Способ профилактики и лечения тошноты и рвоты у детей и подростков, получающих высокоэметогенную химиотерапию Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4178 A61K31/5377 A61K31/573 A61K31/497 A61P1/08 

Изобретение относится к медицине, а именно к детской онкологии, и может быть использовано для профилактики и лечения тошноты и рвоты (ТИР) у детей и подростков, получающих высокоэметогенную химиотерапию.

Тошнота и рвота у пациентов с онкологическими заболеваниями являются одними из наиболее частых и тяжелых нежелательных эффектов цитостатического лечения. Развитие ТИР снижает качество жизни, негативно отражается на приверженности пациентов к лечению и может служить причиной отказа от продолжения терапии. Особое медицинское, психологическое и социальное значение данная проблема имеет у детей и подростков.

Из уровня науки и техники известен способ профилактики и лечения ТИР у детей и подростков, включающий трехкомпонентную терапию антагонистом 5-НТ₃-рецепторов, антагонистом нейрокининовых рецепторов апрепитантом и синтетическим глюкокортикостероидным гормональным препаратом дексаметазоном (Patel P., Robinson P.D., Cohen M., et al. Prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric cancer patients: A clinical practice guideline. Pediatr Blood Cancer. 2022; 69(12): e30001. doi: 10.1002/pbc.30001). Данный способ использован нами в качестве прототипа.

Однако, согласно международным и отечественным исследованиям (Hyoung J.K., Susan L., ArlaneT., et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children: a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet. 2015; 385-394; Sameer B., Atul B., Bivas B., et al. Aprepitant as an add-on therapy in children receiving highly emetogenic chemotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Supportive Care in cancer. 2015; 23: 3229-3237; Рабаева Л.Л., Жуков Н.В. Тошнота и рвота на фоне высокоэметогенной химиотерапии у детей и подростков. Скрытая проблема. 2022; 2: 46-53; Жуков Н.В., Рабаева Л.Л. Эффективность стандартной профилактики тошноты и рвоты у детей, получающих высокоэметогенную химиотерапию: данные реальной клинической практики. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2022; 101(4): 172-179), стандартный трехкомпонентный режим профилактики ТИР позволяет добиться полного контроля ТИР менее, чем у половины детей, получающих высокоэметогенную химиотерапию. Очевидно, что подобная частота неудач профилактики ТИР свидетельствует об острой необходимости ее улучшения.

Оланзапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством, обладающим ингибирующей активностью в отношении 5-HT_2a, 5-HT_2c, 5-HT₃ и 5-HT₆-рецепторов, дофаминовых рецепторов (D_1–4), H₁-гистаминовых рецепторов, а также холинергической и адренергической систем путей передачи сигнала в центральной нервной системе. Препарат широко используется в терапии шизофрении, рефракторной депрессии, маниакальных эпизодов умеренной и средней степени тяжести, в том числе и в детской практике (Bymaster F.P., Falcone J.F., Bauzon D. et al. Potent antagonism of 5-HT(3) and 5-HT(6) receptors by olanzapine. Eur. J. Pharmacol. 2001; 430(23): 341-349). Установлено, что у взрослых пациентов применение оланзапина ассоциировано с противорвотным действием (Srivastava M., Brito-Dellan N., Davis MP. et al. Olanzapine as an antiemetic in refractory nausea and vomiting in advanced cancer. J. Pain Symptom Manage. 2003; 25(6): 578-782).

В доступных немногочисленных исследованиях эффективности оланзапина в качестве профилактики и лечения ТИР в детской популяции установлена противорвотная активность и удовлетворительная переносимость высоких доз (0,14 мг/кг/сутки, максимальная доза 10 мг) препарата (Samsel C., Kearney J., Meadows A.L. et al. Olanzapine for chemotherapy-induced nausea:Lessons learned from child and adolescent psychiatry. Pediatr. Blood Cancer. 2018; 65(10); Flank J., Sung L., Dvorak C.C. et al. The safety of olanzapine in young children: a systematic review and meta-analysis. Drug Saf. 2014; 37(10) :791-804; Flank J., Thackray J., Nielson D. et al. Olanzapine for treatment and prevention of acute chemotherapy-induced vomiting in: A retrospective, multi-center review. Pediatr. Blood Cancer 2015; 62: 496-501; Radhakrishnan V., Pai V., Rajaraman S., et al. Olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced vomiting in children: An open-label, randomized phase 3 trial [published online ahead of print, 2020 Jun 22]. Pediatr. Blood Cancer. 2020; e28532).

Технический результат заключается в эффективном и безопасном контроле тошноты и рвоты у детей и подростков, получающих высокоэметогенную химиотерапию.

Указанный технический результат отличается тем, что к стандартной трехкомпонентной схеме лечения и профилактики ТИР, включающей антагонист 5-НТ₃-рецепторов, антагонист нейрокининовых рецепторов апрепитант и синтетический глюкокортикостероидный гормональный препарат дексаметазон, добавляют малые дозы оланзапина (0,07 мг/кг/сутки, максимальная доза 5 мг) в дни проведения химиотерапии, после чего, в течение трех дней после ее окончания продолжают введение оланзапина в комбинации с дексаметазоном.

Способ осуществляется следующим образом: с первого дня высокоэметогенной химиотерапии к стандартной трехкомпонентной схеме лечения и профилактики ТИР, включающей антагонист 5-НТ₃-рецепторов препарат ондансетрон в дозе 0,15 мг/кг внутривенно перед химиотерапией в одно введение, затем каждые 8 часов (максимальная доза 32 мг/сутки), антагонист нейрокининовых рецепторов апрепитант в дозе 3 мг/кг/сутки (максимальная доза 125 мг) внутрь в один прием за 1 час до химиотерапии в первый день, последующие два дня в дозе 2 мг/кг/сутки (максимальная доза 80 мг) внутрь в один прием в сутки и синтетический глюкокортикостероидный гормональный препарат дексаметазон в дозе 5 мг/м²/сутки внутривенно или внутрь в одно введение/прием за 1 час до химиотерапии, добавляют оланзапин в дозе 0,07 мг/кг/сутки (максимальная доза 5 мг) внутрь однократно в сутки, на протяжении всего курса химиотерапии; комбинацию дексаметазона в дозе 5 мг/м²/сутки внутривенно или внутрь и оланзапина в дозе 0,07 мг/кг/сутки (максимальная доза 5 мг) внутрь однократно в сутки вводят еще в течение трех дней после окончания цитостатического лечения.

Описанный способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Клинический пример 1. Пациент Г., мужского пола, 8 лет, поступил в отделение клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в 2022 году с диагнозом: Нефробластома слева, диффузная анаплазия, гистологически группа высокого риска, локальная стадия 2. В соответствии с клиническими рекомендациями пациенту проведено химиотерапевтическое лечение, включавшее циклофосфан в дозе 450 мг/м²/сутки внутривенно в течение 3-х дней и доксорубицин 50 мг/м²/сутки в 1-й день цитостатического лечения.

С первого дня и на протяжении всего курса химиотерапии пациент получал: антагонист 5-НТ₃-рецепторов препарат ондансетрон в дозе 0,15 мг/кг внутривенно перед химиотерапией в одно введение, затем каждые 8 часов (максимальная доза 32 мг/сутки), антагонист нейрокининовых рецепторов апрепитант в дозе 3 мг/кг/сутки (максимальная доза 125 мг) внутрь в один прием за 1 час до химиотерапии в первый день, последующие два дня в дозе 2 мг/кг/сутки (максимальная доза 80 мг) внутрь в один прием в сутки и синтетический глюкокортикостероидный гормональный препарат дексаметазон в дозе 5 мг/м²/сутки внутривенно или внутрь в одно введение/прием за 1 час до химиотерапии, добавляют оланзапин в дозе 0,07 мг/кг/сутки (максимальная доза 5 мг) внутрь однократно в сутки, на протяжении всего курса химиотерапии; комбинацию дексаметазона в дозе 5 мг/м²/сутки внутривенно или внутрь и оланзапина в дозе 0,07 мг/кг/сутки (максимальная доза 5 мг) внутрь однократно в сутки вводят еще в течение трех дней после окончания цитостатического лечения.

Для оценки эффективности профилактики ТИР до начала цитостатического лечения пациенту выдан дневник для фиксации эпизодов тошноты, рвоты и токсичности в дни проводимой химиотерапии и в течение 3-х дней после завершения введения цитостатиков. Для количественной оценки эпизодов рвоты использовались данные из дневника, однако финальная оценка по критериям National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5,0 (NCI CTCAE v. 5.0) производилась врачом с учетом влияния на потребность в парентеральном питании и других признаков, необходимых для оценки степени выраженности рвоты. Для оценки наличия и выраженности тошноты у детей применялась детская шкала оценки тошноты Pediatric Nausea Assessment Tool (PeNAT). Для оценки нежелательных явлений использовались критерии CTCAE v. 5.0. В зону интереса вошли: общее состояние, седативный эффект, аллергические реакции, гастроинтестинальные осложнения (диарея, запор, колит), неврологическая токсичность (центральная и периферическая), кардиотокисность (фракция выброса, аритмия), печеночная токсичность (АЛТ, АСТ, общий билирубин), почечная токсичность (мочевина, креатинин, клиренс по креатинину), эндокринные нарушения (триглецириды, гамма-глутамилтрансфераза, масса тела).

Согласно проведенному анализу дневниковых записей у пациента отмечен полный контроль ТИР (отсутствие тошноты и/или рвоты и/или использования дополнительных противорвотных препаратов в период проведения цикла химиотерапии и 120 часов после его окончания). Из зафиксированных нежелательных явлений отмечалась седация 1-й степени выраженности согласно критериям CTCAE v. 5.0.

Клинический пример 2. Пациентка Т., женского пола, 15 лет, поступила в отделение гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России в 2022 году с диагнозом: Конвенциональная остеосаркома верхней трети левой большеберцовой кости, остеобластический вариант. Стадия IIB по AJCC (T2N0M0). В соответствии с клиническими рекомендациями пациентке проведено химиотерапевтическое лечение, включавшее доксорубицин в дозе 37,5 мг/м²/сутки внутривенно в течение 2-х дней и цисплатин 40 мг/м²/сутки в течение 3-х дней.

С первого дня и на протяжении всего курса химиотерапии пациент получал: антагонист 5-НТ₃-рецепторов препарат ондансетрон в дозе 0,15 мг/кг внутривенно перед химиотерапией в одно введение, затем каждые 8 часов (максимальная доза 32 мг/сутки), антагонист нейрокининовых рецепторов апрепитант в дозе 3 мг/кг/сутки (максимальная доза 125 мг) внутрь в один прием за 1 час до химиотерапии в первый день, последующие два дня в дозе 2 мг/кг/сутки (максимальная доза 80 мг) внутрь в один прием в сутки и синтетический глюкокортикостероидный гормональный препарат дексаметазон в дозе 5 мг/м²/сутки внутривенно или внутрь в одно введение/прием за 1 час до химиотерапии, добавляют оланзапин в дозе 0,07 мг/кг/сутки (максимальная доза 5 мг) внутрь однократно в сутки, на протяжении всего курса химиотерапии; комбинацию дексаметазона в дозе 5 мг/м²/сутки внутривенно или внутрь и оланзапина в дозе 0,07 мг/кг/сутки (максимальная доза 5 мг) внутрь однократно в сутки вводят еще в течение трех дней после окончания цитостатического лечения.

Фиксация эпизодов тошноты, рвоты и токсичности в дни проводимой химиотерапии и в течение 3-х дней после завершения введения цитостатиков проводилась пациентом в специализированном дневнике. Для количественной оценки эпизодов рвоты использовались данные из дневника, однако финальная оценка по критериям CTCAE v. 5.0 производилась непосредственно врачом. Для оценки наличия и выраженности тошноты у детей применялась детская шкала оценки тошноты PeNAT. Для оценки нежелательных явлений использовались критерии CTCAE v. 5.0. Согласно проведенному анализу дневниковых записей у пациента отмечен полный контроль ТИР (отсутствие тошноты и/или рвоты и/или использования дополнительных противорвотных препаратов в период проведения цикла химиотерапии и 120 часов после его окончания). Нежелательных эффектов не отмечали.

Исследование проведено в соответствии с действующими нормативными правовыми и этическими требованиями, предъявляемыми к клиническим исследованиям с участием детей (Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 г. №323-ФЗ в действующей редакции, Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики») и одобрены Независимым этическим комитетом.

Таким образом, в данных клинических примерах благодаря применению эффективного и безопасного способа профилактики и лечения тошноты и рвоты у детей и подростков с онкологическими заболеваниями удалось достичь удовлетворительной переносимости полного курса высокоэметогенной химиотерапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к детской онкологии и гематологии, и может быть использовано для профилактики и лечения тошноты и рвоты (ТИР) у детей и подростков, получающих высокоэметогенную химиотерапию. С первого дня химиотерапии пациентам назначают антагонист 5-НТ₃-рецепторов препарат ондансетрон в дозе 0,15 мг/кг внутривенно перед химиотерапией в одно введение, затем каждые 8 ч, но не более 32 мг/сутки, антагонист нейрокининовых рецепторов апрепитант в дозе 3 мг/кг/сутки, но не более 125 мг/сутки, внутрь в один прием за 1 ч до химиотерапии в первый день, последующие два дня в дозе 2 мг/кг/сутки, но не более 80 мг/сутки, внутрь в один прием в сутки и синтетический глюкокортикостероидный гормональный препарат дексаметазон в дозе 5 мг/м²/сутки внутривенно или внутрь в одно введение/прием за 1 ч до химиотерапии с добавлением оланзапина в дозе 0,07 мг/кг/сутки, но не более 5 мг/сутки, внутрь однократно в сутки, на протяжении всего курса химиотерапии. Комбинацию дексаметазона в дозе 5 мг/м²/сутки внутривенно или внутрь и оланзапина в дозе 0,07 мг/кг/сутки, но не более 5 мг/сутки, внутрь однократно в сутки вводят еще в течение трех дней после окончания цитостатического лечения. Изобретение обеспечивает эффективный и безопасный контроль тошноты и рвоты у детей и подростков, получающих высокоэметогенную химиотерапию. 2 пр.

Способ профилактики и лечения тошноты и рвоты (ТИР) у детей и подростков, получающих высокоэметогенную химиотерапию, отличающийся тем, что с первого дня химиотерапии пациентам назначают антагонист 5-НТ₃-рецепторов препарат ондансетрон в дозе 0,15 мг/кг внутривенно перед химиотерапией в одно введение, затем каждые 8 ч, но не более 32 мг/сутки, антагонист нейрокининовых рецепторов апрепитант в дозе 3 мг/кг/сутки, но не более 125 мг/сутки, внутрь в один прием за 1 ч до химиотерапии в первый день, последующие два дня в дозе 2 мг/кг/сутки, но не более 80 мг/сутки, внутрь в один прием в сутки и синтетический глюкокортикостероидный гормональный препарат дексаметазон в дозе 5 мг/м²/сутки внутривенно или внутрь в одно введение/прием за 1 ч до химиотерапии с добавлением оланзапина в дозе 0,07 мг/кг/сутки, но не более 5 мг/сутки, внутрь однократно в сутки, на протяжении всего курса химиотерапии; комбинацию дексаметазона в дозе 5 мг/м²/сутки внутривенно или внутрь и оланзапина в дозе 0,07 мг/кг/сутки, но не более 5 мг/сутки, внутрь однократно в сутки вводят еще в течение трех дней после окончания цитостатического лечения.