3, или -С<гетероцикл, где С<представляет атом углерода в гетероциклическом кольце. N-связанный гетероцикл представляет собой азотсодержащий гетероцикл, который соединен посредством атома азота гетероциклического кольца, иногда описываемый как -N<гетероцикл, где N<представляет атом азота в гетероциклическом кольце. Таким образом, азотсодержащие гетероциклы могут быть С-связанными или N-связанными и включать пиррольные заместители, которые могут представлять собой пиррол-1-ил (N-связанный) или пиррол-3-ил (С-связанный), имидазольные заместители, которые могут представлять собой имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (оба N-связанные) либо имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-связанные).

[53] "Гетероарил", как используется в данном документе, означает арильную кольцевую систему, где один или несколько, обычно 1, 2 или 3, но не все из атомов углерода, образующих арильную кольцевую систему, замещены гетероатомом, который представляет собой атом, отличный от атома углерода, включающий N, О, S, Se, В, Si, Р, обычно атом кислорода (-О-), азота (-NX-) или серы (-S-), где X представляет собой -Н, защитную группу или необязательно замещенный С_1-6алкил, где гетероатом участвует в образовании сопряженной системы либо посредством образования пи-связей со смежным атомом в кольцевой системе, либо посредством неподеленной пары электронов гетероатома, и которая может быть необязательно замещена по одному или нескольким атомах углерода или гетероатомах или комбинации обоих типов с сохранением циклической сопряженной системы.

[54] Гетероциклы и гетероарилы включают в качестве примера, а не ограничения, гетероциклы и гетероарилы, описанные в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, с 1950 г. до настоящего времени), в частности тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. 1960, 82:5545-5473, в частности 5566-5573). Примеры гетероарилов включают в качестве примера, а не ограничения, пиридил, тиазолил, пиримидинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пуринил, имидазолил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, пиридазинил, пиразинил, бензотиопиран, бензотриазин, изоксазолил, пиразолопиримидинил, хиноксалинил, тиадиазолил, триазолил и т.п. Гетероциклы, которые не являются гетероарилами, включают в качестве примера, а не ограничения, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, индоленил, пиперидинил, пирролидинил, 2-пирролидонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, октагидроизохинолинил, 2Н-пирролил, 3Н-индолил, 4Н-хинолизинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиперазинил, хинуклидинил, морфолинил, оксазолидинил и т.п.

[55] Другие гетероарилы включают в качестве примера, а не ограничения, следующие компоненты

[56] Моноциклические гетероарилы включают в качестве примера, а не ограничения, пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, тиадиазолил и фуразанил. Гетероарилы включают заместители, компоненты или группы, содержащие 0-3 атома N, 1-3 атома N или 0-3 атома N, 0-1 атом О и 0-1 атом S. Гетероарил может быть моноциклическим или бициклическим. Кольцевая система гетероарилов обычно содержит 1-9 атомов углерода в кольце (т.е. в случае C₁-С₉гетероарила). Моноциклические гетероарилы включают С₁-С₅гетероарилы. Моноциклические гетероарилы включают таковые, имеющие 5-членные или 6-членные кольцевые системы. Бициклические гетероарилы включают С₆-С₉гетероарилы. В зависимости от структуры гетероарильная группа может представлять собой монорадикал или бирадикал (т.е. гетероариленовую группу).

[57] "Гетероциклоалкил" или "гетероалициклический", как используется в данном документе, означает циклоалкильные группу, компонент или заместитель, где по меньшей мере один атом углерода циклоалкильной цепи замещен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Гетероциклоалкил может быть конденсирован с арилом или гетероарилом. Гетероциклоалкилы, также называемые неароматическими гетероциклами, включают в качестве примера, а не ограничения

[58] Гетероциклоалкил включает в качестве примера, а не ограничения, оксазолидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и индолинил. Гетероалициклические соединения дополнительно включают все кольцевые формы углеводов, в том числе без ограничения моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Гетероциклоалкил обычно представляет собой С₂-С₁₀гетероциклоалкил и включает С₄-С₁₀гетероциклоалкил. Гетероциклоалкил может содержать 0-2 атома N, 0-2 атома О или 0-1 атом S.

[59] "Гетероарилалкил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, в которых гетероарильный компонент соединен с алкильным компонентом, т.е. -алкил-гетероарил, где алкильная и гетероарильная группы являются такими, как описаны выше. Если гетероарилалкил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то алкильный компонент гетероарилалкила присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством sp³-гибридизированного атома углерода алкильного компонента.

[60] "Алкилгетероарил", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, в которых гетероарильный компонент соединен с алкильным компонентом, т.е. -гетероарил-алкил, где гетероарильная и алкильная группы являются такими, как описаны выше. Если гетероарилалкил используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то гетероарильный компонент гетероарилалкила присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован, посредством sp²-гибридизированного атома углерода или гетероатома алкильного компонента.

[61] "Галоген" или "галогено", как используется в данном документе, означает фтор, хлор, бром или йод.

[62] "Галогеналкил", как используется в данном документе, означает алкильные заместитель, компонент или группу, в которых один или несколько атомов водорода замещены одним или несколькими независимо выбранными атомами галоидов. Галогеналкил включает С₁-С₄галогеналкил. Неограничивающими примерами C₁-С₄галогеналкилов являются -CH₂Cl, CH₂Br, -CH₂I, -CHBrCl, -CHCl-CH₂Cl и -CHCl-CH₂I.

[63] "Галогеналкилен", как используется в данном документе, означает алкиленовые заместитель, компонент или группу, в которых один или несколько атомов водорода замещены одним или несколькими атомами галоидов. Галогеналкилен включает C₁-С₆галогеналкилены или С₁-С₄галогеналкилены.

[64] "Фторалкил", как используется в данном документе, означает алкил, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора. Фторалкил включает C₁-С₆- и С₁-С₄фторалкилы. Неограничивающие примеры фторалкилов включают -CH₃F, -CH₂F₂ и -CF₃, а также перфторалкилы.

[65] "Фторалкилен", как используется в данном документе, означает алкилен, в котором один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора. Фторалкилен включает C₁-С₆фторалкилены или С₁-С₄фторалкилены.

[66] Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько скелетных атомов алкила выбраны из атома, отличного от атома углерода, например, атома кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций. В одном аспекте гетероалкил представляет собой C₁-С₆гетероалкил.

[67] "Защитная группа", как используется в данном документе, означает компонент, который предотвращает участие атома или функциональной группы, с которыми он связан, в нежелательных реакциях или снижает их способность к этому. Неограничивающие примеры приведены в случае -OR^PR, где R^PR представляет собой защитную группу для атома кислорода, находящегося в гидроксильной группе, при этом в случае -C(O)-OR^PR R^PR может представлять собой защитную группу для карбоновой кислоты; в случае -SR^PR R^PR может представлять собой защитную группу для атома серы в тиоловых группах, а в случае -NHR^PR или -N(R^PR)₂- по меньшей мере одна из R^PR представляет собой защитную группу для атома азота в первичных или вторичных аминогруппах. Гидроксильные, амино-, кетоны и другие реакционноспособные группы могут нуждаться в защите против реакций, происходящих где-либо в другом месте молекулы. Защитные группы для атомов кислорода, серы или азота обычно используются для предотвращения нежелательных реакций с электрофильными соединениями, такими как ацилирующие средства. Типичные защитные группы для атомов или функциональных групп приведены в Greene (1999), "Protective groups in organic synthesis, 3^rd ed", Wiley Interscience.

[68] "Сложный эфир", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, содержащие

[69] структуру -С(O)-O- (т.е. сложноэфирную функциональную группу), где атом углерода структуры непосредственно не связан с другим гетероатомом и непосредственно связан с -Н или другим атомом углерода. Сложные эфиры обычно содержат органический компонент, содержащий 1-50 атомов углерода, 1-20 атомов углерода или 1-8 атомов углерода и 0-10 независимо выбранных гетероатомов (например, О, S, N, Р, Si), обычно 0-2, где органический компонент соединен посредством структуры -С(O)-O, или состоят из него и включают сложноэфирные компоненты, такие как органический комионент-С(O)-O-. Как правило, органический компонент содержит одну или несколько из любых органических групп, описанных в данном документе, например, С_1-20алкильные компоненты, С_2-20алкенильные компоненты, С_2-20алкинильные компоненты, арильные компоненты, С_3-8гетероциклы или замещенные производные любых из них, например, содержащие 1, 2, 3, 4 или больше заместителей, где каждый заместитель является независимо выбранным. Иллюстративные неограничивающие заместители для атомов водорода или углерода в этих органических группах являются такими, как описаны выше для замещенного алкила и других замещенных компонентов и является независимо выбранными. Перечисленные выше заместители обычно представляют собой заместители, которые могут использоваться для замещения одного или нескольких атомов углерода, например -О- или -С(О)-, или одного или нескольких атомов водорода, например, галоген, -NH₂ или -ОН. Иллюстративные сложные эфиры включают в качестве примера, а не ограничения, один или несколько независимо выбранных сложных эфиров уксусной, пропионовой, изопропионовой, изомасляной, масляной, валериановой, изовалериановой, капроновой, изокапроновой, гексановой, гептановой, октановой, фенилуксусной кислот или сложных эфиров бензойной кислоты. В случае если сложный эфир используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), - соединенный одинарной связью атом кислорода сложноэфирной функциональной группы присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован.

[70] "Ацеталь", "тиоацеталь", "кеталь", "тиокеталь" и т.п., как используется в данном документе, означают компонент, группу или заместитель, содержащие атом углерода, с которым соединены два одинаковых или различных гетероатома, или состоящие из них, где гетероатомы независимо выбраны из S и О. В случае ацеталя с атомом углерода соединены два атома кислорода, атом водорода и органический компонент. В случае кеталя с атомом углерода соединены два атома кислорода и два независимо выбранных органических компонента, где органический компонент является таким, как описанный в данном документе для алкильной или необязательно замещенной алкильной группы. В случае тиоацеталей и тиокеталей один или оба атома кислорода в ацетале или кетале, соответственно, замещены атомом серы. Атомы кислорода или серы в кеталях и тиокеталях иногда связаны необязательно замещенным алкильным компонентом. Алкильный компонент обычно представляет собой необязательно замещенный С_1-8алкил или разветвленную алкильную структуру, такую как -С(СН₃)₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -С[(С2-С4алкил)₂]_{1, 2, 3}- или -[СН(С2-С4алкил)]_{1, 2, 3}-. Некоторые из этих компонентов могут служить в качестве защитных групп для альдегида или кетона, включают в качестве примера, а не ограничения, ацетали для альдегидов и кетали для кетонов и содержат компоненты -О-СН₂-СН₂-СН₂-О- или -О-СН₂-СН₂-О-, образующие спирокольцо с карбонильным атомом углерода, и могут быть удалены с помощью способов химического синтеза или в результате метаболизма в клетках или биологических жидкостях.

[71] "Эфир", как используется в данном документе, означает органические компонент, группу или заместитель, которые содержат 1, 2, 3, 4 или больше компонентов -О-, обычно 1 или 2, где ни один из двух

[72] компонентов -О- не являются непосредственно прилегающими (т.е. непосредственно присоединенными) друг к другу. Эфиры обычно содержат органический компонент, содержащий 1-50 атомов углерода, 1-20 атомов углерода или 1-8 атомов углерода и 0-10 независимо выбранных гетероатомов (например, О, S, N, Р, Si), обычно 0-2. Эфирные компонент, группа или заместитель включают органический компонент -О-, где органический компонент описан в данном документе для алкильной или необязательно замещенной алкильной группы. Если эфир используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то атом кислорода эфирной функциональной группы присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован. В случае если эфир используется в качестве заместителя в группе Маркуша, его иногда называют группой "алкокси". Алкокси включает С₁-С₄ эфирные заместители, такие как, в качестве примера, а не ограничения, метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси. Эфир дополнительно включает те заместители, компоненты или группы, которые содержат один (за исключением кеталя) или несколько последовательно расположенных компонентов -ОСН₂СН₂О- (т.е. полиэтиленовых или PEG-компонентов).

[73] "Карбонат", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, которые содержат

[74] структуру -O-С(=O)-O- (т.е. карбонатную функциональную группу). Карбонатные группы, как используется в данном документе, обычно содержат органический компонент, содержащий 1-50 атомов углерода, 1-20 атомов углерода или 1-8 атомов углерода и 0-10 независимо выбранных гетероатомов (например, О, S, N, Р, Si), обычно 0-2, соединенный посредством структуры -O-С(=O)-O-, или состоят из него, например, органический компонент-O-С(=O)-O-. Если карбонат используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), то один из соединенных одинарной связью атомов кислорода карбонатной функциональной группы присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован.

[75] "Карбамат" или "уретан", как используется в данном документе, означает заместитель, компонент или группу, которые содержат структуры -O-C(=O)N(R^PR)-, -О-C(=O)N(R^PR)₂, -O-С(=O)NH(необязательно замещенный алкил) или -О-С(=O)N(необязательно замещенный алкил)₂- (т.е., карбаматную функциональную группу), где R^PR и необязательно замещенный алкил являются независимо выбранными, и R^PR независимо представляет собой -Н, защитную группу или органический компонент, как описано для сложного эфира, алкила или необязательно замещенного алкила. Карбаматные группы, как используется в данном документе, обычно содержат органический компонент, содержащий приблизительно 1-50 атомов углерода, 1-20 атомов углерода или 1-8 атомов углерода и 0-10 независимо выбранных гетероатомов (например, О, S, N, Р, Si), обычно 0-2, соединенный посредством структуры -O-C(=O)-NR^PR-, или состоят из него, например, органический компонент-O-C(=O)-NR^PR- или -O-C(=O)-NR^PR- органический компонент. В случае если карбамат используется в качестве группы Маркуша (т.е. заместителя), - соединенный одинарной связью атом кислорода (О-связанный) или азота (N-связанный) карбаматной функциональной группы присоединен к формуле Маркуша, с которой он ассоциирован. Связь карбаматного заместителя указана явно (N- или О-связанный) или неявно в контексте, в котором упоминается заместитель.

[76] Для любого заместителя, группы или компонента, описываемых приведенным диапазоном атомов углерода, указанный диапазон означает, что описано любое отдельное количество атомов углерода. Таким образом, ссылка, например, на "необязательно замещенный С1-С4алкил", "необязательно замещенный С2-6алкенил", "необязательно замещенный С3-С8гетероцикл", в частности, означает присутствие 1, 2, 3 или 4 атомов углерода в необязательно замещенном алкильном компоненте, как определено в данном документе, или присутствие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в алкенильном компоненте или 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода в компоненте, включающем гетероцикл или необязательно замещенный алкенильный компонент, как определено в данном документе. Все такие обозначения предназначены для явного раскрытия всех отдельных групп атомов углерода, и поэтому "необязательно замещенный С1-С4алкил" включает, например, алкил с 3 атомами углерода, замещенный алкил с 4 атомами углерода и алкил с 4 атомами углерода, включая все позиционные изомеры и т.п., раскрытые и могущие быть упомянутыми или названными в явной форме. В случае сложных эфиров, карбонатов и карбаматов, определенных приведенным диапазоном атомов углерода, указанный диапазон включает карбонильный атом углерода соответствующей функциональной группы. Таким образом, сложный эфир С1 относится к сложному эфиру муравьиной кислоты, а сложный эфир С2 относится к сложному эфиру уксусной кислоты. Органические заместители, компоненты и группы, описанные в данном документе, а также любые другие компоненты, описанные в данном документе, как правило, не будут содержать нестабильные компоненты, за исключением тех случаев, когда такие нестабильные компоненты являются промежуточными фрагментами молекул, которые можно использовать для получения соединений с достаточной химической стабильностью для одного или нескольких путей применения, описанных в данном документе. Заместители, компоненты или группы, у которых в силу определений, приведенных в данном документе, обусловлено наличие пятивалентного атома углерода, специально исключены.

[77] "LPA-зависимый", "LPA-опосредованный" или подобные термины, используемые в данном документе, означают заболевание или состояние, на этиологию, прогрессирование или длительность которых частично или полностью влияет передача сигналов посредством одного или нескольких подтипов рецепторов лизофосфатидной кислоты, включая в качестве примера, а не ограничения, 1-6 подтипов рецепторов лизофосфатидной кислоты (LPAR). LPA-зависимые или LPA-опосредованные заболевания и состояния включают без ограничения фиброз органов (например, печени, почки, легкого, сердца и т.п.), заболевания печени (например, острый гепатит, хронический гепатит, фиброз печени, цирроз печени, портальную гипертензию, регенеративную недостаточность, неалкогольный стеатогепатит (NASH), гипофункцию печени, нарушение печеночного кровотока и т.п.), клеточно-пролиферативное заболевание (например, формы рака, в том числе без ограничения солидную опухоль, метастазирование солидной опухоли, сосудистую фиброму, миелому, множественную миелому, саркому Капоши, лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), инвазивное метастазирование раковой клетки и т.п.), воспалительное заболевание (например, псориаз, нефропатию, пневмонию и т.п.), заболевание желудочно-кишечного тракта (например, синдром раздраженного кишечника (IBS), воспалительное заболевание кишечника (IBD), нарушение секреции поджелудочной железы и т.п.), заболевание почек, заболевание, ассоциированное с мочевыводящими путями (например, доброкачественную гиперплазию предстательной железы или симптомы, ассоциированные с нейропатическим заболеванием мочевого пузыря), опухоль спинного мозга, грыжу межпозвоночного диска, стеноз спинномозгового канала, симптомы, обусловленные сахарным диабетом, заболевание нижних мочевыводящих путей (например, обструкцию нижних мочевыводящих путей и т.п.), воспалительное заболевание нижних мочевыводящих путей (например, дизурию, учащенное мочеиспускание и т.п.), заболевание поджелудочной железы, заболевание, ассоциированное с нарушением ангиогенеза (например, артериальную обструкцию и т.п.), склеродермию, заболевание головного мозга (например, ишемический инсульт, внутримозговое кровоизлияние и т.п.), заболевания нервной системы (например, нейропатическую боль, периферическую нейропатию, зуд и т.п.), заболевание глаз (например, возрастную макулодистрофию (AMD), диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию (PVR), рубцующийся пемфигоид, рубцевание после фильтрационного хирургического лечения глаукомы и т.п.).

[78] "Средства, селективные в отношении LPA1R", "соединения, селективные в отношении LPA1R" и подобные термины, используемые в данном документе, означают средства или соединения, которые взаимодействуют с рецепторами лизофосфатидной кислоты подтипа 1, отдавая им предпочтение перед рецепторами лизофосфатидной кислоты подтипов 2-6. Это предпочтение обычно выражается в том, что аффинность связывания средства с LPA1R по сравнению с другими известными LPAR, измеренное по экспериментально определенным значениям K_D, является в 10 раз более сильным.

[79] "Фармацевтически приемлемый состав", как используется в данном документе, означает композицию, содержащую активный фармацевтический ингредиент, такой как соединение, имеющее формулу I-VI, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, или относится к композиции, полученной из активного фармацевтического ингредиента и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где композиция является подходящей для введения субъекту, такому как человек или животное, нуждающемуся в этом. Чтобы фармацевтически приемлемый состав подходил для введения человеку, состав должен обладать биологической активностью для лечения или предупреждения заболевания или состояния, раскрытого в данном документе, или должен существовать ожидаемый эффект, что состав будет обладать желаемой активностью в отношении "подлежащего лечению" заболевания или состояния. В типичном случае "подлежащее лечению" заболевание или состояние представляет собой состояние или заболевание, опосредованные рецепторами лизофосфатидной кислоты. Заболевание или состояние, подлежащие лечению или предупреждению, в более типичном случае представляют собой заболевание или состояние, опосредованные рецепторами лизофосфатидной кислоты типа 1. Фармацевтически приемлемый состав, который подходит для введения животному, необязательно должен обладать биологической активностью для лечения или предупреждения заболевания или состояния, и его можно вводить животному в целях оценки возможной фармакологической или биологической активности соединения формулы I-XII. Таким образом, эти составы должны подходить для лечения или предупреждения заболевания или состояния, раскрытого в данном документе, у животного, нуждающегося в этом, или подходить для оценки фармакологической или биологической активности соединения формулы I-XII. Композиции, подходящие только для применения в анализах in vitro или которые содержат носитель, компонент или наполнитель в количестве, не допустимом в лекарственном продукте, специально исключены из определения фармацевтически приемлемого состава.

[80] Фармацевтически приемлемый состав может содержать или быть полученным из одного, двух или больше соединений формул I-XII, в типичном случае одного или двух, и из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В более типичном случае составы будут фактически состоять или состоять из одного соединения формул I-XII и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Другие составы могут содержать, фактически состоять или состоять из одного, двух или трех соединений формул I-XII и одного, двух или больше соединений, применяемых в настоящее время для лечения заболеваний или состояний, опосредованных рецепторами лизофосфатидной кислоты типа 1, раскрытых в данном документе, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Эти составы обычно будут фактически состоять или состоять из одного соединения формул I-XII, одного соединения, применяемого в настоящее время для лечения заболеваний или состояний, опосредованных рецепторами лизофосфатидной кислоты типа 1, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

[81] "Твердый состав", как используется в данном документе, относится к фармацевтически приемлемому составу, содержащему по меньшей мере одно соединение формул I-XII и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в твердой(-ых) форме(-ах), где состав находится в единичной лекарственной форме, подходящей для введения твердого вещества. Единицы дозирования включают таблетки, капсулы, каплеты, желатиновые капсулы, суспензии и другие единицы дозирования, обычно связанные с парентеральным или энтеральным (пероральным) введением твердого вещества.

[82] "Жидкий состав", как используется в данном документе, относится к фармацевтически приемлемому составу, где по меньшей мере одно соединение формул I-XII было смешано или приведено в контакт с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, где по меньшей мере одно из вспомогательных веществ находится в жидкой форме в относительных содержаниях, необходимых для жидкого состава, т.е. так, что большая часть массового количества соединения(-ий) формул I-XII растворена в нетвердом вспомогательном веществе. Единицы дозирования, содержащие жидкий состав, включают сиропы, гели, мази и другие единицы дозирования, обычно связанные с парентеральным или энтеральным введением фармацевтического состава субъекту, нуждающемуся в этом, в жидкой форме.

[83] "Предупреждать", "предупреждение" и подобные термины, используемые в данном документе, имеют свое обычное и общепринятое значение в медицинских областях, и поэтому для них не требуется, чтобы с уверенностью избегать каждого случая, к которому относится термин.

[84] Пронумерованные варианты осуществления

[85] Следующие варианты осуществления поясняют настоящее изобретение на примерах и не предполагают ограничения настоящего изобретения каким-либо образом. В определенных вариантах осуществления соединения, представленные в данном документе, обладают одним или несколькими стереоцентрами, и при этом каждый центр независимо существует в R- или S-конфигурации. Соединения, представленные в данном документе, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Если требуется, стереоизомеры получают с помощью таких способов, как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с помощью колонок для хиральной хроматографии. Способы и составы, описанные в данном документе, предусматривают применение фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру формул (I-VI), а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем соединений, представленных в данном документе. В конкретных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, существуют в виде солей, в том числе в виде фармацевтически приемлемых солей. Солевые формы включают неорганические соли присоединения, такие как соли F-, Cl-, Br-, I- и соли серной кислоты, и органические соли присоединения, такие как мезилат, безилат, тозилат, цитрат, сукцинат, фумарат и малонат. В других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, существуют в виде солей четвертичного аммония.

[86] Вариант осуществления 1. Соединение формулы I, характеризующееся структурой:

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на его основе,

[87] где RA представляет собой -CO₂H, -CO₂RB, -CN, тетразолил, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHRB, -C(=O)NHSO₂RB, или -C(=O)NHCH₂CH₂SO₃H, или характеризуется структурой

[88]

[89] R^B представляет собой необязательно замещенный С₁-С₄алкил или характеризуется одной из структур:

[90] где R^B представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил;

[91] L¹ представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₆алкилен, замещенный или незамещенный C₁-С₆фторалкилен, замещенный или незамещенный С₃-С₈циклоалкилен, замещенный или незамещенный C₁-С₆гетероалкилен;

[92] где А1 представляет собой -N= или -СН;

[93] где кольцо А характеризуется одной из следующих структур:

[94]

[95] где R^C представляет собой -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -ОС₁-С₄алкил, С₃-С₆ циклоалкил или С₁-С₄фторалкил;

[96] и R^D представляет собой -N(R^F)-C(=O)XCH(R^G)-CY, где X представляет собой О, и CY представляет собой фенил, замещенный одним R^H,

[97] R^E, R^F и R^G независимо представляют собой -Н, или С₁-С₄алкил, или С₃-С₆циклоалкил, или R^E и R^F независимо представляют собой -Н, или С₁-С₄алкил, или C₁-С₆циклоалкил, и один R^G представляет собой -С₁-С₄алкил и взят вместе с фенильным компонентом R^H из заместителя R^D кольца А и атомом углерода, к которому присоединены R^G и указанный фенильный компонент, с образованием замещенного или незамещенного карбоцикла или замещенного или незамещенного гетероцикла;

[98] R^H представляет собой независимо -Н, галоген, -CN, -NO₂, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄фторалкокси или С₁-С₄алкокси.

[99] В некоторых вариантах осуществления R^C представляет собой -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -ОС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкил, С₃-С₆циклоалкил или С₁-С₄фторалкил, и R^D представляет собой -N(R^F)-C(=O)OCH(R^G)-CY,

R^F и R^G независимо представляют собой -Н или С₁-С₄алкил;

[100] В предпочтительных вариантах осуществления R^A представляет собой -CO₂H, -CONHCN, тетразолил или

[101] -C(=O)NHSO₂R^B, где R^B представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил.

[102] В особенно предпочтительных вариантах осуществления R^A представляет собой -СО₂Н, -CONHCN, тетразолил или

[103] -C(=O)NHSO₂R^B, где R^B представляет собой -СН₃.

[104] В некоторых вариантах осуществления L¹ отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₆алкилен, C₁-С₆фторалкилен или замещенный или незамещенный C₁-С₆гетероалкилен.

[105] В особенно предпочтительных вариантах осуществления L¹ представляет собой

[106] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^C, определенный как -CN, -F, -Cl или С₁-С₄фторалкил.

[107] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^C, определенный как -F или -Cl.

[108] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^D, определенный как -N(R^F)C(=O)-OCH(R^G)-CY, где R^F представляет собой -Н или C₁-С₄алкил, и X, CY и R^F являются такими, как определено ранее.

[109] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^D, определенный как

[110] -N(R^F)C(=O)OCH(R^G)-CY, где R^F представляет собой -Н, и CY и R^G являются такими, как определено ранее.

[111] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^F, определенный как Н, С₁-С₄алкил или С₃-С₆циклоалкил.

[112] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^F, определенный как -Н.

[113] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I R^G независимо представляет собой -Н или С₁-С₄алкил.

[114] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^G, определенный как -СН₃.

[115] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I CY представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, при этом если CY является замещенным, то CY замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R^H.

[116] В предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы I R^A представляет собой -СО₂Н, R^C представляет собой -F, или

-Cl, R^D представляет собой -NR^FC(=O)OCH(R^G)-CY, и R^F, R^G и CY являются такими, как определено ранее.

[117] В других предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы I R^A представляет собой тетразолил, R^C представляет собой -F, или

-Cl, R^D представляет собой -NR^FC(=O)OCH(R^G)-CY, и R^F, R^G и CY являются такими, как определено ранее.

[118] В других предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы I R^A представляет собой -C(=O)NHSO₂R^B, R^C представляет собой -F или -Cl, R^D представляет собой -NR^FC(=O)OCH(R^G)-CY, и R^B, R^F, R^G и CY являются такими, как определено ранее.

[119] В других предпочтительных вариантах осуществления соединений формула I R^A представляет собой -CONHCN, R^C представляет собой -F, или

-Cl, R^D представляет собой -NR^FC(=O)OCH(R^G)-CY, и R^F, R^G и CY являются такими, как определено ранее.

[120] Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1, где R^A представляет собой -СО₂Н или CONHCN.

[121] Вариант осуществления 3. Соединение согласно варианту осуществления 1, где R^A представляет собой тетразолил.

[122] Вариант осуществления 4. Соединение согласно варианту осуществления 1, где R^A представляет собой -C(=O)NHSO₂R^B, в котором R^B представляет собой -СН₃.

[123] Вариант осуществления 5. Соединение согласно вариантам осуществления 1-4, где R^C представляет собой -CN, -F или -Cl.

[124] Вариант осуществления 6. Соединение согласно вариантам осуществления 1-5, где R^C представляет собой -CN, -F или -Cl.

[125] Вариант осуществления 7. Соединение согласно вариантам осуществления 1-6, где L¹, в случае его наличия, представляет собой геминально замещенную алкильную, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу.

[126] Вариант осуществления 8. Соединение согласно варианту осуществления 7, где L¹ представляет собой

[127] Вариант осуществления 9. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-8, где R^F представляет собой

[128] -Н.

[129] Вариант осуществления 10. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-9, где R^G представляет собой

[130] -СН₃.

[131] Вариант осуществления 11. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-10, где CY представляет собой замещенный или незамещенный фенил.

[132] Вариант осуществления 12. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-11, где R^H представляет собой -Н, галоген, -CN, -NO₂, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄фторалкокси и С₁-С₄алкокси.

[133] Вариант осуществления 13. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где R^H независимо выбраны из -Н, галогена или замещенного или незамещенного С₁-С₄алкила или замещенного С₁-С₄алкокси.

[134] Вариант осуществления 14. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-13, где R^H независимо представляет собой -Н, -Cl, -F, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃ или -OCF₃.

[135] Вариант осуществления 15. Соединение формулы II, характеризующееся структурой

[136] или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на его основе,

[137] где R^A представляет собой -СО₂Н, -CO₂R^B, тетразолил, -C(=O)NH₂, -CONHCN или -C(=O)NHSO₂R^B;

[138] R^B представляет собой необязательно замещенный С₁-С₄алкил;

[139] L¹ представляет собой необязательно замещенный C₁-С₆алкилен; C₁-С₆фторалкилен или необязательно замещенный C₁-С₆гетероалкилен, или L¹ представляет собой или дизамещенный диметилметан.

[140] А¹ представляет собой =N- или =СН-;

[141] кольцо А характеризуется структурой

[142]

[143] R^C представляет собой -CN, -F, -Cl или С₁-С₄фторалкил;

[144] R^D представляет собой -N(R^F)-C(=O)XCH(R^G)-CY, где X представляет собой О, и CY представляет собой фенил, замещенный одним R^H:

[145]

[146] R^E, R^F и R^G независимо представляют собой -Н, или С₁-С₄алкил, или С₃-С₆циклоалкил, или R^E и R^F независимо представляют собой -Н, или С₁-С₄алкил, или C₁-С₆циклоалкил, и один R^G представляет собой -С₁-С₄алкил и взят вместе с фенильным компонентом R^H из заместителя R^D кольца А и атомом углерода, к которому присоединены R^G и указанный фенильный компонент, с образованием замещенного или незамещенного карбоцикла или замещенного или незамещенного гетероцикла;

[147] R^H представляет собой -Н, галоген, -CN, -NO₂, -ОН, С₁-С₄алкил, C₁-С₄фторалкил, С₁-С₄ фторалкокси и С₁-С₄алкокси;

[148] В особенно предпочтительных соединениях формулы II RA представляет собой -CO₂H, -CONHCN,

[149] -C(=O)NHSO₂R^B или тетразолил, R^B представляет собой СН₃, RC представляет собой -F или -Cl, R^D представляет собой -NR^FC(=O)OCH(R^G)-CY, и R^F, R^G и CY являются такими, как определено ранее.

[150] Вариант осуществления 16. Соединение формулы III, характеризующееся структурой

[151] или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на его основе,

[152] где R^A представляет собой -СО₂Н, -CONHCN, тетразолил или -C(=O)NHSO₂R^B;

[153] R^B представляет собой необязательно замещенный С₁-С₄алкил;

[154] L¹ представляет собой замещенный С₁-С₆алкилен; C₁-С₆фторалкилен или необязательно замещенный C₁-С₆гетероалкилен, или L¹, в случае его присутствия, представляет собой или дизамещенный диметилметан.

[155] А¹ представляет собой =N- или=СН-;

[156] кольцо А характеризуется одной из следующих структур:

[157]

[158] R^C представляет собой -CN, -F или -Cl;

[159] где CY представляет собой фенил, замещенный одним R^H;

[160] R^F и R^G независимо представляют собой -Н, или С₁-С₄алкил, или С₃-С₆циклоалкил, или R^F независимо представляет собой -Н, или С₁-С₄алкил, или C₁-С₆циклоалкил, и один R^G представляет собой -С₁-С₄алкил и взят вместе с фенильным компонентом R^H из заместителя R^D кольца А и атомом углерода, к которому присоединены R^G и указанный фенильный компонент, с образованием замещенного или незамещенного карбоцикла или замещенного или незамещенного гетероцикла;

[161] R^H представляет собой -Н, галоген, -CN, -NO₂, -ОН, С₁-С₄алкил, C₁-С₄фторалкил, С₁-С₄ фторалкокси и С₁-С₄алкокси;

[162] В предпочтительных соединениях формулы III R^A представляет собой -CO₂H, -CONHCN,

[163] -C(=O)NHSO₂R^B или тетразолил, R^B представляет собой СН₃, R^C представляет собой -F или -Cl, R^D представляет собой -NR^FC(=O)OCH(R^G)-CY, и R^F представляет собой -Н, R^G представляет собой -СН₃, и CY является таким, как определено ранее.

[164] Вариант осуществления 17. Композиция, содержащая, фактически состоящая или состоящая из одного или нескольких соединений формулы I-III и одного или нескольких вспомогательных веществ.

[165] В предпочтительных вариантах осуществления композиция содержит, фактически состоит или состоит из одного соединения формулы I-III и одного или нескольких вспомогательных веществ.

[166] В других предпочтительных вариантах осуществления композиция представляет собой фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из одного соединения формулы I-III и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

[167] Вариант осуществления 18. Соединение формулы I-III или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на его основе, где аффинность связывания соединения с рецептором 1 лизофосфатидной кислоты (LPA1R) составляет от приблизительно 10 мкМ до 1 пМ или меньше.

[168] Вариант осуществления 19. Соединение согласно варианту осуществления 1-18, где соединение является соединением, селективным в отношении рецептора 1 лизофосфатидной кислоты (LPA1R).

[169] Вариант осуществления 20. Соединение формулы I-III или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где соединение является соединением, селективным в отношении рецептора 1 лизофосфатидной кислоты (LPA1R).

[170] Вариант осуществления 21. Соединение согласно вариантам осуществления 1-20, где соединение является соединением, селективным в отношении рецептора 1 лизофосфатидной кислоты (LPA1R), где аффинность связывания (т.е. K_D) соединения с LPA1R составляет от приблизительно 1 мкМ до 1 пМ или меньше. В предпочтительных вариантах осуществления K_D составляет 100 нМ или меньше, более предпочтительно 10 нМ или меньше.

[171] Вариант осуществления 22. Соединение из таблицы 1.

[172] Вариант осуществления 23. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту или (R)-1-(2-хлорфенил)этил (1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[173] Вариант осуществления 24. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту или (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[174] Вариант осуществления 25. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-{4'-[5-(1-фенил-этоксикарбониламино)-4-трифторметил-пиразол-1-ил]-бифенил-4-ил}-циклопропанекарбоновую кислоту или (R)-1-{2-фтор-4'-[5-(1-фенил-этоксикарбониламино)-4-трифторметил-пиразол-1-ил]-бифенил-4-ил}-циклопропанкарбоновую кислоту.

[175] Вариант осуществления 26. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту или (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту.

[176] Вариант осуществления 27. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)этил (4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат или (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил) карбамат.

[177] Вариант осуществления 28. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[178] Вариант осуществления 29. Соединение согласно варианту осуществления 22, где соединение представляет собой (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[179] Вариант осуществления 30. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения из таблицы 1 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

[180] Вариант осуществления 31. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 23 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.

[181] Вариант осуществления 32. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 24 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.

[182] Вариант осуществления 33. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 25 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.

[183] Вариант осуществления 34. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 26 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.

[184] Вариант осуществления 35. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 27 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.

[185] Вариант осуществления 36. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 28 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.

[186] Вариант осуществления 37. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из соединения согласно варианту осуществления 29 и одного или нескольких фармацевтически приемлемых веществ.

[187] Вариант осуществления 38. Способ, предусматривающий введение эффективного количества соединения формулы I-III субъекту, имеющему LPA-зависимое или LPA-опосредованное заболевание или состояние.

[188] Вариант осуществления 39. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-зависимое или LPA-опосредованное заболевание или состояние представляет собой заболевание, при котором наблюдается фиброз органов.

[189] Вариант осуществления 40. Способ согласно варианту осуществления 39, где фиброз затрагивает печень, почку, легкое, сердце, глаз и т.п.

[190] Вариант осуществления 41. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-зависимое или LPA-опосредованное заболевание или состояние представляет собой хроническую боль.

[191] Вариант осуществления 42. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-зависимое или LPA-опосредованное заболевание или состояние представляет собой зуд.

[192] Вариант осуществления 43. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, включающее рак (солидную опухоль, метастазирование солидной опухоли, сосудистую фиброму, миелому, множественную миелому, саркому Капоши, лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) и т.п.) и инвазивное метастазирование раковой клетки, в том числе рак яичников, рак молочной железы и трижды негативный рак молочной железы и т.п.

[193] Вариант осуществления 44. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой воспалительное заболевание, включающее псориаз, нефропатию, пневмонию и т.п.

[194] Вариант осуществления 45. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой заболевание желудочно-кишечного тракта, такое как воспалительное заболевание кишечника.

[195] Вариант осуществления 46. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой заболевание глаз, включающее возрастную макулодистрофию (AMD), диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию (PVR), рубцующийся пемфигоид, рубцевание после фильтрационного хирургического лечения глаукомы, увеит и т.п.

[196] Вариант осуществления 47. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой заболевание печени, включающее острый гепатит, хронический гепатит, фиброз печени, цирроз печени, холестатический зуд, портальную гипертензию, регенеративную недостаточность, неалкогольный стеатогепатит (NASH), гипофункцию печени, нарушение печеночного кровотока и т.п.

[197] Вариант осуществления 48. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой заболевание почек, включающее хроническое заболевание почек, терминальную стадию почечной недостаточности, уремический зуд, нефропатию, включая диабетическую нефропатию и т.п.

[198] Вариант осуществления 49. Способ согласно варианту осуществления 38, где LPA-опосредованное заболевание представляет собой кожное заболевание, включающее склеродермию, рубцевание кожи, атопический дерматит, псориаз и т.п.

[199] Вариант осуществления 50. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-49, где субъектом является человек.

[200] Вариант осуществления 51. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из таблицы 1.

[201] Вариант осуществления 52. Способ согласно любому из вариантов осуществления 78-90, где соединение представляет собой (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циютопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1H-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту, (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту.

[202] Вариант осуществления 53. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 23.

[203] Вариант осуществления 54. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 24.

[204] Вариант осуществления 55. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 25.

[205] Вариант осуществления 56. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 26.

[206] Вариант осуществления 57. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 27.

[207] Вариант осуществления 58. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 28.

[208] Вариант осуществления 59. Способ согласно любому из вариантов осуществления 38-50, где соединение выбрано из варианта осуществления 29.

[209] Вариант осуществления 60. Композиция, содержащая, фактически состоящая или состоящая из одного или нескольких соединений формулы (1-III) и одного или нескольких средств, применяемых в настоящее время для лечения LPA-зависимого или LPA-опосредованного заболевания или заболевания или состояния, описанных в данном документе.

[210] Вариант осуществления 61. Фармацевтически приемлемый состав, содержащий, фактически состоящий или состоящий из одного или нескольких соединений формулы (1-III), одного или нескольких средств, применяемых в настоящее время для лечения LPA-зависимого или LPA-опосредованного заболевания, и одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

[211] Вариант осуществления 62. Способ, предусматривающий введение соединения формулы (1-III) в комбинации с применяемым в настоящее время средством для лечения LPA-зависимого или LPA-опосредованного заболевания или их совместное введение субъекту с LPA-зависимым или LPA-опосредованным заболеванием или состоянием.

[212] Одно или несколько дополнительных терапевтически активных средств, отличных от соединений формулы (1-III), выбраны из: кортикостероидов, иммунодепрессантов, болеутоляющих средств, противоопухолевых средств, противовоспалительных средств, антагонистов рецепторов хемокинов, бронхолитических средств, антагонистов рецепторов лейкотриенов, ингибиторов образования лейкотриенов, антагонистов рецепторов фактора активации тромбоцитов, ингибиторов моноацилглицеролкиназы, ингибиторов фосфолипазы A₁, ингибиторов фосфолипазы А₂ и ингибиторов лизофосфолипазы D (лизо-PLD), ингибиторов аутотаксина, противоотечных средств, стабилизаторов мембран тучных клеток, антигистаминных средств, муколитических средств, антихолинергических средств, противокашлевых средств, отхаркивающих средств и β-2-агонистов.

[213] В предпочтительных вариантах осуществления применяемое(-ые) в настоящее время средство(-а) выбрано(-ы) из описанных в справочнике Мерк, о которых известно, что они влияют на передачу сигналов с помощью рецепторов лизофосфатидной кислоты. В других предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы (I-III) выбрано из таблицы 1.

[214] В других вариантах осуществления в данном документе охвачены виды терапии, в которых соединение формулы (I-III) комбинируют с применяемыми в настоящее время средствами, которые воздействуют на различные сигнальные пути, ведущие к синтезу LPA, или сигнальный путь, таким образом, чтобы обеспечить комплементарные клинические результаты, для лечения LPA-зависимых или LPA-опосредованных заболеваний или состояний.

[215] Примеры дополнительных терапевтических средств включают без ограничения любое из следующего: госсипол, дженасенс, полифенол Е, хлорофузин, полностью транс-ретиноевую кислоту (ATRA), бриостатин, связанный с фактором некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидин, полностью транс-ретиноевую кислоту, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб, гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, PKC412 или PD 184352, Taxol™ (паклитаксел) и аналоги Taxol™, такие как Taxotere™, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600 125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002, адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; гидрохлорид акодазола; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; ацетат аметантрона; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; гидрохлорид бисантрена; димезилат биснафида; бизелезин; сульфат блеомицина; натриевую соль бреквинара; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; гидрохлорид карубицина; карцелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; мезилат криснатола; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; гидрохлорид даунорубицина; децитабин; дексормаплатин; деазагуанин; мезилат деазагуанина; диазихон; доксорубицин; гидрохлорид доксорубицина; дролоксифен; цитрат дролоксифена; пропионат дромостанолона; дуазомицин; эдатрексат; гидрохлорид эфлорнитина; эльзамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; гидрохлорид эпирубицина; эрбулозол; гидрохлорид эзорубицина; эстрамустин; натриевую соль фосфата эстрамустина; этанидазол; этопозид; фосфат этопозида; этоприн; гидрохлорид фадрозола; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; фосфат флударабина; фторурацил; флуроцитабин; фосхидон; натриевую соль фостриецина; гемцитабин; гидрохлорид гемцитабина; гидроксимочевину; гидрохлорид идарубицина; ифосфамид; илмофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-1а; интерферон гамма-1b; ипроплатин; гидрохлорид иринотекана; ацетат ланреотида; летрозол; ацетат лейпролида; гидрохлорид лиарозола; натриевую соль лометрексола; ломустин; гидрохлорид лозоксантрона; мазопрокол; маитанзин; гидрохлорид мехлорэтамина; ацетат мегестрола; ацетат меленгестрола; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; натриевую соль метотрексата; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомальцин; митомицин; митоспер; митотан; гидрохлорид митоксантрона; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксизуран; пэгаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; сульфат пепломицина; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; гидрохлорид пироксантрона; пликамицин; пломестан; натриевую соль порфимера; порфиромицин; преднимустин; гидрохлорид прокарбазина; пуромицин; гидрохлорид пуромицина; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; гидрохлорид сафингола; семустин; симтразен; натриевую соль спарфозата; спарзомицин; гидрохлорид спирогермания; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозотоцин; сулофенур; тализомицин; натриевую соль текогалана; тегафур; гидрохлорид телоксантрона; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; цитрат торемифена; ацетат трестолона; фосфат трицирибина; триметрексат; глюкуронат триметрексата; трипторелин; гидрохлорид тубулозола; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфин; сульфат винбластина; сульфат винкристина; виндезин; сульфат виндезина; сульфат винепидина; сульфат винглицината; сульфат винлейрозина; тартрат винорелбина; сульфат винросидина; сульфат винзолидина; ворозол; зениплатин; зиностатин; гидрохлорид зорубицина, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин, гексаметилмеламин, тиотепа, бусульфан), кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин или триазены, дакарбазин, метотрексат, фторурацил, флоксоуридин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин, капроат гидроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ацетат медроксипрогестерона, эстрогены, диэтилстилбестрол, этинилэстрадиол, тамоксифен), пропионат тестостерона, флуоксиместерон, флутамид, лейпролид, цисплатин, карбоблатин, митоксантрон), прокарбазин, митотан, аминоглутетимид, эрбулозол, доластатин 10, изетионат мивобулина, винкристин, NSC-639829, дискодермолид, АВТ-751, алториртин А и алториртин С), спонгистатины 1-9, гидрохлорид цемадотина, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, эпотилон Е, эпотилон F, N-оксид эпотилона В, N-оксид эпотилона А, 16-азаэпотилон В, 21-аминоэпотилон В, 21-гидроксиэпотилон D, 26-фторэпотилон, ауристатин РЕ, соблидотин, криптофицин 52, витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин, онкоцидин AI, фиджианолид В, лаулималид, наркозин, носкапин, гемиастерлин, ацетилацетонат ванадоцена, инданоцин, элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, десацетилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Z-элеутеробин), карибеозид, карибеолин, галихондрин В, диазонамид А, таккалонолид А, диозостатин, (-)-фенилагистин, миосеверин В, натриевую соль фосфата ресверастатина, апрепитант, препараты из конопли, маринол и дронабинол, эритропоэтин-α, филграстим, ритуксимаб, натализумаб, циклофосфамид, пеницилламин, циклоспорин, препараты на основе нитрозомочевины, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, метотрексат, азатиоприн, меркаптопурин, аналоги пиримидинов, ингибиторы синтеза белков, дактиномицин, антрациклины, митомицин С, блеомицин, митрамицин, Atgam® Thymoglobuline®, ОКТ3®, базиликсимаб, даклизумаб, циклоспорин, такролимус, сиролимус, интерфероны, опиоиды, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, голимумаб, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохинин, миноциклин, рапамицин, микофеноловую кислоту, мофетил микофенолата, FTY720, циклоспорин А (CsA) или такролимус (FK506), аспирин, салициловую кислоту, гентизиновую кислоту, салицилат холина и магния, салицилат холина, салицилат холина и магния, салицилат холина, салицилат магния, салицилат натрия, дифлунисал, карпрофен, фенопрофен, кальциевую соль фенопрофена, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, набутон, кеторолак, трометамин кеторолака, напроксен, оксапрозин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, меклофенамат, натриевую соль меклофенамата, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, бетаметазон, преднизон, алклометазон, альдостерон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезоксикортикостерон, десонид, дезоксиметазон, дезоксикортон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, флуклоролон, флудрокортизон, флудроксикортид, флуметазон, флунизолид, ацетонид флуоцинолона, флуоцинонид, флуокортин, флуокортолон, флуорометолон, флуперолон, флупредниден, флутиказон, формокортал, хальцинонид, галометазон, гидрокортизон/кортизол, ацепонат гидрокортизона, бутепрат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, лотепреднол, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, ацепонат метилпреднизолона, фуроат мометазона, параметазон, предникарбат, преднизон/преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, улобетазол, пиоглитазон, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, фолиевую кислоту, избогрел, озагрел, ридогрел, дазоксибен, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, нисвастатин и розувастатин, эдаравон, витамин С, TROLOX™, цитиколин и минициклин, (2R)-2-пропилоктановую кислоту, пропранолол, надолол, тимолол, пиндолол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол и ацебутолол, мемантин, траксопродил, тирофибан, ламифибан, аргатробан, эналаприл, цикланделат, лозартан, валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, олмесартан, канаглифлозин, дапаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лусеоглифлозин, этабонат ремоглифлозина, сотаглифлозин, тофоглифлозин, эксенатид, лираглутид, ликсисенатид, альбиглутид, дулаглутид, семаглутид, мепирамин (пириламин), антазолин, дифенгидрамин, карбиноксамин, доксиламин, клемастин, дименгидринат, фенирамин, хлорфенамин (хлорфенирамин), дексхлорфенирамин, бромфенирамин, трипролидин, цетиризин, циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, меклизин, лоратадин, дезлоратадин, прометазин, алимемазин (тримепразин), ципрогептадин, азатадин, кетотифен, акривастин, астемизол, цетиризин, мизоластин, терфенадин, азеластин, эпинастин, левокабастин, олопатадин, левоцетиризин, фексофенадин, рупатадин, бепотастин), муколитические средства, антихолинергические средства, противокашлевые средства, болеутоляющие средства, отхаркивающие средства, альбутерол, эфедрин, эпинефрин, формотерол, метапротеренол, тербуталин, будесонид, циклесонид, дексаметазон, флунизолид, пропионат флутиказона, ацетонид триамцинолона, бромид ипратропия, псевдоэфедрин, теофиллин, монтелукаст, пранлукаст, томелукаст, зафирлукаст, амбризентан, бозентан, энрасентан, ситаксентан, тезосентан, илопрост, трепростинил, пирфенидон, эпинефрин, изопротеренол, орципреналин, ксантины, зилеутон.

[216] Вариант осуществления 63. Способ согласно вариантам осуществления 60-62, где субъектом является человек.

[217] Вариант осуществления 64. Способ согласно вариантам осуществления 60-62, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из таблицы 1.

[218] Вариант осуществления 65. Способ согласно вариантам осуществления 60-62, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из группы, состоящей из (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты, (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты.

[219] Вариант осуществления 66. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 23.

[220] Вариант осуществления 67. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 24.

[221] Вариант осуществления 68. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 25.

[222] Вариант осуществления 69. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 26.

[223] Вариант осуществления 70. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 27.

[224] Вариант осуществления 71. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 28.

[225] Вариант осуществления 72. Способ согласно вариантам осуществления 60-63, где соединение(-я) формулы I-III выбрано(-ы) из варианта осуществления 29.

[226] Вариант осуществления 73. Композиция согласно варианту осуществления 60, где применяемое в настоящее время средство представляет собой стабилизатор мембран тучных клеток.

[227] Вариант осуществления 74. Композиция согласно варианту осуществления 60, где применяемое в настоящее время средство представляет собой антагонист рецепторов фактора активации тромбоцитов.

[228] Вариант осуществления 75. Композиция согласно варианту осуществления 73, где стабилизатор мембран тучных клеток представляет собой кромогликат, недокромил, азеластин, бепотастин, эпинастин, кетотифен, олопатадин и рупатадин.

[229] Вариант осуществления 76. Композиция согласно варианту осуществления 74, где антагонист рецепторов фактора активации тромбоцитов представляет собой рупатадин, SM-12502, CV-3988 и WEB 2170.

[230] Вариант осуществления 1А. Соединение, где соединение характеризуется структурой формулы I,

или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство на его основе,

[231] где R^A представляет собой -CO₂H, -CONHCN, тетразолил или C(=O)NHSO₂R^B;

[232] где R^B представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил;

[233] L¹ представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₆алкилен, замещенный или незамещенный C₁-С₆фторалкилен, замещенный или незамещенный С₃-С₈циклоалкилен, замещенный или незамещенный C₁-С₆ гетероалкилен;

[234] где А¹ представляет собой -N- или -СН;

[235] где кольцо А характеризуется одной из следующих структур:

[236]

[237] где R^C представляет собой -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -ОС₁-С₄алкил, С₃-С₆ циклоалкил или С₁-С₄фторалкил;

[238] и R^D представляет собой -N(R^F)-C(=O)XCH(R^G)-CY, где Х представляет собой О, и CY представляет собой фенил, замещенный одним R^H,

[239] R^E, R^F и R^G независимо представляют собой -Н, или С₁-С₄алкил, или С₃-С₆циклоалкил, или R^E и R^F независимо представляют собой -Н, или С₁-С₄алкил, или C₁-С₆циклоалкил, и один R представляет собой -С₁-С₄алкил и взят вместе с фенильным компонентом R^H из заместителя R^D кольца А и атомом углерода, к которому присоединены R^G и указанный фенильный компонент, с образованием замещенного или незамещенного карбоцикла или замещенного или незамещенного гетероцикла;

[240] R^H представляет собой независимо -Н, галоген, -CN, -NO₂, -ОН, С₁-С₄алкил, С₁-С₄фторалкил, С₁-С₄фторалкокси или С₁-С₄алкокси.

[241] В некоторых вариантах осуществления R^C представляет собой -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -ОС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкил, С₃-С₆циклоалкил или С₁-С₄фторалкил, и R^D представляет собой -N(R^F)-С(=O)OCH(R^G)-CY,

r^f и R^G независимо представляют собой -Н или С₁-С₄алкил;

[242] В предпочтительных вариантах осуществления R^A представляет собой -CO₂H, -CONHCN, тетразолил или

[243] -C(=O) NHSO₂R^B, где R^B представляет собой замещенный или незамещенный С₁-С₄алкил.

[244] В особенно предпочтительных вариантах осуществления R^A представляет собой -CO₂H, -CONHCN, тетразолил или

[245] -C(=O)NHSO₂R^B, где R^B представляет собой -CH₃.

[246] В некоторых вариантах осуществления L¹ отсутствует или представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₆алкилен, C₁-С₆фторалкилен или замещенный или незамещенный C₁-С₆гетероалкилен.

[247] В особенно предпочтительных вариантах осуществления L¹ представляет собой .

[248] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^C, определенный как -CN, -F, -Cl или С₁-С₄фторалкил.

[249] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^C, определенный как -F или -Cl.

[250] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^D, определенный как -N(R^F)C(=O)-OCH(R^G)-CY, где R^F представляет собой -Н или С₁-С₄алкил, и X, CY и R^G являются такими, как определено ранее.

[251] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^D, определенный как

[252] -N(R^F)C(=O)OCH(R^G)-CY, где R^F представляет собой -Н, и CY и R^G являются такими, как определено ранее.

[253] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^F, определенный как Н, С₁-С₄алкил или С₃-С₆циклоалкил.

[254] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^F, определенный как -Н.

[255] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I R^G независимо представляет собой -Н или С₁-С₄алкил.

[256] В более предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы I содержат R^G, определенный как -CH₃.

[257] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы I CY представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, при этом если CY является замещенным, то CY замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными R^H.

[258] В предпочтительных вариантах осуществления соединений формулы I R^A представляет собой -CO₂H, R^C представляет собой -F, или

-Cl, R^D представляет собой -NR^FC(=O)OCH(R^G)-CY, и R^F, R^G и CY являются такими, как определено ранее.

[259] В других предпочтительных соединениях формулы I R^A представляет собой тетразолил, R^C представляет собой -F или

-Cl, R^D представляет собой -NR^FC(=O)OCH(R^G)-CY, и R^F, R^G и CY являются такими, как определено ранее.

[260] В других предпочтительных соединениях формулы I R^A представляет собой -C(=O)NHSO₂R^B, R^C представляет собой -F или -Cl, R^D представляет собой -NR^FC(=O)OCH(R^G)-CY, и R^B, R^F, R^G и CY являются такими, как определено ранее.

[261] В других предпочтительных соединениях формулы I R^A представляет собой -CONHCN, R^C представляет собой -F или -Cl, R^D представляет собой

[262] -NR^FC(=O)OCH(R^G)-CY, и R^F, R^G, и CY являются такими, как определено ранее.

[263] Вариант осуществления 2А. Соединение согласно варианту осуществления 1А, где:

[264] R^A представляет собой -CO₂H, тетразолил (), -C(=O)NH₂ или -C(=O)NHSO₂R^B;

[265] L¹ представляет собой -CH₂-, или дизамещенный диметилметан;

[266] в кольце R^H представляет собой -Н, галоген или -CH₃;

[267] в кольце А¹ представляет собой СН или N, R^H представляет собой -Н.

[268] Кольцо А характеризуется структурой ;

[269] R^C представляет собой -F, -Cl, -CN или -CF₃;

[270] R^F представляет собой Н;

[271] R^G представляет собой -CH₃ в R-конфигурации; и

[272] в CY кольце R^H представляет собой -Н или галоген.

[273] Вариант осуществления 3А. Соединение согласно варианту осуществления 2А, где:

[274] R^A представляет собой -CO₂H;

[275] L¹ представляет собой ;

[276] в кольце R^H представляет собой Н;

[277] в кольце А¹ представляет собой N, и R^H представляет собой -Н;

[278] R^C представляет собой -F, и

[279] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[280] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 1, (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[281] Вариант осуществления 4А. Соединение согласно варианту осуществления 2А, где:

[282] R^A представляет собой -CO₂H;

[283] L¹ представляет собой ;

[284] в кольце R^H представляет собой Н;

[285] в кольце А¹ представляет собой N, и R^H представляет собой -Н;

[286] R^C представляет собой -Cl; и

[287] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[288] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 2, (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[289] Вариант осуществления 5А. Соединение согласно варианту осуществления 2А, где

[290] в кольце А¹ представляет собой СН, и R^H представляет собой -Н.

[291] Вариант осуществления 6А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:

[292] R^A представляет собой -CO₂H; и

[293] L¹ представляет собой .

[294] Вариант осуществления 7А. Соединение согласно варианту осуществления 6А, где:

[295] в кольце R^H представляет собой -Н.

[296] Вариант осуществления 8А. Соединение согласно варианту осуществления 7А, где

[297] R^C представляет собой -F, и

[298] в CY кольце R^H представляет собой -Н.

[299] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 3, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[300] Вариант осуществления 9А. Соединение согласно варианту осуществления 7А, где:

[301] R^C представляет собой -Cl; и

[302] в кольце R^H представляет собой Н.

[303] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 4, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[304] Вариант осуществления 10А. Соединение согласно варианту осуществления 7А, где:

[305] R^C представляет собой -CN; и

[306] в кольце R^H представляет собой -Н.

[307] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 5, (R)1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[308] Вариант осуществления 11А. Соединение согласно варианту осуществления 7А, где:

[309] R^C представляет собой -CN; и

[310] в кольце R^H представляет собой -Cl.

[311] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 6, (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[312] Вариант осуществления 12А. Соединение согласно варианту осуществления 6А, где:

[313] в кольце R^H представляет собой -F.

[314] Вариант осуществления 13А. Соединение согласно варианту осуществления 12А, где:

[315] R^C представляет собой -F, и

[316] в CY кольце R^H представляет собой -Н.

[317] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 7, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, и соединение 8, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[318] Вариант осуществления 14А. Соединение согласно варианту осуществления 12А, где:

[319] R^C представляет собой -Cl; и

[320] в CY кольце R^H представляет собой -Н.

[321] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 9, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, и соединение 10, R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[322] Вариант осуществления 15А. Соединение согласно варианту осуществления 6 А, где:

[323] в кольце R^H представляет собой -Cl.

[324] Вариант осуществления 16А. Соединение согласно варианту осуществления 15А, где:

[325] R^C представляет собой -F, и

[326] в CY кольце R^H представляет собой Н.

[327] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 11, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[328] Вариант осуществления 17А. Соединение согласно варианту осуществления 15А, где:

[329] R^C представляет собой -Cl; и

[330] в CY кольце R^H представляет собой Н.

[331] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 12, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[332] Вариант осуществления 18А. Соединение согласно варианту осуществления 6А, где:

[333] в кольце R^H представляет собой -CH₃.

[334] Вариант осуществления 19А. Соединение согласно варианту осуществления 18А, где:

[335] R^C представляет собой -F, и

[336] в CY кольце R^H представляет собой -Н.

[337] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 13, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[338] Вариант осуществления 20А. Соединение согласно варианту осуществления 18А, где:

[339] R^C представляет собой -Cl; и

[340] в CY кольце R^H представляет собой Н.

[341] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 14, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту.

[342] Вариант осуществления 21А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:

[343] R^A представляет собой -C(=O)NH₂;

[344] L представляет собой ;

[345] в кольце R^H представляет собой -Н;

[346] R^C представляет собой F, и

[347] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[348] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 15, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[349] Вариант осуществления 22А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:

[350] R^A представляет собой -C(=O)NHSO₂R^B, где R^B представляет собой -CH₃; и

[351] L¹ представляет собой

[352] Вариант осуществления 23А. Соединение согласно варианту осуществления 22А, где:

[353] в кольце R^H представляет собой -F.

[354] Вариант осуществления 24А. Соединение согласно варианту осуществления 23А, где:

[355] R^C представляет собой -F, и

[356] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[357] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 16, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[358] Вариант осуществления 25А. Соединение согласно варианту осуществления 23А, где:

[359] R^C представляет собой -F, и

[360] в CY кольце R^H представляет собой Н.

[361] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 17, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[362] Вариант осуществления 26А. Соединение согласно варианту осуществления 23А, где:

[363] R^C представляет собой -Cl; и

[364] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[365] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 18, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[366] Вариант осуществления 27А. Соединение согласно варианту осуществления 22А, где:

[367] в кольце R^H представляет собой -Н.

[368] Вариант осуществления 28А. Соединение согласно варианту осуществления 27А, где:

[369] R^C представляет собой -Cl; и

[370] в CY кольце R^H представляет собой Н.

[371] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 27, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[372] Вариант осуществления 29А. Соединение согласно варианту осуществления 27А, где:

[373] R^C представляет собой -F, и

[374] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[375] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 20, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)карбамат.

[376] Вариант осуществления 30А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:

[377] R^A представляет собой тетразолил (),

[378] L¹ представляет собой ;и

[379] в кольце R^H представляет собой -Н.

[380] Вариант осуществления 31А. Соединение согласно варианту осуществления 30А; где:

[381] R^C представляет собой -F, и

[382] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[383] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 21, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[384] Вариант осуществления 32А. Соединение согласно варианту осуществления 30А, где:

[385] R^C представляет собой -Cl; и

[386] в CY кольце R^H представляет собой -Н.

[387] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 22, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[388] Вариант осуществления 33А. Соединение согласно варианту осуществления 30А, где:

[389] R^C представляет собой -Cl; и

[390] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[391] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 23, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[392] Вариант осуществления 34А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:

[393] R^A представляет собой CONHCN;

[394] L представляет собой ; и

[395] в кольце R^H представляет собой -Н.

[396] Вариант осуществления 35А. Соединение согласно варианту осуществления 34А, где:

[397] R^C представляет собой -Cl; и

[398] в CY кольце R^H представляет собой -Н.

[399] В данном варианте осуществления известно, что R может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 24, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[400] Вариант осуществления 36А. Соединение согласно варианту осуществления 33А, где:

[401] R^C представляет собой -Cl; и

[402] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[403] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 25, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[404] Вариант осуществления 37А. Соединение согласно варианту осуществления 5А, где:

[405] R^A представляет собой CONHCN;

[406] L¹ представляет собой ; и

[407] в кольце R^H представляет собой -F.

[408] Вариант осуществления 38А. Соединение согласно варианту осуществления 37А, где:

[409] R^C представляет собой F, и

[410] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[411] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 26, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

[412] Вариант осуществления 39А. Соединение согласно варианту осуществления 2А, где:

[413] R^A представляет собой -CO₂H;

[414] L представляет собой диметилметан ();

[415] в кольце R^H представляет собой -Н;

[416] в кольце А¹ представляет собой СН, и R^H представляет собой -Н;

[417] и R^C представляет собой -CN.

[418] Вариант осуществления 40А. Соединение согласно варианту осуществления 39А, где:

[419] в CY кольце R^H представляет собой -Cl.

[420] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 27, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту.

[421]

[422] Вариант осуществления 41А. Соединение согласно варианту осуществления 39А, где:

[423] в CY кольце R^H представляет собой -Н.

[424] В данном варианте осуществления известно, что R^H может быть расположен в любом доступном атоме углерода в кольце , кольце и CY кольце по отдельности. Иллюстративная молекула с этой структурой представляет собой соединение 28, (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту.

[425] Вариант осуществления 42А. Соединение согласно варианту осуществления 1А, где R^G находится в R- или S-конфигурации.

[426] Вариант осуществления 43А. Соединение согласно варианту осуществления 2А, где соединение выбрано из таблицы 1.

[427] Вариант осуществления 44А. Соединение согласно варианту осуществления 43А, где соединение представляет собой (R)-1-(4-(5-(5-(((l-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(5-(((l-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)цикло пропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту, (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановую кислоту.

[428] Вариант осуществления 45А. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1А-44А для получения лекарственного препарата для лечения LPA-зависимого заболевания или состояния.

[429] Соединения из таблицы 1 являются иллюстративными, но не ограничивающими настоящее изобретение, где дополнительные соединения получают согласно соответствующим образом модифицированным процедурам из примеров получения соединений 1-28.

ПРИМЕРЫ

[430] Способы HPLC

[431] Кривые самописца HPLC для синтезированных примеров соединений регистрировали с помощью системы для HPLC, состоящей из насосов Agilent для HPLC, дегазатора и УФ-детектора, оснащенной автодозатором Agilent серии 1100. С целью регистрации данных масс-спектров использовали MS-детектор (APCI) РЕ Sciex API 150 EX. Кривые самописца HPLC/масс-спектрометрии получали с помощью одного из трех хроматографических способов.

[432] Способ 1: колонка ZorbaxCIS, размер 4,6 мм × 7,5 см; растворитель А: 0,05% TFA в воде, растворитель В: 0,05% TFA в ацетонитриле; скорость потока - 0,7 мл/мин.; градиент: от 5% В до 100% В за 9 мин. с удержанием при 100% В в течение 4 мин. и от 100% В до 5% В за 0,5 мин.; УФ-детектор - канал 1 - 220 нм, канал 2 - 254 нм.

[433] Способ 2: колонка ZorbaxCIS, размер 4,6 мм × 7,5 см; растворитель А: 0,05% TFA в воде, растворитель В: 0,05% TFA в ацетонитриле; скорость потока - 0,7 мл/мин.; градиент: от 5% В до 100% В за 5 мин. с удержанием при 100% В в течение 2 мин. и от 100% В до 5% В за 0,5 мин.; УФ-детектор - канал 1 - 220 нм, канал 2 - 254 нм.

[434] Способ 3: колонка SunFireTM (Waters) C18, размер 2,1 мм × 50 мм; растворитель А: 0,05% TFA в воде, растворитель В: 0,05% TFA в ацетонитриле; скорость потока - 0,8 мл/мин.; градиент: от 10% В до 90% В за 2,4 мин. с удержанием при 90% В в течение 1,25 мин. и от 90% В до 10% В за 0,25 мин. с удержанием при 10% В в течение 1,5 мин.; УФ-детектор - канал 1 - 220 нм, канал 2 - 254 нм.

[435] Способ 4: колонка Zorbax С 18, размер 4,6 мм × 50 мм, размер частиц 5 мкм; растворитель А: ацетонитрил; растворитель В: 0,1% НСООН в воде; скорость потока 1,5 мл/хв; градиент 10-95% А за 2,5 минуты.

Пример 1: (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота [Соединение 1].

[436] Стадия 1: этил 2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол-3-карбоксилат

[437] Смесь этилпирувата (3,89 мл, 35,0 ммоль), диметилформамида диметилацеталя (9,30 мл, 70,0 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (10 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем нагревали до 80°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo до сухого состояния. Неочищенный этил-4-(диметиламино)-2-оксо-3-бутеноат растворяли в этаноле (90 мл) и обрабатывали (б-хлор-3-пиридил)гидразингидрохлоридом (7,5 г, 35,0 ммоль) и концентрированной хлористоводородной кислотой (250 мкл). Полученную смесь нагревали до 88°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле в хроматографической колонке с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Два региоизомера разделяли - требуемый изомер А [этил-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол-3-карбоксилат]элюировали с колонки первым и не требуемый региоизомер В [этил-1-(6-хлор-3-пиридил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат] выделяли как более полярное соединение. Требуемый продукт получали в виде желтого масла, которое затвердевало при выстаивании.

[438] Изомер А, выход - 216 мг (2%). Способ 3, к.т. 2,68 мин. MS (ESI) масса/заряд 251,9 [М+Н⁺]. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,50 (d, J=2,0 Гц, 1Н); 7,78 (dd, J₁=6,8 Гц, J₂=2,0 Гц, 1Н); 7,75 (d, J=1,6 Гц, 1Н); 7,43 (d, J=6,8 Гц, 1Н); 7,08 (d, J=1,6 Гц, 1Н); 4,28 (q, J=5,6 Гц, 2Н); 1,31, (t, J=5,6 Гц, 3Н).

[439] Изомер В, выход - 150 мг (1,7%). Способ 3, к.т. 2,70 мин. MS (ESI) масса/заряд 251,9 [М+Н⁺]. ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,77 (d, J=2,4 Гц, 1Н); 8,15 (dd, J₁=7,2 Гц, J₂=2,4 Гц, 1Н); 7,96 (d, J=2,0 Гц, 1Н); 7,46 (d, J=6,8 Гц, 1Н); 7,04 (d, J=2,0 Гц, 1Н); 4,45 (q, J=5,6 Гц, 2Н); 1,43, (t, J=5,6 Гц, 3Н).

[440] Стадия 2: 2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота Раствор этил-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол-3-карбоксилата [пример 1, стадия 1] (205 мг, 0,814 ммоль) в THF (4 мл) обрабатывали 2М водным раствором LiOH (4 мл) и полученную в результате смесь перемешивали энергично при комнатной температуре в течение 16 часов. LCMS продемонстрировала полную степень преобразования в продукт. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и обрабатывали 0,1 н. водным раствором HCl для достижения рН около 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход = 190 мг (количественный). Способ 3, к.т. 1,71 минуты (широкий). MS (ESI) масса/заряд 224,5 [М+Н⁺].

[441] Стадия 3: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол

[442] 2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту [пример 1, стадия 2] (190 мг, 0,82 ммоль) суспендировали в дихлорметане (4 мл) и обрабатывали каталитическим количеством N,N-диметилформамида (2 капли) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани. Оксалилхлорид (143 мкл, 1,64 ммоль) добавляли по каплям и полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов. Аликвоту растворяли в метаноле и подергали анализу LCMS, который указывал на полное преобразование соответствующего хлорангидрида кислоты. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного хлорангидрида кислоты в виде белого твердого вещества. Этот материал суспендировали в этилацетате (4 мл) и обрабатывали раствором NaN₃ (107 мг, 1,64 ммоль) в воде (4 мл) при энергичном перемешивании при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки. После 1 часа аликвоту растворяли в метаноле и подвергали анализу LCMS, который указывал на полное преобразование соответствующего ацилазида. Органический слой разделяли, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали под вакуумом при комнатной температуре с получением неочищенного ацилазида в виде белого твердого вещества. Этот материал суспендировали в толуоле (4 мл) и нагревали до 95°С с перемешиванием в течение 30 минут, когда наблюдали газовыделение. Добавляли (R)-1-(о-хлорфенил)-1-этанол (157 мг, 1,0 ммоль) и полученную смесь нагревали до 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали in vacuo до сухого состояния и неочищенный остаток непосредственно очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Чистый продукт получали в виде бесцветного масла. Выход - 308 мг (количественный). Способ 3, к.т. 2,97 мин. MS (ESI) масса/заряд 377,2 [М+Н⁺].

[443] Стадия 4: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(6-хлор-3-пиридил)-4-фтор-2Н-пиразол

[444] Добавляли Selectfluor® (236 мг, 0,67 ммоль) к перемешиваемому раствору, содержащему 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол [пример 1, стадия 3] (100 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (2,7 мл) и ледяной уксусной кислоте (270 мкл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи, а затем удаляли летучие вещества in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате и промывали с помощью насыщенного водного раствора NaHCO₃ и солевого раствора. Органический слой отделяли, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Посредством очистки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (TLC) с элюированием с помощью смеси гексаны/этилацетат 4:1 об./об. получали чистый продукт в виде бесцветной пленки. Выход - 42 мг (40%). Способ 3, к.т. 3,04 мин. MS (ESI) масса/заряд 395,3 [М+Н⁺].

[445] Стадия 5: (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота

[446] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(6-хлор-3-пиридил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 1, стадия 4] (42 мг, 0,107 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (360 мкл) и сложного пинаколового эфира 4-[(1-метоксикарбонил)циклопропил]фенилбороновой кислоты (48 мг, 0,161 ммоль) дегазировали в атмосфере N; в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (6 мг, 0,005 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт непосредственно растворяли в THF (1 мл) и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 М водного HCl, чтобы довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/этилацетат 50:50 об./об. Выход = 19 мг (34%). Способ 3, к.т. 2,98 мин. MS (ESI) масса/заряд 521,5 [М+Н⁺].

Пример 2: (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 2]

[447] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-хлор-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразол

[448] Раствор 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразола [пример 1, стадия 3] (158 мг, 0,42 ммоль) в ацетонитриле (2,1 мл) обрабатывали с помощью N-хлорсукцинимида (64 мг, 0,48 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа. Полученную в результате смесь охлаждали до комнатной температуры и непосредственно очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью гексаны/этилацетат 4:1 об./об., соответственно. Требуемый продукт в виде белого твердого вещества выделяли со значением Rf=0,2. Выход = 13 мг (8%). Способ 3, к.т. 3,09 мин. MS (ESI) масса/заряд 411,4 [М+Н⁺].

[449] Стадия 2: (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновая кислота

[450] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-хлор-2-(6-хлор-3-пиридил)-2Н-пиразола [пример 2, стадия 1] (13 мг, 0,032 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (300 мкл) и метил-1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксилата (15 мг, 0,048 ммоль) дегазировали в атмосфере N; в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (4 мг, 0,0032 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 8 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт непосредственно растворяли в THF (1 мл) и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 М водного HCl, чтобы довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/этилацетат 50:50 об./об. Выход = 1,7 мг (10%). Способ 3, к.т. 3,07 мин. MS (ESI) масса/заряд 537,1 [М+Н⁺].

Пример 3: (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 3]

[451] Стадия 1: этил-2-ацетил-3-(диметиламино)акрилат

[452] Смесь этилацетоацетата (200,0 г, 1,54 моль) и диметилформамида диметилацеталя (219,7 г, 1,84 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (30% этилацетата в гексанах). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 290,0 г неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Способ 4, к.т. 1,584 мин. MS (ESI) масса/заряд 186,00-187,00 [М+Н⁺].

[453] ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 7,60 (s, 1H); 4,13 (q, 2H); 3,34 - 2,90 (br, 6H); 2,14 (s, 3H); 1,24 (t, 3H).

[454] Стадия 2: этил-1-(п-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат

[455] К раствору этил-2-ацетил-3-(диметиламино)акрилата [пример 3, стадия 1] (290,0 г, 1,57 моль) в этаноле (4,35 л) добавляли 4-бромфенилгидразина гидрохлорид (315,0 г, 1,41 моль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (40% этилацетата в гексанах). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который перекристаллизовывали с помощью 10% диэтилового эфира в гексане с получением 174,0 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Исходный раствор концентрировали до сухого состояния и перекристаллизовывали с помощью 10% диэтилового эфира в гексане с получением еще 116,0 г продукта. Суммарный выход - 290,0 г (60%). Способ 4, к.т. 2,954 мин. MS (ESI) масса/заряд 309,00-310,00 [М+Н⁺].

[456] ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 8,03 (s, 1H); 7,78 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 4,26 (m, 2H); 3,34 (s, 3Н); 1,30 (m, 3Н).

[457] Стадия 3: 1-(п-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота

[458] К раствору этил-1-(п-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата [пример 3, стадия 2] (200,0 г, 0,65 моль) в этаноле (1,4 л) добавляли водный раствор КОН (72,45 г, 1,29 моль), растворенный в воде (1 л) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (10% метанола в хлороформе). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением соответствующей калиевой соли, которую растворяли в воде и промывали с помощью диэтилового эфира. Водный слой нейтрализовали с помощью водного 6 н. раствора HCl и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой промывали водой, солевым раствором, затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 172,0 г продукта в виде грязно-белого твердого вещества (выход - 95%). Способ 4, к.т. 2,341 мин. MS (ESI) масса/заряд 280,8-280,9 [М+Н⁺].

[459] ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 12,48 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 3,36 (s, 3H).

[460] Стадия 4: 1-(п-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол

[461] 1-(п-Бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту [пример 3, стадия 3] (300,0 г. 1,07 моль) помещали в круглодонную колбу объемом 3 литра и перемешивали при 260°С (темп. бани от 280 до 300°С) в течение 10 ч. Реакцию контролировали посредством тонкослойной хроматографии (10% метанола в хлороформе). Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и промывали 10% карбонатом натрия, водой и солевым раствором, а затем высушивали над сульфатом натрия и фильтровали. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 200,0 г продукта в виде светло-коричневой жидкости (выход - 79%). Способ 4, к.т. 2,739 мин. MS (ESI) масса/заряд 237,0-239,9 [М+Н⁺].

[462] Стадия 5: 2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота

[463] Раствор 1-(п-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразола [пример 3, стадия 4] (200,0 г, 0,84 моль) в трет-бутаноле (2 л) обрабатывали водным раствором КОН (141,7 г, 2,53 моль), растворенного в воде (1 л) при к.т. с последующим добавлением KMnO₄ (266,6 г, 1,69 моль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, затем дважды добавляли одинаковое количество KMnO₄ с интервалом в 1 час, продолжая нагревание в течение 10 часов. Реакцию контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (10% метанола в хлороформе). Реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и промывали горячей водой. Водный раствор промывали с помощью диэтилового эфира, затем нейтрализовали с помощью 6 п. раствора HCl и экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой промывали водой, солевым раствором, затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 120,0 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества (выход - 53%). Способ 4, к.т. 2,210 мин. MS (ESI) масса/заряд 269,00 [М+Н⁺].

[464] ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ 13,40 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,03 (s, 1H).

[465] Стадия 6: 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол

[466] Суспензию 2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [пример 3, стадия 5] (1,69 г, 6,36 ммоль) в толуоле (64 мл) последовательно обрабатывали триэтиламином (1,07 мл, 7,63 ммоль), (R)-1-фенил-1-этанолом (1,16 г, 9,54 ммоль) и дифенилфосфорилазидом (1,94 г, 7,04 ммоль). Полученный раствор нагревали до 90°С в течение 6 часов с осуществлением контроля реакции с помощью LCMS. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие вещества удаляли in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде желтого масла, которое затвердевало при выдерживании. Выход = 839 мг (34%). Способ 3, к.т. 3,05 мин. MS (ESI) масса/заряд 388,0 [М+Н⁺].

[467] Стадия 7: 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол

[468] Перемешанный раствор 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразола [пример 3, стадия 6] (385 мг, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (3,3 мл) и уксусной кислоте (1,3 мл) обрабатывали с помощью Selectfluor® (354 мг, 1,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS продемонстрировала 90% степени превращения в продукт. Добавляли еще одну порцию Selectfluor® (70 мг) и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при комнатной температуре в течение еще 10 часов. LCMS продемонстрировала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и неочищенный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным водным NaHCO₃ и солевым раствором. Органические вещества высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Вязкую янтарно-желтую пленку очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Выход = 278 мг (69%). Способ 3, к.т. 3,36 мин. MS (ESI) масса/заряд 404, 1-406,0 [М+Н⁺].

[469] Стадия 8: (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота

[470] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (55 мг, 0,136 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1,4 мл), 2М водного раствора Na₂CO₃ (450 мкл) и сложного пинаколового эфира 4-[(1-метоксикарбонил)циклопропил]фенилбороновой кислоты (54 мг, 0,180 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (8 мг, 0,0068 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт непосредственно растворяли в THF (1 мл) и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 М водного HCl, чтобы довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход - 28 мг (43%). Способ 3, к.т. 3,25 мин. MS (ESI) масса/заряд 486,2 [М+Н⁺].

Пример 4: (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 4]

[471] Стадия 1: 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразол

[472] Добавляли N-хлорсукцинимид (97 мг, 0,73 ммоль) в перемешиваемый раствор, содержащий 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол [пример 3, стадия 6] (281 мг, 0,73 ммоль) в ацетонитриле (3,7 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 5 часов, после чего реакцию считали завершенной по результатам LCMS. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали in vacuo и очищали непосредственно с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде желтого масла, которое затвердевало при выдерживании. Выход = 277 мг (91%). Способ 3, к.т. 3,24 мин. MS (ESI) масса/заряд 422,1 [М+Н⁺].

[473] Стадия 2: метил-1-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-хлор-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат

[474] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (43 мг, 0,103 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об.(1 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (343 мкл) и метил-1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксилата (40 мг, 0,134 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (6 мг, 0,052 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Выход = 45 мг (85%). Способ 3, к.т. 3,34 мин. MS (ESI) масса/заряд 516,1 [М+Н⁺].

[475] Стадия 3: (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота

[476] Метил-1-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-хлор-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат [пример 4, стадия 2] (45 мг, 0,087 ммоль) растворяли в THF (1 мл) и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь обрабатывали с помощью 1 М водного HCl, чтобы довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход = 23 мг (53%). Способ 3, к.т. 3,11 мин. MS (ESI) масса/заряд 502,3 [М+Н⁺].

Пример 5: (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 5]

[477] Стадия 1: 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрил

[478] Перемешиваемую суспензию, содержащую 5-амино-1-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (262 мг, 1,0 ммоль) и трифосген (436 мг, 1,5 ммоль) в THF (4,8 мл) обрабатывали раствором триэтиламина (730 мкл, 5,26 ммоль) в толуоле (40 мл), добавляемым по каплям. Полученную смесь нагревали до 90°С в течение 30 минут, а затем обрабатывали с помощью (R)-1-фенилэтанола (160 мкл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 3 часов, после чего временной контроль с помощью TLC (5% ацетон в толуоле) указывал на образование одного основного продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток непосредственно очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 95:5 об./об., соответственно. Получали продукт в виде твердого вещества. Выход = 153 мг (37%). Способ 3, к.т. 3,53 мин. MS (ESI) масса/заряд 411,5-413,6 [М+Н⁺].

[479] Стадия 2: метил-1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксилат

[480] 1-(п-Бромфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,22 г, 5,0 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), охлаждали до -20°С с использованием ледяной воды (2 части) и соли (1 часть). К этому раствору по каплям добавляли тионилхлорид (1,45 мл, 20,0 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при -20°С, а затем обеспечивали нагревание до комнатной температуры в течение периода, равного 2 часам. LCMS продемонстрировала образование продукта. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором Na₂CO₃. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением метил-1-(п-бромфенил)циклопропанкарбоксилата (1,08 г, 4,2 ммоль, 84%). Этот материал растворяли в 1,4-диоксане (20 мл), обрабатывали бис(пинаколато)дибором (3,19 г, 12,1 ммоль), KOAc (1,24 г, 12,6 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(II) в комплексе с дихлорметаном (328 мг, 0,54 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтрат концентрировали in vacuo. Часть неочищенного материала очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием гексанами. Продуктом являлось белое твердое вещество. Выход = 270 мг. Способ 3, к.т. 3,08 мин. MS (ESI) масса/заряд 303,4 [М+Н⁺].

[481] Стадия 3: метил-1-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-циано-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат

[482] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрила [пример 5, стадия 1] (58 мг, 0,14 ммоль), 1,4-диоксана (2 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (315 мкл) и метил-1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксилата [пример 5, стадия 2] (51 мг, 0,17 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (23 мг, 0,02 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтраты концентрировали in vacuo и неочищенный остаток очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью гексанов и этилацетата 70:30 об./об., соответственно. Выход = 18 мг (26%). Способ 3, к.т. 3,13 мин. MS (ESI) масса/заряд 507,6 [М+Н⁺].

[483] Стадия 4: (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота

[484] Метил-1-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-циано-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат [пример 5, стадия 3] (18 мг, 0,03 ммоль) растворяли в THF (1 мл), и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (30% этилацетата в гексанах). Реакционную смесь обрабатывали 1 М водным раствором HCl (3 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 70:30 об./об., соответственно. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 10 мг (71%). Способ 3, к.т. 2,77 мин. MS (ESI) масса/заряд 493,6 [М+Н⁺].

Пример 6: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 6]

[485] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрил

[486] Перемешиваемую суспензию, содержащую 5-амино-1-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (262 мг, 1,0 ммоль) и трифосген (436 мг, 1,5 ммоль) в THF (4,8 мл) обрабатывали раствором триэтиламина (730 мкл, 5,26 ммоль) в толуоле (40 мл), добавляемым по каплям. Полученную смесь нагревали до 90°С в течение 30 минут, а затем обрабатывали с помощью (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (172 мкл, 1,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 3 часов, после чего временной контроль с помощью TLC (5% ацетон в толуоле) указывал на образование одного основного продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток непосредственно очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 95:5 об./об., соответственно. Получали продукт в виде твердого вещества. Выход = 153 мг (37%). Способ 3, к.т. 2,94 мин. MS (ESI) масса/заряд 445,5-447,5 [М+Н⁺].

[487] Стадия 2: метил-1-(4'-{5-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-циано-1H-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат

[488] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрила [пример 6, стадия 1] (51 мг, 0,14 ммоль), 1,4-диоксана (2 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (315 мкл) и метил-1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксилата [пример 5, стадия 2] (51 мг, 0,17 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (23 мг, 0,02 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтраты концентрировали in vacuo и неочищенный остаток очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью гексанов и этилацетата 70:30 об./об., соответственно. Выход = 25 мг (33%). Способ 3, к.т. 3,20 мин. MS (ESI) масса/заряд 541,3 [М+Н⁺].

[489] Стадия 3: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота

[490] Метил-1-(4'-{5-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-циано-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)циклопропанкарбоксилат [пример 6, стадия 2] (25 мг, 0,03 ммоль) растворяли в THF (1 мл), и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (30% этилацетата в гексанах). Реакционную смесь обрабатывали 1 М водным раствором HCl (3 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 70:30 об./об., соответственно. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 12 мг (76%). Способ 3, к.т. 2,88 мин. MS (ESI) масса/заряд 527,5 [М+Н⁺].

Пример 7: (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 7]

[491] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (55 мг, 0,136 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1,4 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (450 мкл) и сложного пинаколового эфира 4-(1-карбоксициклопропил)-3-фторфенилбороновой кислоты (55 мг, 0,180 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (8 мг, 0,0068 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с помощью 1 М водного HCl с целью довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход = 7 мг (10%). Способ 3, к.т. 3,26 мин. MS (ESI) масса/заряд 504,2 [М+Н⁺].

Пример 8. (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 8]

[492] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (55 мг, 0,136 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1,4 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (450 мкл) и сложного пинаколового эфира 4-(1-карбоксициклопропил)-2-фторфенилбороновой кислоты (55 мг, 0,180 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (8 мг, 0,0068 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с помощью 1 М водного HCl с целью довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход = 19 мг (28%). Способ 3, к.т. 3,27 мин. MS (ESI) масса/заряд 504,2 [М+Н⁺].

Пример 9: (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 9]

[493] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (43 мг, 0,103 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (343 мкл) и 1-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (41 мг, 0,134 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (6 мг, 0,052 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно обрабатывали 1 М водным раствором HCl для достижения рН~1. Добавляли этилацетат (1 мл) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 5 минут. Органический слой отделяли и очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью 95:5 об./об. дихлорметана и метанола, соответственно. Выход = 17 мг (32%). Способ 3, к.т. 3,33 мин. MS (ESI) масса/заряд 520,2 [М+Н⁺].

Пример 10: (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 10]

[494] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (43 мг, 0,103 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (343 мкл) и 1-[3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (41 мг, 0,134 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (6 мг, 0,052 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно обрабатывали 1 М водным раствором HCl для достижения рН~1. Добавляли этилацетат (1 мл) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 5 минут. Органический слой отделяли и очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью 95:5 об./об. дихлорметана и метанола, соответственно. Выход = 9 мг (17%). Способ 3, к.т. 3,14 мин. MS (ESI) масса/заряд 520,3 [М+Н⁺].

Пример 11: (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 11]

[495] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (55 мг, 0,136 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1,4 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (450 мкл) и 1-[3-хлор-4-(дигидроксиборанил)фенил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (43 мг, 0,180 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (8 мг, 0,0068 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с помощью 1 М водного HCl с целью довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход = 13 мг (19%). Способ 3, к.т. 3,31 мин. MS (ESI) масса/заряд 520,3 [М+Н⁺].

Пример 12: (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 12]

[496] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (43 мг, 0,103 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (343 мкл) и 1-[3-хлор-4-(дигидроксиборанил)фенил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (32 мг, 0,134 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (6 мг, 0,052 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно обрабатывали 1 М водным раствором HCl для достижения рН~1. Добавляли этилацетат (1 мл) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 5 минут. Органический слой отделяли и очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью 95:5 об./об. дихлорметана и метанола, соответственно. Выход = 21 мг (38%). Способ 3, к.т. 3,20 мин. MS (ESI) масса/заряд 536,1 [М+Н⁺].

Пример 13: (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 13]

[497] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (55 мг, 0,136 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1,4 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (450 мкл) и 1-[4-(дигидроксиборанил-3-метилфенил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (30 мг, 0,180 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (8 мг, 0,0068 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с помощью 1 М водного HCl с целью довести рН до 1. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄ и фильтровали. После концентрирования in vacuo неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан/метанол 95:5 об./об. Выход = 12 мг (18%). Способ 3, к.т. 3,13 мин. MS (ESI) масса/заряд 500,4 [М+Н⁺].

Пример 14: (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота [соединение 14]

[498] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (43 мг, 0,103 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (343 мкл) и 1-[4-(дигидроксиборанил)-3-метилфенил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (29 мг, 0,134 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (6 мг, 0,052 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно обрабатывали 1 М водным раствором HCl для достижения рН~1. Добавляли этилацетат (1 мл) и полученную смесь энергично перемешивали в течение 5 минут. Органический слой отделяли и очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью 95:5 об./об. дихлорметана и метанола, соответственно. Выход = 23 мг (43%). Способ 3, к.т. 3,18 мин. MS (ESI) масса/заряд 516,3 [М+Н⁺].

Пример 15: (R)-1-(2-хлорфенил)этил-(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 15]

[499] Стадия 1: 1-(п-бромфенил)циклопропанкарбоксамид

[500] Перемешиваемый раствор 1-(п-бромфенил)циклопропанкарбонитрила (500 мг, 2,25 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывали с помощью 1 М водного раствора KOH (0,3 мл) и 30% Н₂О₂ (3 мл). Полученную в результате смесь нагревали до 85°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт получали в виде белого твердого вещества, которое применяли непосредственно на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Выход = 0,44 г (81%).

[501] Стадия 2: 1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксамид

[502] 1-(п-Бромфенил)циклопропанкарбоксамид [пример 15, стадия 1] (430 мг, 1,8 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и обрабатывали с помощью KOAc (210 мг, 2,1 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (545 мг, 2,1 ммоль). Полученную смесь дегазировали в атмосфере N₂ в течение 5 минут, обрабатывали с помощью [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) в комплексе с дихлорметаном (73 мг, 0,08 ммоль) и нагревали до 95°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита и промывали с помощью этилацетата. Фильтраты промывали водой и солевым раствором. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт получали в виде темного масла (0,99 г). Этот материал применяли на следующий стадии без дополнительной очистки.

[503] Стадия 3: этил-(Е)-4-(диметиламино)-2-оксо-бут-3-еноат

[504] Этилпируват (5 г, 43,1 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (86 мл) и обрабатывали диметилацеталем диметилформамида (5,73 мл, 43,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт использовали как есть на следующей стадии. Выход = 7,4 г.

[505] Стадия 4: этил-2-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат

[506] Гидрохлорид 4-бромфенилгидразина (2,0 г, 8,95 ммоль) растворяли в МеОН (18 мл) и обрабатывали неочищенным этил-(Е)-4-(диметиламино)-2-оксобут-3-еноатом [пример 15, стадия 3] (1,54 г, 9,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Летучие вещества удаляли in vacuo и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны/этилацетат 95:5 об./об. с увеличением полярности с течением времени до 9:1. Выделяли два изомерных продукта: этил-2-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат в виде оранжевого твердого вещества (0,82 г, 2,78 ммоль, 31%) и этил-1-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат в виде красного твердого вещества (0,44 г, 1,49 ммоль, 17%).

[507] Этил-2-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат. HPLC (254 нм): Способ 2 к.т. 5,22 мин. MS (ESI) масса/заряд 297 [М+Н⁺]; 294,8 [М+Н⁺]; 252 [(М-EtO)+Н⁺]; 250 [(М-EtO)+Н⁺].

[508] ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,69 (d, J=1,9 Гц, 1 Н); 7,58 (d, J=8,7 Гц, 2 Н); 7,32 (d, J=8,7 Гц, 2 Н); 7,03 (d, J=1,9 Гц, 1 Н); 4,26 (q, J=7,1 Гц, 2 Н); 1,28 (t, J=7,1 Гц, 3 Н).

[509] Этил-1-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат: ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (d, J=2,4 Гц, 1 Н); 7,65 (d, J=7,2 Гц, 2 Н); 7,60 (d, J=7,2 Гц, 2 Н); 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1 Н); 4,44 (q, J=7,0 Гц, 2 Н); 1,43 (t, J=7,0 Гц, 3 Н).

[510] Стадия 5: Этиловый сложный эфир 2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты.

[511] Этил-2-(4-бромфенил)пиразол-3-карбоксилат [пример 15, стадия 4] (1,08 г, 3,68 ммоль) растворяли в ацетонитриле (12 мл) и полученную в результате смесь обрабатывали ледяной уксусной кислотой (4,6 мл). К этому раствору добавляли одной порцией 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторбората) (Selectfluor®, 3,91 г, 11,04 ммоль) и полученную смесь нагревали до 105°С в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие вещества удаляли in vacuo. Неочищенный остаток загружали непосредственно в колонку с силикагелем и очищали с элюированием смесью гексаны/этилацетат 95:5 об./об., увеличивая полярность с течением времени до 9:1. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (410 мг, 1,31 ммоль, 36%), и извлекали исходное вещество (272 мг, 0,93 ммоль, 25%). Для этилового сложного эфира 2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты: HPLC (254 нм): Способ 3 к.т. 2,97 мин. MS (ESI) масса/заряд 313,1 [М+Н⁺].

[512] ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,60 (s, 1 Н); 7,58 (d, J=9 Гц, 2 Н); 7,29 (d, J=9 Гц, 2 Н); 4,30 (q, J=7,1 Гц, 2 Н); 1,28 (t, J=7,1 Гц, 3 Н).

[513] Стадия 6: 2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота

[514] Перемешиваемый раствор этилового сложного эфира 2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [пример 15, стадия 5] (410 мг, 1,31 ммоль) в THF (13 мл) обрабатывали 1 н. водным раствором LiOH (13 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию считали завершенной по результатам тонкослойной хроматографии и HPLC/MS. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1 н. водным раствором HCl (100 мл об./об.) и переносили в делительную воронку. Органический слой отделяли и водный слой подвергали обратной экстракции этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества (347 мг, 1,22 ммоль, 93%). HPLC (254 нм): Способ 3 к.т. 2,82 мин. MS (ESI) масса/заряд 285,1 [М+Н⁺].

[515] Стадия 7: 1-(2-хлорфенил)-этиловый сложный эфир (R)-[2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-ил]-карбаминовой кислоты

[516] 2-(4-Бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-карбоновую кислоту [пример 15, стадия 6] (347 мг, 1,22 ммоль) суспендировали в толуоле (12 мл) и обрабатывали триэтиламином (205 мкл, 1,46 ммоль). Полученный в результате раствор обрабатывали дифенилфосфорилазидом (316 мл, 1,46 ммоль) и нагревали до 65°С. К реакционной смеси добавляли (R)-1-(2-хлорфенил)-этанол (230 мг, 1,46 ммоль) и температуру повышали до 105°С в течение 30 минут, во время чего наблюдалось интенсивное выделение газа. Реакционную смесь доводили до 65°С и перемешивали при данной температуре в течение 4 часов. Реакцию считали завершенной по результатам HPLC/MS. После охлаждения летучие вещества удаляли in vacuo и неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (452 мг, 1,03 ммоль, 85%). HPLC (254 нм): Способ 3 к.т. 3,16 мин. MS (ESI) масса/заряд 440,1 [М+Н⁺].

[517] Стадия 8: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат

[518] 1-(2-Хлорфенил)-этиловый сложный эфир (R)-[2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-ил]-карбаминовой кислоты [пример 15, стадия 7] (200 мг, 0,45 ммоль) и 1-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоксамид [пример 15, стадия 2] (196 мг, 0,68 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) и обрабатывали 2 М водным раствором Na₂CO₃ (1,5 мл). Полученную смесь дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут, обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (8 мг, 0,006 ммоль) и нагревали до 80°С в течение 6 часов, после чего реакцию считали завершенной по результатам LCMS. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и ополаскивали с помощью этилацетата. Фильтраты промывали водой и солевым раствором. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Чистый продукт получали в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Выход = 28 мг (12%). Способ 3, к.т. 3,07 мин. MS (ESI) масса/заряд 518,4 [М+H⁺].

Пример 16: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 16]

[519] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол

[520] Суспензию 2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [пример 3, стадия 5] (100 г, 376 ммоль) в дихлорметане (1880 мл) и N,N-диметилформамиде (1 мл) перемешивали механически и охлаждали до 0°С в атмосфере N₂. Оксалилхлорид (65,6 мл, 752 ммоль) добавляли по каплям через капельную воронку в течение примерно 30 минут. Полученную в результате суспензию нагревали до комнатной температуры, а затем нагревали до появления конденсата. После 2 часов нагревания с обратным холодильником LCMS продемонстрировала полное превращение хлорангидрида карбоновой кислоты. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и летучие вещества удаляли in vacuo до сухого состояния. Получали хлорангидрид карбоновой кислоты в виде бежевого твердого вещества. Этот материал растворяли в этилацетате (940 мл) и обрабатывали раствором NaN₃ (48,88 г, 752 ммоль), растворенным в Н₂О (940 мл). После перемешивания в течение 1 часа при к.т. LCMS продемонстрировала полное превращение ацилазида. Органический слой отделяли, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали при комнатной температуре под вакуумом. Ацилазид получали в виде бежевого твердого вещества. Этот материал растворяли в толуоле (1880 мл) с механическим перемешиванием. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 часа и наблюдали выделение N₂. Превращение в промежуточное соединение изоцианата контролировали посредством LCMS после гашения с помощью МеОН. Добавляли по каплям (1R)-1-(o-хлорфенил)-1-этанол (64,77 г, 413,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 65°С. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали in vacuo до сухого состояния. Неочищенный продукт представлял собой вязкое янтарное масло. Это масло растворяли в iPr₂O (500 мл) и перемешивали в течение 1 часа при к.т. Вязкий бежевый осадок фильтровали, промывали с помощью iPr₂O и высушивали на воздухе. Получали 97 г (61%) чистого продукта. Исходный раствор концентрировали до сухого состояния, и полученный в результате масляный остаток повторно растворяли в iPr₂O (200 мл) и перемешивали при к.т. в течение ночи. Твердые вещества фильтровали, промывали с помощью iPr₂O и высушивали на воздухе. Получали 10 г (6%). Суммарный выход=107 г (67%). Способ 3, к.т. 3,18 мин. MS (ESI) масса/заряд 422,1 [М+Н⁺].

[521] Стадия 2: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол

[522] Перемешанный раствор 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразола [пример 16, стадия 1] (50 г, 119 ммоль) в ацетонитриле (1190 мл) и уксусной кислоте (119 мл) обрабатывали с помощью Selectfluor® (105,4 г, 297,5 ммоль) и полученную смесь нагревали до 50°С. После 1,5 часов LCMS продемонстрировала превращение в чистый продукт. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и солевым раствором. Органические вещества высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Вязкое янтарное масло растворяли в iPr₂O (300 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Осадок фильтровали под вакуумом и высушивали на воздухе с получением 40 г (77%) чистого продукта. Способ 3, к.т. 3,38 мин. MS (ESI) масса/заряд 439,8 [М+Н⁺].

[523] Стадия 3: 1-(4-бром-3-фторфенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамид

[524] 1-(4-Бром-3-фторфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (5,18 г, 20,0 ммоль) суспендировали в дихлорметане (100 мл) и обрабатывали каталитическим количеством N,N-диметилформамида (3 капли) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани. Оксалилхлорид (3,49 мл, 40,0 ммоль) добавляли по каплям и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем нагревали до появления конденсата в течение 1,5 часа. Аликвоту растворяли в метаноле и подергали анализу LCMS, который указывал на полное преобразование соответствующего хлорангидрида кислоты. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного хлорангидрида кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали сразу же. Порцию хлорангидрида карбоновой кислоты (833 мг, 3,0 ммоль) растворяли в толуоле и обрабатывали триэтиламином (2,1 мл, 15,0 ммоль) и метилсульфонамидом (1,43 г, 15,0 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до появления конденсата в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате, промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный твердый остаток растирали в порошок диэтиловым эфиром и фильтровали. Получали продукт в виде бежевого твердого вещества. Выход = 439 мг (44%). Способ 3, к.т. 2,60 мин. MS (ESI) масса/заряд 338,4 [М+Н⁺].

[525] Стадия 4: 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамид

[526] 1-(4-бром-3-фторфенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамид [пример 16, стадия 3] (437 мг, 1,30 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (13 мл) и обрабатывали с помощью ацетата калия (287 мг, 2,93 ммоль) и пинаколового диборана (826 мг, 3,25 ммоль). Полученную в результате смесь дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) в комплексе с дихлорметаном (53 мг, 0,065 ммоль) и полученную смесь нагревали до 95°С в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью этилацетата. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексаны и этилацетат 1:1 об./об. Получали продукт в виде белого твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром. Выход = 273 мг (55%). Способ 3, к.т. 2,80 мин. MS (ESI) масса/заряд 384,5 [М+H⁺].

[527] Стадия 5: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-фтор-2-{2'-фтор-4'-[1-(метилсульфониламино)карбонилциклопропил]-4-бифенилил}-2Н-пиразол

[528] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 16, стадия 2] (44 мг, 0,10 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (333 мкл) и 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамида [пример 16, стадия 4] (57 мг, 0,15 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (6 мг, 0,005 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 6 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью ацетона и дихлорметана 90:10 об./об., соответственно. Выход = 8 мг (13%). Способ 3, к.т. 3,24 мин. MS (ESI) масса/заряд 615,2 [М+Н⁺].

Пример 17: (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 17]

[529] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 3, стадия 7] (37 мг, 0,092 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (333 мкл) и 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамида [пример 16, стадия 4] (57 мг, 0,15 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (6 мг, 0,005 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 6 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью ацетона и дихлорметана 90:10 об./об., соответственно. Выход = 6 мг (11%). Способ 3, к.т. 3,34 мин. MS (ESI) масса/заряд 581,4 [М+Н⁺].

Пример 18: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 18]

[530] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразол

[531] Добавляли N-хлорсукцинимид (155 мг, 1,16 ммоль) в перемешиваемый раствор, содержащий 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол [пример 16, стадия 1] (486 мг, 1,16 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 4 часов, после чего реакцию считали завершенной по результатам LCMS. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали in vacuo и очищали непосредственно с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде желтого масла, которое затвердевало при выдерживании. Выход = 328 мг (62%). Способ 3, к.т. 3,27 мин. MS (ESI) масса/заряд 455,8 [М+Н⁺].

[532] Стадия 2: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат

[533] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 18, стадия 1] (45 мг, 0,10 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (1 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (333 мкл) и 1-(3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамида [пример 16, стадия 4] (57 мг, 0,15 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (6 мг, 0,005 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 6 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 и. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью ацетона и дихлорметана 90:10 об./об., соответственно. Выход = 4,8 мг (8%). Способ 3, к.т. 3,11 мин. MS (ESI) масса/заряд 631,7 [М+Н⁺].

Пример 19: (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 19]

[534] Стадия 1: 1-(4-бромфенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамид

[535] 1-(п-Бромфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (2,41 г, 10,0 ммоль) суспендировали в дихлорметане (50 мл) и обрабатывали каталитическим количеством N,N-диметилформамида (3 капли) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани. Оксалилхлорид (1,75 мл, 20,0 ммоль) добавляли по каплям и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем нагревали до появления конденсата в течение 1,5 часа. Аликвоту растворяли в метаноле и подергали анализу LCMS, который указывал на полное преобразование соответствующего хлорангидрида кислоты. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного хлорангидрида кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали сразу же. Хлорангидрид карбоновой кислоты (2,60 г, 10,0 ммоль) растворяли в толуоле (25 мл) и обрабатывали триэтиламином (7,01 мл, 50,0 ммоль) и метилсульфонамидом (4,75 г, 50,0 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до появления конденсата в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате, промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный твердый остаток растирали в порошок с диизопропиловым эфиром и фильтровали. Получали продукт в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Выход = 997 мг (31%). Способ 3, к.т. 2,74 мин. MS (ESI) масса/заряд 318,3-319,8 [М+Н⁺].

[536] Стадия 2: N-(метилсульфонил)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксамид

[537] 1-(4-бромфенил)-N-(метилсульфонил)циклопропан-1-карбоксамид [пример 19, стадия 1] (997 мг, 3,13 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл) и обрабатывали ацетатом калия (690 мг, 7,04 ммоль) и пинаколовым дибораном (1,99 г, 7,83 ммоль). Полученную в результате смесь дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут. Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) в комплексе с дихлорметаном (128 мг, 0,157 ммоль) и полученную смесь нагревали до 95°С в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью этилацетата. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны и этилацетат. Получали продукт в виде белого твердого вещества после растирания с диэтиловым эфиром. Выход = 1,00 г (88%). Способ 3, к.т. 2,95 мин. MS (ESI) масса/заряд 366,0 [М+H⁺].

[538] Стадия 3: (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат

[539] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (210 мг, 0,5 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (5 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (1,67 мл) и N-(метилсульфонил)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксамвда [пример 19, стадия 2] (219 мг, 0,6 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (29 мг, 0,025 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 140 мг (48%). Способ 3, к.т. 3,36 мин. MS (ESI) масса/заряд 579,4 [М+Н⁺].

Пример 20: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 20]

[540] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 15, стадия 5] (219 мг, 0,5 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (5 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (1,67 мл) и N-(метилсульфонил)-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксамида [пример 19, стадия 2] (219 мг, 0,6 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (29 мг, 0,025 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 110 мг (37%). Способ 3, к.т. 3,21 мин. MS (ESI) масса/заряд 597,4 [М+H⁺].

Пример 21: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 21]

[541] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-[4'-(1-цианоциклопропил)-4-бифенилил]-4-фтор-2Н-пиразол

[542] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразола [пример 15, стадия 5] (438 мг, 1,0 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (10 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (3,3 мл) и 4-(1-цианоциклопропил)фенилбороновой кислоты (243 мг, 1,3 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (58 мг, 0,05 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 3 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Выход = 403 мг (81%). Способ 3, к.т. 3,20 мин. MS (ESI) масса/заряд 501,7 [М+Н⁺].

[543] Стадия 2: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат

[544] Перемешиваемый раствор, содержащий 3-[(R)-1-(o-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-{6-[п-(1-цианоциклопропил)фенил]-3-пиридил}-4-фтор-2Н-пиразол [пример 21, стадия 1] (50 мг, 0,10 ммоль) в толуоле (10 мл), обрабатывали оксидом дибутилолова(IV) (27 мг, 0,10 ммоль) и триметилсилилазидом (36 мкл, 0,27 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью дихлорметана и метанола 95:5 об./об., соответственно. Выход = 17 мг (31%). Способ 3, к.т. 3,29 мин. MS (ESI) масса/заряд 544,5 [М+Н⁺].

Пример 22: (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1H-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 22]

[545] Стадия 1: 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-хлор-2-[4'-(1-цианоциклопропил)-4-бифенилил]-2Н-пиразол

[546] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 4, стадия 1] (210 мг, 0,5 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (5 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (1,7 мл) и 4-(1-цианоциклопропил)фенилбороновой кислоты (112 мг, 0,6 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (29 мг, 0,025 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 3 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 173 мг (72%). Способ 3, к.т. 3,36 мин. MS (ESI) масса/заряд 483,5 [М+Н⁺].

[547] Стадия 2: (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат

[548] Перемешиваемый раствор, содержащий 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-хлор-2-[4'-(1-цианоциклопропил)-4-бифенилил]-2Н-пиразол [пример 22, стадия 1] (101 мг, 0,21 ммоль) в толуоле (1 мл), обрабатывали оксидом дибутилолова(IV) (58 мг, 0,23 ммоль) и триметилсилилазидом (75 мкл, 0,57 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате, обрабатывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой С-18 с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Выход = 39 мг (35%). Способ 3, к.т. 3,07 мин. MS (ESI) масса/заряд 526,1 [М+Н⁺].

Пример 23: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 23]

[549] Стадия 1: 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-хлор-2-[4'-(1-цианоциклопропил)-4-бифенилил]-2Н-пиразол

[550] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 18, стадия 1] (227 мг, 0,5 ммоль), смесь толуола и этанола 2:1 об./об. (5 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (1,7 мл) и 4-(1-цианоциклопропил)фенилбороновой кислоты (112 мг, 0,6 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (29 мг, 0,025 ммоль). Полученную смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 3 часов при данной температуре. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали с помощью этилацетата (50 мл) и промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 189 мг (73%). Способ 3, к.т. 3,48 мин. MS (ESI) масса/заряд 517,3 [М+Н⁺].

[551] Стадия 2: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат

[552] Перемешиваемый раствор, содержащий 3-[(R)-1-(o-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-хлор-2-[4'-(1-цианоциклопропил)-4-бифенилил]-2Н-пиразол [пример 23, стадия 1] (108 мг, 0,21 ммоль) в толуоле (1 мл), обрабатывали оксидом дибутилолова(IV) (58 мг, 0,23 ммоль) и триметилсилилазидом (75 мкл, 0,57 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в этилацетате, обрабатывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой С-18 с элюированием в градиенте гексаны/этилацетат. Выход = 36 мг (31%). Способ 3, к.т. 3,18 мин. MS (ESI) масса/заряд 560,1 [М+Н⁺].

Пример 24: (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 24]

[553] (R)-1-(4'-(4-Хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту [пример 4] (200 мг, 0,40 ммоль) дважды совместно выпаривали с пиридином (10 мл) и растворяли в DMF (4,5 мл). Полученный раствор обрабатывали пиридином (300 мкл, 3,75 ммоль) с последующим добавлением по каплям пентафторфенилтрифторацетата (125 мкл, 0,71 ммоль). После 2 часов при комнатной температуре анализ LCMS указывал на полное превращение соответствующего сложного эфира пентафторфенила. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток поглощали в DMF (4 мл) и обрабатывали гидроцианамидом натрия (77 мг, 1,2 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием 90:10 об./об. смеси дихлорметана и метанола, соответственно. Выход = 36 мг (32%). Способ 3, к.т. 2,84 мин. MS (ESI) масса/заряд 526,5 [М+Н⁺].

Пример 25: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 25]

[554] Стадия 1: 1-(4-бромфенил)-N-цианоциклопропан-1-карбоксамид

[555] 1-(п-Бромфенил)циклопропанкарбоновую кислоту (2,41 г, 10,0 ммоль) суспендировали в дихлорметане (34 мл) и обрабатывали каталитическим количеством N,N-диметилформамида (2 капли) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с помощью ледяной бани. Оксалилхлорид (1,75 мл, 20,0 ммоль) добавляли по каплям и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем нагревали до появления конденсата в течение 2 часов. Аликвоту растворяли в метаноле и подергали анализу LCMS, который указывал на полное преобразование соответствующего хлорангидрида кислоты. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного хлорангидрида кислоты в виде белого твердого вещества, которое использовали сразу же. Хлорангидрид кислоты (2,60 г, 10,0 ммоль) растворяли в DMF (30 мл) и отбирали 10 мл аликвоты этого раствора (3,3 ммоль) и обрабатывали гидроцианамидом натрия (640 мг, 10,0 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали с помощью 1 н. водного HCl и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный твердый продукт применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. Получали продукт в виде твердого вещества. Выход = 650 мг (74%). Способ 3, к.т. 2,68 мин. MS (ESI) масса/заряд 267,3 [М+Н⁺].

[556] Стадия 2: N-циано-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксамид

[557] 1-(4-Бромфенил)-N-цианоциклопропан-1-карбоксамид [пример 25, стадия 1] (650 мг, 2,44 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (12 мл), обрабатывали бис(пинаколато)дибором (1,94 г, 7,33 ммоль), KOAc (720 мг, 7,33 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(II) в комплексе с дихлорметаном (193 мг, 0,32 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтрат концентрировали in vacuo. Неочищенный материал очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексанов и этилацетата 1:1 об./об. Продуктом являлось белое твердое вещество. Выход = 400 мг (53%). Способ 3, к.т. 2,86 мин. MS (ESI) масса/заряд 313,6 [М+Н⁺].

[558] Стадия 3: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат

[559] Перемешанную суспензию 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-4-хлор-2Н-пиразола [пример 18, стадия 1] (127 мг, 0,28 ммоль), 1,4-диоксана (3 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (630 мкл) и N-циано-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоксамида [пример 25, стадия 2] (106 мг, 0,34 ммоль) дегазировали в атмосфере азота в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (46 мг, 0,04 ммоль). Полученную в результате смесь погружали в масляную баню с перемешиванием при 95°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, переносили в делительную воронку и разбавляли этилацетатом (50 мл). Смесь осторожно обрабатывали 1 н. водным раствором HCl (20 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной TLC-пластины (1000 мкм) с элюированием смесью дихлорметан/метанол 9:1 об./об. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 18 мг (12%). HPLC (254 нм): Способ 3, к.т. 3,15 мин. MS (ESI) масса/заряд 560,5 [М+Н⁺].

Пример 26: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат [соединение 26]

[560] Стадия 1: (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота

[561] Перемешанную суспензию 1-(2-хлорфенил)-этилового сложного эфира (R)-[2-(4-бромфенил)-4-фтор-2Н-пиразол-3-ил]-карбаминовой кислоты [пример 15, стадия 5] (88 мг, 0,2 ммоль), толуол/этанол 2:1 об./об. (2 мл), 2 М водный раствор Na₂CO₃ (670 мкл) и 1-[4-(дигидроксиборанил)-3-фторфенил]циклопропан-1-карбоновой кислоты (45 мг, 0,20 ммоль) дегазировали в атмосфере азота в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (12 мг, 0,01 ммоль). Полученную в результате смесь погружали в масляную баню с перемешиванием при 90°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, переносили в делительную воронку и разбавляли этилацетатом (50 мл). Смесь осторожно обрабатывали 1 н. водным раствором HCl (20 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной TLC-пластины (1000 мкм) с элюированием смесью гексаны/этилацетат 1:1 об./об. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 40 мг (37%). HPLC (254 нм): Способ 3, к.т. 3,14 мин. MS (ESI) масса/заряд 538,3 [М+Н⁺].

[562] Стадия 2: (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат

[563] Перемешиваемую смесь, содержащую (R)-1-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту [пример 26, стадия 1] (107 мг, 0,2 ммоль), THF (1 мл) и N-гидроксисукцинимид (23 мг, 0,2 ммоль), обрабатывали N,N'-дициклогексилкарбодиимидом (41 мг, 0,2 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем отделяли твердые вещества и добавляли фильтрат раствора в перемешиваемый раствор гидроцианамида натрия (38 мг, 0,6 ммоль) в воде (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и обрабатывали 0,1 н. водным HCl до рН ~3. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью дихлорметана и метанола 90:10 об./об., соответственно. Выход = 36 мг (32%). Способ 3, к.т. 3,13 мин. MS (ESI) масса/заряд 561,9 [М+Н⁺].

Пример 27: (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановая кислота [соединение 27]

[564] Смесь, содержащую 2-(п-бромфенил)-2-метилпропионовую кислоту (66 мг, 0,27 ммоль), тетрагидроксидибор (109 мг, 1,22 ммоль), KOAc (26 мг, 1,22 ммоль) в этаноле (3 мл), дегазировали в атмосфере N₂, а затем обрабатывали с помощью XPhosPdG3 (6 мг, 0,007 ммоль). Эту смесь нагревали до 80°С в течение 2 часов с помощью магнитной мешалки, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем эту реакционную смесь обрабатывали последовательно с помощью 3-[(R)-1-(o-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрила [пример 6, стадия 1] (54 мг, 0,12 ммоль), 2 М водного K₂CO₃ (270 мкл) и XPhosPdG3 (2 мг, 0,0023). Полученную смесь дегазировали в атмосфере N₂ в течение 5 минут, а затем нагревали до 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью этанола. Фильтраты концентрировали in vacuo и остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 70:30 об./об., соответственно. Получали продукт в виде белого твердого вещества (12 мг, 19%). Способ 3, к.т. 3,23 мин. MS (ESI) масса/заряд 529,5 [М+Н⁺].

Пример 28. (R)-2-(4'-(4-Циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановая кислота [соединение 28]

[565] Стадия 1: метил-2-метил-2-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионат

[566] 2-(п-Бромфенил)-2-метилпропионовая кислота (1,22 г, 5,0 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл), охлаждали до -20°С с использованием ледяной воды (2 части) и соли (1 часть). К этому раствору по каплям добавляли тионилхлорид (1,45 мл, 20,0 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при -20°С, а затем обеспечивали нагревание до комнатной температуры в течение периода, равного 2 часам. LCMS продемонстрировала образование продукта. Реакционную смесь концентрировали in vacuo и остаток распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором Na₂CO₃. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали с получением метил-2-(п-бромфенил)-2-метилпропионата (0,9 г, 3,5 ммоль, 70%). Этот материал растворяли в 1,4-диоксане (20 мл), обрабатывали бис(пинаколато)дибором (2,69 г, 10,1 ммоль), KOAc (1,03 г, 10,5 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием(II) в комплексе с дихлорметаном (328 мг, 0,44 ммоль). Полученную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтрат концентрировали in vacuo. Часть неочищенного материала очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с элюированием гексанами. Продуктом являлось белое твердое вещество. Выход = 153 мг. Способ 3, к.т. 3,37 мин. MS (ESI) масса/заряд 305,8 [М+Н⁺].

[567] Стадия 2: метил-2-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-циано-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)-2-метилпропионат

[568] Перемешиваемую смесь 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-2-(п-бромфенил)-2Н-пиразол-4-карбонитрила [пример 5, стадия 1] (58 мг, 0,14 ммоль), 1,4-диоксана (2 мл), 2 М водного раствора Na₂CO₃ (315 мкл) и метил-2-метил-2-[п-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пропионата [пример 24, стадия 1] (51 мг, 0,17 ммоль) дегазировали в атмосфере N₂ в течение 10 минут и обрабатывали с помощью Pd[Ph₃P]₄ (23 мг, 0,02 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку из целита и промывали с помощью метанола. Фильтраты концентрировали in vacuo и неочищенный остаток очищали непосредственно с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью гексанов и этилацетата 70:30 об./об., соответственно. Выход = 20 мг (28%). Способ 3, к.т. 3,17 мин. MS (ESI) масса/заряд 509,3 [М+Н⁺].

[569] Стадия 3: (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановая кислота

[570] Метил-2-(4'-{5-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-циано-1Н-пиразол-1-ил}-4-бифенилил)-2-метилпропионат [пример 28, стадия 1] (18 мг, 0,03 ммоль) растворяли в THF (1 мл), и обрабатывали с помощью 1 М водного раствора LiOH (1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (30% этилацетата в гексанах). Реакционную смесь обрабатывали 1 М водным раствором HCl (5 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с элюированием смесью толуола и ацетона 70:30 об./об., соответственно. Получали продукт в виде белого твердого вещества. Выход = 15 мг (колич.). Способ 3, к.т. 2,93 мин. MS (ESI) масса/заряд 495,8 [М+Н⁺].

[571] Соединения из таблицы 1 и их производные получали в соответствии с процедурами, изложенными для соединений 1-28. Гетероциклические амины или сложные эфиры, необходимые для сборки соответствующих карбаматов, получали на основе способов, описанных в литературных источниках 1-19.

[572] Определенные замещения в пиразолах получали после формирования соответствующего арилпиразола (8, схема 1). При непосредственном фторировании, хлорировании или трифторметилировании получали арилбромид (9), промежуточные соединения, подходящие для дополнительной модификации соединений по настоящему изобретению в соответствии с процедурами, описанными для примеров 1-28.

[573] Схема 1

[574]

[575] В качестве альтернативы ядро пиразола (8) может быть получено в соответствии с подходом, проиллюстрированным на схеме 2.

[576] Схема 2

[577]

[578] Там, где рассматривается критерий для R^C в виде цианогруппы, соответствующее ядро цианопиразола (9) получают в соответствии со стадиями, описанными на схеме 3.

[579] Схема 3

[580]

[581] Пример 29. Анализы связывания с рецепторами

[582] Аффинность связывания соединений формул I-III определяли на основании их способности к вытеснению тритированной лизофосфатидной кислоты ([³H]-LPA) из клеток СНО, экспрессирующих LPA1R, согласно протоколу, сходному с описанным в литературном источнике 17. В 96-луночном формате клетки СНО, экспрессирующие LPA1R человека [Cerep], обрабатывали с помощью [³H]-LPA (2 нМ). Добавляли тестируемые соединения с повышением концентрации в каждой лунке и инкубировали при комнатной температуре в течение 90 минут. На данном этапе планшеты промывали и в лунках рассчитывали радиоактивность. Результаты сравнивали с контролем, где клетки обрабатывали с помощью [³H]-LPA в присутствии 10 мкМ немеченой LPA. Специфическое связывание лиганда с рецепторами определяли как разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенную в присутствии избытка немеченого лиганда. Результаты выражали в виде процента контрольного специфического связывания ((измеренное специфическое связывание/контрольное специфическое связывание)×100) и в виде процента ингибирования контрольного специфического связывания (100-((измеренное специфическое связывание/контрольное специфическое связывание)×100)), полученных в присутствии тестируемых соединений. Значение IC₅₀ (концентрация, вызывающая полумаксимальное ингибирование контрольного специфического связывания) и коэффициент Хилла (nH) определяли с помощью нелинейного регрессионного анализа кривой конкурентного вытеснения, построенной по средним значениям параллельных анализов с помощью подбора кривой по уравнению Хилла (Y=D+[(А-D)/(1+(С/С50)nH)], где Y = специфическое связывание, D = минимальное специфическое связывание, А = максимальное специфическое связывание, С = концентрация соединения, С50=IC50 и nH = угловой коэффициент). Этот анализ выполняли с помощью программного обеспечения, разработанного в Cerep (программного обеспечения Hill), и его результаты подтверждали путем сравнения с данными, полученными с помощью коммерческого программного обеспечения SigmaPlot® 4.0 для Windows® (© 1997, разработанного SPSS Inc.). Константу ингибирования (Ki) рассчитывали с помощью уравнения Ченга-Прусоффа (Ki=IC50/(1+(L/KD)), где L = концентрация радиолиганда в анализе и KD = сродство радиолиганда к рецептору). Для определения Kd использовали график Скэтчарда.

[583] Пример 30. Анализ потока ионов кальция

[584] Ингибирование стимулируемого LPA потока Са²⁺ использовали для оценки активности соединений с помощью технологии FLIPR в формате 96-луночных планшетов. Используемый аналитический буфер представлял собой модифицированный сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS), где HBSS содержал добавки в виде 20 мМ HEPES и 2,5 мМ пробенецида при рН 7,4 (Millipore, GPCR Profiler^®). Клетки, экспрессирующие LPA1R (Millipore), высевали в планшеты и получали за 24 часа до анализа тестируемых образцов. Поток ионов Са²⁺ оценивали на основании флуоресценции флуоресцентного несмываемого красителя для Са²⁺. Данные об антагонистах получали из планшетов с концентрациями LPA, достаточными для получения 80% эффективности [ЕС₈₀]. Процентное ингибирование рассчитывали по снижению эффективности в зависимости от концентрации соединений формул I-VI. Для определения ответов на дозы данные об ингибировании использовали для расчета IC₅₀ соединений.

[585] Анализ агонистов проводили на приборе FLIPR^TETRA, где в аналитический планшет добавляли тестируемое(-ые) соединение(-ия), контрольные инертные вещества и эталонный агонист после установления исходного уровня флуоресценции. Анализ агонистов продолжался в общей сложности 180 секунд и использовался для оценки способности каждого соединения к активации каждого анализируемого GPCR. После завершения анализа агонистов аналитический планшет извлекали из FLIPR^TETRA и инкубировали при 25°С в течение семи (7) минут. После окончания периода инкубирования аналитический планшет помещали обратно во FLIPR^TETRA и начинали анализ антагонистов.

[586] Анализ антагонистов: Используя значения активности EC₈₀, определенные в ходе анализа агонистов, во все лунки с предварительно инкубированными образцами соединений вводили эталонный агонист в концентрации EC₈₀ после установления исходного уровня флуоресценции. Анализ антагонистов проводили с использованием того же аналитического планшета, который использовался для анализа агонистов. Анализ антагонистов проводили на приборе FLIPR^TETRA, где в соответствующие лунки добавляли 9 контрольных инертных веществ и эталонный агонист в концентрации ЕС₈₀. Анализ антагонистов продолжался в общей сложности 180 секунд и использовался для оценки способности каждого соединения к ингибированию каждого анализируемого GPCR.

[587] Обработка данных: все данные с аналитических планшетов подвергали соответствующим поправкам на исходный уровень. После применения поправок на исходный уровень экспортировали максимальные значения флуоресценции и обрабатывали данные для расчета процентной активации (по сравнению с Emax для эталонного агониста и значениями для контрольного инертного вещества), процентного ингибирования (по сравнению с ЕС80 и значениями для контрольного инертного вещества) и дополнительных статистических показателей (т.е. Z'-фактора, процентной вариации значений данных среди повторностей) для оценки качества данных из каждого планшета. Если данные с аналитических планшетов отклонялись, то проводили дополнительные эксперименты. Все кривые зависимости "доза-эффект" строили с помощью GraphPad Prism. Подбор кривых осуществляли путем использования уравнения "сигмоидальной кривой зависимости "доза-эффект" (с переменной крутизной)", где нижний параметр устанавливали на "0". При необходимости верхний параметр устанавливали на "100" для лучшего предсказания значений активности, в случае если по анализируемым концентрациям не была построена сплошная кривая.

[588] Данные об антагонистической активности иллюстративных соединений, полученных согласно способам синтеза, раскрытым в данном документе, представлены в таблице 2.

[589]

[590] Если не указано иное, тестируемые соединения в функциональном анализе потока Са²⁺, опосредованного LPA1R, характеризовались IC₅₀, составляющей менее чем 50 мкМ. А = менее чем 0,3 мкМ; В = более чем 0,3 мкМ и менее чем 1 мкМ; С = более чем 1 мкМ и менее чем 50 мкМ; D = более чем 50 мкМ.

ЛИТЕРАТУРНЫЕ ИСТОЧНИКИ

[591] Menozzi G, Mosti L, Schenone P, Donnoli D, Schiariti F, Marmo E. (1990). 1-phenyl-1H-pyrazole derivatives with antiinflammatory, analgesic and antipiretic activities. Farmaco 45(2):167-86.

[592] Pinto DJ, Orwat MJ, Wang S, Fevig JM, Quan ML, Amparo E, Cacciola J, Rossi KA, Alexander RS, Smallwood AM, Luettgen JM, Liang L, Aungst BJ, Wright MR, Knabb RM, Wong PC, Wexler RR, Lam PY (2001). Discovery of 1-[3-(aminomethyl)phenyl]-N-3-fluoro-2'-(methylsulfonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide (DPC423), a highly potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa. J Med Chem 44(4):566-78.

[593] Hanzlowsky A, Jelencic B, Recnik S, Svete J, Golobic A, Stanovnik В (2003). Regioselective synthesis of ethyl pyrazolecarboxylates from ethyl 3-[(dimethylamino)methylidene]pyruvate and diethyl 3-[(dimethylamino)methylidene]-2-oxosuccinate. Isolation of ethyl 4,5-dihydro-1-heteroaryl-5-hydroxy-1H-pyrazole-5-carboxylates as stable intermediates in the pyrazole ring formation. Journal of Heterocyclic Chemistry 40, 3, 487-498.

[594] Bell MG, Doti RA, Genin MJ, Lander PA, Ma T, Manninen PR, Ochoada JM, Qu F, Stelzer LS, Stites RE, Warshawsky AM (2007). FXR Agonists, WO 2007/140183, 2007, A1.

[595] Franko N, Annunziato G, Welch M, Dolan SK, Bruno A, Mozzarelli A, Armao S, Jirgensons A, Pieroni M, Costantino G, Campanini В (2018). Discovery of novel fragments inhibiting O-acetylserine sulphhydrylase by combining scaffold hopping and ligand-based drug design. J Enzyme Inhib Med Chem 33(1):1444-1452.

[596] Lahm GP, Selby TP (2004). Substituted heterocyclic phthalic acid diamide arthropodicides. US 2004/63738 A1.

[597] Guerrini G, Ciciani G, Cambi G, Bruni F, Selleri S, Besnard F, Montali M, Martini C, Ghelardini C, Galeotti N, Costanzo A (2007). Novel 3-iodo-8-ethoxypyrazolo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine 5-oxide as promising lead for design of alpha5-inverse agonist useful tools for therapy of mnemonic damage. Bioorg Med Chem 15(7):2573-86.

[598] Guerrini G, Ciciani G, Bruni F, Selleri S, Guarino C, Melani F, Montali M, Daniele S, Martini C, Ghelardini C, Norcini M, Ciattini S, Costanzo A (2010). New fluoro derivatives of the pyrazolo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine 5-oxide system: evaluation of fluorine binding properties in the benzodiazepine site on γ-aminobutyrric acid type A (GABA(A)) receptor. Design, synthesis, biological, and molecular modeling investigation. J Med Chem 53(21):7532-48.

[599] Banks RE, Mohialdin-Khaffaf SN, Lal GS, Sharif I, Syvret RG (1992). 1-Alkyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane salts: a novel family of electrophilic fluorinating agents. J. Chem. Soc., Chem. Commun 8, 595-596.

[600] Morimoto H, Tsubogo T, Litvinas ND, Hartwig JF (2011). A broadly applicable copper reagent for trifluoromethylations and perfluoroalkylations of aryl iodides and bromides. Angew Chem Int Ed Engl 50(16):3793-8.

[601] Menozzi G, Mosti L, Schenone P (1987). Reaction of 2-dimethylaminomethylene-1,3-diones with dinucleophiles. VI. Synthesis of ethyl or methyl 1,5-disubstituted 1H-pyrazole-4-carboxylates. Journal of Heterocyclic Chemistry, 24, 6, 1669-1675.

[602] Luconi L, Rossin A, Motta A, Tuci G, Giambastiani G (2013). Group IV organometallic compounds based on dianionic "pincer" ligands: synthesis, characterization, and catalytic activity in intramolecular hydroamination reactions. Chemistry 19(15):4906-21.

[603] Stoermer M (1907). Justus Liebigs Annalen der Chemie, том 352, стр. 333.

[604] Claisen R (1894). Justus Liebigs Annalen der Chemie, том 278, стр. 295.

[605] Peretto I, Radaelli S, Parini C, Zandi M, Raveglia LF, Dondio G, Fontanella L, Misiano P, Bigogno C, Rizzi A, Riccardi B, Biscaioli M, Marchetti S, Puccini P, Catinella S, Rondelli I, Cenacchi V, Bolzoni PT, Caruso P, Villetti G, Facchinetti F, Del Giudice E, Moretto N, Imbimbo BP (2005). Synthesis and biological activity of flurbiprofen analogues as selective inhibitors of beta-amyloid(1)(-)(42) secretion. J Med Chem 48(18):5705-20.

[606] Huang A, Moretto A, Janz K, Lowe M, Bedard PW, Tam S, Di L, Clerin V, Sushkova N, Tchernychev B, Tsao DH, Keith JC, Shaw GD, Schaub RG, Wang Q, Kaila N (2010). Discovery of 2-[1-(4-chlorophenyl)cyclopropyl]-3-hydroxy-8-(trifluoromethyl)quinoline-4-carboxylic acid (PSI-421), a P-selectin inhibitor with improved pharmacokinetic properties and oral efficacy in models of vascular injury. J Med Chem 53(16):6003-17.

[607] Molloy JJ, Law RP, Fyfe JW, Seath CP, Hirst DJ, Watson AJ. A modular synthesis of functionalised phenols enabled by controlled boron speciation. Org Biomol Chem 13(10):3093-102.

[608] Qian Y, Hamilton M, Sidduri A, Gabriel S, Ren Y, Peng R, Kondru R, Narayanan A, Truitt T, Hamid R, Chen Y, Zhang L, Fretland AJ, Sanchez RA, Chang KC, Lucas M, Schoenfeld RC, Laine D, Fuentes ME, Stevenson CS, Budd DC (2012). Discovery of highly selective and orally active lysophosphatidic acid receptor-1 antagonists with potent activity on human lung fibroblasts. J Med Chem 55(17):7920-39.

[609] An S, Dickens MA, Bleu T, Hallmark OG, Goetzl EJ (1997). Molecular cloning of the human Edg2 protein and its identification as a functional cellular receptor for lysophosphatidic acid. Biochem Biophys Res Commun 231(3):619-22.

Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтическую композицию и применение на его основе, а также индивидуальные соединения, указанные в формуле изобретения. В формуле I R^A представляет собой тетразолил, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^B, -CONHCN, -C(=O)NHSO₂R^B или -C(=O)NHCH₂CH₂SO₃H; R^B представляет собой С₁-С₄алкил; L¹ представляет собой ; в кольце R^H представляет собой -Н, галоген или С₁-С₄алкил; в кольце А¹ представляет собой СН или N и R^H отсутствует; кольцо А характеризуется структурой ; где R^C представляет собой -Cl; R^D представляет собой -N(R^F)-C(=O)XCH(R^G)-CY (Формула II), где X представляет собой О и CY представляет собой незамещенный фенил, где R^H отсутствует, или замещенный фенил, где R^H представляет собой -F или -Cl в Формуле II

R^F представляет собой -Н, или С₁-С₄алкил, или С₃-С₆циклоалкил; R^G представляет собой -СН₃ в R-конфигурации. Технический результат - соединения, ингибирующие физиологическую активность лизофосфатидной кислоты (LPA) и применимые в качестве средств для лечения или предупреждения LPA-зависимых заболеваний. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл., 29 пр.

1. Соединение, характеризующееся структурой Формулы I

или его соль,

где R^A представляет собой тетразолил, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHR^B, -CONHCN, -C(=O)NHSO₂R^B или -C(=O)NHCH₂CH₂SO₃H;

R^B представляет собой С₁-С₄алкил;

L¹ представляет собой

в кольце R^H представляет собой -Н, галоген или С₁-С₄алкил;

в кольце А¹ представляет собой СН или N и R^H отсутствует;

кольцо А характеризуется структурой:

;

где R^C представляет собой -Cl;

R^D представляет собой -N(R^F)-C(=O)XCH(R^G)-CY (Формула II), где X представляет собой О и CY представляет собой незамещенный фенил, где R^H отсутствует, или замещенный фенил, где R^H представляет собой -F или -Cl в Формуле II

R^F представляет собой -Н, или С₁-С₄алкил, или С₃-С₆циклоалкил; и

R^G представляет собой -СН₃ в R-конфигурации.

2. Соединение по п. 1, где

R^A представляет собой -C(=O)NH₂;

L¹ представляет собой и

в кольце А¹ представляет собой СН и R^H отсутствует.

3. Соединение по п. 1, где

R^A представляет собой -C(=O)NHSO₂R^B, где R^B представляет собой -СН₃; и

L¹ представляет собой и

в кольце А¹ представляет собой СН и R^H отсутствует.

4. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1H-пиразол-5-ил)карбамат или (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

5. Соединение по п. 1, где

R^A представляет собой тетразолил

L¹ представляет собой и

в кольце А¹ представляет собой СН и R^H отсутствует.

6. Соединение по п. 5, где соединение представляет собой (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат или (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

7. Соединение по п. 1, где R^A представляет собой -CONHCN;

L¹ представляет собой и

в кольце А¹ представляет собой СН и R^H отсутствует.

8. Соединение по п. 7, где соединение представляет собой (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат или (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(4'-(1-(цианокарбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

9. Соединение по п. 4, где соединение представляет собой (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая

соединение или фармацевтически приемлемую соль такого соединения по любому из пп. 1-9 в эффективном количестве для лечения зависимого от лизофосфатидной кислоты заболевания или состояния и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

11. Применение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9 для получения лекарственного средства для лечения зависимого от лизофосфатидной кислоты заболевания или состояния.

12. Применение по п. 11, где зависимое от лизофосфатидной кислоты заболевание или состояние представляет собой диабетическую нефропатию.

13. Применение по п. 11, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания и состояния выбраны из фиброза органов.

14. Применение по п. 13, где орган представляет собой печень, почку, легкое или сердце.

15. Применение по п. 13, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания и состояния, при которых наблюдается фиброз органа, выбраны из заболеваний печени, клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, заболеваний, ассоциированных с почками и мочевыводящими путями, заболеваний мочевого пузыря, грыжи межпозвоночного диска, стеноза спинномозгового канала, симптомов, обусловленных сахарным диабетом, заболеваний и состояний поджелудочной железы, заболеваний и состояний, ассоциированных с нарушением ангиогенеза, склеродермии, заболеваний и состояний головного мозга, заболеваний и состояний нервной системы и заболеваний и состояний глаз.

16. Применение по п. 11, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания и состояния печени выбраны из острого гепатита, хронического гепатита, фиброза печени, цирроза печени, портальной гипертензии, регенеративной недостаточности, неалкогольного стеатогепатита (NASH), гипофункции печени и нарушения печеночного кровотока.

17. Применение по п. 11, где зависимые от лизофосфатидной кислоты клеточно-пролиферативные заболевания выбраны из форм рака.

18. Применение по п. 17, где формы рака выбраны из солидных опухолей, метастазирования солидной опухоли, сосудистой фибромы, миеломы, множественной миеломы, саркомы Капоши, лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), инвазивного метастазирования раковой клетки и опухолей спинного мозга.

19. Применение по п. 11, где зависимые от лизофосфатидной кислоты воспалительные заболевания и состояния выбраны из псориаза, нефропатии, пневмонии и заболеваний желудочно-кишечного тракта.

20. Применение по п. 19, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания и состояния желудочно-кишечного тракта выбраны из синдрома раздраженного кишечника (1BS), воспалительного заболевания кишечника (IBD) и нарушения секреции поджелудочной железы.

21. Применение по п. 11, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания выбраны из заболеваний или состояний, ассоциированных с почками и мочевыводящими путями.

22. Применение по п. 21, где зависимые от лизофосфатидной кислоты заболевания или состояния, ассоциированные с почками и мочевыводящими путями, выбраны из доброкачественной гиперплазии предстательной железы, симптомов, ассоциированных с нейропатическими заболеваниями мочевого пузыря, и заболеваний и состояний нижних мочевыводящих путей.

23. Применение по п. 22, где заболевания или состояния нижних мочевыводящих путей выбраны из обструкций нижних мочевыводящих путей и воспалительных заболеваний и состояний нижних мочевыводящих путей.

24. Применение по п. 23, где воспалительное заболевание или состояние нижних мочевыводящих путей представляет собой дизурию или учащенное мочеиспускание.

25. Применение по п. 11, где зависимое от лизофосфатидной кислоты заболевание или состояние, ассоциированное с нарушением ангиогенеза, представляет собой артериальную обструкцию.

26. Применение по п. 11, где зависимое от лизофосфатидной кислоты заболевание или состояние головного мозга представляет собой ишемический инсульт или внутримозговое кровоизлияние.

27. Применение по п. 11, где зависимое от лизофосфатидной кислоты заболевание или состояние нервной системы представляет собой нейропатическую боль, периферическую нейропатию или зуд.

28. Применение по п. 11, где зависимое от лизофосфатидной кислоты заболевание или состояние глаз представляет собой возрастную макулодистрофию (AMD), диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию (PVR), рубцующийся пемфигоид или рубцевание после фильтрационного хирургического лечения глаукомы.

29. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (R)-1-(4-(5-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-фтор-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4-(5-(4-хлор-5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил)фенил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-xлop-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(5-(((l-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(3-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-фтор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-фтор-[1,1'-бифенил] -4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлор-4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-фтор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновой кислоты, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-карбамоилциклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(4-фтор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-хлор-1-(2'-фтор-4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(4-хлор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(4-фтор-1-(4'-(1-((метилсульфонил)карбамоил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1H-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-фтор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-фенилэтил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, (R)-1-(2-хлорфенил)этил(1-(4'-(1-(1Н-тетразол-5-ил)циклопропил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-4-хлор-1Н-пиразол-5-ил)карбамата, 3-[(R)-1-фенилэтоксикарбониламино]-4-хлор-2-{4'-[1-(цианоамино)карбонилциклопропил]-4-бифенилил}-2Н-пиразола, 3-[(R)-1-(o-хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-хлор-2-{4'-[1-(цианоамино)карбонилциклопропил]-4-бифенилил}-2Н-пиразола, 3-[(R)-1-(о-хлорфенил)этоксикарбониламино]-2-{4'-[1-(цианоамино)карбонилциклопропил]-2'-фтор-4-бифенилил}-4-фтор-2Н-пиразола, (R)-2-(4'-(5-(((1-(2-хлорфенил)этокси)карбонил)амино)-4-циано-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты, (R)-2-(4'-(4-циано-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2-метилпропановой кислоты и их солей.

30. Соединение по п. 29, где соединение представляет собой (R)-1-(4'-(4-хлор-5-(((1-фенилэтокси)карбонил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропан-1-карбоновую кислоту или ее соль.