СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВА ПРЕДРАКА И НАЧАЛЬНОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ ПОСЛЕ ОРГАНОСОХРАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПУТЕМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВПЧ В АНОГЕНИТАЛЬНО-ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ СФЕРЕ В ПОЛОВЫХ ПАРАХ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/7076 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к профилактике развития рецидивов предрака и начального рака шейки матки путем выявления в половых парах папилломавирусной инфекции в аногенитально-орофарингеальной сфере и проведения противовирусной терапии.

Последнее десятилетие ознаменовалось прогрессом в области изучения инфекционных и онкологических заболеваний. На основании ряда эпидемиологических и молекулярно-биологических исследований была доказана этиологическая роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в патогенезе рака шейки матки (РШМ), где вирусный геном встречается в 98-100% биоптатов. Установление причинной связи между ВПЧ и РШМ дало старт для пересмотра традиционных подходов к профилактике, диагностике и лечению ВПЧ-ассоциированной цервикальной онкопатологии. Однако, генотипы ВПЧ, обладающие высоким онкогенным потенциалом, могут обусловливать возникновение злокачественных новообразований, но в меньшем проценте случаев и при других локализациях: вульва (20%), влагалище (80%), половой член (80%), анус (90%), ротоглотка, соответственно 35% и 20%.

На протяжении последних 2-х десятилетий отмечается неуклонный рост заболеваемости РШМ, увеличивается число больных с раком вульвы, влагалища, полового члена, ротоглотки, ануса, что экспертами по ПВИ объясняется распространенностью ВПЧ в мире, где число инфицированных увеличилось в 10 раз и составило более 600 млн. человек. С этой инфекцией встречается хотя бы один раз в жизни более 80% сексуально-активных женщин и мужчин с вероятностью заражения ВПЧ в 60-65% случаев. Следовательно, в ближайшие годы с учетом увеличивающейся частоты инфицирования населения ВПЧ и изменениями норм сексуального поведения следует ожидать увеличения числа инфицированных женщин и мужчин и, соответственно, поражений вирусного характера аногенитальной сферы и ротоглотки.

Органосохранные методы лечения ВПЧ-ассоциированной онкопатологии шейки матки на начальных этапах развития злокачественного процесса показали хорошие результаты противоопухолевого лечения. Однако, в виду контагиозности и широкой распространенности ПВИ среди населения, преимущественно полового пути передачи инфекции, ненадежности барьерных средств защиты остается высокий риск реинфицирования женщин и, соответственно, рецидивов заболевания (в среднем от 12 до 75%), развивающихся в течение 12-36 мес., по степени тяжести интраэпителиальных изменений более выраженных, чем до лечения.

Известен способ диагностики папилломавирусной инфекции (RU 2379690 С1). Осуществляют сбор анамнеза и комплексного клинико-лабораторного обследования. В качестве анамнестических признаков принимают отягощенную онкологическую наследственность, раннее начало половой жизни, возраст до 20 лет и промискуитет; в качестве клинических - аногенитальные бородавки, эрозии и эктопии шейки матки, контактную кровоточивость, Ovuli nabotti, воспалительные заболевания органов малого таза и наличие внутриматочной спирали. При этом в качестве лабораторных признаков принимают инфекции, передаваемые половым путем, микстинфицирование, дефицит лактобактерий, дисбиоз влагалища, вызванный условно-патогенной флорой, бактериальный вагиноз, вирус -вирусные ассоциации, урогенитальный герпес, урогенитальную микоплазменную инфекцию, урогенитальную уреаплазменную инфекцию, урогенитальный кандидоз, урогенитальную хламидийную инфекцию и инфицирование различными генотипами вируса папилломы человека . Каждый из признаков оценивают по балльной системе и в зависимости от количества баллов диагностируют персистирующее или транзиторное течение папилломавирусной инфекции или подвергают дополнительному обследованию. 

Однако, в данном способе диагностики ПВИ оценивают фазу жизнедеятельности генома ВПЧ только на основании анамнестических и клинических исследований по балльной системе, что недостаточно для определения транзиторной или персистирующей формы вирусного генома. Для оценки этих показателей инфекционного процесса необходима оценка степени активности папилломавирусов в стимулировании процессов пролиферации, цитологическое исследование шейки матки и по показаниям - кольпоскопия, что в полной мере свидетельствует о физическом статусе штаммов вируса по отношению к клеточным структурам – эписомальная или интегративная форма, что и предопределяет диагностическую и лечебную тактику в отношении папилломавирусов.

Одним из путей решения такой важной проблемы как профилактика рецидивов, индуцированных ВПЧ, является обследование и лечение половых партнеров – латентных носителей и основных переносчиков инфекции, непреднамеренно подвергающих женщин риску заражения ПВИ. Необходимость в привлечении к обследованию на носительство ПВИ мужчин - половых партнеров женщин с ВПЧ-ассоциированной предопухолевой и опухолевой патологией шейки матки, обусловленати широкой распространенностью папилломавирусов у мужчин всех возрастов с повышенным риском инфицирования (90,1%), частотой выделения высоко онкогенных генотипов (40,5±5,4%) и небольшим процентом клинических форм ПВИ (кондилом) в сравнении с латентными и субклиническими проявлениями инфекции (8,7%), промискуитетом и длительным бессимптомным вирусоносительством.

Локализация вирусного генома в прилежащих и окружающих шейку матки тканях (влагалище, вульва, анус), а также ротоглотке является существенным дополнительным фактором реинфицирования, что диктует необходимость поиска эффективных путей решения проблемы ПВИ с учетом накопленных знаний и достижений в области медицинской техники.

Серьезным обоснованием включения половых партнеров в алгоритм обследования женщин с ВПЧ-ассоциированными изменениями в цервикальном эпителии является высокий риск восходящей инфекции во время беременности с передачей инфекции плоду и развитием респираторного рецидивирующего папилломатоза верхних дыхательных путей и трахеи у детей при родоразрешении через естественные родовые пути (контакт слизистых).

Таким образом, скоординированные действия онкогинекологов и урологов позволят улучшить результаты лечения ВПЧ-ассоциированных поражений различной степени тяжести шейки матки, выявить дополнительные очаги ПВИ в органах аногенитальной сферы и ротоглотки в половых парах у обоих партнеров. Такой междисциплинарный подход повышает качество жизни мужчин и женщин, улучшает репродуктивный потенциал, способствует оздоровлению нации и рождению здоровых детей, что является одним из приоритетных задач государственной политики в области медицины.

Техническим результатом заявляемого изобретения является оценка эффективности междисциплинарного подхода к снижению рисков развития ВПЧ-ассоциированных рецидивов предрака и начального рака шейки матки на основе идентификации и лечения аногенитально-орофарингеальной папилломавирусной инфекции в половых парах; разработка алгоритма обследования на инфицирование высокоонкогенными генотипами ВПЧ и лечения папилломавирусной инфекции в половых парах; улучшение фертильности половых партнеров вирус-позитивных женщин репродуктивного возраста с предопухолевой и опухолевой патологией шейки матки.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается тем, что также как и в известном способе выполняют соскобы с шейки матки для определения генотипов ВПЧ высокого канцерогенного риска и жидкостную цитологию с уретры.

Особенностью заявляемого способа является то, что одновременно обследуют половые пары и дополнительно берут эпителиальные соскобы у женщин с влагалища, вульвы, ануса и ротоглотки, а у мужчин - с головки и ствола полового члена, крайней плоти, ануса, ротоглотки, а также выполняют пениоскопию, и если у женщин в соскобах с культи шейки матки идентифицирован геном ВПЧ и вирусная нагрузка составляет:

< 3 lg/10⁵, то проводят противовирусную терапию иммуномодулятором изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней в виде монотерапии с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3 и 6 месяцев;

> 3 lg/10 ⁵ <5 lg/10⁵, >5 lg/10⁵, то проводят электро-, лазеро- или радиоволновую деструкцию патологических очагов с противовирусной терапией: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней в виде монотерапии с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3 и 6 месяцев.

При отрицательном результате ВПЧ-теста у женщин дополнительно выполняют гибридизацию in situ методом FISH, и при положительном результате проводят динамический мониторинг в течение двух лет. У мужчин при ВПЧ отрицательном тесте выполняют гибридизацию in situ методом FISH, и если сигнал положительный, то проводят тщательный мониторинг половых партнерш: жидкостная цитология и ВПЧ – тест каждые 3 месяца в течение первого года наблюдения и 6 месяцев – второго года наблюдения. Если мужчина инфицирован ВПЧ, то лечение проводят в зависимости от клинической формы папилломовирусной инфекции и результата цитологического исследования:

- при субклинической форме ПВИ и отсутствие клеточной атипии проводят противовирусную терапию: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3-6 месяцев;

- при ВПЧ положительном тесте, субклинической форме ПВИ и клеточной атипии проводят биопсию в комбинации с противовирусной терапией: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней и далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц, с последующем ВПЧ тестом через 3 и 6 месяцев;

- при ВПЧ положительном тесте, клинической форме ПВИ и отсутствии клеточной атипии проводят электро-, лазеро- или радиоволновую деструкцию патологических очагов с предварительной биопсией в комбинации с противовирусной терапией: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц с последующей оценкой лечения через 3 и 6 месяцев и мониторингом через 6 и 12 месяцев;

- при ВПЧ положительном тесте, клинической форме ПВИ и клеточной атипии проводят хирургическое иссечение клинически определяемых образований в комбинации с противовирусной терапией: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц с последующей оценкой лечения через 3 и 6 месяцев и мониторингом через 6 и 12 месяцев;

- при идентификации ВПЧ в уретре проводят уретроскопию, и при наличии остроконечных кондилом, папиллом на широком основании, полипозных образований выполняют хирургическое иссечение с гистологическим исследованием в комбинации с противовирусной терапией: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц с последующей оценкой лечения через 3 и 6 месяцев и мониторингом через 6 и 12 месяцев. Причем всем мужчинам в половых парах выполняют исследование параметров эякулята и при идентификации ВПЧ в спермограмме проводят противовирусную терапию для улучшения мужской фертильности: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническими примерами и иллюстрациями, на которых изображено:

Фиг. 1 – схема обследования и лечения женщин с ВПЧ-ассоциированным предраком и начальным раком шейки матки с целью профилактики развития рецидивов заболевания.

Фиг. 2 – схема обследования половых партнеров женщин с ВПЧ-ассоциированным предраком и начальным раком шейки матки на носительство генитальной и орофарингеальной ПВИ и противовирусного лечения.

Способ осуществляют следующим образом.

Больным, обратившимся в МНИОИ им П.А. Герцена по поводу HSIL (CIN II-IIIст, Cr in situ) в цитологических мазках, в амбулаторном режиме проводят ВПЧ-тест методом ПЦР real time в цервикальных соскобах с целью установления инфицирования генитальными типами ВПЧ ВКР (высокого канцерогенного риска) (16,18,31,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68), расширенная кольпоскопия для уточнения границ поражения экзоцервикса. При идентификации в цервикальных соскобах высокоонкогенных генотипов ВПЧ берут дополнительные эпителиальные соскобы с влагалища, вульвы, ануса, ротоглотки для выполнения ВПЧ теста методом ПЦР real time. В случае идентификации ВПЧ ВКР в аногенитально-орофарингеальной сфере проводят консультацию гинеколога, проктолога и отоларинголога с целью выработки диагностической и лечебной тактики.

Во всех клинических наблюдениях с HSIL (CIN II-IIIст, Cr in situ), где в цервикальных соскобах диагностированы генотипы ВПЧ ВКР (16,18,31,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68), выполняют цервикогистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание матки, электрохирургическую конизацию шейки матки (радиоволновая, ножевая) с гистологической верификацией CIN II-IIIст, Cr in situ, РШМ 1А1 ст. После завершения процессов эпителизации культи шейки матки (2-3 недели) проводят ВПЧ-тест методом ПЦР real time и жидкостная цитология с целью подтверждения или отсутствия атипичных изменений в зоне резекции.

При отрицательном результате вирусологического исследования берут эпителиальные соскобы с культи шейки матки для выполнения гибридизации in situ методом FISH: положительный гибридизационный сигнал свидетельствует о необходимости динамического мониторинга за данным контингентом женщин, несмотря на отрицательные результаты жидкостной цитологии, расширенной кольпоскопии и ВПЧ-теста методом ПЦР real time.

В клинических наблюдениях, в которых после первичного лечения в соскобах культи шейки матки идентифицирован вирусный геном проводят лечение в зависимости от значений вирусной нагрузки, и если:

< 3 lg/10⁵ (клинически малозначимое количество ВПЧ) - проводят противовирусную терапию иммуномодулятором изопринозин пранобекс (500 мг) в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней в виде монотерапии с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3-6 месяцев (ВПЧ-тест);

> 3 lg/10 ⁵ <5 lg/10⁵ (клинически значимое количество ВПЧ), >5 lg/10⁵ (повышенная вирусная нагрузка), то проводят деструкцию физическими методами лечения на фоне противовирусной терапии: изопринозин пранобекс (500 мг) в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней в виде монотерапии с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3-6 месяцев (ВПЧ-тест): при отрицательном результате ВПЧ-теста жидкостная цитология и ВПЧ – тест каждые 3 месяца в течение первого года наблюдения и 6 месяцев – второго года наблюдения; при положительном результате ВПЧ-теста проводят клиническую оценку состояния цервикального эпителия (жидкостная цитология, расширенная кольпоскопия) с целью исключения или подтверждения патологических изменений, требующих гистологической верификации.

При подтверждении рецидива CIN II-IIIст, Cr in situ, РШМ 1А1 ст. вырабатывают дальнейшую лечебную тактику, согласно стандартам лечения. При идентификации вирусного генома во влагалище, вульве, анусе и ротоглотке пациентку направляют на консультацию к гинекологу, проктологу и отоларингологу на этап дообследования и лечения (Фиг. 1).

Половых партнеров женщин после первичного лечения ВПЧ-ассоциированного предрака и начального РШМ, подвергают стандартному урологическому осмотру и обследованию: пенископия, спермограмма, ИППП. Всем мужчинам проводят забор соскобов на ВПЧ-тест и жидкостную цитологию из уретры, головки и ствола полового члена, тканей крайней плоти, ануса и ротоглотки:

- при отрицательном результате вирусологического исследования в соскобах - выполняют гибридизацию in situ методом FISH: отрицательный гибридизационный сигнал свидетельствует об отсутствии носительства ПВИ и соответственно риска инфицирования половой партнерши ВПЧ; положительный гибридизационный сигнал указывает на перенесенную ранее ПВИ и необходимость тщательного мониторинга половых партнерш - жидкостная цитология и ВПЧ – тест каждые 3 месяца в течение первого года наблюдения и 6 месяцев – второго года наблюдения.

ВПЧ положительный тест, субклиническая форма ПВИ, отсутствие клеточной атипии в эпителиальном покрове головки и ствола полового члена, крайней плоти является показанием к проведению противовирусной терапии изопринозином пранобекс (500 мг) в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3-6 месяцев (ВПЧ-тест).

Отрицательный ВПЧ-тест свидетельствует о полной эрадикации ВПЧ: ВПЧ-тестирование показано через 12 месяцев и далее по клинической ситуации. Положительный ВПЧ-тест указывает на проведение повторного курса противовирусной терапии изопринозином пранобекс (500 мг) по аналогичной схеме. При отрицательном ВПЧ-тесте – ВПЧ-тестирование показано через 12 мес. и далее по клинической ситуации. При положительном результате ВПЧ-теста – клиническая оценка (жидкостная цитология, пенископия): при сохранении изменений или их прогрессировании - гистологическая верификация с последующей выработкой лечебной тактики согласно стандартам лечения.

При ВПЧ положительном тесте, субклинической форме ПВИ, клеточной атипии в эпителиальном покрове головки и ствола полового члена, крайней плоти проводят биопсию в комбинации с противовирусной терапией изопринозином пранобекс (500 мг) в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней и далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц. Окончательная лечебная тактика зависит от гистологического исследования и направлено на уменьшение степени риска развития неопластических процессов.

Оценку противовирусного эффекта проводят через 3-6 месяцев после завершения лечения. При отрицательном ВПЧ-тесте – мониторинг через 6 и 12 мес. (жидкостная цитология, ВПЧ-тест, пенископия) и далее по клинической ситуации. При положительном результате ВПЧ-теста – клиническая оценка состояния тканей (жидкостная цитология, пенископия): при сохранении изменений или их прогрессировании - гистологическая верификация с последующей выработкой лечебной тактики согласно стандартам лечения.

При ВПЧ положительном тесте, клинической форме ПВИ и отсутствии клеточной атипии в эпителиальном покрове головки и ствола полового члена, крайней плоти проводят деструкцию с предварительной биопсией в комбинации с противовирусной терапией изопринозином пранобекс (500 мг) в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц. Окончательное лечение клинических форм ПВИ зависит от гистологического исследования и направлено на уменьшение степени риска развития неопластических процессов. После завершения лечения через 3-6 месяцев проводят оценку противовирусного эффекта:

- при отрицательном ВПЧ-тесте – мониторинг через 6 и 12 месяцев (жидкостная цитология, ВПЧ-тест, пенископия) и далее по клинической ситуации;

- при положительном результате ВПЧ-теста – клиническая оценка состояния тканей (жидкостная цитология, пенископия), при сохранении изменений или их прогрессировании - гистологическая верификация с последующей выработкой лечебной тактики согласно стандартам лечения.

При ВПЧ положительном тесте, клинической форме ПВИ и клеточной атипии в эпителиальном покрове головки и ствола полового члена, крайней плоти показано хирургическое иссечение клинически определяемых образований в комбинации с противовирусной терапией изопринозином пранобекс (500 мг) в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц. Окончательное лечение зависит от гистологического исследования и направлено на уменьшение степени риска развития неопластических процессов.

Оценку противовирусного эффекта проводят через 3-6 месяцев:

- отрицательный ВПЧ-тесте – мониторинг через 6 и 12 месяцев (жидкостная цитология, ВПЧ-тест, пенископия) и далее по клинической ситуации;

- положительный ВПЧ-тест – клиническая оценка состояния тканей (жидкостная цитология, пенископия): при сохранении изменений или их прогрессировании - гистологическая верификация с последующей выработкой лечебной тактики.

В клинических наблюдениях, где ВПЧ идентифицирован в уретре показана уретроскопия. При эндоскопических признаках клинической формы ПВИ - остроконечные кондиломы, папилломы на широком основании, полипозные образования – выполняют хирургическое иссечение с гистологическим исследованием в комбинации с противовирусной терапией изопринозином пранобекс (500 мг) в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней и далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц. Окончательное лечение ВПЧ-ассоциированных образований в уретре зависит от гистологического исследования и направлено на уменьшение степени риска развития неопластических процессов. Через 3-6 месяцев ВПЧ-тест:

- при отрицательном результате - ВПЧ-тест через 12 месяцев и далее по клинической ситуации;

- при положительном ВПЧ-тесте – повторный курс противовирусной терапии изопринозином пранобекс по аналогичной схеме с оценкой эффективности противовирусного лечения через 3-6 мес.: отрицательный результат - ВПЧ-тест через 12 мес. и далее по клинической ситуации; положительный результат- – уретроскопия с последующей выработкой лечебно-диагностической тактики.

При идентификации у мужчин ВПЧ в эпителиальных соскобах ануса и ротоглотки показана консультация проктолога и отоларинголога для дообследования и лечения. При отрицательном ВПЧ-тесте дополнительное обследование не показано.

Мужчинам в половых парах выполняют исследование параметров эякулята: концентрацию сперматозоидов в 1 мл, подвижность сперматозоидов, морфологию сперматозоидов, жизнеспособность сперматозоидов, а также молекулярно-биологическое исследование соскобов из мочеиспускательного канала на Herpes simplex virus 1, 2, Neisseria gonorrhoeae, CMV, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma parvum, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Candida albicans, Trichomonas vaginalis.

При идентификации ВПЧ в спермограмме проводят консультацию андролога и противовирусную терапию изопринозином пранобекс (500 мг) в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц с последующей оценкой противовирусного лечения для улучшения мужской фертильности (Фиг. 2).

Междисциплинарный подход к обследованию половых партнеров женщин с ВПЧ-ассоциированным предраком и начальным РШМ является профилактикой реинфицирования женщин и соответственно ВПЧ-ассоциированных рецидивов, улучшает фертильность мужчин и с учетом «омоложения» РШМ дает возможность реализовать половым парам репродуктивную функцию, родить здоровых детей. Детекцию ВПЧ ВКР во влагалище, вульве, анусе, половом члене и ротоглотке можно рассматривать как вторичную профилактику онкологических заболеваний.

Клинические примеры выполнения способа.

Клинический пример 1. Пациентка Л, 37 лет, клинический диагноз: РШМ 1А1 ст. В июне 2014 г. по месту жительства в цервикальных мазках выявлена сr in situ, идентифицированы высокоонкогенные генотипы ВПЧ - 16 и 18. Выполнено раздельное диагностическое выскабливание матки, биопсия шейки матки. При гистологическом исследовании диагностирована микроинвазия опухолевого процесса до 0,1мм на фоне признаков вирусной инфекции.

В МНИОИ им. П.А. Герцена, учитывая стадию заболевания, локализацию опухолевого процесса в цервикальном канале и репродуктивный возраст женщины, выполнен органосохраняющий объем лечения - ножевая ампутация шейки матки.

Через 1 месяц выполнено исследование: жидкостная цитология, ВПЧ тестирование. В цервикальных мазках клеточная атипия не выявлена, идентифицированы 16 и 18 типы ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР), вирусная нагрузка - > 3 lg/10 ⁵ <5 lg/10⁵ (клинически значимое количество ВПЧ). Одновременно взяты эпителиальные соскобы на ВПЧ-тест с вульвы, влагалища, ануса и ротоглотки. ВПЧ 16-й тип выявлен в ротоглотке, пациентка была направлена на консультацию к отоларингологу с целью дообследования и лечения. По поводу выявленных вирусных гетеротопий ВПЧ-16 и 18 типов в цервикальных мазках проведена противовирусная терапия иммуномодулятором изопринозин пранобекс (500 мг) в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней в виде монотерапии с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3 и 6 мес. В эти сроки также брались мазки с шейки матки на жидкостную цитологию: установлена полная эрадикация ВПЧ, атипия эпителия не выявлена. Пациентка была оставлена на динамическое наблюдение онкологом: каждые 3 мес. в течение первого года наблюдения и 6 мес. – второго года наблюдения. Клинических данных за рецидив заболевания не выявлено.

Половой партнер женщины был направлен на консультацию к урологу. Выполнен стандартный урологический осмотр, пенископия, спермограмма, взяты мазки из уретры на ВПЧ-тест, жидкостную цитологию и инфекции, передающиеся половым путем (ИППП). Дополнительно взяты соскобы на ВПЧ-тест и жидкостную цитологию с головки и ствола полового члена, тканей крайней плоти, ануса и ротоглотки: установлено инфицирование ВПЧ 16 и 18 тип в соскобах из уретры, головки и ствола полового члена, ротоглотки. Мужчина направлен на консультацию к отоларингологу для дополнительного обследования и противовирусного лечения. При уретроскопии клинические и субклинические формы ПВИ не выявлены. При пенископии с использованием 3% р-ра уксусной кислоты на головке и стволе полового члена выявлен ацето-белый эпителий в диаметре от 0,1 до 0,2 см, что расценено как субклиническая форма ПВИ, диагностирована клеточная атипия. В спермограмме установлено снижение показателей фертильности. ИППП не выявлены. Выполнена биопсия зон ацето-белого эпителия в пределах здоровых тканей в комбинации с противовирусной терапией изопринозином пранобекс (500 мг) в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц. При гистологическом исследовании биоптатов установлена LSIL/ PIN I (пенальная интраэпителиальная неоплазия). Учитывая забор патологического эпителия в пределах здоровых тканей, что уменьшило степень риска развития неопластических процессов, дополнительное хирургическое лечение не показано. После завершения противовирусного лечения через 3-6 месяцев выполнен ВПЧ – тест и жидкостная цитология из уретры, головки и ствола полового члена: ВПЧ не идентифицирован, клеточная атипия не выявлена. При анализе спермограммы установлено нормализация ее показателей, что свидетельствует об улучшении фертильности.

Таким образом, обследование на ВПЧ и лечение ПВИ у полового партнера женщины с ВПЧ-ассоциированным РШМ 1А1 ст является профилактикой реинфицирования и предотвратило развитие рецидива заболевания. Такой подход оздоровил половые пары, что немаловажно при планировании беременности и рождении здоровых детей.

Клинический пример 2. Пациентка С. 25 лет, клинический диагноз: HSIL/CIN III. В августе 2015 г. по месту жительства в цервикальных мазках диагностирована CIN II- III, идентифицированы высокоонкогенные генотипы ВПЧ – 16,33,45. В МНИОИ им. П.А. Герцена выполнено раздельное диагностическое выскабливание матки, радиоволновая высокочастотная конизация шейки матки, при гистологическом исследовании - CIN III, край резекции интактный. Следующим этапом пациентке не было выполнено дополнительное обследование на инфицирование ВПЧ вульвы, влагалища, ануса и ротоглотки и выполнение ко-теста через 1 месяц (жидкостная цитология, ВПЧ тестирование) в соскобах с культи шейки матки. Оставалось неизвестным, имела ли место персистенция вирусного генома после первичного лечения и атипия клеток цервикального эпителия? Обследованию на носительство ВПЧ не был подвергнут также половой партнер, который является в силу промискуитета основным переносчиком папилломавирусов и латентным носителем ПВИ, течение которой бессимптомно. В совокупности ошибки в тактике ведения пациентки после первичного лечения CIN III привели к ВПЧ-ассоциированному рецидиву заболевания через 12 мес., что потребовало хирургического лечения в объеме реконизации с оставлением минимальной длины шейки матки, что явилось причиной осложненного течения беременности - невынашиванию во втором и третьем триместрах беременности, преждевременным родам в 34 недели. Носительство генитальных типов ВПЧ женщиной во время беременности привело к восходящей инфекции с инфицированием плодных оболочек, околоплодных вод, что вызвало фето-плацентарную недостаточность и, соответственно, задержку развития плода. У ребенка через 1 год после рождения имел место рецидивирующий респираторный папилломатоз верхних дыхательных путей, требующий неоднократного лечения иммуномодуляторами и физическими методами лечения.

Таким образом, обследование на ВПЧ аногенитально-орофарингеальной сферы мужчин и женщин в половых парах, где у партнерши выполнено первичное органосохранное лечение ВПЧ-ассоциированного предрака является профилактикой развития рецидива заболевания, осложненного течения беременности и рождения больных детей.

Предложенный способ позволит за счет своевременно проведенного противовирусного лечения предотвратить реинфицирование и улучшить результаты органосохранного лечения цервикальной онкопатологии, даст возможность установить частоту ВПЧ - коинфицирования шейки матки с влагалищем, вульвой, анусом, ротоглоткой, уретрой, половым членом и тканями крайней плоти, разработать алгоритм обследования вирус-позитивных женщин с предраком и начальным РШМ с целью снижения рисков реинфицирования и, соответственно, рецидивов заболевания. В то же самое время, учитывая ВПЧ-ассоциированный характер заболеваний вульвы, влагалища, ануса и ротоглотки, данный алгоритм обследования половых партнеров позволит выявить патологические изменения доброкачественного и злокачественного характера на начальных стадиях развития и подвергнуть их лечению. Обследование половых партнеров вирус-позитивных женщин с предопухолевой и опухолевой патологией шейки матки на носительство папилломавирусов с высокой онкогенной потенцией улучшит фертильность мужчин, оздоровит их, что способствует зачатию и рождению здоровых детей.

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ профилактики рецидивов предрака и начального рака шейки матки после органосохранного лечения путем диагностики и лечения вируса папилломы человека (ВПЧ) в аногенитально-орофарингеальной сфере в половых парах. Если у женщин в соскобах с культи шейки матки идентифицирован геном ВПЧ и вирусная нагрузка составляет <3 lg/10⁵, то проводят противовирусную терапию иммуномодулятором изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней в виде монотерапии с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3 и 6 месяцев. Если >3 lg/10⁵ <5 lg/10⁵, >5 lg/10⁵, то проводят электро-, лазеро- или радиоволновую деструкцию патологических очагов с вышеуказанной противовирусной терапией. Если мужчина инфицирован ВПЧ, то лечение проводят в зависимости от клинической формы папилломовирусной инфекции и результата цитологического исследования. Изобретение обеспечивает снижение рисков развития ВПЧ-ассоциированных рецидивов предрака и начального рака шейки матки. 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

1. Способ профилактики рецидивов предрака и начального рака шейки матки после органосохранного лечения путем диагностики и лечения вируса папилломы человека (ВПЧ) в аногенитально-орофарингеальной сфере в половых парах, включающий выполнение соскобов с шейки матки для определения генотипов ВПЧ высокого канцерогенного риска и цитологию с уретры мужчин, отличающийся тем, что одновременно обследуют половые пары и дополнительно берут эпителиальные соскобы у женщин с влагалища, вульвы, ануса и ротоглотки, а у мужчин - с головки и ствола полового члена, крайней плоти, ануса и ротоглотки, а также пениоскопию, и если у женщин в соскобах с культи шейки матки идентифицирован геном ВПЧ и вирусная нагрузка составляет:

<3 lg/10⁵, то проводят противовирусную терапию иммуномодулятором изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней в виде монотерапии с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3 и 6 месяцев;

>3 lg/10⁵ <5 lg/10⁵, >5 lg/10⁵, то проводят электро-, лазеро- или радиоволновую деструкцию патологических очагов с противовирусной терапией: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней в виде монотерапии с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3 и 6 месяцев;

если мужчина инфицирован ВПЧ, то лечение проводят в зависимости от клинической формы папилломовирусной инфекции (ПВИ) и результата цитологического исследования:

- при субклинической форме ПВИ и отсутствии клеточной атипии проводят противовирусную терапию: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц с последующей оценкой противовирусного эффекта через 3-6 месяцев;

- при субклинической форме ПВИ и клеточной атипии проводят биопсию в комбинации с противовирусной терапией: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней и далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц, с последующем ВПЧ тестом через 3 и 6 месяцев;

- при клинической форме ПВИ и отсутствии клеточной атипии проводят электро-, лазеро- или радиоволновую деструкцию патологических очагов с предварительной биопсией в комбинации с противовирусной терапией: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц с последующей оценкой лечения через 3 и 6 месяцев и мониторингом через 6 и 12 месяцев;

- при клинической форме ПВИ и клеточной атипии проводят хирургическое иссечение клинически определяемых образований в комбинации с противовирусной терапией: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц с последующей оценкой лечения через 3 и 6 месяцев и мониторингом через 6 и 12 месяцев;

- при идентификации ВПЧ в уретре проводят уретроскопию, и при наличии остроконечных кондилом, папиллом на широком основании, полипозных образований выполняют хирургическое иссечение с гистологическим исследованием в комбинации с противовирусной терапией: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц с последующей оценкой лечения через 3 и 6 месяцев и мониторингом через 6 и 12 месяцев.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при отрицательном результате ВПЧ-теста у женщин дополнительно выполняют гибридизацию in situ методом FISH и при положительном результате проводят динамический мониторинг в течение двух лет.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что у мужчин при ВПЧ отрицательном тесте выполняют гибридизацию in situ методом FISH, и если сигнал положительный, то проводят тщательный мониторинг половых партнерш: жидкостная цитология и ВПЧ–тест каждые 3 месяца в течение первого года наблюдения и 6 месяцев второго года наблюдения.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что всем мужчинам в половых парах выполняют исследование параметров эякулята и при идентификации ВПЧ в спермограмме проводят противовирусную терапию для улучшения мужской фертильности: изопринозин пранобекс 500 мг в дозе 50 мг/кг массы тела в 3-4 приема в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 месяц.