Область техники
Настоящее изобретение относится к новому соединению α-галогензамещенного тиофена или его фармакологически приемлемой соли. Поскольку соединение α-галогензамещенного тиофена по настоящему изобретению обладает антагонистической активностью в отношении рецептора к лизофосфатидной кислоте (LPA), его можно было бы использовать для профилактики и/или лечения заболеваний, вызванных LPA.
Уровень техники
Лизофосфатидная кислота (LPA) является физиологически активным фосфолипидом, который присутствует в живом организме. LPA преобразует сигнал в клетке и модулирует пролиферацию, дифференцировку, выживание, миграцию, адгезию, инфильтрацию, морфогенез клетки, путем связывания со специфическим G-протеинсвязанным рецептором (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6). Кроме того, было известно, что LPA связана с заболеванием, сопровождающим фиброз в различных органах.
В отношении печени, сообщалось, что LPA ускоряет пролиферацию или контрактуру звездчатых клеток, которые играют важную роль в процессе печеночного фиброза, или миграцию миофибробластов (см. Непатентные документы 1, 2 и 3).
В отношении почек, сообщалось, что продуцирование LPA или экспрессия LPA1 ослабляется у мыши с односторонним лигированием мочеточника, представляющей собой животную модель фиброза почек, и что фиброз почек подавляется при дефиците LPA1 или введении антагониста рецептора к LPA (см. Непатентные документы 4 и 5).
В отношении легких, сообщалось, что концентрация LPA в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациента с идиопатическим фиброзом легких повышена; и что LPA1 наиболее экспрессирована в фибробластах, играющих важную роль в процессе легочного фиброза, и LPА осуществляет миграцию фибробластов. Кроме того, сообщалось, что фиброз подавляется при дефиците LPA1 или введении антагониста рецептора к LPA мыши, которой интратрахеально вводили блеомицин, представляющей собой животную модель фиброза легких (см. Непатентные документы 6 и 7).
В отношении кожи, сообщалось, что фиброз кожи подавляется при дефиците LPA1 или введении антагониста рецептора к LPA мыши, которой подкожно вводили блеомицин, представляющей собой животную модель склеродермии (см. Непатентный документ 8).
Было также известно, что LPA вовлечена в иммунологические или воспалительные заболевания. Сообщалось, что LPA облегчает миграцию моноцитоидных клеток человека; и что LPA вовлечена в пролиферацию или инфильтрацию Т-клеток. Также, сообщалось, что синовиальные клетки пациентов, страдающих ревматоидным артритом, экспрессируют рецептор к LPA и мигрируют или продуцируют IL-6 и IL-8 путем стимуляции LPA; и что эти механизмы сдерживаются антагонистом рецептора к LPA (см. Непатентные документы 9, 10 и 11).
Кроме того, сообщалось, что LPA и LPA1 вовлечены в развитие нейропатической боли (см. Патентный документ 12); что LPA вовлечена в урологические заболевания при контактуре экстрагированного образца уретры и образца предстательной железы для повышения интрауретрального давления (см. патентный документ 1); и что LPA вовлечена в заболевания, связанные со злокачественной опухолью, путем усиления инфильтрации клеток злокачественной опухоли, усиления инфильтрации злокачественной опухоли яичника или усиления инфильтрации пролиферации клеток злокачественной опухоли простаты (см. непатентные документы 13, 14 и 15).
Основываясь на этих данных, лекарственное средство, которое порождает антагонизм к рецептору к LPA (в частности, к рецептору к LPA1), рассматривается как эффективное для профилактики и/или лечения заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания, заболевания, связанного со злокачественной опухолью, и т.д.
С другой стороны, в качестве соединения, обладающего антагонистическим действием в отношении рецептора к LPA, производные ([1,1'-бифенил]-4-ил) уксусной кислоты, описаны в патентных документах 2 - 19 и непатентных документах 7, 8, 16 и 17; производные (2'-метокси [1,1'-бифенил]-4-ил) уксусной кислоты, описаны в патентном документе 17; и производные 3-хлоризотиазола описаны в патентном документе 19, однако отсутствует описание соединения по настоящему изобретению.
Документы предшествующего уровня техники
Патентные документы
Патентный документ 1: WO 2002/062389
Патентный документ 2: WO 2010/077882
Патентный документ 3: WO 2010/077883
Патентный документ 4: WO 2010/141761
Патентный документ 5: WO 2010/141768
Патентный документ 6: WO 2011/017350
Патентный документ 7: WO 2011/041461
Патентный документ 8: WO 2011/041462
Патентный документ 9: WO 2011/041694
Патентный документ 10: WO 2011/041729
Патентный документ 11: WO 2011/091167
Патентный документ 12: WO 2011/159632
Патентный документ 13: WO 2011/159633
Патентный документ 14: WO 2011/159635
Патентный документ 15: WO 2012/078593
Патентный документ 16: WO 2012/078805
Патентный документ 17: WO 2012/138648
Патентный документ 18: WO 2012/138797
Патентный документ 19: WO 2013/025733
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Biochemical и Biophysical Research Communications, 248 (1998) 436-440
Непатентный документ 2: Biochemical и Biophysical Research Communications, 277 (2000) 72-78
Непатентный документ 3: Journal of Biomedical Science, 10 (2003) 352-358
Непатентный документ 4: Journal of the American Society of Nephrology, 18 (2007) 3110-3118
Непатентный документ 5: The Journal of Pharmacology и Experimental Therapeutics, 336 (2011) 693-700
Непатентный документ 6: Nature Medicine, 14 (2008) 45-54
Непатентный документ 7: British Journal of Pharmacology, 160 (2010) 1699-1713
Непатентный документ 8: Arthritis & Rheumatism, 63 (2011) 1405-1415
Непатентный документ 9: Journal of Biological Chemistry, 270 (1995) 25549-25556
Непатентный документ 10: Biochimica et Biophysica Acta, 1582 (2002) 168-174
Непатентный документ 11: Molecular Pharmacology, 73 (2008) 587-600
Непатентный документ 12: Nature Medicine, 10 (2004) 712-718
Непатентный документ 13: Biochemical и Biophysical Research Communications, 193 (1993) 497-503
Непатентный документ 14: Biochemical Journal, 309 (1995) 933-940
Непатентный документ 15: The Journal of Urology, 163 (2000) 1027-1032
Непатентный документ 16: The Journal of Pharmacology и Experimental Therapeutics, 336 (2011) 693-700
Непатентный документ 17: Journal of Medicinal Chemistry, 55 (2012) 7920-7939
Описание изобретения
Проблемы, решаемые с помощью изобретения
Авторы настоящего изобретения провели исследования различных галогензамещенных гетероциклических соединений с целью получения превосходного лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания, заболевания, связанного со злокачественной опухолью, и т.д., и выяснили, что новое соединение α-галогензамещенного тиофена, имеющие определенную структуру, обладает превосходным антагонистическим действие в отношении рецептора к LPA и эффективно в качестве лекарственного средства (в частности, для профилактики и/или лечения заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания, заболевания, связанного со злокачественной опухолью), для осуществления настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к новому соединению α-галогензамещенного тиофена или его фармакологически приемлемой соли, которое обладает сильным антагонистическим действием в отношении рецептора к LPA и является эффективным в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики (предпочтительно, лекарственного средства для лечения), в частности, заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевания, связанного со злокачественной опухолью.
Средства для решения задач
Настоящее изобретение относится к:
(1) Соединению, представленному общей формулой (I):
[Химическая формула 1]
,
в которой
А представляет собой фенильное кольцо, тиофеновое кольцо или изотиазольное кольцо;
R1 являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу;
p представляет собой целое число от 0 до 5;
V представляет собой CR3, в котором R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитро группу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота;
X представляет собой атом галогена,
или его фармакологически приемлемой соли.
(2) Соединению в соответствии с (1), которое представлено общей формулой (Ia):
[Химическая формула 2]
,
в которой
R1 являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу,
R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу;
p представляет собой целое число от 0 до 5;
V представляет собой CH или атом азота;
X представляет собой атом галогена,
или его фармакологически приемлемой соли.
(3) Соединению в соответствии с (2), в котором в общей формуле (Ia) группа:
[Химическая формула 3]
выбрана из группы, состоящей из групп:
[Химическая формула 4]
или его фармакологически приемлемой соли.
(4) Соединению в соответствии с (2), в котором в общей формуле (Ia) группа:
[Химическая формула 5]
выбрана из группы, состоящей из групп:
[Химическая формула 6]
или его фармакологически приемлемой соли.
(5) Соединению в соответствии с (2), которое выбрано из группы, состоящей из:
(RS)-1-{4'-[5-бром-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4-[5-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлор-2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2,4,5-трифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
или его фармакологически приемлемой соли.
(6) Соединению в соответствии с (1), в котором, в общей формуле (I), V представляет собой CR3, где R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота, при условии, что в случае, когда А представляет собой фенильное кольцо, V не представляет собой СН или атом азота,
или его фармакологически приемлемой соли.
(7) Соединению в соответствии с (6), которое представлено общей формулой (Ib):
[Химическая формула 7]
в которой
R1 являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу;
p представляет собой целое число от 0 до 5;
X представляет собой атом галогена,
или его фармакологически приемлемой соли.
(8) Соединению в соответствии с (7), где в общей формуле (Ib) группа:
[Химическая формула 8]
выбрана из группы, состоящей из групп:
[Химическая формула 9]
,
или его фармакологически приемлемой соли.
(9) Соединению в соответствии с (7), где, в общей формуле (Ib), группа:
[Химическая формула 10]
выбрана из группы, состоящей из групп:
[Химическая формула 11]
,
или его фармакологически приемлемой соли.
(10) Соединению в соответствии с (7), которое выбрано из группы, состоящей из:
(R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, и
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
или его фармакологически приемлемой соли.
(11) Соединению в соответствии с (6), в котором, в общей формуле (I), V представляет CR3, где R3 представляет собой атом водорода или метоксигруппу, или V представляет собой атом азота; и
группа:
[Химическая формула 12]
выбрана из группы, состоящей из групп:
[Химическая формула 13]
или его фармакологически приемлемой соли.
(12) Соединению в соответствии с (6), в котором, в общей формуле (I), группа:
[Химическая формула 14]
выбрана из группы, состоящей из групп:
[Химическая формула 15]
или его фармакологически приемлемой соли.
(13) Соединению в соответствии с (11), которое выбрано из группы, состоящей из:
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[(1-(изотиазол-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(изотиазол-4-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты и
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
или его фармакологически приемлемой соли.
(14) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(15) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(16) (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли
(17) (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(18) (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(19) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(20) (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(21) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(22) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(23) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(24) (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(25) (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}аминотиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоте или ее фармакологически приемлемой соли.
(26) Антагонисту рецептора к PLA, содержащему соединение или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с любым из (1) - (25) в качестве активного ингредиента.
(27) Фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармакологически приемлемую соль по любому из (1) - (25) в качестве активного ингредиента.
(28) Фармацевтической композиции в соответствии с (27) для лечения или профилактики заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевания, связанного со злокачественной опухолью.
Конкретные примеры соединения, представленного общей формулой (I), по настоящему изобретению могут включать, например, соединения, представленные в следующих таблицах 1 - 3. Кроме того, в следующих таблицах 1 - 3, Me представляет собой метильную группу; Et обозначает этильную группу; н-Pr представляет собой н-пропил, изо-Pr представляет собой изопропильную группу; "рацемическая" и "(R)-" представляют конфигурацию атома углерода, отмеченного "*" в общей формуле (I), как показано ниже.
[Химическая формула 16]
№
Эффекты изобретения
Соединение α-галогензамещенного тиофена, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, и его фармакологически приемлемая соль, обладают сильной антагонистической активностью в отношении рецептора к LPA и, таким образом, являются эффективным в качестве лекарственного средства, в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевания, связанного со злокачественной опухолью.
Лучший способ осуществления изобретения
В соединениях, представленных приведенной выше общей формулой (I), (Ia) и (Ib), предпочтительный вариант осуществления в каждой группе заместителей показан ниже.
"Атом галогена", представленный R1, и "атом галогена", представленный Х, каждый, имеет аналогичное значение, представляя собой, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
"Атом галогена", представленный Х, предпочтительно, представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, и, более предпочтительно, атом фтора или атом хлора.
"Атом галогена", представленный R1, предпочтительно, представляет собой атом фтора или атом хлора.
"C1-C3-алкильная группа", представленная R1, включает, например, линейную или разветвленную C1-С3 алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа или изопропильная группа.
"C1-C3-алкильная группа", представленная R1, предпочтительно, представляет собой метильную группу или этильную группу и, более предпочтительно, метильную группу.
R1 представляет собой предпочтительно, атом фтора, атом хлора или метильную группу.
"C1-C6-алкильная группа", представленная R2, включает, например, линейную или разветвленную C1-C6-алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1-этилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, гексильная группа, 1-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 3-метилпентильная группа, 4-метилпентильная группа, 1-этилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа, 3,3-диметилбутильная группа, 1-этил-1-метилпропильная группа, 1-этил-2-метилпропильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа или 1,2,2-триметилпропильная группа и т.д.
"C1-C6-алкильная группа", представленная R2, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу и, более предпочтительно, этильную группу.
R2 предпочтительно, представляет собой атом водорода или этильную группу и, более предпочтительно, атом водорода.
"C1-C3-алкоксигруппа", представленная R3, включает, например, линейную или разветвленную C1-С3 алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа или изопропоксигруппа.
"C1-C3-алкоксигруппа", представленная R3, предпочтительно, представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу и, более предпочтительно, метоксигруппу.
"C1-C6 алкильная группа", представленная R2, предпочтительно, представляет собой C1-C3 алкильную группу и, более предпочтительно, этильную группу.
R2 предпочтительно, представляет собой атом водорода или этильную группу и, более предпочтительно, атом водорода.
"C1-C3-алкоксигруппа", представленная R3, включает, например, линейную или разветвленную C1-С3 алкоксигруппу, такую как метокси-группа, этоксигруппа, пропоксигруппа или изопропоксигруппа.
"C1-C3-алкоксигруппа", представленная R3, предпочтительно, представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу и, более предпочтительно, метоксигруппу.
V представляет собой, предпочтительно, CR3 (в которой R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу или метоксигруппу) или атом азота, более предпочтительно, CR3 (где R3 обозначает атом водорода или метоксигруппу), или атом азота и, особенно предпочтительно, CR3 (где R3 обозначает атом водорода или метоксигруппу).
р равно, предпочтительно, от 0 до 3, и, более предпочтительно, от 0 до 2.
А предпочтительно, выбран из групп:
[Химическая формула 17]
и, более предпочтительно, выбран из групп:
[Химическая формула 18]
"Фениловое кольцо" представленное А, в сочетании с p и замещающей группой R1, включает, например, группы:
[Химическая формула 19]
в которой Me представляет собой метильную группу,
предпочтительно, включает группы:
[Химическая формула 20]
в которой Me представляет собой метильную группу,
и, более предпочтительно, включает группы:
[Химическая формула 21]
в которой Me представляет собой метильную группу.
"Тиофеновое кольцо" или "изотиазоловое кольцо", представленное А, в сочетании с p и замещающей группой R1, включает, например, группы:
[Химическая формула 22]
в которой Me представляет собой метильную группу,
предпочтительно, включает группы:
[Химическая формула 23]
в которой Me представляет собой метильную группу,
и, более предпочтительно, включает группы:
[Химическая формула 24]
в которой Me представляет собой метильную группу.
В случае, когда соединения, представленные общей формулой (I), (Ia) и (Ib), имеют оптический изомер, геометрический изомер или поворотный изомер, эти изомеры включены в объем настоящего изобретения, и в случай, когда присутствует протонная таутомерия, эти таутомеры также включены в объем по настоящему изобретению.
В общей формуле (I), группа:
[Химическая формула 25]
представляет собой, предпочтительно, группу:
[Химическая формула 26]
В общей формуле (Ia) и (Ib), группа:
[Химическая формула 27]
представляет собой, предпочтительно, группу:
[Химическая формула 28]
Соединения, представленные формулами (I), (Ia) и (Ib) по настоящему изобретению, в случае, когда каждый R2 представляет собой атом водорода, могут быть обработаны основанием для преобразования их в фармакологически приемлемую основную соль. Такая соль включает, например, соль металла, такую как соль натрия, соль калия, соль кальция или соль магния; неорганическую соль, такую как соль аммония; или соль органического амина, такую как соль триэтиламина или соль гуанидина, и т.д.
Кроме того, в случае, когда R3 представляет собой аминогруппу или V представляет собой атом азота, они могут быть обработаны кислотой для преобразования их в фармакологически приемлемую соль кислоты. Такая соль включает, например, соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или фосфат; или соль органической кислоты, такую как ацетат, трифторацетат, бензоат, оксалат, малонат, сукцинат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, трифторметансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, глутамат или аспартат и т.д.
Кроме того, соединения, представленные общими формулами (I), (Ia) и (Ib) по настоящему изобретению, или их фармакологически приемлемые соли могут присутствовать в виде гидрата или сольвата, и они включены в объем настоящего изобретения.
Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, может содержать количество искусственного изотопа в одном или нескольких образующих молекулу атомов. Изотоп включает, например, дейтерий (2Н), тритий (3H), углерод-14 (14C), фтор-18 (18F), сера-35 (35S) или йод-125 (125I) и т.д. Эти соединения являются эффективными в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики, реагента для исследования, например, реагента для анализа и диагностического средства, например, in vivo средства для диагностики посредством визуализации. Каждый вариант изотопа соединения, представленного формулой (I) по настоящему изобретению, включен в объем настоящего изобретения, независимо от того, является ли он радиоактивным или нет.
Общий способ получения соединения по настоящему изобретению, представлен ниже. В случае, когда присутствует частичная структура, которая ингибирует желаемую реакцию, или подвергается дополнительной реакции в процессе получения, как показано ниже (например, гидроксильная группа, аминогруппа, карбонильная группа, карбоксильная группа, амидная группа или тиольная группа и т.д.), целевое соединение может быть получено путем введения защитной группы в частичную структуру проведением желаемой реакции, а затем удалением указанной защитной группы. Такая реакция для введения и удаления защитной группы может быть осуществлена в соответствии со способом, который обычно используют в химии органического синтеза (например, способом, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, TWGreene, PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., 2006 и т.д.) Кроме того, каждый конкретный способ получения соединения по настоящему изобретению будет подробно описан в следующих примерах.
[Химическая формула 29]
Стадия 1
[Химическая формула 30]
Стадия 2
[Химическая формула 31]
Стадия 3
[Химическая формула 32]
Стадия 4
[Химическая формула 33]
Стадия 5
[Химическая формула 34]
Стадия 6
[Химическая формула 35]
Стадия 7
[Химическая формула 36]
Стадия 8
в которой R1, R2, V, X и р имеют значения, аналогичные указанным выше. Ха представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода. L и М представляют собой замещающую группу, необходимую для реакции связывания, и, например, в случае, когда L представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или группу трифторметансульфонилокси и т.д., М представляет собой бороновую кислоту, эфир бороновой кислоты, триалкилтин и т.д., и в случае, когда L представляет собой бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, триалкилтин и т.д., М представляет собой атом хлора, атом брома, атом йода или группу трифторметансульфонилокси и т.д., Z представляет собой уходящую группу, такую как группа галогена или 4-нитрофенокси группа.
Хотя выбор способа синтеза ограничивается видом X, соединение общей формулы (I) по настоящему изобретению, как правило, может быть синтезировано путем выполнения любой из указанных выше стадий 1 - 8.
Стадия 1 и стадия 2: Соединение (1) и соединение (2) или соединение (3) и соединение (4), каждое, взаимодействуют в реакционном растворителе в присутствии конденсирующего катализатора, лиганда и/или основания, например, в соответствии со способом, как описано в Tetrahedron, 58 (2002), страницы 9633-9695, и т.д., для синтеза соединения общей формулы (I).
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран; спирты, такие как метанол или этанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон; ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; воду; или растворитель, состоящий из их смеси. Растворитель предпочтительно представляет собой смешанный растворитель, состоящий из 1,4-диоксана и воды.
Конденсирующий катализатор включает катализатор на основе палладия, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий (O), аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (O) или ацетат палладия (II); или катализатор на основе никеля, такой как дихлорид бис(трифенилфосфин) никеля (II).
Лиганд включает трифенилфосфин, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен], дибензилиденацетон, трифениларсин, три(о-толил)фосфин, три-трет-бутилфосфин или трициклогексилфосфин и т.д., хотя как таковой может содержаться в конденсирующем катализаторе.
Основание включает фторидные соли, такие как фторид калия или фторид цезия; карбонат, такой как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или карбонат таллия; гидроксид металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид таллия; фосфат, такой как фосфат калия; или органический амин, такой как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Основанием предпочтительно, является карбонат натрия.
Стадия 3: В случае, когда соединение, где R2 в общей формуле (I) представляет собой С1-С6 алкильную группу, соединение общей формулы (I) может быть подвергнуто реакции гидролиза в реакционном растворителе в присутствии кислоты или основания для синтеза соединения общей формулы (I').
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, спирты, такие как метанол, этанол или изопропиловый спирт; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан; воду; или растворитель, состоящий из их смеси. Растворитель, предпочтительно, представляет собой смешанный растворитель, состоящий из смеси изопропиловый спирт/вода или изопропиловый спирт/тетрагидрофуран/вода.
Кислота или основание включает неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; органические кислоты, такие как уксусная кислота или трифторуксусная кислота; сульфоновые кислоты, такие как метансульфокислота, бензолсульфоновая кислота или р-толуолсульфоновая кислота; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия; или карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия или карбонат натрия, и оно, предпочтительно, представляет собой основание и, более предпочтительно, гидроксид лития или гидроксид натрия.
Стадия 4: Соединение (5) может быть подвергнут реакции перегруппировки Куртиуса в реакционном растворителе или без растворителя, используя соединение (6), дифенилфосфорилазид, и основание для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии со способом, описанным в Journal of the American Chemical Society, 94 (1972), стр 6203-6205, и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; или амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон. Предпочтительно, представляет собой толуол.
Основание включает органические амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, и, предпочтительно, представляет собой триэтиламин.
Стадия 5: Соединение (7) может быть подвергнуто реакции перегруппировки Гофмана в реакционном растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствии основания, используя соединение (6) и/или окислитель для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии со способом, как описано в Organic Synthesis, 66 (1988), страницы 132-137, и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон; алкилгалогениды, такие как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; галогениды ароматических углеводородов, такие как хлорбензол или 1,2-дихлорбензол; или нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил. Предпочтительно, представляет собой толуол.
Основание включает органические амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; или пиридины, такие как пиридин, 2,6-лутидин или 4-пиколин. Предпочтительно, представляет собой пиридин.
Окислитель включает высоковалентное соединение йода, такое как [бис(ацетокси)йод]бензол, [бис(трифторацетокси)йод]бензол или иодозилбензол и, предпочтительно, представляет собой [бис(трифторацетокси)йод]бензол.
Стадия 6: Соединение (8) может быть галогенировано в реакционном растворителе, при использовании галогенирующего агента для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, 64 (2008), стр. 9733-9737 или Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21 (2011), стр. 528-530, и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, алкилгалогениды, такие как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран; спирты, такие как метанол или этанол; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон; ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; углеводороды, такие как гексан, циклогексан или гептан; органические кислоты, такие как уксусная кислота или трифторуксусная кислота; вода; или растворитель, состоящий из их смеси. Предпочтительно, представляет собой N,N-диметилформамид.
Галогенирующий агент включает йод, N-иодсукцинимид, бром, N-бромсукцинимид, 1,2-дибромэтан, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан, хлор, N-хлорсукцинимид, дифторид ксенона, N-фтордибензолсульфонамид или N-фтор-N'-(хлорметил)триэтилендиамин бис(тетрафторборат) и т.д.
Соединение (8) может быть преобразовано в анион в реакционном растворителе с использованием основания и последующей обработкой галогенирующим агентом для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии со способом, как описано в Tetrahedron Letters, 51 (2010), стр. 4526-4529 или Journal of Medicinal Chemistry, 54 (2011), стр. 2687-2700 и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным и включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как гексан, циклогексан или гептан; или растворитель, состоящий из их смеси.
Основание включает алкиллитий, такой как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий; амиды лития, такие как диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидин лития; реагенты Гриньяра, такие как бромид этилмагния, хлорид этилмагния, хлорид изопропилмагния или хлорид фенилмагния; амиды магния, такие как диизопропил амид магний хлорид или 2,2,6,6-тетраметилпиперидин хлорид магний; или дисилазановые основания, такие как 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан лития или 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан калия.
Галогенирующий агент включает иод, N-иодсукцинимид, бром, N-бромсукцинимид, тетрабромид углерода, 1,2-дибромэтан, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан, хлор, N-хлорсукцинимид, тетрахлорид углерода, дифторид ксенона, N-фтордибензолсульфонамид или N-фтор-N'-(хлорметил)триэтилендиаминбис(тетрафторборат) и т.д.
Стадия 7: В соединении общей формулы (I''), группа галогена Ха может быть подвергнута обмену галоген-металл в реакционном растворителе, а затем обработана галогенирующим агентом для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии с методом, описанным в Angewandte Chemie - International Edition, 49 (2010), стр. 2215-2218.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным и включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как н-гексан или циклогексан; алкилгалогениды, такие как метиленхлорид; или растворитель, состоящий из их смеси.
Основание включает алкиллитий, такой как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий; или реагенты Гриньяра, такие как бромид этилмагния, хлорид этилмагния, хлорид изопропилмагния или хлорид фенилмагния.
Галогенирующий агент включает йод, N-йод-сукцинимид, бром, N-бром-сукцинимид, тетрабромид углерода, 1,2-дибромэтан, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан, хлор, N-хлорсукцинимид, carbon тетрахлорид углерода, дифторид ксенона, N-фтордибензолсульфонамид или N-фтор-N'-(хлорметил)триэтилендиамин бис(тетрафторборат) и т.д.
Стадия 8: Соединение (9) и соединение (10) могут взаимодействовать в реакционном растворителе в присутствии или в отсутствии основания для синтеза соединения общей формулы (I), например, в соответствии со способом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001), стр. 9-12 и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ацетатные сложные эфиры, такие как этилацетат или изопропилацетат; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон; ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон; спирты, такие как метанол, этанол или изопропиловый спирт; вода; или растворитель, состоящий из их смеси.
Основание включает органические основания, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин, 4-пиколин или 2,6-лутидин; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия; или карбонатные соли щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия или карбонат калия.
Общий процесс получения синтетического промежуточного соединения по настоящему изобретению поясняется ниже. В случае, когда присутствует частичная структура в соединении, которое ингибирует желаемую реакцию или подвергается дополнительной реакции в способе получения, как показано ниже (например, гидроксильная группа, аминогруппа, карбонильная группа, карбоксильная группа, амидная группа или тиольная группа и т.д.), целевое соединение может быть получено путем введения защитной группы в частичную структуру, проведением желаемой реакции, а затем удалением указанной защитной группы. Такая реакция для введения и удаления защитной группы может быть осуществлена в соответствии со способом, который обычно используют в химии органического синтеза (например, способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, 4-е издание, TWGreene, PGMWuts , John Wiley & Sons Inc., 2006 и т.д.) Кроме того, каждый конкретный способ получения синтетического промежуточного соединения по настоящему изобретению будет подробно описан в следующих примерах.
Кроме того, A, R1, R2, V, X, Xa, p, L, M, и Z в следующем способе синтеза имеют значения, которые аналогичны указанным выше. La имеет значение, аналогичное для L.
[Химическая формула 37]
Стадия 9
Стадия 9: Соединение (3) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (1).
[Химическая формула 38]
Стадия 10
Стадия 10: Соединение (12) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (3).
[Химическая формула 39]
Стадия 11
Стадия 11: Соединение (12) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (13).
[Химическая формула 40]
Стадия 12
Стадия 12: Соединение (13a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (13).
[Химическая формула 41]
Стадия 13
Стадия 13: Соединение (14) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (3).
[Химическая формула 42]
Стадия 14
Стадия 14: Соединение (15) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (14).
[Химическая формула 43]
Стадия 15
Стадия 15: Соединение (14a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (14).
[Химическая формула 44]
Стадия 16
Стадия 16: Соединение (16) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (3).
[Химическая формула 45]
Стадия 17
Стадия 17: Соединение (17) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (16).
[Химическая формула 46]
Стадия 18
Стадия 18: Соединение (16a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (16).
[Химическая формула 47]
Стадия 19
Стадия 19: Соединение (18) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (3).
[Химическая формула 48]
Стадия 20
Стадия 20: Соединение (3a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (3).
[Химическая формула 49]
Стадия 21
Стадия 21: Соединение (13) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (18).
[Химическая формула 50]
Стадия 22
Стадия 22: Соединение (15) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (18).
[Химическая формула 51]
Стадия 23
Стадия 23: Соединение (17) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (18).
[Химическая формула 52]
Стадия 24
Стадия 24: Соединение (19) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (1).
[Химическая формула 53]
Стадия 25
Стадия 25: Соединение (12) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (19).
[Химическая формула 54]
Стадия 26
Стадия 26: Соединение (20) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (19).
[Химическая формула 55]
Стадия 27
Стадия 27: Соединение (19a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (19).
[Химическая формула 56]
Стадия 28
Стадия 28: Соединение (13) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (20).
[Химическая формула 57]
Стадия 29
Стадия 29: Соединение (21) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (1).
[Химическая формула 58]
Стадия 30
Стадия 30: Соединение (14) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (21).
[Химическая формула 59]
Стадия 31
Стадия 31: Соединение (22) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (21).
[Химическая формула 60]
Стадия 32
Стадия 32: Соединение (21a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (21).
[Химическая формула 61]
Стадия 33
Стадия 33: Соединение (15) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (22).
[Химическая формула 62]
Стадия 34
Стадия 34: Соединение (23) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (1).
[Химическая формула 63]
Стадия 35
Стадия 35: Соединение (16) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (23).
[Химическая формула 64]
Стадия 36
Стадия 36: Соединение (24) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (23).
[Химическая формула 65]
Стадия 37
Стадия 37: Соединение (23a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (23).
[Химическая формула 66]
Стадия 38
Стадия 38: Соединение (17) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (24).
[Химическая формула 67]
Стадия 39
Стадия 39: Соединение (25) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (1).
[Химическая формула 68]
Стадия 40
Стадия 40: Соединение (1a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (1).
[Химическая формула 69]
Стадия 41
Стадия 41: Соединение (26) и соединение (11) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (25).
[Химическая формула 70]
Стадия 42
Стадия 42: Соединение (13) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (26).
[Химическая формула 71]
Стадия 43
Стадия 43: Соединение (15) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (26).
[Химическая формула 72]
Стадия 44
Стадия 44: Соединение (17) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (26).
[Химическая формула 73]
Стадия 45
Стадия 45: Соединение (20) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (25).
[Химическая формула 74]
Стадия 46
Стадия 46: Соединение (22) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (25).
[Химическая формула 75]
Стадия 47
Стадия 47: Соединение (24) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (25).
[Химическая формула 76]
Стадия 48
Стадия 48: Соединение (28) может быть подвергнуто взаимодействию в реакционном растворителе в присутствии катализатора на основе палладия, лиганда, реагента борной кислоты и/или основания для синтеза соединения (4), например, в соответствии со способом, описанным в Journal of the American Chemical Society, 129 (2007), стр. 4595-4605 и т.д. Lb представляет собой атом хлор, атом брома, атом йода или группу трифторметансульфонилокси и т.д., и Ма представляет собой борную кислоту или сложный эфир борной кислоты и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон; ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; воду; или растворитель, состоящий из их смеси. Предпочтительно, представляет собой 1,4-диоксан.
Катализатор на основе палладия включает тетракис(трифенилфосфин)палладий (O), аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (O) или палладий (II) ацетат и т.д. Предпочтительно, представляет собой аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида.
Лиганд включает трифенилфосфин, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен], дибензилиденацетон, трифениларсин, три(o-толил)фосфин, три-трет-бутилфосфин или трициклогексилфосфин и т.д., хотя как таковой может содержаться в конденсирующем катализаторе.
Реагент бороновой кислоты включает 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и т.д.
Основание включает ацетат калия, ацетат натрия и т.д.
Кроме того, в соединении (28), в котором Lb представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, группа галогена Lb может быть подвергнута обмену галоген-металл в реакционном растворителе, путем использования основания, и затем обработана агентом бороновой кислоты для синтеза соединения (4), например, в соответствии со способом, описанным в Angewandte Chemie - International Edition, 45 (2006), стр. 1404-1408 и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как гексан, циклогексан или гептан; или растворитель, состоящий из их смеси.
Основание включает алкиллитий, такой как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий; или реагенты Гриньяра, такие как бромид этилмагния, хлорид этилмагния, хлорид изопропилмагния или хлорид фенилмагния.
Реагент бороновой кислоты включает триметилборат, триизопропилборат, тригексадецилборат или 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан и т.д.
[Химическая формула 77]
Стадия 49
Стадия 49: Соединение (2) и соединение (27) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (28).
[Химическая формула 78]
Стадия 50
Стадия 50: Соединение (19) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (5).
[Химическая формула 79]
Стадия 51
Стадия 51: Соединение (12) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (5).
[Химическая формула 80]
Стадия 52
Стадия 52: Соединение (29) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (5).
[Химическая формула 81]
Стадия 53
Стадия 53: Соединение (5a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (5).
[Химическая формула 82]
Стадия 54
Стадия 54: Соединение (20) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (29).
[Химическая формула 83]
Стадия 55
Стадия 55: Соединение (13) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (29).
[Химическая формула 84]
Стадия 56
Стадия 56: Соединение (21) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (7).
[Химическая формула 85]
Стадия 57
Стадия 57: Соединение (14) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (7).
[Химическая формула 86]
Стадия 58
Стадия 58: Соединение (30) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (7).
[Химическая формула 87]
Стадия 59
Стадия 59: Соединение (7a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (7).
[Химическая формула 88]
Стадия 60
Стадия 60: Соединение (22) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (30).
[Химическая формула 89]
Стадия 61
Стадия 61: Соединение (15) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (30).
[Химическая формула 90]
Стадия 62
Стадия 62: Соединение (25) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (8).
[Химическая формула 91]
Стадия 63
Стадия 63: Соединение (26) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (8).
[Химическая формула 92]
Стадия 64
Стадия 64: Соединение (29) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 4, для синтеза соединения (8).
[Химическая формула 93]
Стадия 65
Стадия 65: Соединение (30) и соединение (6) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 5, для синтеза соединения (8).
[Химическая формула 94]
Стадия 66
Стадия 66: Соединение (31) и соединение (10) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 8, для синтеза соединения (8).
[Химическая формула 95]
Стадия 67
Стадия 67: Соединение (24) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (31).
[Химическая формула 96]
Стадия 68
Стадия 68: Соединение (17) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (31).
[Химическая формула 97]
Стадия 69
Стадия 69: Соединение (23) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (9).
[Химическая формула 98]
Стадия 70
Стадия 70: Соединение (14) и соединение (4) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (9).
[Химическая формула 99]
Стадия 71
Стадия 71: Соединение (31) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (9).
[Химическая формула 100]
Стадия 72
Стадия 72: Соединение (9a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (9).
[Химическая формула 101]
Стадия 73
Стадия 73: Соединение (6) может быть подвергнуто взаимодействию с карбонильным соединением в реакционном растворителе в присутствии или в отсутствии основания для синтеза соединения (10), например, в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 42 (1999), стр. 941-946 или Journal of Organic Chemistry, 60 (1995), стр. 730-734 и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как н-гексан или циклогексан; или нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил.
Основание включает органические амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин; пиридины, такие как пиридин, 2,6-лутидин или 4-пиколин.
Карбонильное соединение включает фосген, дифосген, трифосген, бромформил бромид, карбонилдиимидазол или 4-нитрофенил хлорформиат и т.д.
[Химическая формула 102]
Стадия 74
Стадия 74: Соединение (32) может быть восстановлено с помощью восстанавливающего агента в реакционном растворителе для синтеза соединения (6), например, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron Letters, 47 (2006), стр. 5261-5264 и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как н-гексан или циклогексан; спирты, такие как метанол, этанол или изопропиловый спирт; воду; или растворитель, состоящий из их смеси.
Восстанавливающий агент включает борогидриды, такие как литий боргидрид, боргидрид натрия, боргидрид калий или триметокси боргидрид натрия; или алюмогидриды, такие как литийалюминийгидрид, натрийалюминийогидрид, диизобутилалюмогидрид или триметоксилитийалюминийгидрид.
Кроме того, оптически активное соединение (6) может быть синтезировано с помощью (R)- или (S)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидина и т.д., например, в соответствии со способом, описанным в Journal of Organic Chemistry, 56 (1991), стр. 763-769 и т.д.
[Химическая формула 103]
Стадия 75
Стадия 75: Соединение (33) может быть метилировано с помощью метилирующего агента в реакционном растворителе для синтеза соединения (6), например, в соответствии со способом, описанным в Journal of Medicinal Chemistry, 51 (2008), стр. 282-297 и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан; углеводороды, такие как н-гексан или циклогексан; или растворитель, состоящий из их смеси.
Метилирующий агент включает метиловые реагенты Гриньяра, такие как хлорид метилмагния, бромид метилмагния или иодид метилмагния; метиллитий, диметилцинк или триметилалюминий и т.д.
Кроме того, оптически активное соединение (6) может быть синтезировано с использованием комплекса (2R)- или (2S)-3-экзо-(диметиламино)изонорборненол или (R,R)- или (S,S)-6,6'-{(1E,1'E)-[циклогексан-1,2-диилбис(азанилилиден)]бис(метанилилиден)}бис(2,4-ди-трет-бутилфенол) с хлоридом хрома (I) и т.д., например, в соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, 55 (1999), стр. 3605-3614 или Journal of the American Chemical Society, 128 (2006), стр. 4940-4941 и т.д.
[Химическая формула 104]
Стадия 76
Стадия 76: Соединение (34) может быть подвергнуто реакции перегруппировки Куртиуса в реакционном растворителе, используя дифенилфосфорилазид и основание для синтеза соединения (7а), например, в соответствии со способом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), стр. 4363-4368 и т.д.
За исключением случаев, когда реакция ингибируется, реакционный растворитель не является конкретно ограниченным, и включает, например, ароматические углеводороды, такие как толуол или ксилен; или амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон. В ином случае, спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол, аллиловый спирт, бензиловый спирт или 2-триметилсилилэтанол, могут быть использованы в качестве растворителя или в качестве смеси с растворителем для синтеза соединения (7а), содержащего защищенную амино группу.
Основание включает органические амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, и предпочтительно, представляет собой триэтиламин.
[Химическая формула 105]
Стадия 77
Стадия 77: Соединение (35) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 6, для синтеза соединения (34).
[Химическая формула 106]
Стадия 78
Стадия 78: Соединение (34a) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 7, для синтеза соединения (34).
[Химическая формула 107]
Стадия 79
Стадия 79: Соединение (36) и соединение (15) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (35).
[Химическая формула 108]
Стадия 80
Стадия 80: Соединение (36) может быть обработано способом, который аналогичен описанному в стадии 48, для синтеза соединения (35).
[Химическая формула 109]
Стадия 81
Стадия 81: Соединение (38) и соединение (2) могут быть подвергнуты взаимодействию способом, который аналогичен описанному в стадии 1 для синтеза соединения (37).
Целевое соединение, полученное в каждой реакции, может быть получено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом. Например, оно может быть получено путем соответствующей нейтрализации реакционной смеси, удалением нерастворимых веществ, если присутствуют, путем фильтрации, добавлением органического растворителя, такого как этилацетат, который не смешивается с водой, промывкой водой для отделения органического слоя, содержащего целевого соединения, сушкой адсорбентом, таким как безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия, и удалением растворителя упариванием.
При необходимости, полученное таким образом целевое соединение может быть отделено и очищено путем соответствующего объединения общепринятым способом, например, вторичной кристаллизацией; вторичным осаждением; или способом, обычно используемым для отделения и очистки органического соединения (например, методом колоночной хроматографии адсорбции с использованием носителя, такого как силикагель или оксид алюминия; метод ионообменной хроматографии; или нормально-фазовой или обращенно-фазовой хроматографии на колонке методом с использованием силикагеля или алкилированного силикагеля (предпочтительно, жидкостной хроматографии высокого разрешения); или методом нормально-фазовой или обращенно-фазовой хроматографии на колонке с использованием наполнителя, где оптически активные молекулы закреплены на наполнителе или покрывают силикагель (предпочтительно, высокоэффективная жидкостная хроматография)).
Когда соединение, представленное общей формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемую соль, используют в качестве лекарственного средства, оно может быть введено как таковое (в качестве ингредиента) или оно может быть введено перорально или парентерально (например, внутривенное введение, внутримышечное введение, внутрибрюшинное введение, чрескожное введение, интратрахеальное введение, внутрикожное введение или подкожное введение) в виде таблеток, капсул, порошка, сиропа, гранулы, мелкой гранулы, таблетки, суспензии, эмульсии, чрескожно всасывающегося препарата, суппозитория, мази, лосьона, ингалянта или инъекции и т.д., которые производятся путем смешивания с соответствующим фармакологически приемлемым наполнителем, разбавителем и т.д.
Эти препараты изготавливают с использованием добавок, таких как эксципиент, смазывающее вещество, связующее вещество, разрыхлитель, эмульгатор, стабилизатор, ароматизирующее вещество или разбавитель, известным способом.
Наполнитель включает, например, органический наполнитель или неорганический наполнитель. Органический наполнитель включает, например, производное сахара, такое как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал или декстрин; производное целлюлозы, такое как кристаллическая целлюлоза; гуммиарабик; декстран; или пуллулан и т.д. Неорганический наполнитель включает, например, легкую безводную кремниевую кислоту; сульфат, такой как сульфат кальция и т.д.
Смазывающее вещество включает, например, стеариновую кислоту; соль металла стеариновой кислоты, такая как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск или спермацетовый воск; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфат, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; D,L-лейцин; лаурилсульфат натрия; кремниевые кислоты, такие как кремниевый ангидрид или ангидрид кремниевой кислоты; или производное крахмала, которое указано в числе вышеописанных наполнителей, и т.д.
Связующее вещество включает, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, макрогол или соединение, которое указано в числе вышеописанных наполнителей, и т.д.
Дезинтегрирующее вещество включает, например, производное целлюлозы, такое как гидрокси-пропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбокси метилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза или кальций карбоксиметилцеллюлоза с внутренними поперечными связями; сшитый поливинилпирролидон; или химически модифицированный крахмал или производное целлюлозы, такое как карбоксиметилкрахмал или карбоксиметилкрахмал натрия.
Эмульгатор включает, например, коллоидную глину, такую как бентонит, или пчелиный воск; анионное поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия; катионное поверхностно-активное вещество, такое как хлорид бензалкония; или неионное поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтиленалкиловый эфир, эфир сорбита и жирной кислоты и эфир сахарозы и жирной кислоты, и т.д.
Стабилизатор включает, например, эфиры п-гидроксибензойной кислоты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; бензалкония хлорид; фенолы, такие как фенол или крезол; тимерозал; уксусный ангидрид; или сорбиновую кислоту.
Ароматизатор включает, например, подсластитель, такой как сахарин натрия или аспартам; подкислитель, такой как лимонная кислота, яблочная кислота или винная кислота; или вкусовое вещество, такое как ментол, лимонный экстракт или апельсиновый экстракт и т.д.
Разбавитель представляет собой соединение, которое обычно используется в качестве разбавителя, и включает, например, лактозу, маннит, глюкозу, сахарозу, сульфат кальция, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, крахмал, поливинилпирролидон или их смесь и т.д.
Доза соединения, представленного общей формулой (I) по настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемой соли может изменяться в зависимости от состояния пациента, например, симптома, возраста или массы тела, и, в случае перорального введения, минимум 0,001 мг/кг (предпочтительно 0,01 мг/кг) за одно введение, или максимум 20 мг/кг (предпочтительно 10 мг/кг) за одно введение, или, в случае парентерального введения, минимум 0,0001 мг/кг (предпочтительно 0,0005 мг/кг) за одно введение, или максимум 10 мг/кг (предпочтительно 5 мг/кг) за одно введение, можно вводить взрослым от 1 до 6 раз в день, в зависимости от симптома.
Примеры
Настоящее изобретение будет более подробно описано ниже, представляя примеры (примеры 1-154), ссылочные примеры (ссылочные примеры 1-56) и примеры исследований (примеры исследований 1-7), и эти примеры представлены для лучшего понимания настоящего изобретения, но они не ограничивают объем настоящего изобретения.
Значение Rf в физических характеристиках в примерах и ссылочных примерах измеряли путем использования тонкослойной хроматографии (Merck Co., TLC Plate Silica Gel 60 F254 (торговая марка)), и сноска в скобках обозначает проявляющий растворитель (объемное соотношение).
СООН колонка в колоночной хроматографии с силикагелем называется Chromatorex (зарегистрированный товарный знак) колонкой, предварительно заправленной силикагелем Q-PACK COOH, произведенной фирмы Fuji Silysia Chemical Ltd.
В случае, когда наблюдали множественные значения массового спектра в результате присутствия изотопа, было описано только наименьшее значение m/z. DUIS в режиме ионизации массового спектра представляет собой смешанный режим ESI и APCI.
Кроме того, если специально не указано, Me представляет собой метильную группу, Et представляет собой этильную группу, TBU представляет собой трет-бутильную группу, Bn представляет собой бензил, и Вос представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу в химической структуре.
(Пример 1)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-Бром-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-9)
[Химическая формула 110]
К раствору 0,50 г (0,91 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 14, в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли по частям 0,59 г (3,3 ммоль) N-бромсукцинимида в атмосфере аргона при 80°C, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 6 часов. После завершения взаимодействия добавляли толуол, и смешанный раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали толуолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении и высушивали при пониженном давлении с получением 0,31 г (0,49 ммоль, выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета (частично затвердевшее).
Масс спектр (CI, m/z): 623 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,18 (1H, ушир.с.), 7,71-7,67 (2H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,56-7,52 (2H, м), 7,50-7,39 (4H, м), 7,38-7,34 (1H, м), 7,30 (1H, тд, J=7,6, 1,8 Гц), 7,22 (1H, с), 5,99 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,0 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
Указанное в заголовке соединение также синтезировали следующим образом.
К раствору 6,5 мг (0,014 ммоль) 5-бром-2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 31, в обезвоженном толуоле (1 мл) добавляли 0,0030 мл (0,022 ммоль) триэтиламина и 0,0035 мл (0,016 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем, добавляли 0,090 мл (0,73 ммоль) (RS)-1-(2-хлорфенил)этанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), и смесь перемешивали в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 98:2 - 69:31 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 10,2 мг (0,095 ммоль (чистота 57% по массе), выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
(Пример 2)
(RS)-1-{4'-[5-Бром-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-11)
[Химическая формула 111]
К раствору 22,5 мг (0,036 ммоль) этилового эфира (RS)-(1-{4'-[5-бром-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 1, в изопропиловом спирте (1,8 мл) добавляли 0,030 мл (0,18 ммоль) 6 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 22 часов. После завершения взаимодействия добавляли 0,18 мл (0,18 ммоль) 1 н. соляной кислоты, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.), 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)- 0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 80% (0,00 минимально)-80% (0,80 минимально)-95% (7,00 минимально)-95% (12,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду и смесь лиофилизировали с получением 7,1 мг (0,012 ммоль, выход 33%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 595 [M]+.
1H-ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 12,54 (1H, ушир.с.), 9,19 (1H, ушир.с.), 7,70-7,65 (2H, м), 7,60-7,56 (2H, м), 7,55-7,52 (2H, м), 7,51-7,44 (1H, м), 7,43-7,39 (3H, м), 7,39-7,34 (1H, м), 7,31 (1H, тд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,22 (1H, с), 5,99 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,44 (2H, дд, J=6,6, 3,6 Гц), 1,08 (2H, дд, J=6,5, 3,6 Гц).
(Пример 3)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-47)
[Химическая формула 112]
К раствору 0,11 г (0,20 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 14, в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли по частям 0,030 г (0,25 ммоль) N-хлорсукцинимида в атмосфере аргона при 80°C, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение одного часа. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли толуол и воду, и смесь экстрагировали толуолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 88:12 - 61:39 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением 0,11 г (0,18 ммоль, выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 579 [M]+.
1H-ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,19 (1H, ушир.с.), 7,71-7,67 (2H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,57-7,53 (2H, м), 7,50-7,40 (4H, м), 7,38-7,34 (1H, м), 7,30 (1H, тд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,13 (1H, с), 5,99 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,0 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 4)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-51)
[Химическая формула 113]
К раствору 105,1 мг (0,181 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 3, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 0,15 мл (0,90 ммоль) 6 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 17 часов. После завершения взаимодействия добавляли 0,90 мл (0,90 ммоль) 1 н. соляной кислоты, и смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду, полученное твердое вещество промывали водой три раза, добавляли ацетонитрил, и смесь обрабатывали ультразвуком. Потом твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 60,3 мг (0,11 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 551 [M]+.
1H-ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 12,08 (1H, ушир.с.), 9,22 (1H, ушир.с.), 7,73-7,68 (2H, м), 7,65-7,60 (2H, м), 7,59-7,54 (2H, м), 7,53-7,42 (4H, м), 7,42-7,36 (1H, м), 7,33 (1H, тд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,15 (1H, с), 6,02 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,56-1,44 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц).
(Пример 5)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-48)
[Химическая формула 114]
К раствору 65,5 мг (0,153 ммоль) 5-хлор-2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 32, в обезвоженном толуоле (1 мл) добавляли 0,0030 мл (0,022 ммоль) триэтиламина в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли 0,039 мл (0,18 ммоль) дифенилфосфорилазида и 0,030 мл (0,21 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm), и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 69:31 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 88,3 мг бесцветного масла, содержащего указанное в заголовке соединение. Его повторно подвергли колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)) с получением 870 мг (0,10 ммоль (чистота 87% по массе), выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.
Масс спектр (CI, m/z): 579 [M]+.
1H-ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,19 (1H, ушир.с.), 7,71-7,67 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,58-7,53 (2H, м), 7,51-7,40 (4H, м), 7,39-7,34 (1H, м), 7,30 (1H, тд, J=7,6, 1,7 Гц), 7,14 (1H, с), 5,99 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 4,1 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).
Указанное в заголовке соединение также синтезировали следующим образом.
К раствору 81 мг (0,19 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 60 мг (0,38 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm) и 0,050 мл (0,62 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 104 мг (0,24 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, имеющую Rf = 0,2 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 90:10 (объем/объем)), концентрировали при пониженном давлении с получением 0,13 г (0,16 ммоль (чистота 69% по массе), выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-оранжевого цвета.
(Пример 6)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-52)
[Химическая формула 115]
К раствору 0,13 г (0,16 ммоль (чистота 69% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 5, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 0,20 мл (0,80 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 75:25 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 48 мг (0,088 ммоль, выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 551 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,53 (1H, ушир.с.), 7,74-7,69 (2H, м), 7,65-7,60 (2H, м), 7,58-7,53 (2H, м), 7,49-7,29 (6H, м), 7,17 (1H, с), 5,97 (1H, кв., J=6,4 Гц), 1,54-1,42 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).
(Пример 7)
Этиловый эфир (R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-22)
[Химическая формула 116]
К раствору 200 мг (0,47 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 0,090 мл (0,75 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (5 мл) добавляли 230 мг (0,54 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,20 г (0,36 ммоль, выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 545 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,40 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,62 (2H, м), 7,57-7,52 (2H, м), 7,46-7,41 (2H, м), 7,41-7,25 (5H, м), 7,17 (1H, с), 5,73 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,56-1,39 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 8)
(R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-24)
[Химическая формула 117]
К раствору 199 мг (0,364 ммоль) этилового эфира (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 7, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 0,50 мл (2,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 4 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 50:50 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 120 мг (0,23 ммоль, выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 517 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,40 (1H, ушир.с.), 7,72-7,67 (2H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,57-7,52 (2H, м), 7,45-7,41 (2H, м), 7,41-7,26 (5H, м), 7,17 (1H, с), 5,73 (1H, кв., J=6,4 Гц), 1,56-1,40 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=7,1, 2,9 Гц).
(Пример 9)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-26)
[Химическая формула 118]
К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 72 мг (0,51 ммоль) (R)-1-(2-фторфенил)этанола (Apollo) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 199 мг (0,46 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 195 мг (0,30 ммоль (чистота 87% по массе), выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 563 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,47 (1H, ушир.с.), 7,74-7,69 (2H, м), 7,66-7,62 (2H, м), 7,59-7,32 (6H, м), 7,31-7,15 (3H, м), 5,93 (1H, кв., J=6,1 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,56-1,43 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 10)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-28)
[Химическая формула 119]
К раствору 195 мг (0,30 ммоль (чистота 87% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 9, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 101 мг (0,19 ммоль, выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 535 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,39 (1H, ушир.с.), 9,48 (1H, ушир.с.), 7,73-7,67 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,57-7,33 (6H, м), 7,29-7,14 (3H, м), 5,93 (1H, кв., J=6,1 Гц), 1,55-1,44 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,5, 3,9 Гц).
(Пример 11)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-34)
[Химическая формула 120]
К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 89 мг (0,64 ммоль) (R)-1-(3-фторфенил)этанола (Apollo) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 195 мг (0,45 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 180 мг (0,32 ммоль, выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 563 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,46 (1H, ушир.с.), 7,74-7,69 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,58-7,52 (2H, м), 7,46-7,35 (3H, м), 7,28-7,08 (4H, м), 5,74 (1H, кв., J=6,1 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,55-1,41 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,0 Гц).
(Пример 12)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-38)
[Химическая формула 121]
К раствору 180 мг (0,32 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 11, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 115 мг (0,21 ммоль, выход 67%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 535 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,74-7,67 (2H, м), 7,65-7,59 (2H, м), 7,58-7,52 (2H, м), 7,48-7,35 (3H, м), 7,29-7,08 (4H, м), 5,74 (1H, кв., J=6,4 Гц), 1,54-1,41 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).
(Пример 13)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-40)
[Химическая формула 122]
К раствору 162 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 68 мг (0,49 ммоль) (R)-1-(4-фторфенил)этанола (Acros Organics) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 210 мг (0,49 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 187 мг (0,33 ммоль, выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 563 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,40 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,62 (2H, м), 7,56-7,52 (2H, м), 7,46-7,34 (4H, м), 7,24-7,14 (3H, м), 5,73 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,55-1,40 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 14)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-42)
[Химическая формула 123]
К раствору 167 мг (0,30 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 13, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 0,5 мл (2,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 50:50 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 93 мг (0,17 ммоль, выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 535 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 7,72-7,68 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,56-7,51 (2H, м), 7,47-7,35 (4H, м), 7,25-7,14 (3H, м), 5,73 (1H, кв., J=6,4 Гц), 1,55-1,40 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
(Пример 15)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-54)
[Химическая формула 124]
К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 76 мг (0,49 ммоль) (R)-1-(4-хлорфенил)этанола (Aldrich) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 200 мг (0,47 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 178 мг (0,31 ммоль, выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 579 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,44 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,57-7,51 (2H, м), 7,50-7,30 (6H, м), 7,16 (1H, с), 5,72 (1H, кв., J=6,1 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,54-1,40 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 16)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-56)
[Химическая формула 125]
К раствору 178 мг (0,31 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 15, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 117 мг (0,21 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 551 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,43 (1H, ушир.с.), 7,72-7,67 (2H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,56-7,50 (2H, м), 7,47-7,31 (6H, м), 7,17 (1H, с), 5,72 (1H, кв., J=6,1 Гц), 1,56-1,37 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,6, 4,0 Гц).
(Пример 17)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-58)
[Химическая формула 126]
К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 91 мг (0,67 ммоль) (R)-1-(o-толил)этанола (Enamine Ltd) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 195 мг (0,45 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 177 мг (0,32 ммоль, выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде пены светло-коричневого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 559 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,40 (1H, ушир.с.), 7,73-7,68 (2H, м), 7,67-7,61 (2H, м), 7,56-7,50 (2H, м), 7,47-7,33 (3H, м), 7,28-7,12 (4H, м), 5,87 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 2,31 (3H, с), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,50-1,39 (3H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 18)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-60)
[Химическая формула 127]
К раствору 177 мг (0,32 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 17, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 119 мг (0,22 ммоль, выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 531 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 7,73-7,66 (2H, м), 7,65-7,59 (2H, м), 7,56-7,51 (2H, м), 7,46-7,33 (3H, м), 7,28-7,13 (4H, м), 5,87 (1H, кв., J=6,2 Гц), 2,31 (3H, с), 1,51-1,39 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц).
(Пример 19)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-62)
[Химическая формула 128]
К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, в толуоле (2 мл) добавляли 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина и 204 мг (0,47 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C до растворения. Затем добавляли 89 мг (0,56 ммоль) (R)-1-(2,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) при 80°C при перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 210 мг (0,34 ммоль (чистота 94% по массе), выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,47 (1H, ушир.с.), 7,75-7,69 (2H, м), 7,67-7,61 (2H, м), 7,58-7,40 (5H, м), 7,30-7,22 (1H, м), 7,20-7,03 (2H, м), 5,89 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,60-1,42 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 20)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-64)
[Химическая формула 129]
К раствору 210 мг (0,34 ммоль (чистота 94% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 19, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 0,90 мл (3,6 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 147 мг (0,27 ммоль, выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 553 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,93 (1H, ушир.с.), 9,08 (1H, с), 7,70-7,64 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 7,49-7,38 (3H, м), 7,17-7,10 (2H, м), 7,08-7,02 (1H, м), 5,90 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,53-1,45 (5H, м), 1,16 (2H, дд, J=7,0, 3,6 Гц).
(Пример 21)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-66)
[Химическая формула 130]
К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, в толуоле (2 мл) добавляли 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина и 202 мг (0,47 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C до растворения. Затем добавляли 92 мг (0,58 ммоль) (R)-1-(2,5-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) при 80°C при перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 220 мг (0,31 ммоль (чистота 83% по массе), выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,51 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,58-7,52 (2H, м), 7,46-7,41 (2H, м), 7,36-7,06 (4H, м), 5,88 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,57-1,44 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,0 Гц).
(Пример 22)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-68)
[Химическая формула 131]
К раствору 220 мг (0,31 ммоль (чистота 83% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 21, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 0,95 мл (3,8 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 107 мг (0,19 ммоль, выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 553 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,97 (1H, ушир.с.), 9,15 (1H, с), 7,70-7,64 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,56-7,50 (2H, м), 7,45-7,39 (2H, м), 7,26-7,11 (4H, м), 5,89 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,52-1,45 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
(Пример 23)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-70)
[Химическая формула 132]
К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, в толуоле (2 мл) добавляли 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина и 198 мг (0,46 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C до растворения. Затем 89 мг (0,56 ммоль) (R)-1-(3,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) добавляли при 80°C при перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смешанный растворитель промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем остаток, полученный концентрацией при пониженном давлении, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 168 мг (0,29 ммоль, выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,45 (1H, ушир.с.), 7,74-7,69 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,57-7,52 (2H, м), 7,51-7,37 (4H, м), 7,30-7,15 (2H, м), 5,72 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,55-1,40 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 24)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-72)
[Химическая формула 133]
К раствору 168 мг (0,29 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 23, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 0,725 мл (2,9 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат, и смесь промывали 0,5н соляной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 113 мг (0,20 ммоль, выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 553 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,98 (1H, ушир.с.), 9,08 (1H, с), 7,70-7,65 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,55-7,51 (2H, м), 7,44-7,40 (2H, м), 7,40-7,31 (2H, м), 7,21-7,16 (1H, м), 7,14 (1H, с), 5,72 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,49 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц), 1,45 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,17 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц).
(Пример 25)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-74)
[Химическая формула 134]
К раствору 160 мг (0,38 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 103 мг (0,59 ммоль) (R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этанола (Enamine Ltd), 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (3 мл) добавляли 195 мг (0,45 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 69:31 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 206 мг (0,34 ммоль, выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 597 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,53 (1H, ушир.с.), 7,76-7,70 (2H, м), 7,67-7,62 (2H, м), 7,61-7,52 (3H, м), 7,49-7,40 (3H, м), 7,38-7,26 (1H, м), 7,17 (1H, с), 5,94 (1H, кв., J=6,8 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,50-1,43 (3H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 26)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-76)
[Химическая формула 135]
К раствору 206 мг (0,34 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 25, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 129 мг (0,23 ммоль, выход 66%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 569 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,53 (1H, ушир.с.), 7,75-7,68 (2H, м), 7,66-7,51 (5H, м), 7,50-7,40 (3H, м), 7,37-7,25 (1H, м), 7,17 (1H, с), 5,94 (1H, кв., J=6,8 Гц), 1,53-1,43 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
(Пример 27)
Этиловый эфир (R)-1-{4-[5-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-194)
[Химическая формула 136]
К 202,5 мг (0,474 ммоль) этилового эфира 1-{4-[5-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 29, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем последовательно добавляли 4 мл безводного толуола, 0,80 мл (9,9 ммоль) безводного пиридина и 249,0 мг (0,579 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Потом добавляли 0,086 мл (0,71 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 96:4 - 75:25 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 252,0 мг (0,368 ммоль (чистота 80% по массе), выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 546 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,56 (1H, ушир.с.), 8,75 (1H, дд, J=2,4, 0,6 Гц), 8,08-8,04 (2H, м), 8,00 (1H, дд, J=8,3, 0,6 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 7,49-7,44 (2H, м), 7,40-7,17 (6H, м), 5,73 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,53-1,42 (3H, м), 1,53 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,26 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 28)
(R)-1-{4-[5-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-196)
[Химическая формула 137]
К раствору 121,4 мг (0,177 ммоль (чистота 80% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4-[5-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 27, в этаноле(2,5 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением к ней 2,0 мл 1 н. соляной кислоты, и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B) градиент (% по объему раствора B): 70% (0,00 минимально)-70% (0,80 минимально)-90% (7,00 минимально)-90% (12,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду, и смесь лиофилизировали с получением 70,7 мг (0,136 ммоль, выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета.
Масс спектр (ESI+, m/z): 519 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,56 (1H, ушир.с.), 8,74 (1H, дд, J=2,4, 0,6 Гц), 8,06-8,02 (2H, м), 7,99 (1H, дд, J=8,3, 0,6 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 7,48-7,43 (2H, м), 7,41-7,27 (5H, м), 7,25 (1H, с), 5,73 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,51-1,43 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,19 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
(Пример 29)
Этиловый эфир (R)-1-[4'-(5-Фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-98)
[Химическая формула 138]
Добавляли 200,3 мг (0,488 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, и добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Далее добавляли 4 мл безводного толуола, 0,082 мл (0,59 ммоль) триэтиламина и 0,127 мл (0,590 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли 0,090 мл (0,73 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 228,5 мг (0,431 ммоль, выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 529 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 8,99 (1H, ушир.с.), 7,68-7,64 (2H, м), 7,63-7,59 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 7,43-7,39 (2H, м), 7,36-7,31 (4H, м), 7,31-7,24 (1H, м), 6,76 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,47 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,21 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 30)
(R)-1-[4'-(5-Фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-100)
[Химическая формула 139]
К раствору 225,0 мг (0,425 ммоль) этилового эфира (R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 29, в изопропиловом спирте (6 мл) добавляли 2,2 мл (8,8 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, и затем дополнительно нагревали и перемешивали при 40°C в течение 8 часов. После завершения взаимодействия смесь нейтрализовали добавлением 4,4 мл 2 н. соляной кислоты при охлаждении льдом, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием. К полученному твердому веществу добавляли этилацетат и метиленхлорид, нерастворимое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 53:47 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этанол-вода, смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением83,7 мг (0,167 ммоль, выход 39%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 501 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 12,05 (1H, ушир.с.), 9,00 (1H, ушир.с.), 7,68-7,63(2H, м), 7,61-7,57 (2H, м), 7,54-7,50 (2H, м), 7,44-7,39 (2H, м), 7,36-7,32 (4H, м), 7,31-7,24 (1H, м), 6,76 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,48 (2H, дд, J=6,8, 3,7 Гц), 1,47 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,16 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).
(Пример 31)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-102)
[Химическая формула 140]
Добавляли 201,9 мг (0,492 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, и добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 4 мл безводного толуола, 0,083 мл триэтиламина (0,60 ммоль) и 0,127 мл (0,590 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Потом добавляли 103,5 мг (0,738 ммоль) (R)-1-(2-фторфенил)этанола (Apollo), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 76:24 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 271,7 мг (0,413 ммоль (чистота 83% по массе), выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.
Масс спектр (EI, m/z): 547 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,06 (1H, ушир.с.), 7,69-7,64 (2H, м), 7,63-7,59 (2H, м), 7,55-7,51 (2H, м), 7,45-7,39 (3H, м), 7,37-7,30 (1H, м), 7,23-7,11 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,94 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,49 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).
(Пример 32)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]=[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-104)
[Химическая формула 141]
К раствору 253,9 мг (0,386 ммоль (чистота 83% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 31, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (8,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 37 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением 4,0 мл 2 н. соляной кислоты при охлаждении льдом и затем добавляли этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 60:40 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этанол-вода, смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением102,1 мг (0,197 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 519 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,99 (1H, ушир.с.), 9,06 (1H, ушир.с.), 7,68-7,63 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,54-7,49 (2H, м), 7,46-7,39 (3H, м), 7,37-7,30 (1H, м), 7,23-7,11 (2H, м), 6,75 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,94 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,49 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,49 (2H, дд, J=6,9, 3,8 Гц), 1,16 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).
(Пример 33)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-110)
[Химическая формула 142]
К 197,9 мг (0,482 ммоль) of 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем последовательно добавляли 4 мл безводного толуола, 0,082 мл (0,59 ммоль) триэтиламина и 0,126 мл (0,585 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Потом добавляли 104,5 мг (0,708 ммоль (чистота 95% по массе)) (R)-1-(4-фторфенил)этанола (Acros Organics), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 84:16 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 199,3 мг (0,364 ммоль, выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.
Масс спектр (EI, m/z): 547 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,00 (1H, ушир.с.), 7,69-7,65 (2H, м), 7,63-7,58 (2H, м), 7,54-7,49 (2H, м), 7,44-7,34 (4H, м), 7,17-7,09 (2H, м), 6,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,73 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,21 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 34)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-112)
[Химическая формула 143]
К раствору 195,7 мг (0,357 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 33, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (8,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия и 2 мл изопропилового спирта при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем добавляли 0,5 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 32 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением 4,0 мл 2 н. соляной кислоты при охлаждении льдом и затем добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 50:50 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этанол-вода, смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 138 мг (0,27 ммоль, выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 519 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,36 (1H, ушир.с.), 9,39 (1H, ушир.с.), 7,73-7,67 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 7,49-7,31 (4H, м), 7,24-7,15 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=1,9 Гц), 5,73 (1H, кв., J=6,3 Гц), 1,54-1,39 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).
(Пример 35)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-118)
[Химическая формула 144]
К 480,5 мг (1,171 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол (4 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 8 мл безводного толуола, 0,196 мл (1,41 ммоль) триэтиламина и 0,302 мл (1,40 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Потом добавляли 0,233 мл (1,75 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 74:26 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 584 мг (0,873 ммоль (чистота 84% по массе), выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.
Масс спектр (EI, m/z): 563 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,10 (1H, ушир.с.), 7,70-7,27 (12H, м), 6,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 6,00 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,47 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 36)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-122)
[Химическая формула 145]
К раствору 580,0 мг (0,867 ммоль (чистота 84% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 35, в изопропиловом спирте (6 мл) добавляли 3,0 мл (12 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Поскольку смесь превратилась в суспензию, добавляли дополнительное количество изопропилового спирта (4 мл) и 2,0 мл (8,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь нагревали и перемешивали при 40°C в течение 9 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали 2 н. соляной кислотой (10,0 мл) при охлаждении льдом, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием. К полученному твердому веществу добавляли этилацетат и метиленхлорид, нерастворимое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 53:47 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этанол-вода, смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением365 мг (0,682 ммоль, выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 535 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,50 (1H, ушир.с.), 7,74-7,30 (12H, м), 6,82 (1H, д, J=2,5 Гц), 5,98 (1H, кв., J=6,7 Гц), 1,58-1,38 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,6, 3,8 Гц).
(Пример 37)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-124)
[Химическая формула 146]
К 202,5 мг (0,493 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол. Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 4 мл безводного толуола и 0,10 мл (0,72 ммоль) триэтиламина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Потом добавляли 0,12 мл (0,56 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли 0,080 мл (0,59 ммоль) (R)-1-(4-хлорфенил)этанола (Aldrich), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия смесь охлаждали, выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 86:14 - 59:41 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 584 мг (0,873 ммоль (чистота 84% по массе), выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.
Масс спектр (EI, m/z): 563 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,42 (1H, ушир.с.), 7,71-7,68 (2H, м), 7,65-7,62 (2H, м), 7,53-7,50 (2H, м), 7,49-7,26 (6H, м), 6,81 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,71 (1H, м), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,56-1,35 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 38)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-126)
[Химическая формула 147]
К смешанному раствору 215,4 мг (0,322 ммоль (чистота 84% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 37, в смеси изопропиловый спирт (4 мл)-тетрагидрофуран (0,9 мл) добавляли 2,0 мл (8,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением 8,0 мл 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 60:40 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь этанол-вода, смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 133 мг (0,25 ммоль, выход 78%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 535 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 12,01 (1H, ушир.с.), 9,03 (1H, ушир.с.), 7,68-7,63 (2H, м), 7,61-7,57 (2H, м), 7,53-7,49 (2H, м), 7,44-7,32 (6H, м), 6,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,72 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,48 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,45 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,15 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).
(Пример 39)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-132)
[Химическая формула 148]
К раствору 204 мг (0,50 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, в толуоле (4 мл) последовательно добавляли 0,10 мл (0,72 ммоль) триэтиламина и 0,13 мл (0,62 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 80 мг (0,59 ммоль) (R)-1-(o-толил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 194 мг (0,36 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 543 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,38 (1H, ушир.с.), 7,73-7,67 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 7,47-7,30 (3H, м), 7,28-7,13 (3H, м), 6,80 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,87 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 2,31 (3H, с), 1,52 (2H, дд, J=6,8, 4,1 Гц), 1,50-1,40 (3H, м), 1,24 (2H, дд, J=6,9, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 40)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-136)
[Химическая формула 149]
К раствору 194 мг (0,36 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 39, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 146 мг (0,28 ммоль, выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 515 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,36 (1H, ушир.с.), 9,38 (1H, ушир.с.), 7,72-7,66 (2H, м), 7,65-7,59 (2H, м), 7,56-7,49 (2H, м), 7,46-7,32 (3H, м), 7,29-7,13 (3H, м), 6,80 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,87 (1H, кв., J=6,6 Гц), 2,31 (3H, с), 1,50-1,40 (5H, м), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
(Пример 41)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-146)
[Химическая формула 150]
К 203,7 мг (0,496 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол. Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 4 мл безводного толуола и 0,110 мл (0,79 ммоль) триэтиламина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Потом добавляли 0,13 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли 99,3 мг (0,628 ммоль) (R)-1-(3,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали, выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 61:39 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 202 мг (0,36 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 565 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,06 (1H, ушир.с.), 7,69-7,64 (2H, м), 7,62-7,58 (2H, м), 7,55-7,50 (2H, м), 7,44-7,31 (4H, м), 7,21-7,15 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,72 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,21 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 42)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-148)
[Химическая формула 151]
К раствору 198,5 мг (0,351 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 41, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 1,8 мл (7,2 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением к ней 7,2 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 60:40 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 122,5 мг (0,23 ммоль, выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 537 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,06 (1H, ушир.с.), 7,68-7,63 (2H, м), 7,61-7,56 (2H, м), 7,54-7,49 (2H, м), 7,44-7,31 (4H, м), 7,22-7,15 (1H, м), 6,77 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,72 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,51-1,42 (5H, м), 1,15 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).
(Пример 43)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-138)
[Химическая формула 152]
К 203,1 мг (0,496 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол. Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 4 мл безводного толуола и 0,11 мл (0,79 ммоль) триэтиламина, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Потом добавляли 0,13 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли 98,7 мг (0,624 ммоль) (R)-1-(2,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 84:16 - 63:37 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 271 мг (0,41 ммоль (чистота 86% по массе), выход 83%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 565 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,45 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,57-7,40 (4H, м), 7,37-7,31 (1H, м), 7,30-7,22 (1H, м), 7,18-7,10 (1H, м), 6,81 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,89 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,58-1,43 (5H, м), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 44)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-140)
[Химическая формула 153]
К раствору 268,2 мг (0,405 ммоль (чистота 86% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 43, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 2,37 мл (9,48 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 68 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь нейтрализовали добавлением 1 н. к ней соляной кислоты (9,5 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 60:40 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 148 мг (0,28 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 537 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,91 (1H, ушир.с.), 9,08 (1H, ушир.с.), 7,70-7,64 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,57-7,52 (2H, м), 7,45-7,40 (2H, м), 7,36-7,23 (4H, м), 5,73 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,52-1,43 (5H, м), 1,16 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).
(Пример 45)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-150)
[Химическая формула 154]
К 201,9 мг (0,492 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 4 мл безводного толуола, 0,082 мл (0,59 ммоль) триэтиламина и 0,127 мл (0,590 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Потом добавляли 137,3 мг (0,747 ммоль) (R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 76:24 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 234 мг (0,402 ммоль, выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.
Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 9,10 (1H, ушир.с.), 7,70-7,66 (2H, м), 7,63-7,59 (2H, м), 7,55-7,48 (3H, м), 7,44-7,39 (2H, м), 7,35 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 7,22 (1H, тд, J=8,6, 2,6 Гц), 6,76 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,96 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,21 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 46)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-152)
[Химическая формула 155]
К раствору 230,4 мг (0,396 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 45, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (8,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения взаимодействия полученную смесь нейтрализовали добавлением 4,0 мл 2 н. соляной кислоты при охлаждении льдом. Дополнительно затем добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество сушили при пониженном давлении и растворяли в этилацетате, и смесь повторно концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 68:32 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь этанол-вода, и смесь обрабатывали ультразвуком, и затем выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 131 мг (0,236 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 553 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,98 (1H, ушир.с.), 9,11 (1H, ушир.с.), 7,69-7,64 (2H, м), 7,62-7,57 (2H, м), 7,55-7,48 (3H, м), 7,44-7,39 (2H, м), 7,35 (1H, дд, J=8,8, 2,6 Гц), 7,22 (1H, тд, J=8,5, 2,6 Гц), 6,76 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,96 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,49 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,16 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц).
(Пример 47)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-Хлор-2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-157)
[Химическая формула 156]
К раствору 200 мг (0,49 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, в толуоле (4 мл) последовательно добавляли 0,10 мл (0,72 ммоль) триэтиламина и 0,13 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 100 мг (0,57 ммоль) (RS)-1-(4-хлор-2-фторфенил)этанола, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 206 мг (0,35 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (CI, m/z): 581 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,64 (2H, м), 7,58-7,54 (2H, м), 7,47-7,42 (4H, м), 7,42-7,07 (4H, м), 6,80 (1H, ушир.с.), 6,06 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,65 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 48)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-Хлор-2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-159)
[Химическая формула 157]
К раствору 206 мг (0,35 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлор-2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 47, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 26 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 109 мг (0,20 ммоль, выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 553 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,40 (1H, ушир.с.), 9,50 (1H, ушир.с.), 7,72-7,66 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,55-7,30 (7H, м), 6,81 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,88 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,53-1,44 (5H, м), 1,16 (2H, дд, J=6,6, 3,8 Гц).
(Пример 49)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2,4,5-трифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-169)
[Химическая формула 158]
К раствору 208 мг (0,51 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, в толуоле (4 мл) последовательно добавляли 0,11 мл (0,75 ммоль) триэтиламина и 0,13 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 110 мг (0,63 ммоль) (RS)-1-(2,4,5-трифторфенил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 47, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 277 мг (0,39 ммоль (чистота 83% по массе), выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 583 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,71-7,65 (2H, м), 7,59-7,54 (2H, м), 7,49-7,42 (4H, м), 7,23-7,08 (2H, м), 6,93 (1H, тд, J=9,9, 6,7 Гц), 6,81 (1H, ушир.с.), 6,04 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,65 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,55 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 50)
(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2,4,5-трифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-171)
[Химическая формула 159]
К раствору 277 мг (0,39 ммоль (чистота 83% по массе)) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2,4,5-трифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 49, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 43 мг (0,077 ммоль, выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 555 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,41 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,72-7,66 (2H, м), 7,64-7,50 (6H, м), 7,45-7,39 (2H, м), 6,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,87 (1H, кв., J=6,2 Гц), 1,56-1,40 (5H, м), 1,16-1,10 (2H, м).
(Пример 51)
Этиловый эфир (R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-346)
[Химическая формула 160]
К раствору 2,0 г (4,4 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 0,80 г (6,6 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и 1,2 мл (15 ммоль) пиридина в толуоле (20 мл) добавляли 2,4 г (5,6 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,46 г (4,0 ммоль (чистота 72% по массе), выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 575 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,39 (1H, ушир.с.), 7,40-7,26 (10H, м), 7,23-7,16 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,73 (3H, с), 1,56-1,41 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).
(Пример 52)
(R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-350)
[Химическая формула 161]
К раствору 1,46 г (4,0 ммоль (чистота 72% по массе)) этилового эфира (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 51, в изопропиловом спирте (30 мл) добавляли 8,0 мл (16,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 110 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 588 мг (1,07 ммоль, выход 58%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 546 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,34 (1H, ушир.с.), 9,40 (1H, ушир.с.), 7,45-7,25 (10H, м), 7,21-7,16 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,73 (3H, с), 1,54-1,41 (5H, м), 1,18-1,12 (2H, м).
(Пример 53)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-352)
[Химическая формула 162]
К раствору 103 мг (0,23 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 41 мг (0,29 ммоль) (R)-1-(2-фторфенил)этанола (Apollo) и 0,080 мл (0,99 ммоль) пиридина в толуоле (4 мл) добавляли 120 мг (0,28 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 98 мг (0,16 ммоль, выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 593 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,47 (1H, ушир.с.), 7,48-7,31 (7H, м), 7,24-7,16 (4H, м), 7,13-7,07 (1H, м), 5,95 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,75 (3H, с), 1,54-1,43 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 54)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-354)
[Химическая формула 163]
К раствору 98 мг (0,16 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 53, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 0,80 мл (1,6 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 53 мг (0,093 ммоль, выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 565 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,52-7,30 (7H, м), 7,25-7,15 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,95 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 1,58-1,41 (5H, м), 1,17-1,09 (2H, м).
(Пример 55)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-356)
[Химическая формула 164]
К раствору 100 мг (0,22 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,18 мл (2,2 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 113 мг (0,26 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 37 мг (0,26 ммоль) (R)-1-(3-фторфенил)этанола (Enamine Ltd) в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 91 мг (0,15 ммоль, выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 593 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,57-7,46 (3H, м), 7,44-7,38 (3H, м), 7,31 (1H, тд, J=8,0, 5,9 Гц), 7,16-7,10 (1H, м), 7,09-6,93 (4H, м), 6,81 (1H, ушир.с.), 5,86 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,80 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 56)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-358)
[Химическая формула 165]
К смешанному раствору 86 мг (0,15 ммоль) (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по примеру 55, в смеси изопропиловый спирт (2 мл)-тетрагидрофуран (0,3 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Далее добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 52 мг (0,092 ммоль, выход 64%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,33 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,59-7,44 (1H, м), 7,44-7,39 (1H, м), 7,39-7,31 (5H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,30-7,21 (1H, м), 7,20-7,15 (1H, м), 7,15-7,06 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,91 (1H, кв., J=6,6 Гц), 3,75 (3H, с), 1,55-1,42 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,21-1,13 (2H, м).
(Пример 57)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-360)
[Химическая формула 166]
К раствору 150 мг (0,33 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,30 мл (3,7 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 187 мг (0,44 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 55 мг (0,39 ммоль) (R)-1-(4-фторфенил)этанола (Acros Organics) в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 74 мг (0,12 ммоль, выход 38%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 593 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,56-7,46 (3H, м), 7,43-7,38 (3H, м), 7,37-7,31 (2H, м), 7,08-6,98 (3H, м), 6,94 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,77 (1H, с), 5,86 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,79 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 58)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-362)
[Химическая формула 167]
К раствору 70 мг (0,12 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 57, в изопропиловом спирте (2,0 мл) добавляли 0,60 мл (1,2 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем добавляли 2 мл тетрагидрофурана и 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 47 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 34 мг (0,060 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,33 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 7,45-7,30 (7H, м), 7,23-7,14 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,5 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,74 (3H, с), 1,50-1,41 (5H, м), 1,20-1,12 (2H, м).
(Пример 59)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-364)
[Химическая формула 168]
К раствору 50 мг (0,11 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 26 мг (0,17 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm) и 0,050 мл (0,62 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 70 мг (0,16 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 43 мг (0,046 ммоль (чистота 66% по массе), выход 42%) указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 609 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,53 (1H, ушир.с.), 7,57-7,29 (9H, м), 7,21-7,18 (2H, м), 7,11 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 6,00 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,77 (3H, с), 1,54-1,42 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 60)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-366)
[Химическая формула 169]
К раствору 43 мг (0,043 ммоль (чистота 66% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 59, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 0,30 мл (0,60 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 8,5 мг (0,015 ммоль, выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,53 (1H, ушир.с.), 7,56-7,30 (9H, м), 7,20-7,17 (2H, м), 7,11 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,00 (1H, кв., J=6,2 Гц), 3,77 (3H, с), 1,57-1,41 (5H, м), 1,20-1,12 (2H, м).
(Пример 61)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-368)
[Химическая формула 170]
К раствору 50 мг (0,11 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 25 мг (0,16 ммоль) (R)-1-(4-хлорфенил)этанола (Aldrich) и 0,050 мл (0,62 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 70 мг (0,16 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 52 мг (0,084 ммоль, выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 609 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,43 (1H, ушир.с.), 7,46-7,31 (9H, м), 7,20-7,16 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,74 (3H, с), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,49-1,39 (3H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).
(Пример 62)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-370)
[Химическая формула 171]
К раствору 51 мг (0,084 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 61, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 0,30 мл (0,60 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, потом добавляли 1 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 9,6 мг (0,016 ммоль, выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 581 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,43 (1H, ушир.с.), 7,45-7,30 (9H, м), 7,20-7,15 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,74 (3H, с), 1,53-1,36 (5H, м), 1,17-1,00 (2H, м).
(Пример 63)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-372)
[Химическая формула 172]
К раствору 100 мг (0,22 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 40 мг (0,29 ммоль) (R)-1-(o-толил)этанола (Enamine Ltd) и 0,080 мл (0,99 ммоль) пиридина в толуоле (4 мл) добавляли 120 мг (0,28 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 73 мг (0,12 ммоль, выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 589 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,40 (1H, ушир.с.), 7,46-7,42 (2H, м), 7,41-7,30 (4H, м), 7,23-7,13 (5H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 5,89 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,74 (3H, с), 2,31 (3H, с), 1,51 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,44 (3H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 64)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-374)
[Химическая формула 173]
К раствору 73 мг (0,12 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 63, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 0,60 мл (1,2 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 51 мг (0,091 ммоль, выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 561 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,33 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 7,44-7,29 (6H, м), 7,23-7,13 (5H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,89 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,74 (3H, с), 2,31 (3H, с), 1,51-1,37 (5H, м), 1,16-1,06 (2H, м).
(Пример 65)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-390)
[Химическая формула 174]
К раствору 100 мг (0,22 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 67 мг (0,42 ммоль) (R)-1-(3,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (4 мл) добавляли 120 мг (0,28 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 69 мг (0,11 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 611 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,45 (1H, ушир.с.), 7,50-7,31 (7H, м), 7,27-7,16 (3H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,75 (3H, с), 1,54-1,41 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 66)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-392)
[Химическая формула 175]
К раствору 69 мг (0,11 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 65, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 0,60 мл (1,2 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в небольшом количестве этанола, добавляли воду для осаждения твердого вещества, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали водой и затем сушили при пониженном давлении с получением 22 мг (0,037 ммоль, выход 33%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 583 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,31 (1H, ушир.с.), 9,45 (1H, ушир.с.), 7,50-7,30 (7H, м), 7,27-7,16 (3H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,75 (3H, с), 1,56-1,36 (5H, м), 1,15-1,04 (2H, м).
(Пример 67)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-384)
[Химическая формула 176]
К раствору 100 мг (0,219 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,18 мл (2,2 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 113 мг (0,263 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, 42 мг (0,27 ммоль) (R)-1-(2,5-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) добавляли в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 84 мг (0,14 ммоль (чистота 65% по массе), выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 611 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,54-7,47 (3H, м), 7,45-7,37 (3H, м), 7,07-6,88 (6H, м), 6,09 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,83 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Пример 68)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-388)
[Химическая формула 177]
К смешанному раствору 82 мг (0,13 ммоль (чистота 65% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 67, в смеси изопропиловый спирт (2 мл)-тетрагидрофуран (0,3 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. Дополнительно добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 18 мг (0,031 ммоль, выход 24%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 582 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,34 (1H, ушир.с.), 9,54 (1H, ушир.с.), 7,44-7,39 (2H, м), 7,39-7,34 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,32-7,21 (3H, м), 7,21 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,91 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,76 (3H, с), 1,54-1,45 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,5, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).
(Пример 69)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-376)
[Химическая формула 178]
К раствору 124 мг (0,272 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,25 мл (3,1 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 145 мг (0,337 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 52 мг (0,33 ммоль) (R)-1-(2,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd) в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 103 мг (0,17 ммоль, выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 611 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,60-7,47 (3H, м), 7,44-7,38 (3H, м), 7,37-7,30 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,96 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,90-6,74 (3H, м), 6,07 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,58 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 70)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-378)
[Химическая формула 179]
К раствору 100 мг (0,163 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 69, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли 0,5 мл тетрагидрофурана и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 43 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 40:60 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 16 мг (0,027 ммоль, выход 16%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 582 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,60-7,44 (1H, м), 7,44-7,39 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,30-7,21 (1H, м), 7,18 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,15-7,06 (1H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,91 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 1,54-1,43 (3H, м), 1,46 (2H, дд, J=6,6, 3,8 Гц), 1,21-1,13 (2H, м).
(Пример 71)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-397)
[Химическая формула 180]
К раствору 150 мг (0,329 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,27 мл (3,3 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 170 мг (0,395 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 70 мг (0,40 ммоль) (RS)-1-(2-хлор-5-фторфенил)этанола (синтезированный в соответствии со способом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 23 (2013), pp. 4381-4387) в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 182 мг (0,30 ммоль, выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 627 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,58-7,48 (3H, м), 7,45-7,38 (3H, м), 7,36-7,27 (1H, м), 7,14-7,04 (2H, м), 6,99-6,83 (3H, м), 6,16 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,83 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,54 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Пример 72)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-399)
[Химическая формула 181]
К раствору 180 мг (0,286 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 71, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 89 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 3 мл изопропилового спирта и 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, потом добавляли тетрагидрофуран до тех пор, пока раствор не стал гомогенным, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Гексан добавляли, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 35 мг (0,058 ммоль, выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 598 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,36 (1H, ушир.с.), 9,60 (1H, ушир.с.), 7,53 (1H, дд, J=8,7, 5,3 Гц), 7,45-7,29 (6H, м), 7,27-7,15 (3H, м), 7,11 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 5,99-5,91 (1H, м), 3,77 (3H, с), 1,54-1,37 (5H, м), 1,22-1,05 (2H, м).
(Пример 73)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-394)
[Химическая формула 182]
К раствору 150 мг (0,329 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,30 мл (3,7 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 170 мг (0,395 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 69 мг (0,344 ммоль) (R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этанола (Enamine Ltd) в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 178 мг (0,22 ммоль (чистота 76% по массе), выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 627 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,62-7,47 (3H, м), 7,45-7,35 (4H, м), 7,15-6,93 (4H, м), 6,84 (1H, ушир.с.), 6,18 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,82 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,55 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 74)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-396)
[Химическая формула 183]
К раствору 177 мг (0,215 ммоль (чистота 76% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 73, в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 41 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Добавляли гексан и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 40 мг (0,067 ммоль, выход 26%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 598 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,36 (1H, ушир.с.), 9,54 (1H, ушир.с.), 7,63-7,50 (1H, м), 7,46 (1H, дд, J=8,8, 2,1 Гц), 7,44-7,39 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,32-7,23 (1H, м), 7,19 (1H, с), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,97 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,77 (3H, с), 1,51-1,43 (5H, м), 1,20-1,12 (2H, м).
(Пример 75)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-411)
[Химическая формула 184]
К раствору 120 мг (0,26 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 70 мг (0,45 ммоль) (RS)-1-(5-фтор-2-метилфенил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 48, и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (5 мл) добавляли 140 мг (0,33 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,2 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 57 мг масла коричневого цвета. Его растворяли в изопропиловом спирте (3 мл), добавляли 0,50 мл (1,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 32 мг (0,055 ммоль, выход 21%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 579 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,32 (1H, ушир.с.), 9,49 (1H, ушир.с.), 7,43-7,39 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,34-7,30 (1H, м), 7,24-7,11 (4H, м), 7,09 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 7,02 (1H, тд, J=8,5, 2,7 Гц), 5,85 (1H, кв., J=6,1 Гц), 3,75 (3H, с), 2,27 (3H, с), 1,52-1,38 (5H, м), 1,20-1,13 (2H, м).
(Пример 76)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-407)
[Химическая формула 185]
К раствору 120 мг (0,26 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 70 мг (0,45 ммоль) (RS)-1-(4-фтор-2-метилфенил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 49, и 0,10 мл (1,2 ммоль) пиридина в толуоле (5 мл) добавляли 140 мг (0,33 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,2 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 56 мг масла коричневого цвета. Его растворяли в изопропиловом спирте (3 мл), 0,5 мл (1,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 26 мг (0,044 ммоль, выход 17%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 579 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,34 (1H, ушир.с.), 9,42 (1H, ушир.с.), 7,44-7,30 (6H, м), 7,20-7,14 (2H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 7,06-6,98 (2H, м), 5,86 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,75 (3H, с), 2,32 (3H, с), 1,52-1,38 (5H, м), 1,20-1,12 (2H, м).
(Пример 77)
Этиловый эфир (R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-488)
[Химическая формула 186]
К 155 мг (0,329 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 25, добавляли толуол (3 мл), и смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки. После сушки смеси при пониженном давлении, 3 мл толуола, 0,080 мл (0,99 ммоль) пиридина и 178 мг (0,414 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола добавляли последовательно в атмосфере аргона. Затем добавляли 82 мг (0,67 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться и очищали хроматографией на колонке с силикагелем(растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 88:12 - 45:55 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 146 мг (0,247 ммоль, выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 590 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 7,88 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,48-7,23 (10H, м), 6,72 (1H, ушир.с.), 5,84 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,62 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 78)
(R)-1-[4'-(5-Хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-490)
[Химическая формула 187]
К раствору 140 мг (0,238 ммоль) этилового эфира (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 77, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2 мл (8 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 93 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 72:28 - 25:75 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 67,6 мг (0,120 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 7,88 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,49-7,27 (10H, м), 6,76 (1H, ушир.с.), 5,84 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,71 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,35 (2H, дд, J=7,3, 4,1 Гц).
(Пример 79)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-496)
[Химическая формула 188]
К 100 мг (0,212 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 25, добавляли толуол (2 мл) и смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки. После сушки смеси при пониженном давлении, добавляли 2 мл толуола, 0,055 мл (0,68 ммоль) пиридина и 124 мг (0,288 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона. Затем добавляли 59 мг (0,42 ммоль) (R)-1-(4-фторфенил)этанола (Acros Organics), и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 3,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться и очищали хроматографией на колонке с силикагелем(растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 88:12 - 45:55 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 71,3 мг (0,064 ммоль (чистота 55% по массе), выход 30%) указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 608 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 7,88 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,46-7,27 (7H, м), 7,09-7,00 (2H, м), 6,71 (1H, ушир.с.), 5,83 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,62 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Пример 80)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-498)
[Химическая формула 189]
К раствору 70 мг (0,063 ммоль (чистота 55% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 79, в изопропиловом спирте (2 мл), добавляли 1 мл (4 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 94 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 70% (0,00 минимально)-90% (6,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду, и смесь лиофилизировали с получением 37 мг (0,063 ммоль, выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 579 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,48 (1H, ушир.с.), 9,63 (1H, ушир.с.), 8,01 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,76 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,47-7,37 (4H, м), 7,30-7,23 (3H, м), 7,22-7,14 (2H, м), 5,74 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,55-1,42 (5H, м), 1,19-1,12 (2H, м).
(Пример 81)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-500)
[Химическая формула 190]
К 100 мг (0,212 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 25, добавляли толуол (2 мл), и смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки. После сушки смеси при пониженном давлении, добавляли толуол (2 мл), 0,055 мл пиридина (0,68 ммоль) и 124 мг (0,288 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона. Затем добавляли 66 мг (0,42 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm), и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 88:12 - 45:55 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 65,4 мг (0,100 ммоль (чистота 95% по массе), выход 47%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 624 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 7,90 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,68 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,51-7,41 (4H, м), 7,38 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,35-7,23 (4H, м), 6,78 (1H, ушир.с.), 6,17 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,10 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,63 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 82)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-502)
[Химическая формула 191]
К раствору 62,2 мг (0,0947 ммоль (чистота 95% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 81, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 1 мл (4 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 95 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 70% (0,00 минимально)-90% (6,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду и смесь лиофилизировали с получением 28,6 мг (0,048 ммоль, выход 51%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 595 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,49 (1H, ушир.с.), 9,75 (1H, ушир.с.), 8,03 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,78 (1H, дд, J=8,1, 1,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,57-7,24 (9H, м), 5,98 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,56-1,40 (5H, м), 1,19-1,13 (2H, м).
(Пример 83)
(R)-1-{2'-Амино-4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-534)
[Химическая формула 192]
К раствору 39,8 мг (0,0629 ммоль) (R)-1-{2'-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]-амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 56, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 0,40 мл (1,6 ммоль) 4 н. раствора соляная кислота/1,4-диоксан, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16,5 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли 1 мл воды и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 70% (0,00-4,50 минимально)-90% (4,50-5,00 минимально)). Фракции, содержащие желаемое соединение, лиофилизировали с получением 17,8 мг (0,033 ммоль, выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 533 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (500 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,86 (1H, ушир.с.), 8,92 (1H, с), 7,44-7,24 (9H, м), 7,11 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,77 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,75 (2H, br с), 1,50-1,45 (5H, м), 1,15-1,12 (2H, м).
(Пример 84)
Этиловый эфир (R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-418)
[Химическая формула 193]
К раствору 105 мг (0,238 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 33 мг (0,27 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 98 мг (0,18 ммоль, выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 559 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,45 (2H, м), 7,43-7,24 (8H, м), 7,15 (1H, ушир.с.), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц), 6,95 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,81 (1H, ушир.с.), 5,88 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,79 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,58 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 85)
(R)-1-[4'-(5-Фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-420)
[Химическая формула 194]
К смешанному раствору 98 мг (0,17 ммоль) этилового эфира (R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 84, в смеси изопропиловый спирт (3,0 мл) - тетрагидрофуран (0,5 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 69 мг (0,13 ммоль, выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 530 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,39 (1H, ушир.с.), 7,45-7,24 (10H, м), 7,18 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,1 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,73 (3H, с), 1,50-1,44 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=6,5, 3,8 Гц).
(Пример 86)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-422)
[Химическая формула 195]
К раствору 72 мг (0,16 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4 мл) добавляли 0,045 мл (0,32 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 35 мг (0,25 ммоль) (R)-1-(2-фторфенил)этанола (Apollo), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 67 мг (0,081 ммоль (чистота 73% по массе, выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 577 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,46 (2H, м), 7,43-7,33 (4H, м), 7,31-7,26 (1H, м), 7,18-7,10 (2H, м), 7,08-6,98 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,84 (1H, ушир.с.), 6,13 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,60 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Пример 87)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-424)
[Химическая формула 196]
К раствору 64 мг (0,081 ммоль (чистота 73% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 86, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 28 мг (0,051 ммоль, выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 548 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,53-7,28 (7H, м), 7,26-7,14 (3H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,95 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 1,55-1,44 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц).
(Пример 88)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-426)
[Химическая формула 197]
К раствору 72 мг (0,16 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 35 мг (0,25 ммоль) (R)-1-(3-фторфенил)этанола (Apollo), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 59 мг (0,10 ммоль, выход 62%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 577 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,47 (2H, м), 7,43-7,37 (3H, м), 7,35-7,27 (1H, м), 7,16-6,94 (6H, м), 6,83 (1H, ушир.с.), 5,86 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 89)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-428)
[Химическая формула 198]
К раствору 56 мг (0,097 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 88, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 29 мг (0,053 ммоль, выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 548 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,46 (1H, ушир.с.), 7,45-7,34 (5H, м), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,24-7,16 (2H, м), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,15-7,08 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,76 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,75 (3H, с), 1,52-1,41 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,5, 3,6 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).
(Пример 90)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-430)
[Химическая формула 199]
К раствору 72 мг (0,16 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4,0 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 35 мг (0,25 ммоль) (R)-1-(4-фторфенил)этанола (Acros Organics), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 58 мг (0,10 ммоль, выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (CI, m/z): 577 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,47 (2H, м), 7,43-7,37 (3H, м), 7,37-7,31 (2H, м), 7,14 (1H, ушир.с.), 7,06-7,00 (3H, м), 6,94 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,79 (1H, ушир.с.), 5,86 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,79 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Пример 91)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-432)
[Химическая формула 200]
К раствору 56 мг (0,097 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 90, в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 34 мг (0,062 ммоль, выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 548 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,39 (1H, ушир.с.), 7,46-7,33 (6H, м), 7,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,23-7,14 (3H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,75 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,73 (3H, с), 1,55-1,37 (5H, м), 1,21-1,13 (2H, м).
(Пример 92)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-438)
[Химическая формула 201]
К раствору 72 мг (0,16 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34 в толуоле (4,0 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 35 мг (0,22 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)этанола (Shanghai AoBo Bio-pharm), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 84 мг (0,061 ммоль (чистота 43% по массе), выход 37%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 593 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,48 (2H, м), 7,43-7,17 (9H, м), 7,06 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,97 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,23 (1H, кв., J=6,7 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,82 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Пример 93)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-442)
[Химическая формула 202]
К раствору 80 мг (0,058 ммоль (чистота 43% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 92, в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 13 мг (0,023 ммоль, выход 40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,55 (1H, ушир.с.), 7,60-7,28 (9H, м), 7,18 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,00 (1H, кв., J=6,1 Гц), 3,77 (3H, с), 1,55-1,39 (5H, м), 1,21-1,10 (2H, м).
(Пример 94)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-444)
[Химическая формула 203]
К раствору 106 мг (0,241 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (3,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 55 мг (0,35 ммоль) (R)-1-(4-хлорфенил)этанола (Aldrich), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 116 мг (0,20 ммоль, выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 592 [M-1]-.
H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,51-7,47 (2H, м), 7,42-7,38 (3H, м), 7,36-7,27 (4H, м), 7,13 (1H, ушир.с.), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,94 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,80 (1H, ушир.с.), 5,84 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,79 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,2 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 95)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-Хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-446)
[Химическая формула 204]
К раствору 114 мг (0,192 ммоль) этилового эфира 1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 94, в изопропиловом спирте (2,0 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан и смесь обрабатывали ультразвуком и далее концентрировали при пониженном давлении с получением 62 мг (0,11 ммоль, выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,43 (1H, ушир.с.), 7,46-7,29 (9H, м), 7,16 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,6 Гц), 3,74 (3H, с), 1,52-1,39 (5H, м), 1,19-1,12 (2H, м).
(Пример 96)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-448)
[Химическая формула 205]
К раствору 80 мг (0,18 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4,0 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,050 мл (0,23 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 30 мг (0,22 ммоль) (R)-1-(o-толил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 81 мг (0,13 ммоль (чистота 92% по массе), выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 573 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,54-7,46 (2H, м), 7,43-7,33 (5H, м), 7,29-7,11 (3H, м), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,95 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,82 (1H, ушир.с.), 6,09 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,80 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,55-1,54 (3H, м), 1,24 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 97)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-450)
[Химическая формула 206]
К смешанному раствору 79 мг (0,13 ммоль (чистота 92% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 96, в смеси изопропиловый спирт (3 мл)-тетрагидрофуран (0,5 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 41 мг (0,075 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 544 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,33 (1H, ушир.с.), 9,40 (1H, ушир.с.), 7,44-7,34 (5H, м), 7,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,22-7,13 (4H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,82 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,90 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,74 (3H, с), 2,31 (3H, с), 1,50-1,40 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).
(Пример 98)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-462)
[Химическая формула 207]
К раствору 73 мг (0,17 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4,0 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,045 мл (0,21 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 35 мг (0,22 ммоль) (R)-1-(3,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,3 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 66 мг бесцветного масла. Его растворяли в изопропиловом спирте (3,0 мл), добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 32 мг (0,056 ммоль, выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 566 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,46 (1H, ушир.с.), 7,50-7,30 (7H, м), 7,27-7,15 (2H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,75 (3H, с), 1,52-1,40 (5H, м), 1,20-1,11 (2H, м).
(Пример 99)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-456)
[Химическая формула 208]
К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 43 мг (0,27 ммоль) (R)-1-(2,5-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 101 мг (0,12 ммоль (чистота 71% по массе), выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 595 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,47 (2H, м), 7,43-7,35 (3H, м), 7,25-6,76 (7H, м), 6,09 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,83 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,57 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 100)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-458)
[Химическая формула 209]
К раствору 99 мг (0,12 ммоль (чистота 71% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 99, в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 60:40 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно очищали хроматографией на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан и этилацетат, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением 15 мг (0,026 ммоль, выход 22%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 566 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,51 (1H, ушир.с.), 7,44-7,38 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,30-7,18 (3H, м), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,91 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,76 (3H, с), 1,55-1,40 (5H, м), 1,20-1,08 (2H, м).
(Пример 101)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-Дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-454)
[Химическая формула 210]
К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (3,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 55 мг (0,34 ммоль) (R)-1-(2,4-дифторфенил)этанола (Enamine Ltd), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,3 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 148 мг бесцветного масла. Его растворяли в изопропиловом спирте (2,0 мл), добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 59 мг (0,11 ммоль, выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 566 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,47 (1H, ушир.с.), 7,51 (1H, ушир.с.), 7,43-7,37 (2H, м), 7,37-7,33 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,29-7,21 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,15-7,08 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,91 (1H, д, J=6,3 Гц), 3,75 (3H, с), 1,57-1,38 (5H, м), 1,20-1,03 (2H, м).
(Пример 102)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-467)
[Химическая формула 211]
К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (2,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,073 мл (0,34 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 50 мг (0,29 ммоль) (RS)-1-(2-хлор-5-фторфенил)этанола (синтезированный в соответствии со способом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 23 (2013) стр. 4381-4387) в толуоле (1,0 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (0,1 г), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 106 мг (0,14 ммоль (чистота 75% по массе), выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 610 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,54-7,48 (2H, м), 7,45-7,36 (4H, м), 7,36-7,28 (1H, м), 7,19-7,04 (2H, м), 7,00-6,85 (3H, м), 6,16 (1H, кв., J=6,8 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,84 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,54 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Пример 103)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-469)
[Химическая формула 212]
К раствору 104 мг (0,127 ммоль (чистота 75% по массе)) этилового эфира (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 102, в изопропиловом спирте (3,0 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Затем, тетрагидрофуран добавляли до тех пор, пока реакционная смесь не стала гомогенной, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 13 мг (0,022 ммоль, выход 17%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 582 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,41 (1H, ушир.с.), 9,59 (1H, ушир.с.), 7,52 (1H, дд, J=8,8, 5,1 Гц), 7,45-7,38 (2H, м), 7,38-7,30 (4H, м), 7,23 (1H, тд, J=8,5, 3,1 Гц), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,87 (1H, д, J=2,6 Гц), 5,95 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,77 (3H, с), 1,52-1,42 (5H, м), 1,20-1,12 (2H, м).
(Пример 104)
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-Хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-466)
[Химическая формула 213]
К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (2,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,073 мл (0,34 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 50 мг (0,29 ммоль) (R)-1-(2-хлор-4-фторфенил)этанола (Enamine Ltd) в толуоле (1,0 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (0,1 г), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 72:30 (объем/объем)), и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,3 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 178 мг бесцветного масла. Его растворяли в изопропиловом спирте (2,0 мл), добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 41 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 40 мг (0,068 ммоль, выход 31%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 582 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,41 (1H, ушир.с.), 9,54 (1H, ушир.с.), 7,55 (1H, ушир.с.), 7,47 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,44-7,39 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,31-7,23 (1H, м), 7,17 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,97 (1H, кв., J=6,2 Гц), 3,77 (3H, с), 1,54-1,41 (5H, м), 1,20-1,11 (2H, м).
(Пример 105)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-479)
[Химическая формула 214]
К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (3,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 55 мг (0,36 ммоль) (RS)-1-(5-фтор-2-метилфенил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 48, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 4 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 134 мг (0,20 ммоль (чистота 90% по массе), выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (CI, m/z): 591 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,48 (2H, м), 7,44-7,37 (3H, м), 7,14-7,02 (4H, м), 6,96 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,92-6,79 (2H, м), 6,06-5,97 (1H, м), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,82 (3H, с), 2,35 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,51 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 106)
(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-481)
[Химическая формула 215]
К раствору 114 мг (0,173 ммоль (чистота 90% по массе)) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 105 в изопропиловом спирте (2,0 мл) добавляли 1,1 мл (2,2 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 41,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 46 мг (0,082 ммоль, выход 47%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 562 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,49 (1H, ушир.с.), 7,43-7,38 (2H, м), 7,38-7,33 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,24-7,11 (3H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 7,02 (1H, тд, J=8,5, 2,8 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,4 Гц), 5,85 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 2,28 (3H, с), 1,50-1,38 (5H, м), 1,18-1,09 (2H, м).
(Пример 107)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-475)
[Химическая формула 216]
К раствору 100 мг (0,227 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (3,0 мл) добавляли 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 55 мг (0,36 ммоль) (RS)-1-(4-фтор-2-метилфенил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 49, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 124 мг (0,21 ммоль, выход 92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (CI, m/z): 591 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,47 (2H, м), 7,42-7,37 (3H, м), 7,32 (1H, дд, J=8,4, 5,9 Гц), 7,13 (1H, ушир.с.), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,95 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,92-6,71 (3H, м), 6,03 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,80 (3H, с), 2,40 (3H, с), 1,63 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 108)
(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-477)
[Химическая формула 217]
К раствору 114 мг (0,193 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 107, в изопропиловом спирте (2,0 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь обрабатывали ультразвуком и далее концентрировали при пониженном давлении с получением 58 мг (0,10 ммоль, выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 562 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,39 (1H, ушир.с.), 9,40 (1H, ушир.с.), 7,43-7,34 (5H, м), 7,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,16 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,09-6,98 (3H, м), 6,82 (1H, д, J=2,3 Гц), 5,86 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,75 (3H, с), 2,32 (3H, с), 1,49-1,39 (5H, м), 1,18-1,12 (2H, м).
(Пример 109)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-591)
[Химическая формула 218]
К 198,7 мг (0,467 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 3 мл безводного толуола, 0,115 мл (1,43 ммоль) безводного пиридина и 245,0 мг (0,570 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли раствор 94,1 мг (0,734 ммоль) (RS)-1-(тиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 50, в обезвоженном толуоле (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (50 мг), и смесь промывали дегидратированным толуолом (1 мл), и потом нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали, нерастворимое вещество фильтровали и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 88:12 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 216,1 мг (0,391 ммоль, выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета.
Масс спектр (ESI-, m/z): 550 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,33 (1H, ушир.с.), 7,76-7,70 (2H, м), 7,67-7,62 (2H, м), 7,59-7,50 (3H, м), 7,48-7,40 (3H, м), 7,19 (1H, с), 7,12 (1H, ушир.с.), 5,82 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,59-1,42 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 110)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-595)
[Химическая формула 219]
К смешанному раствору 214,1 мг (0,388 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 109, в смеси тетрагидрофуран (2 мл)-изопропиловый спирт (2 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. После завершения взаимодействия смесь нейтрализовали добавлением 1 н. соляной кислоты (4 мл), и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 62:38 - 10:90 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь обрабатывали ультразвуком и концентрировали досуха с получением 145,6 мг (0,278 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (ESI-, m/z): 522 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,40 (1H, ушир.с.), 9,33 (1H, ушир.с.), 7,75-7,68 (2H, м), 7,65-7,60 (2H, м), 7,58-7,51 (3H, м), 7,48-7,39 (3H, м), 7,19 (1H, с), 7,12 (1H, ушир.с.), 5,82 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,57-1,43 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).
(Пример 111)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-592)
[Химическая формула 220]
К раствору 300 мг (0,704 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, и 0,53 мл (6,6 ммоль) пиридина в толуоле (6 мл) добавляли 340 мг (0,791 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 105 мг (0,819 ммоль) (R)-1-(тиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 53, в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20-30:70(объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 306 мг (0,55 ммоль, выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.
Масс спектр (DUIS-,m/z): 550 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,63 (2H, м), 7,63-7,51 (3H, м), 7,48-7,40 (4H, м), 7,31 (1H, дд, J=5,0, 2,9 Гц), 7,28-7,26 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=5,0, 1,3 Гц), 6,72 (1H, с), 5,99 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,64 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,62 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 112)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-596)
[Химическая формула 221]
К раствору 304 мг (0,551 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 111, в изопропиловом спирте (4 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 70:30 - 10:90 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан (10 мл) и этилацетат (3 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество белого цвета фильтровали и промывали смешанным раствором гексан-этилацетат (3:1 (объем/объем)). Маточный раствор и промывки концентрировали при пониженном давлении с получением 65 мг (0,55 ммоль, выход 23%, оптическая чистота 92% ee) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Условия анализа оптической чистоты
Колонка: CHIRALCEL OJ-H (товарный знак, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см (внутренний диаметр)×25 см (длина).
Подвижная фаза: метанол/ацетонитрил/уксусная кислота = 90/10/0,1 (объем/объем/объем)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
Масс спектр (DUIS-, m/z): 522 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,33 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,65-7,60 (2H, м), 7,58-7,50 (3H, м), 7,48-7,37 (3H, м), 7,25-7,07 (2H, м), 5,82 (1H, кв., J=6,4 Гц), 1,56-1,44 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,19-1,16 (2H, м).
(Пример 113)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-779)
[Химическая формула 222]
К раствору 300 мг (0,658 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,532 мл (6,58 ммоль) пиридина в толуоле (6,0 мл) добавляли 340 мг (0,791 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 105 мг (0,819 ммоль) (RS)-1-(тиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 50, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,3 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)), концентрировали при пониженном давлении с получением 199 мг масла светло-желтого цвета. К нему добавляли изопропиловый спирт (4,0 мл) и 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, потом добавляли тетрагидрофуран до тех пор, пока реакционная смесь не стала гомогенной, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 47 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 66 мг (0,12 ммоль, выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 552 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,41 (1H, ушир.с.), 9,35 (1H, ушир.с.), 7,52 (1H, дд, J=4,8, 2,9 Гц), 7,45-7,39 (3H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,20 (1H, ушир.с.), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,14-7,10 (1H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,7 Гц), 5,83 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,74 (3H, с), 1,55-1,46 (3H, м), 1,46 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,7, 3,9 Гц).
(Пример 114)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-776)
[Химическая формула 223]
К 499,7 мг (1,096 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, добавляли дегидратированный толуол (5 мл), смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли последовательно 10 мл безводного толуола, 0,442 мл (5,49 ммоль) безводного пиридина и 577,0 мг (1,342 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Далее добавляли 222,0 мг (1,732 ммоль) (R)-1-(тиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 53, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали, и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 98:2 - 78:22 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 438,9 мг (0,754 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 580 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,36 (1H, ушир.с.), 7,52 (1H, дд, J=4,8, 2,9 Гц), 7,47-7,42 (3H, м), 7,39-7,35 (2H, м), 7,35 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,20 (1H, ушир.с.), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,14-7,09 (1H, м), 7,11 (1H, дд, J=7,8, 1,7 Гц), 5,83 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,74 (3H, с), 1,55-1,45 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,0 Гц).
(Пример 115)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-780)
[Химическая формула 224]
К смешанному раствору 435,9 мг (0,749 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 114, в смеси тетрагидрофуран (4 мл) - изопропиловый спирт (5 мл) добавляли 4,0 мл (8,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем дополнительно добавляли тетрагидрофуран (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия и изопропиловый спирт (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, и потом нагревали и перемешивали при 40°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия смесь нейтрализовали добавлением 12 мл 1 н. соляной кислоты при охлаждении льдом, и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 72:28 - 10:90 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь обрабатывали ультразвуком. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексаном, и сушили с получением 280,9 мг (0,507 ммоль, выход 68%, оптическая чистота 85,2% ee) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Условия анализа оптической чистоты
Колонка: CHIRALCEL OJ-H (товарный знак, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см (внутренний диаметр) × 25 см (длина).
Подвижная фаза: метанол/ацетонитрил/уксусная кислота = 90/10/0,1 (объем/объем/объем)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
Масс спектр (DUIS-, m/z): 552 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,35 (1H, ушир.с.), 7,52 (1H, дд, J=4,8, 2,9 Гц), 7,47-7,40 (3H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,20 (1H, ушир.с.), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,14-7,08 (1H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 5,83 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,74 (3H, с), 1,56-1,44 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
(Пример 116)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-601)
[Химическая формула 225]
К 200,0 мг (0,470 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 3 мл безводного толуола, 0,115 мл (1,43 ммоль) безводного пиридина и 242,0 мг (0,563 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли раствор 100,4 мг (0,706 ммоль) (RS)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 39, в обезвоженном толуоле (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (100 мг). Смесь промывали дегидратированным толуолом (1 мл) и нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия смесь охлаждали, нерастворимое вещество фильтровали, и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 88:12 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 229,7 мг (0,406 ммоль, выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета.
Масс спектр (ESI-, m/z): 564 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,34 (1H, ушир.с.), 7,75-7,69 (2H, м), 7,67-7,61 (2H, м), 7,58-7,52 (2H, м), 7,49-7,39 (3H, м), 7,18 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=1,8 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 2,17 (3H, с), 1,58-1,46 (3H, м), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 117)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-605)
[Химическая формула 226]
К смешанному раствору 226,7 мг (0,400 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 116, в смеси тетрагидрофуран (2 мл)-изопропиловый спирт (2 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. После завершения взаимодействия смесь нейтрализовали добавлением 4 мл 1 н. соляной кислоты, и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 62:38 - 10:90 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 154,1 мг (0,286 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-красного цвета.
Масс спектр (ESI-, m/z): 536 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,44 (1H, ушир.с.), 9,34 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,65-7,60 (2H, м), 7,57-7,52 (2H, м), 7,48-7,39 (3H, м), 7,18 (1H, ушир.с.), 7,17-7,14 (1H, м), 5,74 (1H, кв., J=6,5 Гц), 2,17 (3H, с), 1,58-1,45 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
(Пример 118)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-602)
[Химическая формула 227]
К раствору 550 мг (1,29 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, и 0,55 мл (6,8 ммоль) пиридина в толуоле (10 мл) добавляли 670 мг (1,56 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 220 мг (1,55 ммоль) (R)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 54, в растворе толуола (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (0,3 г), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2,5 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат и 2 н. соляную кислоту для отделения органического слоя. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 644 мг (1,14 ммоль, выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде пены оранжевого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,34 (1H, ушир.с.), 7,75-7,69 (2H, м), 7,67-7,62 (2H, м), 7,58-7,52 (2H, м), 7,49-7,40 (3H, м), 7,21-7,12 (2H, м), 5,74 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 2,17 (3H, с), 1,61-1,42 (3H, м), 1,52 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 119)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-606)
[Химическая формула 228]
К раствору 644 мг (1,14 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 118, в изопропиловом спирте (10 мл) добавляли 5,0 мл (10 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем смесь перемешивали при 40°C в течение 8 часов и дополнительно при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 10 мл гексана и 6 мл этилацетата, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали смешанным раствором гексан-этилацетат (5:3 (объем/объем)). Маточный раствор и промывки концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли 8 мл ацетонитрила, 4 мл воды и 3 мл тетрагидрофурана, и смесь лиофилизировали с получением 125 мг (0,23 ммоль, выход 20%, оптическая чистота 87% ee) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Условия анализа оптической чистоты
Колонка: CHIRALCEL OJ-H (товарный знак, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см (внутренний диаметр) × 25 см (длина).
Подвижная фаза: метанол/ацетонитрил/уксусная кислота = 90/10/0,1 (объем/объем/объем)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
Масс спектр (DUIS-, m/z): 536 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,34 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,60 (2H, м), 7,58-7,51 (2H, м), 7,48-7,38 (3H, м), 7,22-7,11 (2H, м), 5,74 (1H, кв., J=6,5 Гц), 2,17 (3H, с), 1,61-1,46 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).
(Пример 120)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-781)
[Химическая формула 229]
К 101,8 мг (0,223 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, добавляли дегидратированный толуол (1 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли последовательно 1 мл безводного толуола, 0,090 мл (1,1 ммоль) безводного пиридина и 117,0 мг (0,272 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли раствор 49,0 мг (0,35 ммоль) (RS)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 39, в обезвоженном толуоле (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (50 мг), и смесь промывали дегидратированным толуолом (1 мл), сушили и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали, нерастворимое вещество фильтровали, и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 84:16 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 57,2 мг (0,096 ммоль, выход 43%) указанного в заголовке соединения в виде пены светло-желтого цвета.
Масс спектр (ESI-, m/z): 594 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,35 (1H, ушир.с.), 7,47-7,41 (3H, м), 7,39-7,35 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,19 (1H, ушир.с.), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 5,76 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,75 (3H, с), 2,16 (3H, ушир.с.), 1,62-1,40 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 121)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-783)
[Химическая формула 230]
К смешанному раствору 55,8 мг (0,400 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 120, в смеси тетрагидрофуран (2 мл)-изопропиловый спирт (2 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После завершения взаимодействия смесь нейтрализовали добавлением 2 мл 1 н. соляной кислоты, и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 80% (0,00 минимально)-80% (0,80 минимально)-90% (7,00 минимально)-90% (12,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду, и смесь лиофилизировали с получением 36,9 мг (0,065 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (ESI-, m/z): 566 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,44 (1H, ушир.с.), 9,36 (1H, ушир.с.), 7,47-7,39 (3H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,19 (1H, с), 7,17 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,15 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,10 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,76 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,75 (3H, с), 2,16 (3H, ушир.с.), 1,57-1,43 (3H, м), 1,45 (2H, дд, J=6,5, 3,8 Гц), 1,15 (2H, дд, J=6,0, 3,8 Гц).
(Пример 122)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-789)
[Химическая формула 231]
К раствору 150 мг (0,22 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, и 0,27 мл (3,34 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 170 мг (0,40 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 54 мг (0,33 ммоль) (RS)-1-(4-хлортиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 40, в растворе толуола (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (0,1 г), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 186 мг (0,26 ммоль (чистота 86% по массе), выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,58 (1H, ушир.с.), 7,52-7,46 (2H, м), 7,42-7,37 (3H, м), 7,28-7,25 (1H, м), 7,17-7,14 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=7,7, 1,7 Гц), 6,96 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,80 (1H, ушир.с.), 5,98 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,66-1,60 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 123)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-791)
[Химическая формула 232]
К раствору 182 мг (0,25 ммоль (чистота 86% по массе)) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 122, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, Затем добавляли тетрагидрофуран до тех пор, пока реакционная смесь не стала гомогенной, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 22 мг (0,037 ммоль, выход 15%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 586 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,42 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 7,75-7,56 (2H, м), 7,46-7,39 (2H, м), 7,38-7,33 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,24-7,15 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,11 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 5,76 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,77 (3H, с), 1,62-1,38 (5H, м), 1,20-1,07 (2H, м).
(Пример 124)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[(1-(изотиазол-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-621)
[Химическая формула 233]
К раствору 89 мг (0,22 ммоль) 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 37, и 0,18 мл (2,2 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 115 мг (0,267 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 29 мг (0,22 ммоль) (RS)-1-(изотиазол-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 51, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2,0 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат и 2 н. соляную кислоту для отделения органического слоя. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле, потом добавляли воду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и потом сушили при пониженном давлении с получением 6,7 мг (0,013 ммоль, выход 5,7%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 523 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,33 (1H, ушир.с.), 9,45 (1H, ушир.с.), 9,06 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,75-7,69 (2H, м), 7,67-7,60 (2H, м), 7,60-7,54 (2H, м), 7,47-7,40 (2H, м), 7,35 (1H, ушир.с.), 7,20 (1H, с), 5,88 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,62-1,51 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,7, 4,0 Гц).
(Пример 125)
(RS)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(изотиазол-4-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-625)
[Химическая формула 234]
105 мг (0,27 ммоль) 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 37, подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки с помощью безводного толуола, и воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 0,22 мл (2,7 ммоль) пиридина и 5 мл толуола, потом добавляли 137,5 мг (0,32 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 45,1 мг (0,35 ммоль) (RS)-1-(изотиазол-4-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 41, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 75:25 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетерагидрофуране, нерастворимое вещество фильтровали, потом добавляли диэтиловый эфир, и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 40 мг (0,076 ммоль, выход 29%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 525 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 8,97 (1H, ушир.с.), 8,60 (1H, ушир.с.), 7,73-7,68 (2H, м), 7,65-7,60 (2H, м), 7,56-7,51 (2H, м), 7,45-7,39 (2H, м), 7,20 (1H, с), 5,94 (1H, кв., J=5,9 Гц), 1,66-1,50 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,6, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,6, 3,8 Гц).
(Пример 126)
Этиловый эфир (RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-691)
[Химическая формула 235]
К 202,5 мг (0,474 ммоль) этилового эфира 1-{4-[5-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 29, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем последовательно добавляли 3 мл безводного толуола, 0,38 мл (4,7 ммоль) безводного пиридина и 255,0 мг (0,593 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем добавляли раствор 91,0 мг (0,71 ммоль) (RS)-1-(тиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 50, в обезвоженном толуоле (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (100 мг), и смесь промывали дегидратированным толуолом (1 мл) и далее нагревали и перемешивали при 70°C в течение 4 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 223,4 мг (0,366 ммоль (чистота 91% по массе), выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета.
Масс спектр (ESI-, m/z): 551 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,52 (1H, ушир.с.), 8,75 (1H, дд, J=2,4, 0,8 Гц), 8,09-8,04 (2H, м), 8,02 (1H, дд, J=8,4, 0,6 Гц), 7,92 (1H, дд, J=8,3, 2,4 Гц), 7,52 (1H, дд, J=4,8, 3,0 Гц), 7,49-7,43 (3H, м), 7,27 (1H, ушир.с.), 7,16-7,08 (1H, м), 5,82 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,57-1,46 (3H, м), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,25 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 127)
(RS)-1-(4-{5-[5-Хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-693)
[Химическая формула 236]
К смешанному раствору 218,8 мг (0,359 ммоль (чистота 91% по массе)) этилового эфира (RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 126, в смеси изопропиловый спирт (4,0 мл)-тетрагидрофуран (4,0 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, и затем нагревали и перемешивали при 35°C в течение 6 часов. После завершения взаимодействия смесь нейтрализовали добавлением 1 н. соляной кислоты (4,0 мл), и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 70% (0,00 минимально)-70% (0,80 минимально)-90% (7,00 минимально)-90% (12,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду, и смесь лиофилизировали с получением 132,4 мг (0,252 ммоль, выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (ESI+, m/z): 525 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,44 (1H, ушир.с.), 9,50 (1H, ушир.с.), 8,75 (1H, дд, J=2,4, 0,8 Гц), 8,06-8,02 (2H, м), 8,00 (1H, дд, J=8,4, 0,8 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 7,52 (1H, дд, J=4,9, 3,0 Гц), 7,48-7,41 (3H, м), 7,27 (1H, ушир.с.), 7,12 (1H, д, J=3,1 Гц), 5,82 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,59-1,44 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,5, 3,9 Гц).
(Пример 128)
Этиловый эфир (RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-695)
[Химическая формула 237]
К 200,8 мг (0,470 ммоль) этилового эфира 1-{4-[5-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 29, добавляли дегидратированный толуол (2 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 6 мл безводного толуола, 0,38 мл (4,7 ммоль) безводного пиридина и 265,0 мг (0,616 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли раствор 100,0 мг (0,703 ммоль) (RS)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 39, в обезвоженном толуоле (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (100 мг), и смесь промывали дегидратированным толуолом (1 мл), и потом нагревали и перемешивали при 70°C в течение 4 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 234,9 мг (0,358 ммоль (чистота 86% по массе), выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде масла оранжевого цвета.
Масс спектр (ESI-, m/z): 565 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,52 (1H, ушир.с.), 8,74 (1H, дд, J=2,4, 0,8 Гц), 8,08-8,04 (2H, м), 8,02 (1H, дд, J=8,4, 0,6 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 7,50-7,41 (3H, м), 7,27 (1H, ушир.с.), 7,15 (1H, д, J=2,1 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 2,18-2,13 (3H, м), 1,59-1,44 (3H, м), 1,52 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,25 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 129)
(RS)-1-(4-{5-[5-Хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-697)
[Химическая формула 238]
К раствору 230,3 мг (0,351 ммоль (чистота 86% по массе)) этилового эфира (RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 128, в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия и изопропиловый спирт (4,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. После завершения взаимодействия смесь нейтрализовали добавлением 4,0 мл 1 н. соляной кислоты, и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Xbridge Prep C18 OBD (товарный знак, Nihon Waters K.K.) 5,0 мкм 19×150 мм (растворитель для элюирования; 0,1% по объему водного раствора муравьиной кислоты (раствор A)-0,1% по объему раствора ацетонитрила муравьиной кислоты (раствор B), градиент (% по объему раствора B): 70% (0,00 минимально)-70% (0,80 минимально)-90% (7,00 минимально)-90% (12,00 минимально)). К фракции, содержащей целевое соединение, добавляли воду, и смесь лиофилизировали с получением 151,5 мг (0,281 ммоль, выход 80%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (ESI+, m/z): 539 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,42 (1H, ушир.с.), 9,51 (1H, ушир.с.), 8,74 (1H, дд, J=2,4, 0,6 Гц), 8,06-8,02 (2H, м), 8,00 (1H, дд, J=8,4, 0,6 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8,3, 2,4 Гц), 7,48-7,42 (3H, м), 7,26 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=2,1 Гц), 5,74 (1H, кв., J=6,4 Гц), 2,16 (3H, с), 1,57-1,45 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц).
(Пример 130)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-635)
[Химическая формула 239]
К 201,9 мг (0,492 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол (2 мл), Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем последовательно добавляли 4 мл безводного толуола, 0,081 мл (0,58 ммоль) триэтиламина и 0,126 мл (0,590 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Потом добавляли 94,0 мг (0,73 ммоль) (RS)-1-(тиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 50, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и этилацетат для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 74:26 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 155,7 мг (0,291 ммоль, выход 59%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (ESI-, m/z): 534 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,29 (1H, ушир.с.), 7,73-7,69 (2H, м), 7,66-7,62 (2H, м), 7,57-7,51 (3H, м), 7,45-7,40 (3H, м), 7,15-7,09 (1H, м), 6,83 (1H, ушир.с.), 5,82 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,53-1,47 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 131)
(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-639)
[Химическая формула 240]
К раствору 153,9 мг (0,287 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 130, в изопропиловом спирте (5,0 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 часов. После завершения взаимодействия смесь нейтрализовали добавлением 4,0 мл 1 н. соляной кислоты, и потом добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 72:28 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли небольшое количество этанола и воды, и смесь обрабатывали ультразвуком. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, и потом сушили при пониженном давлении с получением 102,7 мг (0,202 ммоль, выход 70%)указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (ESI-, m/z): 506 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,36 (1H, ушир.с.), 9,30 (1H, ушир.с.), 7,74-7,67 (2H, м), 7,65-7,59 (2H, м), 7,56-7,51 (3H, м), 7,48-7,38 (3H, м), 7,17-7,07 (1H, м), 6,83 (1H, ушир.с.), 5,82 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,60-1,41 (5H, м), 1,17 (2H, дд, J=7,0, 3,8 Гц).
(Пример 132)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-636)
[Химическая формула 241]
К 513,9 мг (1,252 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол (5 мл), смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем последовательно добавляли 8 мл безводного толуола, 0,203 мл (1,46 ммоль) триэтиламина и 0,315 мл (1,46 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. Затем добавляли раствор 249,5 мг (1,946 ммоль) (R)-1-(тиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 53, в обезвоженном толуоле (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (250 мг), и смесь промывали дегидратированным толуолом (1 мл), и потом нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2,2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали, нерастворимое вещество фильтровали, и добавляли воду, этилацетат и небольшое количество насыщенного солевого раствора для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 74:26 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 648,3 мг (1,210 ммоль, выход 97%) указанного в заголовке соединения as a white oil.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 534 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,31 (1H, ушир.с.), 7,73-7,69 (2H, м), 7,66-7,62 (2H, м), 7,57-7,51 (3H, м), 7,46-7,40 (3H, м), 7,16-7,09 (1H, м), 6,84 (1H, ушир.с.), 5,82 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,58-1,45 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 133)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-640)
[Химическая формула 242]
К раствору 645,3 мг (1,205 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 132, в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли 5,0 мл изопропилового спирта при перемешивании, потом добавляли 6,0 мл (12 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 часов. После завершения взаимодействия смесь нейтрализовали добавлением 12 мл 1 н. соляной кислоты, и далее добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 72:28 - 10:90 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь обрабатывали ультразвуком. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением 455,0 мг (0,896 ммоль, выход 74%, оптическая чистота 86,0% ee) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Условия анализа оптической чистоты
Колонка: CHIRALCEL OJ-H (товарный знак, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см (внутренний диаметр) × 25 см (длина).
Подвижная фаза: метанол/ацетонитрил/уксусная кислота = 90/10/0,1 (объем/объем/объем)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
Масс спектр (DUIS-, m/z): 506 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,32 (1H, ушир.с.), 7,72-7,68 (2H, м), 7,64-7,60 (2H, м), 7,56-7,51 (3H, м), 7,47-7,40 (3H, м), 7,17-7,08 (1H, м), 6,84 (1H, ушир.с.), 5,82 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,54-1,46 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).
(Пример 134)
(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-811)
[Химическая формула 243]
К раствору 74 мг (0,17 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,050 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 40 мг (0,28 ммоль) (RS)-1-(тиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 50, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракцию, имеющую Rf, равный примерно 0,3 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 97 мг бесцветного масла. Его растворяли в изопропиловом спирте (3 мл), 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия добавляли, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали гексаном с получением 26 мг (0,048 ммоль, выход 27%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS+, m/z): 538 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,31 (1H, ушир.с.), 7,52 (1H, дд, J=5,0, 2,9 Гц), 7,46-7,39 (3H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,17 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,14-7,10 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=8,0, 1,7 Гц), 6,84 (1H, д, J=1,4 Гц), 5,84 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,74 (3H, с), 1,54-1,44 (3H, м), 1,46 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц).
(Пример 135)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-645)
[Химическая формула 244]
К раствору 208 мг (0,507 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, в толуоле (4 мл) добавляли 0,105 мл (0,753 ммоль) триэтиламина и 0,13 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 86 мг (0,61 ммоль) (RS)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 39, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 212 мг (0,39 ммоль, выход 76%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 549 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,68-7,61 (2H, м), 7,59-7,52 (2H, м), 7,47-7,40 (4H, м), 7,29-7,11 (2H, м), 6,94 (1H, д.кв., J=3,3, 0,9 Гц), 6,75 (1H, ушир.с.), 5,93 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 2,25 (3H, д, J=0,9 Гц), 1,64 (2H, дд, J=7,2, 4,1 Гц), 1,62 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,2, 4,2 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 136)
(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-649)
[Химическая формула 245]
К раствору 210 мг (0,382 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 135, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 62 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в этаноле, и фильтровали твердое вещество, полученное путем выливания суспензии в воду, промывали водой, и потом сушили при пониженном давлении с получением 121 мг (0,23 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 520 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,37 (1H, ушир.с.), 9,33 (1H, с), 7,73-7,66 (2H, м), 7,65-7,58 (2H, м), 7,57-7,50 (2H, м), 7,49-7,37 (3H, м), 7,17-7,13 (1H, м), 6,83 (1H, ушир.с.), 5,74 (1H, кв., J=6,5 Гц), 2,17 (3H, ушир.с.), 1,57-1,43 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,7, 3,9 Гц).
(Пример 137)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-646)
[Химическая формула 246]
К раствору 456 мг (1,11 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, в толуоле (10 мл) добавляли 0,24 мл (1,7 ммоль) триэтиламина и 0,29 мл (1,4 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 190 мг (1,34 ммоль) (R)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 54, в толуоле (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (0,3 г), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония для отделения органического слоя. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 570 мг (1,04 ммоль, выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 548 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,31 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,57-7,40 (5H, м), 7,17-7,13 (1H, м), 6,83 (1H, ушир.с.), 5,74 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,2 Гц), 2,17 (3H, ушир.с.), 1,60-1,43 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 138)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-650)
[Химическая формула 247]
К раствору 565 мг (1,03 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 137, в изопропиловом спирте (12 мл) добавляли 4,0 мл (8,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 91 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Затем добавляли 6 мл гексана и 12 мл этилацетата, и смесь нагревали при 50°C. Далее, твердое вещество, осажденное путем охлаждения, фильтровали и промывали смешанным раствором гексан-этилацетат (50:50 (объем/объем)). Маточный раствор и промывки концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли 8 мл ацетонитрила, 4 мл воды и 3 мл тетрагидрофурана, и смесь лиофилизировали с получением 193 мг (0,37 ммоль, выход 36%, оптическая чистота 87% ee) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Условия анализа оптической чистоты
Колонка: CHIRALCEL OJ-H (товарный знак, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см (внутренний диаметр) × 25 см (длина).
Подвижная фаза: метанол/ацетонитрил/уксусная кислота = 90/10/0,1 (объем/объем/объем)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
Масс спектр (DUIS-, m/z): 520 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,33 (1H, ушир.с.), 7,73-7,67 (2H, м), 7,65-7,59 (2H, м), 7,57-7,50 (2H, м), 7,49-7,38 (3H, м), 7,19-7,12 (1H, м), 6,83 (1H, ушир.с.), 5,74 (1H, кв., J=6,4 Гц), 2,17 (3H, ушир.с.), 1,59-1,44 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).
Указанное в заголовке соединение также синтезировали следующим образом.
Используя 94,0 мг (0,180 ммоль) (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по примеру 136, фракцию, имеющую время удерживания, равное 7,39 мин, при следующих условиях отделения концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду (5 мл) и ацетонитрил (5 мл), и смесь лиофилизировали с получением 38,0 мг пены белого цвета(0,0729 ммоль, выход 81%, оптическая чистота 100% ee). Аналогичным образом получали 39,1 мг пены белого цвета(0,0750 ммоль, выход 83%, оптическая чистота 99,7% ee) из фракции, имеющей время удерживания, равное 11,1 мин.
По сравнению с аутентичным получением (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, фракция, имеющая время удерживания 7,39 мин, определялась как R форма, а фракция, имеющая время удерживания 11,1 мин, определялась как S форма.
Условия анализа оптической чистоты
Колонка: CHIRALCEL OJ-H (товарный знак, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см (внутренний диаметр) × 25 см (длина).
Подвижная фаза: метанол/ацетонитрил/уксусная кислота = 90/10/0,1 (объем/объем/объем)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 305 нм
(Пример 139)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-659)
[Химическая формула 248]
К раствору 208 мг (0,507 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, в толуоле (4 мл) добавляли 0,105 мл (0,753 ммоль) триэтиламина и 0,130 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 86 мг (0,61 ммоль) (RS)-1-(2-метилтиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 52, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 146 мг (0,27 ммоль, выход 52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 549 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,61 (2H, м), 7,59-7,50 (2H, м), 7,49-7,40 (4H, м), 7,16 (1H, ушир.с.), 7,05 (1H, д, J=5,3 Гц), 6,99 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,70 (1H, ушир.с.), 5,97 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,64 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,56 (3H, д, J=5,8 Гц), 1,23 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 140)
(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(2-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-661)
[Химическая формула 249]
К раствору 142 мг (0,258 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 139, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метиленхлорид и метанол, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением 76 мг (0,15 ммоль, выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 520 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,36 (1H, ушир.с.), 9,27 (1H, ушир.с.), 7,71-7,65 (2H, м), 7,65-7,59 (2H, м), 7,53-7,47 (2H, м), 7,46-7,39 (2H, м), 7,27 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,08-6,96 (1H, м), 6,84-6,76 (1H, м), 5,80 (1H, кв., J=6,6 Гц), 2,39 (3H, с), 1,53-1,39 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).
(Пример 141)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-813)
[Химическая формула 250]
К раствору 74 мг (0,17 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (4 мл) добавляли 0,040 мл (0,29 ммоль) триэтиламина и 0,050 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 40 мг (0,28 ммоль) (RS)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 39, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 93:7 - 72:28 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 97 мг (0,17 ммоль, выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 579 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,50-7,46 (2H, м), 7,42-7,35 (3H, м), 7,25-7,12 (2H, м), 7,04 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,96-6,90 (2H, м), 6,79 (1H, ушир.с.), 5,93 (1H, кв., J=6,6 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,80 (3H, с), 2,25 (3H, д, J=0,9 Гц), 1,65-1,59 (5H, м), 1,28-1,21 (2H, м), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Пример 142)
(RS)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-815)
[Химическая формула 251]
К раствору 95 мг (0,16 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 141, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем добавляли тетрагидрофуран до тех пор, пока реакционная смесь не стала гомогенной, и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 49 мг (0,089 ммоль, выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 550 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,35 (1H, ушир.с.), 9,33 (1H, ушир.с.), 7,44-7,39 (3H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,16 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,16-7,13 (1H, м), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,84 (1H, ушир.с.), 5,76 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,75 (3H, с), 2,16 (3H, ушир.с.), 1,54-1,43 (3H, м), 1,46 (2H, дд, J=6,5, 3,7 Гц), 1,18-1,11 (2H, м).
(Пример 143)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-655)
[Химическая формула 252]
К раствору 208 мг (0,51 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, в толуоле (4 мл) добавляли 0,11 мл (0,75 ммоль) триэтиламина и 0,13 мл (0,61 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 86 мг (0,53 ммоль) (RS)-1-(4-хлортиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 40, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 60:40 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 159 мг (0,18 ммоль, выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 569 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,61 (2H, м), 7,58-7,51 (2H, м), 7,49-7,41 (4H, м), 7,29-7,26 (1H, м), 7,22-7,12 (2H, м), 6,76 (1H, ушир.с.), 5,97 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,64 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,62 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,23 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 144)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-Хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-657)
[Химическая формула 253]
К раствору 159 мг (0,28 ммоль) этилового эфира (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 143, в изопропиловом спирте (5 мл) добавляли 1,5 мл (3,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 67 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол, суспендированный раствор добавляли к воде, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2 н. водном растворе гидроксида натрия, и смесь промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли 2 н. соляной кислотой, и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан и метиленхлорид, и смесь обрабатывали ультразвуком, и далее концентрировали при пониженном давлении с получением 8 мг (0,02 ммоль, выход 6%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 540 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,33 (1H, ушир.с.), 9,36 (1H, ушир.с.), 7,73-7,68 (2H, м), 7,66-7,61 (4H, м), 7,57-7,52 (2H, м), 7,47-7,37 (2H, м), 6,82 (1H, ушир.с.), 5,75 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,60-1,46 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
(Пример 145)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-821)
[Химическая формула 254]
К раствору 140 мг (0,32 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, в толуоле (3 мл) добавляли 0,070 мл (0,50 ммоль) триэтиламина и 0,090 мл (0,42 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 51 мг (0,31 ммоль) (RS)-1-(4-хлортиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 40, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия для отделения органического слоя, к реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 181 мг (0,28 ммоль (чистота 93% по массе), выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (CI, m/z): 599 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,47 (2H, м), 7,42-7,35 (3H, м), 7,29-7,24 (1H, м), 7,23-7,13 (2H, м), 7,05 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 6,96 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,82 (1H, ушир.с.), 5,98 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,66-1,60 (5H, м), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Пример 146)
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-Хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-823)
[Химическая формула 255]
К раствору 179 мг (0,28 ммоль (чистота 93% по массе)) этилового эфира (RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 145, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 2,0 мл (4,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 51 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 70 мг (0,12 ммоль, выход 44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 570 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,40 (1H, ушир.с.), 7,74-7,57 (2H, м), 7,45-7,39 (2H, м), 7,39-7,34 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,17 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,09 (1H, дд, J=7,8, 1,7 Гц), 6,84 (1H, ушир.с.), 5,77 (1H, кв., J=6,4 Гц), 3,77 (3H, с), 1,61-1,44 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,19-1,16 (2H, м).
(Пример 147)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты этиловый эфир (Соединение № I-628)
[Химическая формула 256]
К раствору 100 мг (0,24 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, 50 мг (0,39 ммоль) (R)-1-(тиофен-2-ил)этанола (Alfa Aeser) и 0,060 мл (0,74 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 130 мг (0,30 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 106 мг (0,177 ммоль (чистота 92% по массе), выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 550 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,38 (1H, ушир.с.), 7,74-7,68 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,57-7,49 (3H, м), 7,46-7,40 (2H, м), 7,22-7,07 (2H, м), 7,04-6,98 (1H, м), 6,00 (1H, кв., J=6,3 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,66-1,53 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 148)
(R)-1-{4'-[5-Хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-630)
[Химическая формула 257]
К смешанному раствору 106 мг (0,177 ммоль (чистота 92% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 147, в смеси изопропиловый спирт (1,5 мл)-тетрагидрофуран (0,5 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов и далее нагревали и перемешивали при 40°C в течение 8 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 66:34 - 20:80 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли путем добавления 2 мл ацетонитрила, 1 мл воды и 1 мл тетрагидрофурана, и смесь лиофилизировали с получением 38 мг (0,073 ммоль, выход 41%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 522 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,40 (1H, ушир.с.), 9,38 (1H, ушир.с.), 7,74-7,66 (2H, м), 7,66-7,58 (2H, м), 7,58-7,48 (3H, м), 7,46-7,39 (2H, м), 7,22-7,07 (2H, м), 7,05-6,97 (1H, м), 6,00 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,71-1,52 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,6, 3,8 Гц).
(Пример 149)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-806)
[Химическая формула 258]
К раствору 100 мг (0,22 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 30, 50 мг (0,39 ммоль) (R)-1-(тиофен-2-ил)этанола (Alfa Aeser) и 0,060 мл (0,74 ммоль) пиридина в толуоле (2 мл) добавляли 120 мг (0,28 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола в атмосфере азота при комнатной температуре, и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 137 мг (0,15 ммоль (чистота 65% по массе), выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 580 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,41 (1H, ушир.с.), 7,50 (1H, дд, J=5,0, 0,9 Гц), 7,46-7,41 (2H, м), 7,39-7,31 (3H, м), 7,20-7,15 (2H, м), 7,13-7,07 (2H, м), 7,00 (1H, дд, J=4,9, 3,6 Гц), 6,02 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,72 (3H, с), 1,64-1,53 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 150)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-808)
[Химическая формула 259]
К смешанному раствору 137 мг (0,15 ммоль (чистота 65% по массе)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 149, в смеси изопропиловый спирт (1,5 мл)-тетрагидрофуран (0,5 мл) добавляли 1,00 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов и далее нагревали и перемешивали при 40°C в течение 8 часов . После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 66:34 - 17:83 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли путем добавления 2 мл ацетонитрила, 1 мл воды и 1 мл тетрагидрофурана, и смесь лиофилизировали с получением 38 мг (0,069 ммоль, выход 46%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 552 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,38 (1H, ушир.с.), 9,41 (1H, ушир.с.), 7,50 (1H, дд, J=5,1, 0,9 Гц), 7,45-7,39 (2H, м), 7,38-7,34 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,22-7,14 (2H, м), 7,13-7,07 (2H, м), 7,00 (1H, дд, J=5,0, 3,7 Гц), 6,02 (1H, кв., J=6,3 Гц), 3,72 (3H, с), 1,63-1,52 (3H, м), 1,46 (2H, дд, J=6,5, 3,8 Гц), 1,21-1,12 (2H, м).
(Пример 151)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-672)
[Химическая формула 260]
К 100 мг (0,24 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 33, добавляли дегидратированный толуол (10 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем последовательно добавляли 3 мл безводного толуола, 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,29 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 50 мг (0,39 ммоль) (R)-1-(тиофен-2-ил)этанола (Alfa Aesar) в толуоле (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (0,1 г), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония для разделения слоев. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 87:13 - 66:34 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 141 мг (0,24 ммоль (чистота 92%), выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 534 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,37 (1H, ушир.с.), 7,73-7,67 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,56-7,50 (3H, м), 7,46-7,40 (2H, м), 7,15-7,09 (1H, м), 7,04-6,99 (1H, м), 6,81 (1H, ушир.с.), 6,01 (1H, кв., J=6,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,2 Гц), 1,66-1,54 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Пример 152)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-674)
[Химическая формула 261]
К раствору 135 мг (0,23 ммоль (чистота 92%)) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного в примере 151, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 41 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 67:33 - 17:83 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли путем добавления 2 мл ацетонитрила, 1 мл воды и 0,5 мл тетрагидрофурана, и смесь лиофилизировали с получением 71 мг (0,14 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 506 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,40 (1H, ушир.с.), 9,37 (1H, ушир.с.), 7,73-7,65 (2H, м), 7,64-7,59 (2H, м), 7,57-7,49 (3H, м), 7,46-7,37 (2H, м), 7,16-7,09 (1H, м), 7,05-6,99 (1H, м), 6,81 (1H, ушир.с.), 6,01 (1H, кв., J=6,4 Гц), 1,65-1,52 (3H, м), 1,48 (2H, дд, J=6,7, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц).
(Пример 153)
Этиловый эфир (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты (соединение № I-838)
[Химическая формула 262]
К 102 мг (0,23 ммоль) 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 34, добавляли дегидратированный толуол (10 мл). Смесь подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем последовательно добавляли 3 мл безводного толуола, 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,060 мл (0,28 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли раствор 45 мг (0,35 ммоль) (R)-1-(тиофен-2-ил)этанола (Alfa Aesar) в толуоле (1 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å (порошок) (товарный знак, NACALAI TESQUE, INC.) (0,1 г), и смесь нагревали и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония для разделения слоев. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 75:25 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 107 мг (0,19 ммоль, выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 564 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9,40 (1H, ушир.с.), 7,50 (1H, дд, J=5,0, 1,0 Гц), 7,46-7,41 (2H, м), 7,39-7,34 (2H, м), 7,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,16 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,14-7,09 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 7,00 (1H, дд, J=5,0, 3,6 Гц), 6,82 (1H, ушир.с.), 6,02 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,72 (3H, с), 1,65-1,53 (3H, м), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,0 Гц).
(Пример 154)
(R)-1-{4'-[5-Фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота (соединение № I-840)
[Химическая формула 263]
К раствору 105 мг (0,19 ммоль) этилового эфира (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по примеру 153, в изопропиловом спирте (3 мл) добавляли 1,0 мл (2,0 ммоль) 2 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 2 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (COOH колонка, растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 67:33 - 17:83 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли путем добавления 3 мл ацетонитрила, 1,5 мл воды и 1 мл тетрагидрофурана, и смесь лиофилизировали с получением 15 мг (0,028 ммоль, выход 15%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (DUIS-, m/z): 536 [M-1]-.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,31 (1H, ушир.с.), 9,40 (1H, ушир.с.), 7,50 (1H, дд, J=5,1, 1,1 Гц), 7,45-7,39 (2H, м), 7,39-7,33 (2H, м), 7,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,16 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,14-7,09 (1H, м), 7,07 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 7,00 (1H, дд, J=5,0, 3,6 Гц), 6,82 (1H, ушир.с.), 6,02 (1H, кв., J=6,5 Гц), 3,72 (3H, с), 1,66-1,53 (3H, м), 1,47 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,17 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц).
[Ссылочный пример]
(Ссылочный пример 1)
(RS)-1-(2-Хлорфенил)этил (2-бромтиофен-3-ил)карбамат
[Химическая формула 264]
К раствору 4,44 г (21,4 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (Aldrich) в толуоле (5 мл) добавляли по каплям 4,61 мл (33,1 ммоль) триэтиламина в атмосфере аргона при комнатной температуре при перемешивании, и смесь перемешивали при аналогичной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли 3,4 мл (24 ммоль) (RS)-1-(2-хлорфенил)этанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) и 5,30 мл (24,7 ммоль) дифенилфосфорилазида, и смесь перемешивали в течение одного часа в условиях нагревания с обратным холодильником. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 75:25 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 6,80 г (18,9 ммоль, выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 359 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 8,97 (1H, ушир.с.), 7,55 (1H, дд, J=7,7, 1,6 Гц), 7,50 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,43 (1H, дд, J=7,8, 1,4 Гц), 7,38 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 7,32 (1H, тд, J=7,6, 1,8 Гц), 7,10 (1H, д, J=5,9 Гц), 6,05 (1H, кв., J=6,5 Гц), 1,52 (3H, д, J=6,5 Гц).
(Ссылочный пример 2)
Бензиловый эфир 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты
[Химическая формула 265]
К раствору 5,80 г (28,0 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (Aldrich) и 0,86 г (7,0 ммоль) N,N-диметиламинопиридин-4-амина в метиленхлориде (112 мл) добавляли 4,4 мл (42 ммоль) бензилового спирта и 4,7 мл (34 ммоль) триэтиламина при охлаждении льдом, затем добавляли 6,45 г (33,6 ммоль) гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь выливали в воду для отделения органического слоя. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, потом сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, потом подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 78:22 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 7,44 г (25,0 ммоль, выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (CI, m/z): 296 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,68 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,49-7,44 (2H, м), 7,43-7,32 (4H, м), 5,32 (2H, с).
(Ссылочный пример 3)
Трет-бутиловый эфир 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты
[Химическая формула 266]
К раствору 15 г (72 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (Aldrich) и 0,60 мл (7,8 ммоль) N,N-диметилформамида в метиленхлориде (70 мл) добавляли по каплям 7,6 мл (87 ммоль) оксалилхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре при перемешивании, и смесь перемешивали при аналогичной температуре в течение 15 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли последовательно трет-бутанол (70 мл), 65 мл (372 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и 0,90 г (7,4 ммоль) N,N-диметиламинопиридин-4-амина, и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 90:10 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 12 г (32 ммоль, (чистота 71% по массе), выход 45%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 262 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,32 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,18 (1H, д, J=5,8 Гц), 1,59 (9H, с).
Указанное в заголовке соединение также синтезировали следующим образом.
К раствору 1,005 г (4,85 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (Aldrich) в пиридине (9,6 мл) добавляли по частям 1,80 г (9,70 ммоль) хлорида п-толуолсульфонила в атмосфере аргона при охлаждении льдом при перемешивании, затем добавляли 0,46 мл (4,8 ммоль) трет-бутанола, и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 часов. После дополнительного перемешивания смеси при комнатной температуре в течение одного часа, добавляли 0,47 мл (5,0 ммоль) трет-бутанола, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 27 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для разделения слоев. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и потом промывали насыщенным солевым раствором. Кроме того, органический слой промывали 5% по массе водным раствором гидросульфата калия, и повторно промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 94:6 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,22 г (4,64 ммоль, выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,63 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,28 (1H, д, J=5,8 Гц), 1,53 (9H, с).
(Ссылочный пример 4)
2-(4-Хлор-3-нитрофенил)тиофен-3-карбоксамид
[Химическая формула 267]
Раствор 493 мг (2,39 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоксамида (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 10/036497) и 645 мг (3,20 ммоль) 4-хлор-3-нитрофенил бороновой кислоты в 1,4-диоксане (7 мл) дегазировали, добавляли суспензию 1,26 г (11,9 ммоль) карбоната натрия в 2 мл воды, затем добавляли 0,196 г (0,240 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере аргона при 95°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 63:37 - 42:58 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 382 мг (1,35 ммоль, выход 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 283 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 8,08 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,73 (1H, дд, J=8,3, 2,2 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,43 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,34 (1H, д, J=5,3 Гц), 5,63 (2H, ушир.с.).
(Ссылочный пример 5)
4-Бром-1-йод-2-метоксибензол
[Химическая формула 268]
К смешанному раствору 2,0 г (9,0 ммоль) 4-бром-2-метокси анилина (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) в смеси уксусная кислота (15 мл)-концентрированная соляная кислота (1 мл) добавляли 0,75 г (11 ммоль) нитрита натрия при охлаждении льдом при перемешивании с тем, чтобы внутренняя температура не превышала 10°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, реакционную смесь добавляли по каплям к раствору 1,0 г (30 ммоль) иодида калия в 48% по массе водном растворе бромистоводородной кислоты (30 мл) при комнатной температуре при перемешивании, и смесь перемешивали при аналогичной температуре в течение одного часа. После завершения взаимодействия к смеси водного раствора карбоната натрия и метиленхлорида по частям добавляли реакционную смесь, подтверждали основность водного слоя, и затем экстрагировали метиленхлоридом из смешанного раствора. Основность водного слоя подтверждали, и затем экстрагировали метиленхлоридом из смешанного раствора. Органический слой промывали последовательно 10% по массе водным раствором гидросульфата натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 91:9 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 2,2 г (7,2 ммоль, выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 312 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,61 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,94 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,87 (1H, дд, J=8,2, 2,1 Гц), 3,88 (3H, с).
(Ссылочный пример 6)
Трет-бутиловый эфир 5-бром-2-йодбензойной кислоты
[Химическая формула 269]
К раствору 2,0 г (6,1 ммоль) 5-бром-2-йодбензойной кислоты (Aldrich) и 0,10 г (0,82 ммоль) N,N-диметиламинопиридин-4-амина в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 2,8 мл (12 ммоль) ди-трет-бутил дикарбоната в атмосфере азота при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом из смешанного раствора. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,5 г (2,9 ммоль (чистота 74% по массе), выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,80-7,77 (2H, м), 7,23 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 1,62 (9H, с).
(Ссылочный пример 7)
Этиловый эфир 1-[4-(5-бромпиридин-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 270]
Раствор 2,17 г (20,5 ммоль) карбоната натрия в смеси толуол (20 мл) - вода (20 мл) - этанол (5 мл) дегазировали барботированием аргоном, и затем добавляли 4,28 г (15,1 ммоль) 5-бром-2-йодпиридина (Aldrich), 4,33 г (13,7 ммоль) этилового эфира 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (синтезированный в соответствии со способом, описанным в WO 12/078593) и 0,56 г (0,69 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида. Однократно понижали давление, воздушную среду заменяли на аргон, и смесь нагревали и перемешивали при 100°C в течение 11,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 99:1 - 90:10 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 2,58 г (7,45 ммоль, выход 54%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 345 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,78 (1H, дд, J=2,4, 0,5 Гц), 8,12 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 8,04-7,98 (2H, м), 7,95 (1H, дд, J=8,6, 0,6 Гц), 7,47-7,42 (2H, м), 4,04 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,10 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 8)
Этиловый эфир 1-(4'-бром-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 271]
Раствор 1,2 г (3,8 ммоль) 4-бром-1-йод-2-метоксибензола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 5, 1,1 г (3,5 ммоль) этилового эфира 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (синтезированный в соответствии со способом, описанным в WO 12/078593) и 1,1 г (10 ммоль) карбоната натрия в смеси 1,4-диоксан (15 мл) - вода (10 мл) дегазировали и обрабатывали азотом. Затем добавляли 0,10 г (0,12 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 94:6 - 75:25 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,72 г (1,9 ммоль, выход 55%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 374 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,45-7,41 (2H, м), 7,39-7,35 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,10 (1H, д, J=1,8 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,61 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 9)
Этиловый эфир 1-(4'-хлор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 272]
Раствор 2,0 г (9,0 ммоль) 1-бром-4-хлор-2-метоксибензола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 2,6 г (8,2 ммоль) этилового эфира 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 12/078593) и 2,7 г (25 ммоль) карбоната натрия в смеси 1,4-диоксан (20 мл) - вода (20 мл) дегазировали и подвергали замене на азот. Затем добавляли 0,21 г (0,25 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, имеющую Rf = 0,5 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 90:10 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 2,46 г (7,4 ммоль, выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 330 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,45-7,41 (2H, м), 7,39-7,35 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,00 (1H, дд, J=8,2, 2,0 Гц), 6,96 (1H, д, J=2,0 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,81 (3H, с), 1,61 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 10)
Трет-бутиловый эфир 4-бром-4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты
[Химическая формула 273]
Раствор 1,5 г (2,9 ммоль (чистота 74% по массе)) трет-бутилового эфира 5-бром-2-йодбензойной кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 6, 0,85 г (2,7 ммоль) этилового эфира 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 12/078593) и карбонат натрия (0,85 г, 8,0 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (10 мл) - вода (5 мл) дегазировали и подвергали замене на азот. Затем добавляли 0,050 г (0,061 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 94:6 - 75:25 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,89 г (2,0 ммоль, выход 69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 444 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,89 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,59 (1H, дд, J=8,3, 2,1 Гц), 7,38-7,34 (2H, м), 7,24-7,18 (3H, м), 4,11 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,63 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,24 (9H, с), 1,19 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Ссылочный пример 11)
Этиловый эфир 1-{4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 274]
К 2,50 г (7,22 ммоль) этилового эфира 1-[4-(5-бромпиридин-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 7, 2,2 г (8,7 ммоль) 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) и 1,5 г (15 ммоль) ацетата калия добавляли 20 мл 1,4-диоксана. Смесь замораживали и дегазировали с помощью бани со смесью сухой лед-ацетон, и потом воздушную среду заменяли на аргон. Затем добавляли 466 мг (0,571 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, и смесь дегазировали при пониженном давлении. После замены воздушной среды на аргон, смесь нагревали и перемешивали при 90°C в течение 7 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали, добавляли этилацетат и воду, и нерастворимое вещество фильтровали через Celite 545 (товарный знак) для разделения слоев. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением 2,14 г (7,22 ммоль, выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 393 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,85 (1H, дд, J=1,8, 0,9 Гц), 8,07-8,04 (2H, м), 8,07 (1H, дд, J=8,0, 1,8 Гц), 7,97 (1H, дд, J=8,0, 0,9 Гц), 7,48-7,43 (2H, м), 4,04 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,33 (12H, с), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,10 (3H, т, J=7,0 Гц).
(Ссылочный пример 12)
Этиловый эфир 1-[2'-метокси-4'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 275]
Раствор 0,72 г (1,9 ммоль) этилового эфира 1-(4'-бром-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 8, 0,60 г (2,4 ммоль) 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) и 0,30 г (3,1 ммоль) ацетата калия в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали и подвергали замене на азот. Затем добавляли 0,10 г (0,12 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, и смесь перемешивали в атмосфере азота в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 92:8 - 79:21 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,81 г (1,9 ммоль, выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 422 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,46 (3H, м), 7,40-7,33 (4H, м), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,86 (3H, с), 1,60 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,36 (12H, с), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
Указанное в заголовке соединение также синтезировали следующим образом.
Раствор 2,46 г (7,43 ммоль) этилового эфира 1-(4'-хлор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 9, 2,43 г (9,57 ммоль) 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) и 1,1 г (11 ммоль) ацетата калия в 1,4-диоксане (30 мл) дегазировали и подвергали замене на азот. Затем добавляли 0,30 г (0,37 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида и 0,30 г (1,1 ммоль) трициклогексилфосфина, и смесь перемешивали в атмосфере азота в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем дополнительно добавляли 0,15 г (0,18 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида и 0,15 г (0,54 ммоль) трициклогексилфосфина, и смесь перемешивали в атмосфере азота в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли толуол, и нерастворимое вещество фильтровали. Фильтрат промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 92:8 - 79:21 (объем/объем)), фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли гексан. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гексаном с получением 1,89 г (4,5 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
(Ссылочный пример 13)
Трет-бутиловый эфир 4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты
[Химическая формула 276]
Раствор 0,88 г (2,0 ммоль) трет-бутилового эфира 4-бром-4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 10, 0,60 г (2,4 ммоль) 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) и 0,30 г (3,1 ммоль) ацетата калия в 1,4-диоксане (10 мл) дегазировали и подвергали замене на азот. Затем добавляли 0,080 г (0,098 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида, и смесь перемешивали в атмосфере азота в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 92:8 - 79:21 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,94 г (1,9 ммоль, выход 81%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 492 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8,19 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,89 (1H, дд, J=7,6, 1,3 Гц), 7,39-7,32 (3H, м), 7,28-7,24 (2H, м), 4,11 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,36 (12H, с), 1,23 (9H, с), 1,21-1,15 (5H, м).
(Ссылочный пример 14)
Этиловый эфир (RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 277]
К раствору 2,5 г (7,0 ммоль) (RS)-1-(2-хлорфенил)этил (2-бромтиофен-3-ил)карбамата, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 1, и 3,1 г (8,4 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 12/078593) в 1,2-диметоксиэтане (70 мл) добавляли 2,90 г (21,0 ммоль) карбоната калия и 0,23 г (0,28 ммоль) аддукта дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и метиленхлорида при комнатной температуре при дегазации путем барботирования газообразным азотом, и смесь перемешивали в атмосфере аргона в условиях нагревания с обратным холодильником в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь выливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и далее концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 96:4 - 71:29 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 2,0 г (3,7 ммоль, выход 52%) указанного в заголовке соединения.
Масс спектр (EI, m/z): 545 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 8,94 (1H, ушир.с.), 7,70-7,65 (2H, м), 7,64-7,56 (4H, м), 7,50-7,39 (5H, м), 7,35 (1H, тд, J=7,5, 1,4 Гц), 7,29 (1H, тд, J=7,6, 1,8 Гц), 7,10 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,00 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,22 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 15)
Бензиловый эфир 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты
[Химическая формула 278]
Раствор 5,01 г (12,8 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 12/078593), 3,2 г (11 ммоль) бензилового эфира 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 2, и 3,7 г (27 ммоль) карбоната калия в смеси 1,4-диоксан (177 мл) - вода (35 мл) дегазировали путем барботирования аргоном, и затем добавляли 1,8 г (1,6 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере аргона при 80°C в течение одного часа и затем при 100°C в течение 20 минут. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, и 150 мл толуола и 50 мл воды добавляли для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 71:29 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли путем добавления метиленхлорида, добавляли гексан, и смесь постепенно концентрировали при пониженном давлении. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением 3,25 г (6,7 ммоль, выход 63%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 483 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,70-7,62 (5H, м), 7,57-7,53 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,47-7,43 (2H, м), 7,33-7,21 (5H, м), 5,20 (2H, с), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,25 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 16)
Этиловый эфир 1-[4'-(3-карбамоилтиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 279]
Раствор 8,0 г (20 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 12/078593), 3,5 г (17 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоксамида (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 10/036497) и 5,4 г (51 ммоль) карбоната натрия в смеси 1,4-диоксан (75 мл) - вода (25 мл) дегазировали, затем добавляли 1,0 г (0,87 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 14,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 50:50 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному твердому веществу добавляли небольшое количество этилацетата с образованием взвеси, которую фильтровали. Твердое вещество промывали небольшим количеством этилацетата с получением 4,8 г (12 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 391 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,65 (2H, м), 7,62-7,54 (4H, м), 7,51 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,46-7,42 (2H, м), 7,29 (1H, д, J=5,3 Гц), 5,51 (2H, ушир.с.), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,65 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 17)
Трет-бутиловый эфир 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты
[Химическая формула 280]
Раствор 0,80 г (2,0 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (синтезированный в соответствии со способом, описанным в WO 12/078593), 0,50 г (1,9 ммоль) трет-бутилового эфира 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 3, и 0,61 г (5,8 ммоль) карбоната натрия в смеси 1,4-диоксан (15 мл) - вода (5 мл) дегазировали, затем добавляли 0,10 г (0,089 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 14,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, имеющую Rf = 0,41 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 90:10 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 0,58 г (1,3 ммоль, выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 448 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,64-7,60 (2H, м), 7,59-7,55 (2H, м), 7,55-7,51 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,45-7,41 (2H, м), 7,23 (1H, д, J=5,3 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,64 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,38 (9H, с), 1,23 (2H, дд, J=7,2, 4,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Ссылочный пример 18)
Этиловый эфир 1-[4'-(3-карбамоилтиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 281]
Раствор 376 мг (1,33 ммоль) 2-(4-хлор-3-нитрофенил)тиофен-3-карбоксамида, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 4, и 632 мг (2,00 ммоль) этилового эфира 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 12/078593) в 1,4-диоксане (6 мл) дегазировали, затем добавляли 16,0 мг (0,150 ммоль) ацетата палладия, 164 мг (0,585 ммоль) трициклогексилфосфина, 705 мг (6,65 ммоль) карбоната натрия и 2 мл воды, и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере аргона при 95°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 63:37 - 42:58 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 508 мг (1,16 ммоль, выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 437 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 8,03 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц), 7,53 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,45-7,41 (3H, м), 7,38 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,33-7,29 (2H, м), 5,63 (2H, br с), 4,10 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,62 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Ссылочный пример 19)
Трет-бутиловый эфир 4-(3-карбамоилтиофен-2-ил)-4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты
[Химическая формула 282]
Раствор 0,94 г (1,9 ммоль) трет-бутилового эфира 4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 13, 0,41 г (2,0 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоксамида (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 10/036497) и 0,63 г (5,9 ммоль) карбоната натрия в смеси 1,4-диоксан (10 мл) - вода (5 мл) замораживали и дегазировали, затем добавляли 0,114 г (0,099 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 16,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 20:80 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,90 г (1,8 ммоль, выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде пены серого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 491 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=7,9, 2,0 Гц), 7,48 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,43-7,37 (3H, м), 7,32 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,30-7,26 (2H, м), 5,51 (2H, ушир.с.), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,64 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,24 (9H, с), 1,23-1,16 (5H, м).
(Ссылочный пример 20)
Трет-бутиловый эфир 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты
[Химическая формула 283]
К 3,81 г (9,02 ммоль) этилового эфира этил 1-[2'-метокси-4'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]-циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 12, и 2,7 г (7,3 ммоль (чистота 71% по массе)) трет-бутилового эфира 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 3, в смеси 1,4-диоксан (23 мл) - вода (23 мл) добавляли 2,96 г (27,9 ммоль) карбоната натрия, и смесь дегазировали. Затем добавляли 540 мг (0,467 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и смесь нагревали и перемешивали при 90°C в течение 7 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат, полученное нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, и промывали смешанным раствором гексан-этилацетат (1:2 (объем/объем)). Далее, маточную жидкость и промывки объединяли, и концентрировали при пониженном давлении. Затем смесь растоворяли в этилацетате, добавляли гексан до тех пор, пока раствор не стал непрозрачным, и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали гексаном с получением 3,09 г (5,55 ммоль (чистота 86% по массе), выход 61%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 478 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,48 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,41-7,36 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,23 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,12 (1H, дд, J=7,7, 1,6 Гц), 7,07 (1H, д, J=1,6 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,83 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,40 (9H, с), 1,23 (2H, дд, J=6,8, 3,8 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 21)
2-Бром-5-хлортиофен-3-карбоксамид
[Химическая формула 284]
К раствору 4,48 г (21,7 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоксамида (синтезированного в соответствии со способом, описанным в WO 10/036497) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли 8,70 г (65,2 ммоль) N-хлорсукцинимида в атмосфере аргона при перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия добавляли 50 мл воды и 100 мл этилацетата на ледяной бане, и потом добавляли 6,80 г (65,3 ммоль) гидросульфита натрия при перемешивании. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляли воду для разделения слоев. Органический слой промывали дважды 50 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и промывали насыщенным солевым раствором и потом сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель концентрировали до примерно половины объема при пониженном давлении. К полученной суспензии добавляли гексан, смесь обрабатывали ультразвуком. Потом твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексаном и сушили с получением3,64 г (15,1 ммоль, выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS+, m/z): 240 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,75 (1H, ушир.с.), 7,58 (1H, ушир.с.), 7,33 (1H, с).
Указанное в заголовке соединение также синтезировали следующим образом.
К раствору 1,0 г (4,8 ммоль) 2-бромтиофен-3-карбоновой кислоты (Aldrich) в N,N-диметилформамиде (16 мл) добавляли 0,90 г (6,7 ммоль) N-хлорсукцинимида в атмосфере азота при комнатной температуре при перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, подкисляли добавлением к ней 2 н. соляной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водным раствором гидросульфата натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в метиленхлориде (15 мл) добавляли по каплям 0,80 мл (9,1 ммоль) оксалилхлорида в атмосфере азота при 0°C при перемешивании, Температуру поднимали до значения комнатной, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли по каплям 3,7 мл (48 ммоль) 28% по массе водного аммония при комнатной температуре при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 69:31 - 48:52 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,62 г (2,6 ммоль, выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
(Ссылочный пример 22)
Бензиловый эфир 5-бром-2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты
[Химическая формула 285]
К раствору 1,01 г (2,09 ммоль) бензилового эфира 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 15 в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 613 мг (3,44 ммоль) N-бромсукцинимида в атмосфере аргона при 80°C при нагревании и перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, выливали в воду, и экстрагировали толуолом дважды. Органические слои объединяли, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли толуол и гексан последовательно, и смесь обрабатывали ультразвуком. Осадок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 1,04 г (1,86 ммоль, выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 561 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,70-7,62 (4H, м), 7,61 (1H, с), 7,57-7,53 (2H, м), 7,47-7,43 (2H, м), 7,33-7,22 (5H, м), 5,19 (2H, с), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,25 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 23)
Бензиловый эфир 5-хлор-2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты
[Химическая формула 286]
К раствору 160 мг (0,33 ммоль) бензилового эфира 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 15, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 100 мг (0,76 ммоль) N-хлорсукцинимида в атмосфере аргона при 80°C при нагревании и перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, выливали в воду и экстрагировали толуолом дважды. Органические слои объединяли, промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом магния, и далее концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 91:9 - 64:36 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 150 мг (0,29 ммоль, выход 87%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 517 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,70-7,66 (2H, м), 7,66-7,61 (2H, м), 7,58-7,53 (2H, м), 7,52 (1H, с), 7,47-7,43 (2H, м), 7,33-7,22 (5H, м), 5,19 (2H, с), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,25 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 24)
Этиловый эфир 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 287]
К раствору 2,8 г (7,3 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоилтиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 16, в 30 мл N,N-диметилформамида добавляли 1,2 г (9,0 ммоль) N-хлорсукцинимида в атмосфере азота при комнатной температуре при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов, и потом нагревали и перемешивали при 80°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали толуолом. Органический слой промывали последовательно 10% по массе водным раствором гидросульфата натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением 2,4 г (5,6 ммоль, выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 425 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,69-7,65 (2H, м), 7,58-7,53 (4H, м), 7,46-7,42 (2H, м), 7,33 (1H, с), 5,44 (2H, ушир.с.), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,65 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц).
Указанное в заголовке соединение также синтезировали следующим образом.
Раствор 485,6 мг (2,02 ммоль) 2-бром-5-хлортиофен-3-карбоксамида, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 21, 876,5 мг (2,234 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты (синтезированный в соответствии со способом, описанным в WO 12/078593) и 657,7 мг (6,21 ммоль) карбоната натрия в смеси 1,4-диоксан (15 мл) - вода (5 мл) замораживали и дегазировали на бане со смесью сухой лед-ацетон для замены воздушной среды на аргон. Дополнительно добавляли 230 мг (0,199 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и смесь нагревали и перемешивали при 90°C в течение 3 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 64:36 - 43:57 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли раствор гексан-этилацетат (2:1 (объем/объем)), и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 705,0 мг (1,655 ммоль, выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
(Ссылочный пример 25)
Этиловый эфир 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропилкарбоновой кислоты
[Химическая формула 288]
К раствору 195 мг (0,447 ммоль) этилового эфира 1-[4'-(3-карбамоилтиофен-2-ил)-2'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 18, в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли 56,0 мг (0,419 ммоль) N-хлорсукцинимида в атмосфере аргона при 80°C при нагревании и перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение одного часа. Дополнительно добавляли 29,4 мг (0,220 ммоль) N-хлорсукцинимида, и смесь нагревали и перемешивали в течение одного часа и 20 минут. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, выливали в воду и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором карбоната натрия, насыщенным водным раствором гидросульфата натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 65:35 - 44:56 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 166 мг (0,352 ммоль, выход 79%) указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 470 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CD2Cl2) δ: 7,98 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,77 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,46-7,41 (2H, м), 7,32-7,28 (2H, м), 7,23 (1H, с), 5,58 (2H, ушир.с.), 4,09 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,62 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 26)
Трет-бутиловый эфир 4-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты
[Химическая формула 289]
К раствору 0,88 г (1,8 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(3-карбамоилтиофен-2-ил)-4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 19, в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 160 мг (1,20 ммоль) N-хлорсукцинимида в атмосфере аргона при 80°C при нагревании и перемешивании, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 40 минут. Дополнительно добавляли 142 мг (1,06 ммоль) N-хлорсукцинимида, и смесь нагревали и перемешивали при той же самой температуре в течение 30 минут. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, выливали в воду и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Органический слой промывали последовательно водным насыщенным раствором карбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 75:25 - 37:63 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,66 г (1,3 ммоль, выход 70%) указанного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 525 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 7,77 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,0, 2,0 Гц), 7,41-7,22 (8H, м), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,22 (9H, с), 1,19 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 27)
Трет-бутиловый эфир 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты
[Химическая формула 290]
К раствору 4,50 г (10,0 ммоль) трет-бутилового эфира 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 17, в обезвоженном тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по каплям 11 мл (12,0 ммоль) 1,09 M диизопропиламида лития в растворе смеси тетрагидрофуран-гексан (Kanto Chemical Co., Inc.) в атмосфере аргона в течении 5 минут при охлаждении до -70°C или ниже на бане со смесью сухой лед-ацетон, и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 минут. Затем, при охлаждении до -65°C или ниже, добавляли по каплям раствор 4,75 г (15,1 ммоль) N-фтордибензолсульфонамида в тетрагидрофуране (15 мл) в течении 5 минут, и смесь перемешивали при аналогичной температуре в течение 30 минут. Потом температуру постепенно поднимали, добавляли 40 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония при -45°C для остановки реакции, температуру поднимали до значения комнатной температуры, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метиленхлорид, и нерастворимое вещество фильтровали. Далее, остаток, полученный путем концентрирования при пониженном давлении, очищали хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 79:21 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 2,23 г (4,78 ммоль, выход 48%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 467 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,78-7,72 (2H, м), 7,68-7,63 (2H, м), 7,56-7,50 (2H, м), 7,46-7,41 (2H, м), 7,03 (1H, д, J=2,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,31 (9H, с), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 28)
Трет-бутиловый эфир 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты
[Химическая формула 291]
К раствору 2,88 г (5,17 ммоль (чистота 86% по массе)) трет-бутилового эфира 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 20, в тетрагидрофуране (37 мл) добавляли по каплям 6,56 мл (7,22 ммоль) 1,1M раствора диизопропиламид лития/тетрагидрофуран в атмосфере аргона при -78°C при перемешивании, и смесь перемешивали при аналогичной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли по каплям раствор 2,85 г (9,04 ммоль) N-фторбензолсульфонимида в тетрагидрофуране (9,5 мл), и смесь перемешивали при аналогичной температуре в течение 30 минут. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат для отделения органического слоя. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:дихлорэтан = 100:0 - 30:70 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли путем добавления гексана и нагревания, и затем смесь обрабатывали ультразвуком. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гексаном с получением 496 мг (1,00 ммоль, выход 20%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (DUIS+, m/z): 497 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,52-7,46 (2H, м), 7,41-7,36 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,08 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 7,03 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,13 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,82 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,37 (9H, с), 1,23 (2H, дд, J=6,5, 3,5 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц).
(Ссылочный пример 29)
Этиловый эфир 1-{4-[5-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 292]
Раствор 481,9 мг (2,004 ммоль) 2-бром-5-хлортиофен-3-карбоксамида, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 21, 866,6 мг (2,203 ммоль) этилового эфира 1-{4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 11, и 656 мг (6,19 ммоль) карбоната натрия в 1,4-диоксане (15 мл) - вода (5 мл) замораживали и дегазировали на бане со смесью сухой лед-ацетон для замены воздушной среды на аргон. Затем добавляли 230 мг (0,199 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и смесь нагревали и перемешивали при 90°C в течение 6 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь охлаждали и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 65:35 - 0:100 (объем/объем)), фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали смешанным раствором гексан-этилацетат (2:1 (объем/объем)) и сушили при пониженном давлении с получением 633,8 мг (1,485 ммоль, выход 74%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 426 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,73 (1H, дд, J=2,3, 0,8 Гц), 8,09-8,04 (2H, м), 8,02 (1H, дд, J=8,4, 0,8 Гц), 7,95 (1H, дд, J=8,3, 2,3 Гц), 7,82 (1H, ушир.с.), 7,51 (1H, ушир.с.), 7,48-7,45 (2H, м), 7,44 (1H, с), 4,05 (2H, кв., J=7,0 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,26 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 30)
Этиловый эфир 1-[4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 293]
Раствор 2,0 г (4,7 ммоль) этилового эфира 1-[2'-метокси-4'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 12, 1,25 г (5,2 ммоль) 2-бром-5-хлортиофен-3-карбоксамида, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 21, и 1,5 г (14 ммоль) карбоната натрия в смеси 1,4-диоксан (30 мл) - вода (10 мл) дегазировали, затем добавляли 0,30 г (0,26 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), и смесь нагревали и перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 4,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат, и твердое вещество собирали фильтрованием и промывали небольшим количеством этилацетата с получением 1,53 г (3,4 ммоль, выход 71%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 455 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,73 (1H, ушир.с.), 7,50 (1H, ушир.с.), 7,48-7,43 (2H, м), 7,39-7,33 (3H, м), 7,32 (1H, с), 7,25 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,13 (1H, дд, J=7,8, 1,6 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,79 (3H, с), 1,51 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,12 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 31)
5-Бром-2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновая кислота
[Химическая формула 294]
К раствору 29,5 мг (0,053 ммоль) бензилового эфира 5-бром-2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 22, в 20 мл метиленхлорида добавляли по каплям 0,0060 мл (0,060 ммоль) 1M раствора трибромид бора/метиленхлорид в атмосфере аргона при охлаждении с помощью бани со смесью сухой лед-ацетон. После добавления по каплям, ацетоновую баню удаляли. По мере того, как температуру постепенно поднимали до комнатной температуры, смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем повторно осуществляли охолождение на бане со смесью сухой лед-ацетон, добавляли по каплям 0,025 мл (0,25 ммоль) 1M раствора трибромид бора/метиленхлорид, и реакционную смесь хранили в холодильнике (4°C) в течение 2 дней. Затем охлаждение осуществляли в атмосфере аргона на бане с ледяной водой, добавляли по каплям 0,025 мл (0,25 ммоль) раствора трибромид бора/метиленхлорид, и удаляли баню с ледяной водой. При постепенном повышении температуры, смесь перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 67:33 - 0:100 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; этилацетат:метанол = 100:0 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,018 г (0,038 ммоль, выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (ESI+, m/z): 471 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,29 (1H, ушир.с.), 7,75-7,69 (2H, м), 7,68-7,63 (2H, м), 7,61-7,55 (2H, м), 7,50 (1H, с), 7,46-7,41 (2H, м), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,51 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 32)
5-Хлор-2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновая кислота
[Химическая формула 295]
Раствор 145 мг (0,28 ммоль) бензилового эфира 5-хлор-2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}тиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 23, в метиленхлориде (1 мл) охлаждали в атмосфере аргона с помощью бани со смесью сухой лед-ацетон, добавляли по каплям 0,38 мл (0,38 ммоль) 1M раствора трибромид бора/метиленхлорид, и смесь перемешивали в течение одного часа. Далее баню заменяли на баню с ледяной водой, и смесь перемешивали в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан, и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением 0,072 г (0,28 ммоль, выход 60%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 427 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,97 (1H, ушир.с.), 7,75-7,70 (2H, м), 7,68-7,64 (2H, м), 7,60-7,56 (2H, м), 7,46-7,41 (3H, м), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 33)
2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновая кислота
[Химическая формула 296]
К раствору 2,18 г (4,67 ммоль) трет-бутилового эфира 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 27, в 20 мл метиленхлорида добавляли 5,0 мл (65 ммоль) трифторуксусной кислоты при перемешивании при охлаждении льдом в атмосфере аргона. После того как смесь перемешивали при той же температуре в течение одного часа, ее дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения взаимодействия смесь концентрировали при пониженном давлении, и потом остаток промывали последовательно диэтиловым эфиром и гексаном с получением 1,87 г (4,56 ммоль, выход 98%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 411 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,92 (1H, с), 7,74-7,70 (2H, м), 7,68-7,64 (2H, м), 7,60-7,55 (2H, м), 7,46-7,41 (2H, м), 7,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 4,05 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,24 (2H, дд, J=7,0, 4,1 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 34)
2-{4'-[1-(Этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновая кислота
[Химическая формула 297]
К раствору 491 мг (0,989 ммоль) трет-бутилового эфира 2-{4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}-5-фтортиофен-3-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 28, в метиленхлориде (4,4 мл) добавляли 1,1 мл (14 ммоль) трифторуксусной кислоты в атмосфере аргона при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли метиленхлорид, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Далее добавляли гексан и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 436 мг (0,99 ммоль, выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 440 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-7,48 (2H, м), 7,40-7,37 (2H, м), 7,34 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,13-7,10 (1H, м), 6,94 (1H, д, J=2,3 Гц), 4,12 (2H, кв., J=7,1 Гц), 3,82 (3H, с), 1,62 (2H, дд, J=6,9, 3,9 Гц), 1,23 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 35)
4-(3-Карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота
[Химическая формула 298]
К раствору 180 мг (0,342 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 26, в метиленхлориде (4 мл) добавляли 0,5 мл (6,5 ммоль) трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,25 часов. Дополнительно добавляли 0,5 мл (6,5 ммоль) трифторуксусной кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,25 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли гексан и полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексаном и потом сушили при пониженном давлении с получением 155 мг (0,330 ммоль, выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 469 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 7,80 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8,0, 2,1 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,38-7,28 (5H, м), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,21 (2H, дд, J=7,0, 4,0 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,0 Гц).
(Ссылочный пример 36)
Этиловый эфир 1-{2'-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 299]
150 мг (0,319 ммоль) 4-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-4'-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты, синтезированной способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 35, подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки толуолом (2 мл), и смесь сушили при пониженном давлении. Потом добавляли 2 мл трет-бутанола, 0,050 мл (0,36 ммоль) триэтиламина и 0,090 мл (0,42 ммоль) дифенилфосфорилазида в атмосфере аргона, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 3,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 67:33 - 46:54 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 113 мг (0,209 ммоль, выход 65%) указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 540 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 7,99 (1H, ушир.с.), 7,58 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,41-7,24 (9H, м), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,51 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,29 (9H, с), 1,19 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 37)
1-[4'-(3-Карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота
[Химическая формула 300]
К раствору 150 мг (0,35 ммоль) этилового эфира 1-(4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 24, в этаноле(4 мл) добавляли 1,0 мл (4,0 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь нагревали и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться и нейтрализовали 2 н. соляной кислотой, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением 140 мг (0,35 ммоль, выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 397 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,28 (1H, ушир.с.), 7,75 (1H, ушир.с.), 7,73-7,68 (2H, м), 7,65-7,60 (2H, м), 7,59-7,54 (2H, м), 7,47 (1H, ушир.с.), 7,45-7,40 (2H, м), 7,32 (1H, с), 1,48 (2H, дд, J=6,8, 3,9 Гц), 1,18 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
(Ссылочный пример 38)
4-Метилтиофен-3-карбоальдегид
[Химическая формула 301]
К раствору 2,65 г (15,0 ммоль) 3-бром-4-метилтиофене (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) в диэтиловом эфире (50 мл) добавляли по каплям 11 мл (18 ммоль) 1,6M раствора н-бутиллитий/гексан в атмосфере аргона при -78°C, и смесь перемешивали при аналогичной температуре в течение 30 минут. Затем, после того, как смесь перемешивали при температуре от -30°C до -20°C в течение 30 минут, добавляли по каплям 2,4 мл (31 ммоль) N,N-диметилформамида при температуре от -30°C до -20°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 95:5 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 270 мг (1,39 ммоль (чистота 65% по массе) указанного в заголовке соединения, выход 9%) в виде масла светло-желтого цвета. Кроме того, неочищенные фракции концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:10 - 90:10 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 675 мг (5,35 ммоль, выход 36%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 126 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 9,99 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,06 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,97-6,96 (1H, м), 2,49 (3H, д, J=1,0 Гц).
(Ссылочный пример 39)
(RS)-1-(4-Метилтиофен-3-ил)этанол
[Химическая формула 302]
К раствору 270 мг (1,39 ммоль (чистота 65% по массе)) 4-метилтиофен-3-карбоальдегида, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 38, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям 2,4 мл (2,4 ммоль) 0,99M раствор бромид метилмагния/тетрагидрофуран в атмосфере аргона при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Аналогичную реакцию проводили отдельно. К раствору 672 мг (5,33 ммоль) 4-метилтиофен-3-карбоальдегида, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 38, в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям 8,0 мл (7,9 ммоль) 0,99M раствора бромид метилмагния/тетрагидрофуран в атмосфере аргона при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои, полученные из этих двух реакций, объединяли, промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и потом концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 688 мг (4,84 ммоль, выход 72%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 142 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,22-7,20 (1H, м), 6,92 (1H, д.кв., J=3,3, 0,9 Гц), 4,92 (1H, кв.д.д., J=6,4, 4,6, 0,9 Гц), 2,27 (3H, д, J=0,9 Гц), 1,67 (1H, д, J=4,6 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,4 Гц).
(Ссылочный пример 40)
(RS)-1-(4-Хлортиофен-3-ил)этанол
[Химическая формула 303]
К раствору 400 мг (2,73 ммоль) 4-хлортиофен-3-карбоальдегида (Enamine Ltd) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям 3,0 мл (3,0 ммоль) 0,99M раствора бромид метилмагния/тетрагидрофуран в атмосфере аргона при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 340 мг (2,09 ммоль, выход 77%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 162 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,30 (1H, дд, J=3,5, 0,8 Гц), 7,15 (1H, д, J=3,6 Гц), 5,00 (1H, кв.д.д., J=6,5, 4,1, 0,8 Гц), 2,00 (1H, д, J=4,1 Гц), 1,54 (3H, д, J=6,5 Гц).
(Ссылочный пример 41)
(RS)-1-(Изотиазол-4-ил)этанол
[Химическая формула 304]
К раствору 977 мг (8,64 ммоль) изотиазол-4-карбоальдегида в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли по каплям 9,6 мл (9,5 ммоль) 0,99M раствора бромид метилмагния/тетрагидрофуран при -78°C в атмосфере аргона при перемешивании. Температуру поднимали до значения комнатной, и смесь перемешивали в течение 2,5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония, к смешанному раствору добавляли хлорид натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 63:37 - 37:63 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,0 г (8,0 ммоль, выход 93%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 129 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,76 (1H, д, J=0,6 Гц), 8,53 (1H, с), 5,35 (1H, д, J=4,9 Гц), 4,94-4,86 (1H, м), 1,40 (3H, д, J=6,5 Гц).
(Ссылочный пример 42)
1-(4-Метилтиофен-3-ил)этанон
[Химическая формула 305]
К раствору 850 мг (5,98 ммоль) (RS)-1-(4-метилтиофен-3-ил)этанола, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 39, в метиленхлориде (30 мл) добавляли 2,53 г (11,7 ммоль) хлорхромата пиридиния в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, используя силикагель, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 739 мг (5,27 ммоль, выход 88%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (CI, m/z): 141 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,99 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,91 (1H, д.кв., J=3,1, 1,0 Гц), 2,53 (3H, с), 2,46 (3H, д, J=1,0 Гц).
Указанное в заголовке соединение также синтезировали следующим образом.
К раствору 1,0 г (5,3 ммоль) 3-бром-4-метилтиофена (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) в диэтиловом эфире (23 мл) добавляли по каплям 4,0 мл (6,4 ммоль) 1,6M раствора н-бутиллития в гексане при -78°C в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при -78°C в течение 15 минут. Затем добавляли раствор 0,70 мл (6,9 ммоль) N-метокси-N-метилацетамида в диэтиловом эфире (1 мл) по каплям при -78°C, и смесь перемешивали при -78°C в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение 23 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 552 мг (3,94 ммоль, выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-желтого цвета.
(Ссылочный пример 43)
N-Метокси-N-метилизотиазол-3-карбоксамид
[Химическая формула 306]
К раствору 500 мг (3,87 ммоль) изотиазол-3-карбоновой кислоты (Apollo Scientific), 415 мг (4,25 ммоль) N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида и 30 мг (0,196 ммоль) 1-гидроксибензотриазола моногидрата в метиленхлориде (20 мл) добавляли 2,7 мл (15,46 ммоль) диизопропиламина и 1,49 г (7,77 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 60:40 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 598 мг (3,47 ммоль, выход 90%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла
Масс спектр (EI, m/z): 172 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8,68 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,69 (1H, д, J=4,0 Гц), 3,81 (3H, с), 3,47 (3H, ушир.с.).
(Ссылочный пример 44)
N-Метокси-N,2-диметилтиофен-3-карбоксамид
[Химическая формула 307]
К раствору 1,67 г (11,8 ммоль) 2-метилтиофен-3-карбоновой кислоты (синтезированнной в соответствии со способом, описанным в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21 (2011), pp. 5417-5422) в метиленхлориде (20 мл) добавляли 1,26 г (12,9 ммоль) гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина, 90 мг (0,59 ммоль) моногидрата 1-гидроксибензотриазола, 8,2 мл (47 ммоль) диизопропиламина и 4,50 г (23,5 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 60:40 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,85 г (9,99 ммоль, выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 185 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,12 (1H, д, J=5,3 Гц), 7,02 (1H, д, J=5,4 Гц), 3,56 (3H, с), 3,32 (3H, с), 2,57 (3H, с).
(Ссылочный пример 45)
1-(Изотиазол-3-ил)этанон
[Химическая формула 308]
К раствору 598 мг (3,47 ммоль) N-метокси-N-метилизотиазол-3-карбоксамида, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 43, в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям 11,5 мл (34,5 ммоль) 3,0M раствора хлорид метилмагния/тетрагидро при 0°C в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 100:0 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 86 мг (0,68 ммоль, выход 19%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.
Масс спектр (CI, m/z): 128 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8,66 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,82 (1H, д, J=4,6 Гц), 2,71 (3H, с).
(Ссылочный пример 46)
1-(2-Метилтиофен-3-ил)этанон
[Химическая формула 309]
К раствору 1,85 г (9,99 ммоль) N-метокси-N,2-диметилтиофен-3-карбоксамида, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 44 в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям 5,1 мл (15 ммоль) 3,0M раствора хлорид метилмагния/тетрагидрофуран при 0°C в атмосфере аргона, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22,5 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 60:40 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 744 мг (5,31 ммоль, выход 53%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.
Масс спектр (EI, m/z): 140 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,35 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,01 (1H, д, J=5,4 Гц), 2,74 (3H, с), 2,51 (3H, с).
(Ссылочный пример 47)
(RS)-1-(2,4,5-Трифторфенил)этанол
[Химическая формула 310]
К раствору 1,0 г (5,7 ммоль) 1-(2,4,5-трифторфенил)этанона (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) в этаноле(25 мл) добавляли 0,25 г (6,6 ммоль) боргидрида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 97:3 - 76:24 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,0 г (5,7 ммоль, выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 176 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,39-7,31 (1H, м), 6,89 (1H, тд, J=9,8, 6,4 Гц), 5,19-5,12 (1H, м), 1,87 (1H, д, J=4,1 Гц), 1,48 (3H, д, J=6,4 Гц).
(Ссылочный пример 48)
(RS)-1-(5-Фтор-2-метилфенил)этанол
[Химическая формула 311]
К раствору 1,0 г (6,6 ммоль) of 1-(5-фтор-2-метилфенил)этанон (Alfa Aeser) в этаноле(25 мл) добавляли 0,30 г (7,9 ммоль) боргидрида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, и фракцию, имеющую Rf = 0,34 (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 80:20 (объем/объем)) концентрировали при пониженном давлении с получением 1,0 г (6,6 ммоль, выход: количественный) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 154 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,24 (1H, дд, J=10,2, 2,8 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,3, 5,8 Гц), 6,85 (1H, тд, J=8,3, 2,8 Гц), 5,13-5,05 (1H, м), 2,28 (3H, с), 1,74 (1H, д, J=3,4 Гц), 1,44 (3H, д, J=6,4 Гц).
(Ссылочный пример 49)
(RS)-1-(4-Фтор-2-метилфенил)этанол
[Химическая формула 312]
К раствору 1,0 г (6,6 ммоль) 1-(4-фтор-2-метилфенил)этанона (Matrix Scientific) в этаноле(25 мл) добавляли 0,30 г (7,9 ммоль) боргидрида натрия при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 69:31 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 0,96 г (6,2 ммоль, выход 95%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 154 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,47 (1H, дд, J=8,5, 6,0 Гц), 6,91 (1H, тд, J=8,5, 2,7 Гц), 6,84 (1H, дд, J=9,7, 2,7 Гц), 5,10 (1H, qd, J=6,4, 3,5 Гц), 2,34 (3H, с), 1,68 (1H, д, J=3,5 Гц), 1,45 (3H, д, J=6,4 Гц).
(Ссылочный пример 50)
(RS)-1-(Тиофен-3-ил)этанол
[Химическая формула 313]
К раствору 1,014 г (8,04 ммоль) 1-(тиофен-3-ил)этанона (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) в этаноле(80 мл) добавляли 353,0 мг (8,58 ммоль) боргидрида натрия в атмосфере аргона при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Дополнительно добавляли 175,0 мг (4,63 ммоль) боргидрида натрия потом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и этилацетат, и смесь экстрагировали этилацетатом дважды. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 50:50 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,025 г (8,00 ммоль, выход 99,5%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 128 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,43 (1H, дд, J=5,0, 2,9 Гц), 7,25 (1H, ддд, J=2,9, 1,2, 1,1 Гц), 7,08 (1H, дд, J=5,0, 1,2 Гц), 5,11 (1H, д, J=4,6 Гц), 4,79-4,72 (1H, м), 1,34 (3H, д, J=6,4 Гц).
(Ссылочный пример 51)
(RS)-1-(Изотиазол-3-ил)этанол
[Химическая формула 314]
К раствору 86 мг (0,68 ммоль) 1-(изотиазол-3-ил)этанона, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 45, в этаноле(2 мл) добавляли 52 мг (1,4 ммоль) боргидрида натрия в атмосфере аргона при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 60:40 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 30 мг (0,23 ммоль, выход 35%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (CI, m/z): 130 [M+1]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8,65 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,22 (1H, д, J=4,8 Гц), 5,06 (1H, кв., J=6,2 Гц), 2,85 (1H, с), 1,58 (3H, д, J=6,7 Гц).
(Ссылочный пример 52)
(RS)-1-(2-Метилтиофен-3-ил)этанол
[Химическая формула 315]
К раствору 740 мг (5,28 ммоль) 1-(2-метилтиофен-3-ил)этанона, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 46, в этаноле(10 мл) добавляли 200 мг (5,29 ммоль) боргидрида натрия в атмосфере аргона при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Дополнительно добавляли 200 мг (5,29 ммоль) боргидрида натрия при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 90:10 - 60:40 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 613 мг (4,31 ммоль, выход 82%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 142 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,05-7,04 (2H, м), 5,00 (1H, qd, J=6,4, 3,5 Гц), 2,44 (3H, с), 1,64 (1H, д, J=3,5 Гц), 1,48 (3H, д, J=6,4 Гц).
(Ссылочный пример 53)
(R)-1-(Тиофен-3-ил)этанол
[Химическая формула 316]
В соответствии со способом, описанным в Journal of Organic Chemistry, 72 (2007) стр. 1639-1644, к раствору 2,023 г (16,03 ммоль) 1-(тиофен-3-ил)этанона (Aldrich) в тетрагидрофуране (100 мл), высушенном над молекулярными ситами 4 Å 1/16 (товарный знак, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), добавляли 0,446 г (1,61 ммоль) (S)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидина (Aldrich) в атмосфере аргона при комнатной температуре при перемешивании. Затем температуру доводили до значения, равного примерно -30°C, на бане со смесью сухой лед-ацетон, и добавляли по каплям 19,0 мл (17,1 ммоль) комплекса 0,9M боран-тетрагидрофуран (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) в течение одного часа при перемешивании, и смесь перемешивали при примерно -30°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия добавляли 50 мл воды, и затем добавляли 100 мл этилацетата и 5 мл 1 н. соляной кислоты для разделения слоев. Полученный органический слой промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 74:26 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 1,81 г (14,1 ммоль, выход 88%, оптическая чистота 82,9% ee) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Условия анализа оптической чистоты
Колонка: CHIRALCEL OJ-RH (товарный знак, Daicel Corporation)
Размер: 0,46 см (внутренний диаметр) × 25 см (длина).
Подвижная фаза: 0,03% по объему водный раствор трифторуксусной кислоты/ацетонитрил = 75/25 (объем/объем)
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Температура: 40°C
Длина волны: 254 нм
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7,44 (1H, дд, J=5,0, 3,0 Гц), 7,25 (1H, ддд, J=3,0, 1,2, 0,9 Гц), 7,07 (1H, дд, J=5,0, 1,2 Гц), 5,11 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,80-4,71 (1H, м), 1,34 (3H, д, J=6,4 Гц).
(Ссылочный пример 54)
(R)-1-(4-Метилтиофен-3-ил)этанол
[Химическая формула 317]
К раствору 78 мг (0,28 ммоль) (S)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидина (Aldrich) в тетрагидрофуране (1,0 мл) добавляли по каплям 3,4 мл (3,1 ммоль) 0,9M комплекса боран-тетрагидрофуран в атмосфере аргона при температуре от -30°C до -27°C, и смесь перемешивали при температуре от -30°C до -27°C в течение 30 минут. Затем добавляли по каплям раствор 406 мг (2,90 ммоль) 1-(4-метилтиофен-3-ил)этанона, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 42, в тетрагидрофуране (20 мл) при температуре от -30°C до -27°C, и смесь перемешивали при температуре от -30°C до -27°C в течение одного часа. После завершения взаимодействия к реакционной смеси добавляли воду и 1 н. соляную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 95:5 - 70:30 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 387 мг (2,72 ммоль, выход 94%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс спектр (EI, m/z): 142 [M]+.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7,23-7,21 (1H, м), 6,92 (1H, д.кв., J=3,1, 0,9 Гц), 4,92 (1H, кв.д.д., J=6,4, 4,8, 0,8 Гц), 2,27 (3H, д, J=0,9 Гц), 1,63 (1H, д, J=4,6 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,4 Гц).
(Ссылочный пример 55)
Этиловый эфир (R)-1-{2'-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты
[Химическая формула 318]
109 мг (0,201 ммоль) этилового эфира 1-{2'-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4'-(3-карбамоил-5-хлортиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 36, подвергали обезвоживанию путем азеотропной обработки 2 мл толуола, и смесь сушили при пониженном давлении. В атмосфере аргона, добавляли 2 мл толуола, 0,050 мл (0,62 ммоль) пиридина и 46 мг (0,38 ммоль) (R)-1-фенилэтанола (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), затем добавляли 110 мг (0,258 ммоль) [бис(трифторацетокси)йод]бензола, и смесь нагревали и перемешивали при 80°C в течение 5 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь оставляли охлаждаться и подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 67:33 - 55:45 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 136 мг (0,173 ммоль (чистота 84% по массе), выход 86%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 8,95 (1H, ушир.с.), 7,94 (1H, ушир.с.), 7,60 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,43-7,22 (11H, м), 7,12 (1H, с), 5,74 (1H, кв., J=6,5 Гц), 4,06 (2H, кв., J=7,1 Гц), 1,52 (2H, дд, J=6,9, 4,0 Гц), 1,48 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,30 (9H, с), 1,19 (2H, дд, J=7,1, 4,1 Гц), 1,13 (3H, т, J=7,1 Гц).
(Ссылочный пример 56)
(R)-1-{2'-[(Трет-бутоксикарбонил)амино]-4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота
[Химическая формула 319]
К раствору 129 мг (0,164 ммоль (чистота 84% по массе)) этилового эфира of (R)-1-{2'-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты, синтезированного способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 55, в изопропиловом спирте (2 мл) добавляли 1 мл (4 ммоль) 4 н. водного раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 68 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь подкисляли путем добавления к ней 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, потом сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (растворитель для элюирования; гексан:этилацетат = 60:40 - 39:61 (объем/объем)), и фракции, содержащие желаемое соединение, концентрировали при пониженном давлении с получением 70,2 мг (0,111 ммоль, выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР спектр (400 МГц, ДМСО-d6, 75°C) δ: 11,99 (1H, ушир.с.), 8,96 (1H, ушир.с.), 7,93 (1H, ушир.с.), 7,61 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,42-7,37 (2H, м), 7,36-7,23 (9H, м), 7,12 (1H, с), 5,74 (1H, кв., J=6,6 Гц), 1,50-1,47 (2H, м), 1,48 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,30 (9H, с), 1,13 (2H, дд, J=6,8, 4,0 Гц).
[Пример исследования 1]
Исследование связывания GTPγS с рецептором LPA1
5 мкг фракции мембран клеток RH 7777, экспрессированных рецептором LPA1 человека (A324, ChanTest), суспендировали в аналитическом буфере (20 мм HEPES, 100 мм NaCl, 10 мм MgCl2, 10 мкM GDP, 5 мкг саронина, 0,2% BSA, 0,1 нM [35S] GTPγS (NEG030X, Perkin Elmer), pH 7,4) и добавляли исследуемое соединение, растворенное в ДМСО, в различных концентрациях. После предварительной инкубации при 30°C в течение 15 минут, добавляли LPA (L7260, Sigma, конечная концентрация 100 нM), и суспензию инкубировали при 30°C в течение 30 минут. Фракцию мембран собирали на фильтр из стекловолокна (GF/B, Whatman), используя коллектор клеток (M30, Brandel), и промывали 10 мM фосфатным буфером (pH 7,4). Радиоактивность фракции мембран измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного анализатора (2900TR, Packard) и определяли концентрацию исcледуемого соединения, которое ингибирует связывание рецептора к LPA1 и [35S] GTPγS на 50%, (IC50) с помощью нелинейного регрессионного анализа, используя EXSAS (version 7.6.0, Arm Systex).
В этом исследовании соединение по настоящему изобретению показало превосходную активность и, например, значения IC50 соединения № I-11, I-24, I-28, I-38, I-42, I-51, I-52, I-56, I-60, I-76, I-100, I-104, I-112, I-122, I-126, I-140 и I-152 составляло 200 нM или меньше.
[Пример исследования 2]
Исследование миграции клеток
Исследование миграции клеток проводили с использованием Chemo-Tx (зарегистрированный товарный знак) (116-8, Neuro Probe). Клетки меланомы человека А2058 (полученные из Европейской коллекции клеточных культур), культивировали в бессывороточной среде EMEM в течение 24 часов, и затем повторно суспендировали в среде DMEM, содержащей 0,1% BSA, с получением клеточной суспензии. Исследуемое соединение, растворенное в ДМСО в различных концентрациях, каждое, добавляли к клеточной суспензии и суспензию культивировали при 37°С в течение 15 минут (конечная концентрация ДМСО 0,5%). LPA, растворенную в среде DMEM, содержащей 0,1% BSA (конечная концентрация 100 нМ), переносили в 96-луночный планшет Chemo-Tx, и фильтр Chemo-Tx, обе поверхности которого были покрыты 0,001% фибронектином, размещали на планшете. Суспензию культивируемых клеток (25000 клеток) переносили на верхнюю поверхность фильтра и дополнительно культивировали при 37°С в течение 3 часов, и удаляли клетки с верхней поверхности фильтра. После удаления и сушки фильтра, клетки, которые мигрировали на нижнюю поверхность фильтра, окрашивали с помощью красителя Diff-Quik (16920), Sysmex. Оптическую плотность фильтра (570 нм) и концентрацию испытуемого соединения, которое ингибирует активность миграции клеток LPA на 50%, (IC50), измеряли с помощью нелинейного регрессионного анализа, используя EXSAS (версия 7.6.0, Arm Systex).
В этом исследовании соединение по настоящему изобретению показало превосходную активность и, например, значения IC50 соединения № I-24, I-28, I-38, I-42, I-51, I-52, I-56, I-60, I-64, I-68, I-72, I-76, I-100, I-104, I-112, I-122, I-126, I-136, I-140, I-148, I-152, I-171, I-196, I-350, I-354, I-358, I-362, I-366, I-370, I-374, I-378, I-388, I-396, I-420, I-424, I-428, I-432, I-442, I-446, I-450, I-454, I-458, I-466, I-469, I-477, I-481, I-490, I-498, I-502,I-534, I-595, I-596, I-605, I-606, I-621, I-625, I-630, I-639, I-640, I-649, I-650, I-657, I-674, I-779, I-780, I-783, I-791, I-808, I-811, I-815, I-823 и I-840 составляло 200 нM или меньше.
[Пример исследования 3]
Исследование LPA-индуцированного высвобождения гистамина в мыши
Исследование LPA-индуцированного высвобождения гистамина у мышей проводили в соответствии с методом Swaney et al. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336 (2011), стр. 693-700). Исследуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы (133-14255, Wako), и перорально вводили самцам мышей линии CD1 (масса тела: 30 - 40 г, поставляется фирмой Charles River Laboratories, Япония) в дозе 10 мл/кг. Через 4 часа после введения, LPA (857130P, Avanti), растворенную в 0,1% PBS, содержащего BSA, вводили через хвостовую вену (300 мкг/мышь). Без промедления, мышь анастезировали изофлураном, и через 2 минуты после введение LPA, из вены отбирали кровь. Кровь помещают в пробирку, содержащую EDTA, и центрифугировали при 4°С, 2000 × g, в течение 10 минут с получением плазмы.
Концентрацию гистамина в плазме измеряли с помощью набора EIA (62HTMPEB, Cisbio Bioassays).
Степень ингибирования (%) в группе, которой вводили 0,5% раствор метилцеллюлоза, вычисляли у каждого субъекта, исходя из концентрации гистамина в плазме у мышей, которым вводили исследуемое соединение, и количество субъектов, которые показали степень ингибирования 80% или больше, выражали в виде показателя эффективности (%).
В этом исследовании соединение по настоящему изобретению показало превосходную активность, а показатель эффективности, при дозе 10 мг/кг, составлял 50% или больше, например, в примерах I-24, I-28, I-38, I-42, I-52, I-56, I-60, I-64, I-68, I-100, I-104, I-112, I-122, I-126, I-136, I-152, I-196, I-350, I-354, I-358, I-362, I-366, I-370, I-374, I-378, I-388, I-420, I-424, I-428, I-432, I-442, I-450, I-458, I-596, I-606, I-639, I-640, I-649, I-650, I-657, I-780 и I-811.
[Пример исследования 4]
Модель блеомицин-индуцированного фиброза легких
Для получения легочной модели фиброза, мыши вводили блеомицин гидрохлорид (Nippon Kayaku). Исследуемое соединение вводили перорально каждый день, начиная со дня введения блеомицина. В 3 - 42-ой день после обработки блеомицином, собирали жидкость бронхоальвеолярного лаважа (BALF) или легких под анастезией изофлураном. BALF центрифугировали при 800xg в течение 10 минут с получением супернатанта. Концентрацию белка в супернатанте измеряли с помощью набора для анализа белков DC (500-0114, Biorad), и концентрацию коллагена измеряли с помощью набора для анализа растворимого коллагена Sircol (S111, Biocolor). Кроме того, биомаркер, связанный с воспалением или фиброзом, в супернатанте измеряли методом ELISA. После измерения полной массы легких, количество гидроксипролина в ткани измеряли модифицированным методом Woessner (Archives of Biochemistry and Biophysics, 93 (1961), стр. 440-447). Часть легких фиксировали 10% раствором забуференного нейтрального формалина и наблюдали гистологические изменения. Результаты анализировали статистически с использованием EXSAS (версия 7.6.0, Arm Systex).
[Пример исследования 5]
Почечная модель фиброза с односторонним лигированием мочеточника (UUO)
После анестезирования мыши изофлураном, иссекали брюшную полость. Левый мочеточник лигировали шелковой нитью, для получения модели UUO. Исследуемое соединение вводили перорально каждый день, начиная со дня получения UUO. В 8-ой, 14-ый или 21-ый день после получения UUO, отбирали почки и измеряли полную массу. РНК получали из части почки и измеряли уровень экспрессии маркерного гена фиброза методом количественной ПЦР. Кроме того, измеряли количество гидроксипролина или количество коллагена в ткани почек. Результаты анализировали статистически с использованием EXSAS.
[Пример исследования 6]
Модель фиброза печени, индуцированного тетрахлоридом углерода (CCl4)
Для получения модели фиброза печени, мыши дважды в неделю вводили разбавленный CCl4 (035-01273, Wako Pure Chemical). Исследуемое соединение вводили перорально каждый день, начиная со дня начала введения CCl4. На 3-й день на 28-й день после начала введения CCl4, отбирали печень под анастезией изофлураном, и измеряли полную массу. РНК экстрагировали из части печени и измеряли уровень экспрессии маркерного гена фиброза методом количественной ПЦР. Кроме того, измеряли количество гидроксипролина или количество коллагена в ткани печени. Часть печени фиксировали 10% раствором забуференного нейтрального формалина и наблюдали гистологические изменения. Результаты анализировали статистически с использованием EXSAS.
[Пример исследования 7]
Модель безалкогольного стеатогепатита (NASH)
Чтобы получить модель NASH, крысу кормили кормом с дефицитом метионина и холина (MCD). Крысе была обеспечена возможность свободного выбора или обычного корма или корма MCD в течение 20 недель. Исследуемое соединение вводили перорально каждый день, начиная со дня начала диеты с MCD. После выращивания в течение 20 недель, печень отбирали под анастезией изофлураном и измеряли ее полную массу. РНК экстрагировали из части печени и измеряли уровень экспрессии маркерного гена фиброза методом количественной ПЦР. Кроме того, измеряли количество гидроксипролина или количество коллагена в ткани печени. Часть печени фиксировали 10% раствором забуференного нейтрального формалина и наблюдали гистологические изменения. Результаты анализировали статистически с использованием EXSAS.
На основе результатов вышеописанных примеров исследований 1 - 3, соединение α-галогензамещенного тиофена по настоящему изобретению обладает антагонистической активностью в отношении рецептора к LPA и его можно в частности, использовать в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики (предпочтительно, лекарственного средства для лечение) заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевание, связанное со злокачественной опухолью.
Промышленная применимость
Соединение α-галогензамещенного тиофена, представленное общей формулой (I), по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемая соль, обладает мощной антагонистической активностью в отношении рецептора к LPA, и его можно, в частности, использовать в качестве лекарственного средства (лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевания, связанного со злокачественной опухолью).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ГАЛОГЕНЗАМЕЩЕННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2013 |
|
RU2756506C2 |
| СОЛЬ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ЗАМЕЩЕННОГО ГАЛОГЕНОМ | 2015 |
|
RU2689315C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2681849C2 |
| АЛКАЛОИДНЫЙ ЭФИР И КАРБАМАТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ МЕДИЦИНСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 2012 |
|
RU2611627C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛГИДРОКСИЛАЗЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2429226C9 |
| СОЛИ ТИАЗОЛИДИНДИОНА СО СНИЖЕННЫМ СРОДСТВОМ К PPAR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ | 2010 |
|
RU2564661C2 |
| НОВЫЕ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2006 |
|
RU2434006C2 |
| ТРИАЗОЛОПИРИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2009 |
|
RU2544011C2 |
| СЛОЖНЫЕ АРИЛАЛКИЛОВЫЕ ЭФИРЫ 4-АМИНО-6-(ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ)ПИКОЛИНАТОВ И 6-АМИНО-2-(ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ)-4-ПИРИМИДИНКАРБОКСИЛАТОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ГЕРБИЦИДОВ | 2012 |
|
RU2566760C2 |
| КАРБОСТИРИЛЬНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2005 |
|
RU2430920C2 |
Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I)
,
в которой А представляет собой фенильное кольцо, тиофеновое кольцо или изотиазольное кольцо; R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу; p представляет собой целое число от 0 до 5; V представляет собой CR3, в котором R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота; X представляет собой атом галогена. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, к антагонисту рецептора к LPA, фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора к лизофосфатидной кислоте (LPA). 16 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл., 217 пр.
1. Соединение, представленное общей формулой (I)
в которой А представляет собой фенильное кольцо, тиофеновое кольцо или изотиазольное кольцо;
R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу;
p представляет собой целое число от 0 до 5;
V представляет собой CR3, в котором R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота;
X представляет собой атом галогена.
2. Соединение по п.1, которое представлено общей формулой (Ia)
в которой R1 являются одинаковыми или различными, и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу,
R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу;
p представляет собой целое число от 0 до 5;
V представляет собой CH или атом азота;
X представляет собой атом галогена.
3. Соединение по п.2, в котором в общей формуле (Ia) группа
выбрана из группы, состоящей из групп:
4. Соединение по п.2, в котором в общей формуле (Ia) группа
выбрана из группы, состоящей из групп:
5. Соединение, которое выбрано из группы, состоящей из
(RS)-1-{4'-[5-бром-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4-[5-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-пиридин-2-ил]фенил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлор-2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2,4,5-трифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислоты.
6. Соединение по п.1, в котором, в общей формуле (I), V представляет собой CR3, где R3 представляет собой атом водорода, аминогруппу, нитрогруппу или C1-C3 алкоксигруппу, или V представляет собой атом азота при условии, что в случае, когда А представляет собой фенильное кольцо, V не представляет собой CH или атом азота.
7. Соединение по п.6, которое представлено общей формулой (Ib)
в которой R1 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом галогена или C1-C3 алкильную группу;
R2 представляет собой атом водорода или С1-С6 алкильную группу;
p представляет собой целое число от 0 до 5;
X представляет собой атом галогена.
8. Соединение по п.7 в котором, в общей формуле (Ib), группа
выбрана из группы, состоящей из групп:
9. Соединение по п.7, в котором в общей формуле (Ib) группа
выбрана из группы, состоящей из групп:
10. Соединение по п.7, которое выбрано из группы, состоящей из
(R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2’-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}-амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}-амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}-амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-[4'-(5-фтор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2’-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2’-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(3,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2,4-дифторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-5-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлор-4-фторфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(5-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты и
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-фтор-2-метилфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты.
11. Соединение по п.6, в котором, в общей формуле (I), V представляет CR3, где R3 представляет собой атом водорода или метоксигруппу, или V представляет собой атом азота; и
группа
выбрана из группы, состоящей из групп:
12. Соединение по п.6, в котором, в общей формуле (I), группа
выбрана из группы, состоящей из групп:
13. Соединение по п.11, которое выбрано из группы, состоящей из
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[(1-(изотиазол-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(изотиазол-4-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-(4-{5-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]пиридин-2-ил}фенил)циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(2-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(RS)-1-{4'-[3-({[1-(4-хлортиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)-5-фтор-тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты,
(R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-2-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновой кислоты.
14. (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
15. (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(3-фторфенил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
16. (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
17. (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(o-толил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
18. (R)-1-[4'-(5-хлор-3-{[(1-фенилэтокси)карбонил]амино}тиофен-2-ил)-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота.
19. (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(2,5-дифторфенил)этокси]карбонил}-амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
20. (R)-1-{4'-[3-({[1-(2-хлорфенил)этокси]карбонил}амино)-5-фтортиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
21. (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
22. (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
23. (R)-1-{4'-[5-хлор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}-амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
24. (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(тиофен-3-ил)этокси]карбонил}амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
25. (R)-1-{4'-[5-фтор-3-({[1-(4-метилтиофен-3-ил)этокси]карбонил}-амино)тиофен-2-ил]-[1,1'-бифенил]-4-ил}циклопропанкарбоновая кислота.
26. Антагонист рецептора к LPA, содержащий соединение по любому из пп.1-25 в качестве активного ингредиента.
27. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора к лизофосфатидной кислоте (LPA), содержащая соединение по любому из пп.1-25 в качестве активного ингредиента.
28. Фармацевтическая композиция по п. 27 для лечения или профилактики заболевания, сопутствующего фиброзу, иммунологического или воспалительного заболевания, заболевания центральной или периферической нервной системы, урологического заболевания или заболевания, связанного со злокачественной опухолью.
| EA 201100691 A1, 28.02.2012 | |||
| WO 2012138797 A1, 11.10.2012 | |||
| WO 2012138648 A1, 11.10.2012 | |||
| WO 2012078593 A2, 14.06.2012 | |||
| US 20060194850 A1, 31.08.2006 | |||
| Гидравлический классификатор | 1985 |
|
SU1258484A1 |
