ПРИМЕНЕНИЕ ТРАДИПИТАНТА ОТ УКАЧИВАНИЯ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4192 A61K31/444 A61P1/08 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

В настоящей заявке испрашивается приоритет одновременно рассматриваемой предварительной заявки США №62/737992, поданной 28 сентября 2018 г., и предварительной заявки США №62/874927, поданной 16 июля 2019 г.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка в основном относится к применению антагонистов рецепторов NK-1. Более конкретно, заявка относится к применению антагониста NK-1 - традипитанта от укачивания.

Укачивание - это расстройство, определяемое совокупностью симптомов, которые могут возникать в результате реального или предполагаемого движения, вызывающего тошноту. Такое движение может включать, например, движение головы субъекта, которое может вызывать один или несколько симптомов, характерных для укачивания. Движение, вызывающее тошноту, которое вызывает укачивание, обычно может включать в себя езду на любом виде транспорта, например, на автомобилях, автобусах, поездах, другом наземном или железнодорожном транспорте, моторных лодках, паромах, круизных лайнерах, парусных лодках, водных скутерах, каноэ, каяки, гребных лодках, на самолетах и вертолетах, аттракционах, и определенные гимнастические упражнения, такие как сальто. Симптомы укачивания обычно могут включать, но не ограничиваются ими, тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, чувство переполнения желудка, холодный пот, потливость, бледность, дезориентацию и анорексию. Сообщается, что укачивание случается у 30% населения в целом в обычных условиях путешествий, включая поездки по морю, воздуху и суше. Согласно одному эпидемиологическому исследованию распространенности укачивания во время поездок на автобусе, 28% пассажиров сообщили о плохом самочувствии, а 13% сообщили о тошноте.

Согласно теории сенсорного конфликта, укачивание возникает из-за несоответствия между восприятием движения, или его отсутствия, зрительной, вестибулярной и соматосенсорной системами. Считается, что несоответствие между фактическим положением тела и воспринимаемым положением тела вызывает дезадаптивную реакцию укачивания. Укачивание - одно из самых распространенных эпизодических расстройств в мире, и его распространенность резко возросла в связи с мобильностью населения мира. Несмотря на растущую распространенность этого расстройства, доступные сегодня способы лечения, в первую очередь антигистаминные и антихолинергические средства, были впервые обнаружены в 1940-х годах.

Тахикинины млекопитающих (нейрокинины [NK]) представляют собой семейство пептидных нейромедиаторов, которые имеют общую С-концевую последовательность. В эту группу входят вещество Р (SP), нейрокинин-А (NKA) и нейрокинин-В (NKB). SP, наиболее распространенный NK, предпочтительно связывается с рецептором нейрокинина типа 1 (NK-1) и участвует в регуляции многих физиологических процессов. Рецепторы NK-1 локализуются в центральной нервной системе и, как было установлено, имеют широкое распространение в головном мозге, включая средний мозг, базальные ганглии, гипоталамус и лимбическую систему. Рецепторы нейрокинина также широко распространены в желудочно-кишечном тракте, бронхиальном дереве и сосудистой системе.

Рецептор NK-1 был идентифицирован как потенциальная терапевтическая мишень для лечения укачивания. Маропитант, другой антагонист рецептора нейрокинина 1, одобрен для предотвращения рвоты из-за укачивания у собак и кошек. Перекрестное исследование показало, что терапия снижает частоту рвоты у более чем 75% собак по сравнению с плацебо. Эти данные подтверждают изучение эффектов антагонистов NK-1 на укачивание у людей, хотя маропитант имеет другой молекулярный состав и фармакокинетику, чем другие антагонисты NK-1. Другой антагонист рецептора NK1, апрепитант, одобрен для лечения послеоперационной тошноты и рвоты (PONV) у взрослых и для применения с другими лекарственными средствами у детей и взрослых для предотвращения тошноты и рвоты, вызванной некоторыми противораковыми (химиотерапевтическими) лекарствами. В настоящее время традипитант проходит клинические испытания для лечения тошноты и рвоты у пациентов с гастропарезом. На данным момент доступные методы лечения не эффективны для всех пациентов, а некоторые из используемых лекарственных средств имеют значительные побочные эффекты.

Традипитант представляет собой высокоэффективный, селективный, центрально-проникающий и перорально активный антагонист рецептора нейрокинина-1 (NK-1), изображенный ниже, как соединение Формулы (I)

Традипитант раскрыт в Патенте США 7,320,994 и содержит шесть основных структурных компонентов: 3,5-бис-трифторметилфенильный остаток, два пиридиновых кольца, триазольное кольцо, хлорфенильное кольцо и метанон. Традипитант известен под химическими названиями: 2-[1-[[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил]-5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил]-3-пиридинил](2-хлорфенил)-метанон и {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)-метанон, а также известен как LY686017 и как VLY-686. Кристаллические формы IV и V традипитанта раскрыты в Патенте США 7,381,826, а способ получения кристаллического {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)-метанона формы IV раскрыт в Патентах США 8,772,496; 9,708,291 и 10,035,787.

В доклинических и клинических исследованиях традипитант вызывает длительную блокаду рецепторов NK-1 мозга. Хотя отчетливые пути тошноты и рвоты в значительной степени не определены, решающая роль SP, действующего на рецепторы NK-1 в ядре солитарного тракта, была подтверждена. Предыдущие клинические исследования продемонстрировали эффективность антагонизма NK-1 в профилактике вызванной химиотерапией и послеоперационной тошноты и рвоты (CINV и PONV).

КОРОТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый аспект изобретения обеспечивает способ предотвращения укачивания или одного или нескольких его симптомов у индивидуума, который предполагает появление вызывающего тошноту движения, включающий введение традипитанта указанному индивиду в количестве, эффективном для предотвращения проявления укачивания или одного или больше его симптомов. При применении вышеупомянутого способа количество традипитанта, которое эффективно для предотвращения укачивания или его симптома, может составлять, например, 100-400 мг, 100-300 мг или 100-200 мг. Например, эффективное количество может составлять около 170 мг. Эффективное количество можно вводить в виде разовой дозы, такой как разовая пероральная доза, и может быть или не быть в форме разовой стандартной дозы. Дозу можно вводить до начала движения, вызывающего тошноту, обычно примерно за 30 минут до начала такого движения. Введение такого эффективного количества перед началом движения, вызывающего тошноту, может предотвратить или уменьшить тяжесть или частоту одного или нескольких симптомов укачивания, включая предотвращение тошноты, рвоты, головокружения, головной боли, чувства переполнения желудка, холодного пота, потливости, бледности или дезориентации.

Второй аспект изобретения обеспечивает способ лечения укачивания или одного или более его симптомов у индивидуума, испытывающего проявления укачивания, включающий введение традипитанта указанному индивиду в количестве, эффективном для лечения укачивания или его симптома. Можно рассматривать лечение укачивания как включающее уменьшение тяжести симптомов, предотвращение прогрессирования или полное устранение одного или нескольких симптомов укачивания после того, как такой симптом или симптомы проявились у человека. При практическом применении указанного выше способа количество традипитанта, которое эффективно для лечения укачивания или его симптома, может составлять, например, 100-400 мг, 100-300 мг или 100-200 мг. Например, эффективное количество может составлять около 170 мг. Эффективное количество можно вводить в виде разовой дозы, такой как разовая пероральная доза, и может быть или не быть в форме разовой стандартной дозы. Дозу можно вводить после появления по меньшей мере одного симптома укачивания, предпочтительно вскоре после появления по меньшей мере одного симптома и более предпочтительно сразу после появления по меньшей мере одного симптома. Введение такого эффективного количества после того, как начало проявляться укачивание, может уменьшить выраженность симптома(-ов), устранить симптом(-ы), предотвратить прогрессирование или усиление симптома(-ов) укачивания, например, от головокружения до тошноты, от тошноты до рвоты и т.д.

Третий аспект изобретения обеспечивает традипитант для использования в любом из способов лечения или профилактики, описанных в предыдущих аспектах.

Четвертый аспект изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую традипитант, для использования в любом из предыдущих способов лечения или профилактики.

Пятый аспект изобретения обеспечивает традипитант для использования в производстве фармацевтической композиции, содержащей традипитант, для использования в любом из предыдущих способов лечения или профилактики.

Эти и другие аспекты, преимущества и характерные особенности изобретения станут очевидными из следующего подробного описания, которое вместе с прилагаемыми фигурами раскрывает варианты осуществления изобретения.

КОРОТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На ФИГ. 1 показано влияние традипитанта на вызванное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоль, ицв) постукивание лапками после перорального введения.

На ФИГ. 2 показано влияние традипитанта на вызванное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоль, ицв) постукивание лапками после перорального введения: сравнение с другими антагонистами NK-1, апрепитантом и CP-122721: доза-ответ.

На ФИГ. 3 показано влияние традипитанта на вызванное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоль, ицв) постукивание лапками после перорального введения: сравнение с другими антагонистами NK-1, апрепитантом и CP-122721: период действия.

На ФИГ. 4 показано влияние традипитанта на GR73632-вызванное издавание звуков (вокализацию) у морских свинок в диапазоне концентраций от 0,05 до 10 мг/кг.

На ФИГ. 5 показана продолжительность активности, то есть подавление вызванного агонистом NK-1 издавания звуков у морских свинок после дозы традипитанта 0,1 мг/кг.

На ФИГ. 6 показаны дозозависимые эффекты традипитанта и эффекты различных антагонистов NK-1 в исследовании издавания звуков морских свинок.

Рисунки предназначены только для изображения типичных аспектов раскрытия и, следовательно, не должны рассматриваться как ограничивающие объем раскрытия.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раскрытый в этом описании способ использования традипитанта требует введения такого количества традипитанта, которое является эффективным для предотвращения или лечения укачивания или его симптома. Количество, вводимое субъекту, которого лечат, зависит от ряда факторов, включая вид, который лечат, вес субъекта, которого лечат, и состояние субъекта без лечения. Этот метод, в частности, включает профилактику и облегчение симптомов укачивания у людей, включая взрослых людей. Для взрослых людей типичная доза, эффективная для предотвращения укачивания или его симптомов, составляет 100-400 мг, 100-300 мг или 100-200 мг. Один конкретный режим включает введение примерно 85-170 мг, более конкретно примерно 170 мг.

В контексте настоящего описания термины «пациент», «субъект» и «индивидуум» относятся к млекопитающему, которому вводят традипитант. Морские свинки, собаки, кошки, песчанки, лошади, крупный рогатый скот, овцы и люди подпадают в рамки терминов «пациент», «субъект» и «индивидуум». Наиболее предпочтительный субъект - человек. Термин «эффективное количество», то есть доза, традипитанта относится к количеству, которое эффективно для лечения или предотвращения описанных здесь расстройств или их симптомов.

Как указано выше, в данном документе обеспечивается способ предотвращения укачивания или его симптома у человека, который предполагает движение, вызывающее тошноту. Такой способ включает профилактическое введение традипитанта указанному индивиду в количестве, эффективном для предотвращения проявления укачивания или одного или нескольких его симптомов. Эффективное количество традипитанта для предотвращения укачивания или его симптома может составлять, например, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг или 85-170 мг, и, в частности, может составлять около 170 мг. Эффективное количество может быть введено в виде разовой дозы, такой как, например, разовая пероральная доза, и может быть или не быть в форме разовой стандартной дозы. Дозу можно вводить до начала движения, вызывающего тошноту, например, перед посадкой в самолет, поезд, лодку или другое транспортное средство, или перед посадкой в автомобиль, или перед ожидаемым взлетом самолета или началом движения на борту любого другого транспортного средства. В частности, дозу можно вводить примерно за тридцать (30) минут до начала движения или активности, потенциально вызывающих укачивание. Такое введение эффективного количества традипитанта может предотвратить проявление одного или нескольких симптомов укачивания, включая предотвращение тошноты, рвоты, головокружения, головной боли, чувства переполнения желудка или дезориентации, или может ограничить симптом(ы), испытываемый(ые) человеком, и его серьезность.

В настоящем документе также предлагается способ лечения укачивания или его симптома после того, как указанное укачивание уже проявилось или начало проявляться у человека. Такой способ включает введение традипитанта указанному человеку в количестве, эффективном для лечения укачивания или его симптомов. Лечение укачивания в данном контексте включает в себя все процессы, при которых может происходить замедление, прерывание, остановка, контроль или остановка прогрессирования укачивания и/или его симптомов. Например, такое лечение может включать предотвращение прогрессирования или частичное или полное устранение одного или нескольких симптомов укачивания после того, как такой симптом или симптомы проявились у индивидуума. При практическом применении вышеупомянутого метода количество традипитанта, которое эффективно для лечения укачивания или его симптома, может составлять, например, 100-400 мг, 100-300 мг, 100-200 мг, 85-170 мг или, в частности, около 170 мг. Эффективное количество можно вводить в виде разовой дозы, включая разовую пероральную дозу, которая может быть или не быть в форме разовой стандартной дозы. Эффективное количество традипитанта можно вводить после появления хотя бы одного симптома укачивания. Предпочтительно эффективное количество вводится вскоре после появления по меньшей мере одного симптома, например, до тридцати (30) минут после появления по меньшей мере одного симптома, и более предпочтительно эффективное количество вводится немедленно или, по сути, немедленно после появления хотя бы одного симптома. Введение такого эффективного количества после того, как начало проявляться укачивание, может уменьшить выраженность симптома(-ов), устранить симптом(-ы) или предотвратить прогрессирование или усиление симптома(-ов) укачивания, например, от головокружения до тошноты, от тошноты до рвоты и т.д.

Специалист в данной области техники поймет, что дополнительные предпочтительные варианты осуществления могут быть выбраны путем объединения предпочтительных вариантов осуществления, приведенных выше, или путем ссылки на примеры, приведенные в данном документе.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Доклинические исследования

Традипитант представляет собой селективный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK-1). In vitro традипитант сильно ингибирует связывание рецептора NK-1 и противодействует эффектам агониста NK-1 в функциональном анализе. Не наблюдается значительной активности в панели из 74 дополнительных рецепторов, ферментов и ионных каналов, включая рецепторы NK-2 и NK-3. По трем различным показателям традипитант также является мощным центрально действующим активным антагонистом NK-1 in vivo.

Пример 1.1: Исследования механизма

Традипитант ингибирует связывание [¹²⁵I] вещества Р (SP) с рецептором NK-1, экспрессируемым клетками IM-9, с К_i 0,062 нМ, и ингибирует SP-выхванную мобилизацию внутриклеточного кальция в клетках U373 с К_b 0,095 нМ (Таблица 1).

Эти активности аналогичны тем, которые наблюдаются с антагонистами NK-1, апрепитантом (МК-869) и CP-122721. Кроме того, результаты оценки традипитанта на панели из 74 других рецепторов, ферментов и ионных каналов показывают, что при тестовой концентрации 1 мкМ традипитант не проявляет какого-либо ингибирования связывания более чем на 50%. На рецепторы NK-2 и NK-3 соединение не оказывает значительного ингибирования. Следовательно, традипитант является высокоселективным антагонистом NK-1 in vitro.

Как показано в Таблице 2, некоторые из основных метаболитов традипитанта обладают сродством к рецептору NK-1, исходя из анализа связывания. Эти метаболиты обладают высоким сродством к рецептору NK-1.

Пример 1.2: Модели эффективности для in vivo оценки занятости рецептора NK-1 мозга и эффективности традипитанта

Пример 1.2.1: Влияние традипитанта на постукивающее лапками поведение песчанок, вызываемое центрально вводимым агонистом NK-1

Введение

Различия в видовой селективности рецепторов NK-1 создают проблемы для характеристики антагонистов рецепторов NK-1 in vivo. Ранее было показано, что рецепторы NK-1 песчанок аналогичны рецепторам человека. Песчанки демонстрируют характерное стереотипное постукивание лапками в ответ на стресс, страх или аверсивный (вызывающий отвращение) раздражитель. Интрацеребровентрикулярное (ицв) введение вещества Р или селективного агониста рецептора NK-1, такого как GR73632, вызывает быстрое ритмичное постукивание задними лапами, продолжающееся примерно 5 минут, которое может быть подавлено системным введением проникающего в мозг антагониста рецептора NK-1. Эта реакция является селективной для агонистов NK-1, поскольку селективные агонисты NK-2 и NK-3 не вызывают подобной реакции. Эта поведенческая реакция дополнительно охарактеризована и модифицирована для обеспечения возможности идентификации и оптимизации in vivo сильных антагонистов рецептора NK-1, включая традипитант.

Способы

Самцам монгольских песчанок (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN) массой от 26 до 40 граммов вводят селективный агонист рецептора нейрокинина-1 GR73632 (3 пмоль) посредством прямой, вертикальной, съемной интрацеребровентрикулярной (ицв) инъекции на глубину 4,5 мм ниже брегмы с помощью иглы 27 с манжетой, прикрепленной к шприцу Hamilton, на 50 мкл. Сразу после инъекции животных по отдельности помещают в изолированные камеры с чувствительными к нажатию полами платформы для измерения скорости движения (устройство акустической реакции испуга San Diego Instruments), которые обнаруживают и количественно определяют вибрацию. Компьютерная программа на базе DOS San Diego Instruments «SR» используется на ПК для записи количества ударов лапами в течение следующих 6 10 минут, начиная с 30 секунд после легкого постукивания по полу. Необработанные данные преобразуются с помощью макроса Microsoft® Excel® (Microsoft® и Excel® являются зарегистрированными товарными знаками Microsoft Corp., Redmond, WA), который определяет количество движений, превышающих пороговое значение (125) в каждом временном 250-миллисекундном интервале в течение 5,5 минут после начала наблюдения. Определяется общее количество и средняя интенсивность движений за период времени. Общее количество постукиваний анализируется с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и апостериорного критерия Даннета с использованием статистического программного обеспечения JMP.

Кривая доза-ответ (с дозами 0,3, 1, 3 и 10 пмоль, ицв) первоначально создается с агонистом NK-1 GR73632. Максимальное постукивание достигается при дозах 3 и 10 пмоль; доза 3 пмоль впоследствии выбирается как доза выбора для экспериментов касательно антагонизма.

Антагонисты NK-1 тестируются на их способность ослаблять постукивание лапками, вызванное GR73632. Антагонисты NK-1 вводятся (перорально) через зонд для перорального кормления в дозах и в моменты времени, указанные в каждом эксперименте. Всем животным во всех тестах вводят только одну дозу антагонистов NK-1.

Определение ED₅₀ / Тесты "доза-реакция"

Антагонисты NK-1 вводят в нескольких дозах (не менее 3; одна доза на животное) и измеряется реакция на GR73632.

Тесты на продолжительность действия

Антагонисты рецептора NK-1 вводят несколько раз перед лечением (одно введение на животное), в том числе за 0,5, 1, 2, 4, 7, 16 и 24 часа до инъекции GR73632. GR73632 (Peninsula Labs, СА) растворяют в солевом растворе. Традипитант растворяют в носителе 1% КМЦ/ 0,5% ЛСН / 0,085% ПВП (1% CMC/ 0,5% SLS/ 0,085% PVP). CP-122721 и апрепитант синтезируют в Lilly Laboratories и растворяют в 10% этаноле/ эмульфоре и 1% КМЦ/ 0,5% ЛСН/ 0,085% ПВП, соответственно.

Результаты

Как показано на ФИГ. 1, перорально введенный традипитант мощно ингибирует вызванное агонистом NK-1 поведение постукивания лапками песчанок в зависимости от дозы через 2 часа после введения лекарственного средства с ED₅₀ 0,03±0,004 мг/кг (*р<0,05 по сравнению с носителем для доз 0,1 мг/кг и 0,3 мг/кг). Данные, показанные на ФИГ. 1, выражаются в количестве постукиваний лапками в течение пяти (5) минут.

На ФИГ. 2 представлено сравнение эффективности традипитанта с эффективностью других антагонистов NK-1, при этом данные выражены как процент контроля носителя (реакция носителя на 3 пмоль GR73632). Традипитант оказался более сильнодействующим, чем апрепитант (Merck, ED₅₀=0,42 мг/ кг ± 0,05 мг/ кг) и CP-122721 (Pfizer, ED₅₀=2,2 мг/ кг ± 0,5 мг/ кг).

На ФИГ. 3 изображены эффекты традипитанта с течением времени на вызванное агонистом NK-1 (GR 73632, 3 пмоль, ицв) поведение постукивания лапками после перорального введения по сравнению с таковым у антагонистов NK-1, апрепитанта и CP-122721. Обнаружено, что традипитант (0,1 мг/кг, по) значительно подавляет постукивание лапками до 7 часов после введения, но эффект значительно уменьшается к 16 часам после введения в этой дозе. Однако при более высокой дозе 1 мг/кг традипитант демонстрирует более чем 50% ингибирование поведения постукивания лапками через 16 часов после введения. Продолжительность действия традипитанта больше, чем у CP-122721 (до 2 часов после введения, 3 мг/кг), в то время как апрепитант (1 мг/кг) показывает ингибирование поведения постукивания лапками до 24 часов после введения. Данные выражены как процент контроля носителя (реакция с носителем на 3 пмоль GR73632).

Обсуждение

Влияние традипитанта на вызванное агонистом NK-1 поведение постукивания лапками у песчанок позволяет предположить, что традипитант является очень мощным центрально действующим антагонистом рецептора NK-1 in vivo у песчанок с относительно длительным периодом действия.

Пример 1.2.2: Исследование введения рвотной провокационной пробы у собак породы бигль с традипитантом

Введение

Пяти самцам собак вводят однократную пероральную дозу апрепитанта 3 мг/кг (положительный контроль) или традипитанта 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг по плану опыта по схеме латинского квадрата. Внутривенная инъекция апоморфина 0,1 мг/кг, известного рвотного средства, вводится отдельно или через 2 часа после введения традипитанта или апрепитанта. Каждому животному вводят различную дозу в конкретный день приема, так что представлена каждая доза традипитанта, апрепитанта и апоморфина по отдельности. В течение пяти (5) недель исследования каждое животное получало каждое лечение, но только одно в неделю. Цель этого исследования - определить, подавляет ли традипитант рвоту, вызванную апоморфином.

Низкая доза традипитанта в 10 раз превышает ED₅₀ в модели постукивания лапками песчанки с антагонизмом рецептора NK-1 (пример 1.2.1). Высокая доза в 100 раз превышает эту эффективную дозу, а также является дозой апрепитанта, которая ранее была определена как эффективная против рвоты, вызванной апоморфином, у собак. Средняя доза традипитанта - это примерный полулогарифмический интервал между низкой и высокой дозами.

Для традипитанта выбран пероральный путь введения, поскольку этот путь предлагается или используется в настоящее время в клинических условиях. Внутривенный путь обычно используется для экспериментального введения апоморфина. Собака породы бигль считается оптимальным видом для демонстрации антагонизма рвоты, вызванной апоморфином.

Способы

Разовая пероральная доза 0, 0,3, 1,0 или 3,0 мг/кг традипитанта или 3,0 мг/кг апрепитанта вводится каждому кобелю один раз в неделю в желатиновых капсулах. Всем животным вводят дозу в течение пяти (5) недель, при этом каждая собака получает один из пяти различных курсов лечения в каждый день дозирования. Апоморфин в дозе 0,1 мг/кг вводится внутривенной инъекцией примерно через два (2) часа после каждого введения традипитанта или апрепитанта. В случаях, когда апоморфин назначается отдельно, без предварительного лечения традипитантом или апрепитантом, апоморфин назначается примерно в то же время, что и в комбинации с традипитантом или апрепитантом.

Всех собак не кормят в течение ночи перед каждым днем лечения, а затем кормят примерно через один (1) час после перорального приема (примерно за один (1) час до введения апоморфина). Индивидуальные дозы корректируются еженедельно с учетом изменений массы тела.

Схема дозирования состоит из схемы латинских квадратов 5×5, в которой каждый субъект получает 1 дозу или комбинацию доз в неделю (6-дневное вымывание), как показано в Таблице 3 ниже.

Количество эпизодов рвоты регистрируют в течение примерно одного часа после инъекции апоморфина, и оценивают концентрации в плазме при ожидаемом Тmах традипитанта (2 часа после введения дозы).

Результаты

В Таблице 4 представлены индивидуальные и средние значения и значения стандартного отклонения для 2-часовой концентрации традипитанта в плазме. У всех животных, которым вводили традипитант, наблюдались измеримые уровни через 2 часа после введения дозы. Как правило, концентрации в плазме через 2 часа после введения дозы увеличиваются с увеличением дозы субпропорционально. Как наблюдали в других исследованиях на собаках, воздействие традипитанта варьируется между животными. Данные по отдельным животным не показывают взаимосвязи между концентрациями в плазме и неделей введения.

Как показано в Таблице 5, рвота возникает после каждого лечения, причем наиболее часто рвота возникает в группе, принимавшей только апоморфин. У одной собаки (Собака 3) наблюдается единственный эпизод рвоты при каждой дозе традипитанта и апрепитанта; эта собака также имеет наибольшее количество эпизодов рвоты при приеме только апоморфина (12). У остальных четырех (4) собак рвота не возникает при любой дозе традипитанта или апрепитанта. У этих собак в среднем четыре (4) эпизода рвоты при приеме только апоморфина. Противорвотный эффект апрепитанта подтверждает пригодность этой модели.

Результаты этого исследования показывают, что традипитант является эффективным против вызванной апоморфином рвоты при каждой исследуемой дозе (0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг).

Пример 1.2.3: Традипитант ингибирует вызванное веществом Р издавание звуков у морских свинок

Введение

При введении в мозг агонист рецептора NK-1 вещество Р (SP) вызывает у морских свинок издавание тревожных звуков, которые могут подавляться антагонистами NK-1. Этот поведенческий анализ используется для демонстрации активности и проникновения в ЦНС антагонистов NK-1 у морских свинок, видов, которые обладают рецепторным сродством к антагонистам NK-1, аналогичным людям.

Способы

Самцам морских свинок Данкин/Хартли (от 200 до 250 граммов) перорально вводят носитель или антагонист NK-1. Примерно через 45 минут (для исследования реакции на дозу) животных анестезируют и вводят 0,1 нмоль GR73632 (аналог SP) в объеме 5 мкл носителя в желудочек головного мозга на пересечении брегмы и средней линии черепа. Животных помещают в темную испытательную камеру, расположенную внутри камеры для поглощения звука, и записывают звуки, издаваемые животным, (вокализацию) в течение 30 минут после выхода из наркоза. Время, затрачиваемое на издавание звуков, подсчитывается для каждого животного. В ходе исследования продолжительности действия 0,1 мг/кг традипитанта или раствор носителя вводят перорально, а затем через 2, 4 или 7 часов 0,1 нмоль GR73632 вводят в желудочек мозга, как описано выше. Издаваемые звуки записываются и количественно оцениваются, как указано выше. Растворы носителей представляют собой либо КМЦ (данные на ФИГ. 4), либо раствор этанола/эмульфора (ФИГ. 5 и 6). Данные анализируют с использованием одностороннего критерия Стьюдента (t-критерия).

Результаты

Как показано на ФИГ. 4, пероральный прием традипитанта вызывает значительное подавление вызванного агонистом издавания звуков в дозах 10 мг/кг (р<0,001), 1,0 мг/кг (р<0,001), 0,1 мг/кг (р<0,001) и 0,05 мг/кг (р<0,001). Данные, показанные в скобках на ФИГ. 4, указывают процент контрольного ответа. Активность традипитанта не ослабевает при более низких дозах, что указывает на то, что для получения функции доза - эффект потребуются даже более низкие дозы.

Как показано на ФИГ. 5, эффект 0,1 мг/кг традипитанта значительно больше в подавлении вызванного агонистом издавания звуков через 7 часов после перорального приема соединения - антагониста.

Во втором исследовании доза - эффект сравнивается эффективность традипитанта, апрепитанта и CP-122721. Как показано на ФИГ. 6, все протестированные антагонисты NK-1 вызывают значительное ингибирование издавания звуков при дозе 1 мг/кг. Только традипитант сохраняет значительную ингибирующую активность при 0,1 мг/кг и ниже. Установлено, что минимальная эффективная доза традипитанта составляет 0,025 мг/кг, что вызывает очень значимое (р<0,001) ингибирование издавания звуков по сравнению с контролем. (Носитель представлял собой этанол/эмульфор; группы носителя составляли n=5-14 на соединение).

Обсуждение

Традипитант значительно ингибирует вызванное агонистом NK-1 издавание звуков у морских свинок, что указывает на то, что это соединение является пероральным антагонистом NK-1, проникающим в мозг. Минимальная эффективная доза (МЭД), обеспечивающая такой эффект, составляет 0,025 мг/кг. Показано, что длительность активности традипитанта при пероральном введении превышает 7 часов. В этой экспериментальной модели традипитант значительно более эффективен, чем апрепитант и CP-122721.

Пример 1.2.4: Занятость рецепторов NK-1

Соединение - антагонист NK-1 (GR205171) используется для оценки способности других антагонистов NK-1 занимать рецепторы NK-1 мозга. В этих исследованиях тестируемые соединения вводят перорально, а затем внутривенно вводят меченое (индикаторное) соединение. Занятость рецепторов NK-1 оценивается путем определения количества меченого соединения, связанного с рецепторами NK-1 мозга после увеличения доз тестируемых соединений. Согласно этой модели, расчетная ED₅₀ традипитанта составляет 0,04 мг/кг перорально. и традипитант является значительно более мощным, чем другие оцениваемые антагонисты.

Пример 2: Клиническое исследование моторики желудочно-кишечного тракта

Одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводят для изучения влияния традипитанта на время прохождения через тонкий кишечник. В общей сложности 15 здоровых субъектов, в том числе 12 мужчин и 3 женщины в возрасте от 19 до 63 лет, участвуют в исследовании и получают как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного средства. Всего в исследовании приняли участие 13 человек. Субъектов случайным образом распределяют для приема 20 мг традипитанта, 200 мг традипитанта или плацебо в виде однократной пероральной дозы в течение каждого из 3 периодов, совместно вводимых с капсулой, меченной радиоактивной меткой максимум 1 МБк ¹¹¹In. Через четыре часа после введения дозы все субъекты также получают вторую капсулу с радиоактивной меткой максимум 4 МБк ^99mТс. Во время исследования каждый субъект получает все 3 дозы. Для всех режимов дозирования проводятся гамма-сцинтиграфические исследования in vivo с заданными интервалами, и анализируются следующие сцинтиграфические параметры: начало и завершение опорожнения желудка, начало и завершение поступления в толстую кишку, начало и завершение транзита по тонкой кишке, а также начало распада и полный распад капсулы (анатомическое расположение и время).

В исследовании наблюдается статистически значимое влияние традипитанта на время прохождения через тонкий кишечник. Никакого влияния на опорожнение желудка в этом исследовании не наблюдается. Однако по этому параметру исследование недостаточно полное.

Пример 3: Профилактика укачивания

Проводят рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование укачивания, в котором 126 человек («участников исследования»), каждый из которых ранее страдал укачиванием, принимают участие в морском путешествии в Тихом океане при различных погодных условиях.

Способы

Участников исследования распределяют на семь морских прогулок у побережья Лос-Анджелеса, Калифорния, США. Для каждой поездки записываются морские условия и участники проводят самооценку симптомов укачивания. Из семи поездок три проходят в условиях «бурного» моря, которые способствуют укачиванию с волнами выше одного метра. Остальные четыре поездки совершаются в условиях «спокойного» моря, при высоте волн менее одного метра, и вероятность укачивания меньше. В условиях «бурного» моря 72,2% пациентов, получавших плацебо, испытывали рвоту по сравнению с только 26,7% в условиях «спокойного» моря.

Субъектов случайным образом распределяют для приема либо традипитанта 170 мг либо плацебо перорально слепым способом до начала путешествия. Участники сообщают о своих симптомах через заранее определенные промежутки времени во время путешествия. Основные конечные точки исследования включают: процент участников, у которых наблюдается рвота, и худшая оценка по шкале тяжести укачивания (MSSS). MSSS представляет собой 7-балльную шкалу от 0 («нет симптомов») до 6 («рвота»). Также проводится исследовательский анализ для оценки воздействия традипитанта в «спокойном» и «бурном» море.

Результаты

Результаты представлены в Таблице 6 ниже. В общей популяции пациентов, включенных в исследование, (ITT) (n=126) значительно более высокий процент участников испытывал рвоту в группе плацебо исследования (39,7%) по сравнению с группой традипитанта (17,5%), значение р=0,0039. С точки зрения конечной точки худшей оценки MSSS предпочтение также отдается традипитанту (3,4) по сравнению с плацебо (3,75), хотя разница не достигает статистической значимости, значение р=0,293. В условиях «спокойного» моря только небольшой процент участников в любой из групп испытывал рвоту, 26,7% в группе плацебо и 18,2% в группе лечения традипитантом (незначительно). Сходная худшая оценка MSSS наблюдается между двумя группами в условиях «спокойного» моря: 3,32 (группа плацебо) и 3,40 (группа лечения традипитантом) (статистически недостоверно). В условиях «бурного» моря у 72,2% пациентов, получавших плацебо, наблюдалась рвота по сравнению с 15,8% пациентов, получавших традипитант, значение р=0,0009. Существенный эффект также наблюдается в условиях «бурного» моря в худших оценках по шкале MSSS, 4,57 (плацебо) и 3,19 (традипитант), значение р=0,0235.

Выводы

Приведенные выше данные показывают, что прием 170 мг традипитанта перорально до начала путешествия обеспечивает значительное снижение частоты рвоты и худшей оценки по шкале MSSS во время путешествия в условиях «бурного» моря и в общих условиях, а также умеренное (статистически незначимое) снижение во время путешествия в условиях «спокойного» моря. Эти данные показывают, что традипитант в дозе 170 мг обеспечивает эффективное лечение укачивания.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В дополнение к другим иллюстративным вариантам осуществления настоящее изобретение может включать один или несколько из следующих иллюстративных вариантов осуществления:

1. Способ лечения субъекта, который собирается заниматься активностью, связанной с движением, вызывающим тошноту, который включает: введение традипитанта указанному субъекту до начала указанной активности в количестве, эффективном для предотвращения укачивания или по меньшей мере одного симптома укачивания у указанного субъекта.

2. Способ по варианту осуществления 1, отличающийся тем, что указанная активность представляет собой поездку на транспортном средстве.

3. Способ по варианту осуществления 1, отличающийся тем, что введение проводят примерно за 30 минут до посадки в транспортное средство.

4. Способ по варианту осуществления 1, отличающийся тем, что введение проводят примерно за 30 минут до начала движения транспортного средства.

5. Способ лечения субъекта, страдающего от укачивания или по крайней мере одного симптома укачивания, который включает: введение традипитанта указанному субъекту в количестве, эффективном для лечения указанного заболевания или его симптома.

6. Способ по одному из вариантов осуществления 1-5, отличающийся тем, что эффективное количество составляет 100-400 мг.

7. Способ по одному из вариантов осуществления 1-5, отличающийся тем, что эффективное количество составляет 100-300 мг.

8. Способ по одному из вариантов осуществления 1-5, отличающийся тем, что эффективное количество составляет 100-200 мг.

9. Способ по одному из вариантов осуществления 1-5, отличающийся тем, что эффективное количество составляет примерно 170 мг.

10. Способ по одному из предыдущих вариантов осуществления, отличающийся тем, что введение дополнительно включает пероральное введение эффективного количества традипитанта.

11. Способ по варианту осуществления 10, отличающийся тем, что традипитант, вводимый субъекту, находится в твердой форме с немедленным высвобождением, такой как капсула или таблетка, содержащая традипитант и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

12. Способ по одному из вариантов осуществления 2-4, отличающийся тем, что поездка на транспортном средстве осуществляется с помощью автомобиля, самолета, вертолета, лодки, поезда, автобуса или другого транспортного средства.

13. Способ по одному из предыдущих вариантов осуществления, отличающийся тем, что по меньшей мере один симптом представляет собой тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, чувство переполнения желудка или дезориентацию.

14. Традипитант для применения в любом из предыдущих способов лечения.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая традипитант, для применения в любом из предыдущих способов.

16. Традипитант для применения в производстве фармацевтической композиции, содержащей традипитант, для применения в любом из предыдущих способов.

Используемые в данном описании термины «первый», «второй» и тому подобные не обозначают какой-либо порядок, количество или важность, а скорее используются для различения одного элемента от другого, а термины, представленные здесь в единственном числе, не обозначают ограничение количества, а скорее обозначают наличие по крайней мере одного из упомянутых элементов. Модификатор «примерно», используемый в связи с количественной величиной, включает указанное значение и принимает значение, диктуемое контекстом (например, включает долю погрешности, связанную с измерением конкретного количества). Используемые в данном описании окончания множественного числа, такие как «(ы)», предназначены для включения как единственного, так и множественного числа термина, который они модифицируют, тем самым включая один или несколько из этих терминов (например, термин металл(ы) включает один или несколько металлов). Диапазоны, раскрытые в данном документе, являются включительными и независимо комбинируются (например, диапазоны «до примерно 25 мг, или, более конкретно, от примерно 5 мг до примерно 20 мг», включают конечные точки и все промежуточные значения диапазонов «от примерно 5 мг до примерно 25 мг» и т.д.).

Хотя здесь описаны различные варианты осуществления, из описания будет понятно, что различные комбинации элементов, вариации или улучшения в них могут быть выполнены специалистами в данной области техники и находятся в пределах объема изобретения. Кроме того, можно сделать множество модификаций, чтобы адаптировать конкретную ситуацию или материал к идеям изобретения, не выходя за его существенный объем. Следовательно, предполагается, что изобретение не ограничивается конкретным вариантом осуществления, раскрытым как лучший способ, предполагаемый для осуществления этого изобретения, но что изобретение будет включать все варианты осуществления, попадающие в объем прилагаемой Формулы изобретения.

Группа изобретений относится к области лечения или профилактики укачивания или его симптомов. Предлагается применение традипитанта, а также применение фармацевтической композиции, содержащей традипитант или его фармацевтически приемлемую соль, в лечении или предотвращении укачивания или его симптома у индивидуума, где индивидуумом является человек. При этом указанное лечение или предотвращение включает: введение традипитанта или фармацевтической композиции, содержащей традипитант или его фармацевтически приемлемую соль, индивидууму в количестве, эффективном для лечения или предотвращения укачивания или симптома укачивания у индивидуума. Эффективное количество традипитанта может составлять, например, 100-400 мг, в частности, около 170 мг. Эффективное количество можно вводить в виде разовой дозы, такой как разовая пероральная доза, которую можно вводить до начала движения, вызывающего тошноту, обычно примерно за 30 минут до начала такого движения, или после появления симптомов укачивания. Использование группы изобретений может предотвратить или уменьшить тяжесть или частоту одного или нескольких симптомов укачивания, включая предотвращение тошноты, рвоты, головокружения, головной боли, чувства переполнения желудка, холодного пота, потливости, бледности или дезориентации. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл, 3 пр.

1. Применение традипитанта в лечении или предотвращении укачивания или его симптома у индивидуума, где индивидуумом является человек, отличающееся тем, что лечение или предотвращение включает:

введение традипитанта индивидууму в количестве, эффективном для лечения или предотвращения укачивания или симптома укачивания у индивидуума.

2. Применение традипитанта по п. 1, отличающееся тем, что введение проводят до начала у индивидуума движения, вызывающего тошноту.

3. Применение традипитанта по п. 1, отличающееся тем, что введение проводят после начала у индивидуума движения, вызывающего тошноту, и после появления укачивания или его симптома.

4. Применение традипитанта по п. 2, отличающееся тем, что введение проводят примерно за 30 минут до начала у индивидуума движения, вызывающего тошноту.

5. Применение традипитанта по одному из пп. 2-4, отличающееся тем, что движение, вызывающее тошноту, представляет собой поездку на транспортном средстве.

6. Применение традипитанта по п. 5, отличающееся тем, что поездка на транспортном средстве осуществляется с помощью автомобиля, самолета, вертолета, лодки, поезда или автобуса.

7. Применение традипитанта по одному из пп. 1-6, отличающееся тем, что количество традипитанта составляет 100-400 мг.

8. Применение традипитанта по п. 7, отличающееся тем, что количество традипитанта составляет 100-300 мг.

9. Применение традипитанта по п. 8, отличающееся тем, что количество традипитанта составляет 100-200 мг.

10. Применение традипитанта по п. 9, отличающееся тем, что количество традипитанта составляет примерно 170 мг.

11. Применение традипитанта по одному из пп. 1-10, отличающееся тем, что количество традипитанта вводят перорально.

12. Применение традипитанта по одному из пп. 1-11, отличающееся тем, что симптом представляет собой тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, чувство переполнения желудка или дезориентацию.

13. Применение фармацевтической композиции в лечении или предотвращении укачивания или его симптома у индивидуума, где индивидуумом является человек, при этом фармацевтическая композиция содержит традипитант или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один наполнитель, отличающееся тем, что лечение или предотвращение включает:

введение фармацевтической композиции индивидууму в количестве, эффективном для предотвращения или лечения укачивания или его симптома у индивидуума.

14. Применение фармацевтической композиции по п. 13, отличающееся тем, что введение проводят до начала у индивидуума движения, вызывающего тошноту.

15. Применение фармацевтической композиции по п. 13, отличающееся тем, что введение проводят после начала у индивидуума движения, вызывающего тошноту, и после появления укачивания или его симптома.

16. Применение фармацевтической композиции по п. 14, отличающееся тем, что введение проводят примерно за 30 минут до начала у индивидуума движения, вызывающего тошноту.

17. Применение фармацевтической композиции по одному из пп. 13-16, отличающееся тем, что движение, вызывающее тошноту, представляет собой поездку на транспортном средстве.

18. Применение фармацевтической композиции по п. 17, отличающееся тем, что поездка на транспортном средстве осуществляется с помощью автомобиля, самолета, вертолета, лодки, поезда или автобуса.

19. Применение фармацевтической композиции по одному из пп. 13-18, отличающееся тем, что количество традипитанта в фармацевтической композиции составляет 100-400 мг.

20. Применение фармацевтической композиции по п. 19, отличающееся тем, что количество традипитанта в фармацевтической композиции составляет 100-300 мг.

21. Применение фармацевтической композиции по п. 20, отличающееся тем, что количество традипитанта в фармацевтической композиции составляет 100-200 мг.

22. Применение фармацевтической композиции по п. 21, отличающееся тем, что количество традипитанта в фармацевтической композиции составляет примерно 170 мг.

23. Применение фармацевтической композиции по одному из пп. 13-22, отличающееся тем, что фармацевтическую композицию вводят перорально.

24. Применение фармацевтической композиции по одному из пп. 13-23, отличающееся тем, что указанную фармацевтическую композицию вводят в твердой форме с немедленным высвобождением, дополнительно включающей капсулу или таблетку.

25. Применение фармацевтической композиции по одному из пп. 13-24, отличающееся тем, что симптом представляет собой тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, чувство переполнения желудка или дезориентацию.