Средство с мелатонином для терапии воспалительных заболеваний кишечника в форме ректальных суппозиториев Российский патент 2024 года по МПК A61K9/02 A61K31/4045 A61P29/00 A61P1/00 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственной формы - ректальных суппозиториев для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) - язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК).

Средство в форме ректальных суппозиториев для терапии ВЗК, содержащее мелатонин, какао семян масло жирное, масло растительное гидрогенизированное, парафин твердый П-1, эмульгатор Т-2 оказывает противовоспалительное действие, с равномерным высвобождением действующего вещества

Предлагаемое изобретение относится к области экспериментальной медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских суппозиториев, содержащих мелатонин, и может быть использовано в комплексном лечении ВЗК

ВЗК - представляют собой аутоиммунное заболевание толстой кишки, характеризующееся наличием дисбаланса Th1/Th2 и Th17/Treg клеток, цитокиновым штормом и неконтролируемых деструктивных изменений в кишечнике. ВЗК - заболевания возникающие в условиях взаимодействия наследственных факторов и внешней среды. Этиология и патогенез ВЗК до конца не изучены, включают механизмы аутоиммунного воспаления в генетически восприимчивом организме. На роль ключевого фактора повреждения стенки кишечника претендует оксидативный стресс. Одним из факторов в запуске и поддержании воспалительного процесса в стенке кишечника имеют значение активные формы кислорода, генерируемые активированными нейтрофилами, моноцитами/макрофагами, эндотелиоцитами, эпителиоцитами в условиях дефицита факторов антиокислительной защиты. В связи с тем, что патогенез ВЗК до конца не изучен, а также учитывая широкий спектр возможных побочных эффектов вследствие применения существующих методов лечения, поиск новых способов применения терапевтических агентов остается актуальной задачей.

Известна пероральная фармацевтическая композиция в форме гранулята, полученного без сферонизации, содержащая в составе месалазин для терапии заболеваний желудочно -кишечного тракта, предпочтительно болезни Крона или неспецифического язвенного колита Композиция содержит 92-98% по массе месалазина или его фармацевтически приемлемой соли, 2-8% по массе поливинилпирролидона и оболочку, содержащую этилцеллюлозу, где отношение массы указанной оболочки к массе месалазина составляет 0,3-1,5% и масса оболочки из этилцеллюлозы составляет 0,11-0,15 мг/см². Гранулят упакован в саше, капсулу или блистерную упаковку [патент RU 2547552, 2015]. Однако на сегодняшний день известен широкий спектр нежелательных побочных явлений, возникающих у пациентов в процессе терапии лекарственными средствами, содержащими месалазин.

Известно лекарственное средство, представляющее собой ректальный поликомплексный гель для лечения ЯК, БК, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями характеризующийся тем, что он содержит метронидазол, тимоген, карбопол, пропиленгликоль, динатриваевую соль ЭДТА, пропилпарагадроксибензоат, метилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид и воду, причем компоненты в геле находятся в определенном соотношении в г/150 г. [патент RU 2605615, 2016]. Однако данное изобретение вызывает: локальное раздражение кожного покрова, зуд, дискомфорт.

Описано лекарственно средство, содержащее 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или вещество, распадающееся в организме с образованием 5-АСК и лиофильно высушенной микробной массы живых бифидобактерий или лактобактерий или их смесь, где бактерии могут быть иммобилизованы на сорбенте. Компоненты препарата сгруппированы в две капсулы, при этом одна капсула содержит микробную массу живых бактерий, а другая -месалазин или сульфасалазин [патент RU 297835, 2007]. Тем не менее, на сегодняшний день известен широкий спектр побочных действий, возникающих вследствие применения месалазина

Известна фармацевтическая композиция, проявляющая специфическую противовоспалительную активность на модели экспериментального дисбиоза, состоящая из штаммов Bifidobacterium longum GT15, Lactobacillus rhamnosus K32, Enterococcus faecium L-3. Изобретение может быть использовано для лечения ВЗК [патент RU 2616899, 2017]. Разработка средства может быть дорогостоящим вследствие затрат на его производство.

Известно средство с 5-АСК, кверцетином и экстрактом прополиса, обладающее выраженным антиоксидантным действием и рекомендованное для коррекции процессов свободнорадикального окисления. Вышеописанное изобретение может быть использовано в комплексном лечении БК, неспецифического язвенного колита и хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита) [патент RU 2498810, 2013]. Развитие широкого спектра побочных эффектов, может быть связано с наличием в составе 5-АСК

Известна группа изобретений, относящаяся к медицине и касающаяся композиций, наборов и их применения для производства лекарственных средств для лечения иммуновоспалительных расстройств из группы, состоящей из ревматоидного артрита, ЯК,БК и прочих Предложенные композиции содержат комбинацию двух активных ингредиентов: дипиридамола и кортикостероида [патент RU 23229841. Однако входящие в состав средства компоненты вызывают развитие известных побочных эффектов.

Известна фармацевтическая композиция в виде экстракта Андрографиса метельчатого (Andrographispaniculata) для лечения воспалительного заболевания кишечника, содержащий андрографолидные лактоны, полисахариды и флавоноиды в определенном количестве. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника, содержащая экстракт Андрографиса метельчатого [патент RU 2468809, 2012]. Известно, что применение препарата ограничено у детей до шести лет, беременных и кормящих женщин, вследствие возможности развития аллергических реакций.

Известны микротаблетки на основе фумаровой кислоты для лечения псориатического артрита, нейродермита, псориаза и регионального энтерита Крона Изобретение позволяет резко снизить побочные действия традиционных таблеток с заявленным активным ингредиентом в отношении желудочно-кишечного тракта и расширяет арсенал средств указанного назначения. Однако применение данной лекарственной формы подразумевает пероральное применение, что может спровоцировать раздражение желудочно-кишечного тракта [патент RU 2210366, 2003].

Наиболее близким аналогом изобретения являются ректальные суппозитории «Салофальк» для комплексного лечения ЯК и БК, содержащие действующее вещество месалазин в количестве250 или 500 мг, а также суппозиторную основу в виде твердого жира Доподлинно известно, что препарат «Салофальк» оказывает антибактериальное, антиоксидантное и противовоспалительное действие, однако является дорогостоящим препаратом.

В основу изобретения положена задача, заключающаяся в расширении арсенала средств в форме ректальных суппозиториев для лечения воспалительных заболеваний кишечника, также внедрение на фармацевтический рынок средства в форме ректальных суппозиториев, содержащих мелатонин.

Указанная задача решается тем, что мелатонин является одним из важных регуляторов клеточной пролиферации слизистой желудочно-кишечного тракта В ряде исследований показано, что различные физиологические дозы мелатонина оказывают разнонаправленный эффект на клеточную пролиферацию слизистой кишечника Концентрация мелатонина, соответствующая его дневному уровню, вызывает угнетение пролиферативной активности, а концентрация, характерная для ночного уровня, приводит к усилению пролиферации. Установлено наличие циркадного ритма пролиферации клеток различных органов с максимумом в ночное время [Zerek-Melen et al., 1987, Wajs and Lewinski, 1988, Starck, 1996]. Кроме того, мелатонин обладает ингибирующим влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, а также влияет на микроциркуляцию. Таким образом, можно утверждать, что диапазон эффектов, которые оказывает мелатонин на органы желудочно-кишечного тракта, очень широк.

Технический результат - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме ректальных суппозиториев, которые обладают противовоспалительным действие, с равномерным высвобождением действующего вещества Указанный технический результат достигается тем, что средство в форме ректальных суппозиториев, содержит действующее вещество мелатонин, а в качестве основы: какао семян масло жирное -1,0 г, масло растительное гидрогенизированное -1,4 г; парафин твердый П-1 - 0,3 г, эмульгатор Т-2-0,03 г на 1 суппозиторий массой 2,82 г (таблица 1. Состав 1 ректального суппозитория с мелатонином).

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: фигура 1. Динамика высвобождения мелатонина из суппозиториев, на которой показано высвобождение мелатонина из суппозиторной массы в течение времени.

Все компоненты, входящие в состав суппозиториев, разрешены для медицинского применения.

Какао семян масло жирное (Россия) ФС.3.4.0010.18. Плотная однородная масса желтовато-белого цвета со слабым ароматным запахом, хрупкая при температуре ниже 25^С; масло обладает полиморфизмом. Представляет собой наиболее индифферентную основу, хорошо смешивающуюся с лекарственными веществами, образующую пластичные суппозиторные массы.

Масло растительное гидрогенизированное (Россия) 19708-2019. Связывающее и скользящее вещество при производстве суппозиториев.

Парафин твердый П-1 (Россия) ГОСТ 23683-2021. Белая кристаллическая масса, жирная наощупь. Состоит из предельных высокомолекулярных углеводородов. Применяется как добавка к основам с целью уплотнения их консистенции и повышения температуры плавления

Эмульгатор Т-2 (Россия) ТУ 18-17-05-76. Придает массе достаточную упругость, используется в качестве стабилизатора, пластификатора и эмульгатора

Мелатонин (КНР) - белые листовидные кристаллы.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих в качестве действующего вещества мелатонин при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и полному высвобождению мелатонина Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства мелатонина, ректальные суппозитории обладают противовоспалительным действием, а оптимальный состав суппозиторной основы способствует равномерному высвобождению действующего вещества Кроме этого суппозитории удобны для применения больными самостоятельно. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, эффектом их синергизма Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Пример 1. Состав на 1 суппозиторий, массой 2,82 г. мелатонин - 0,090 г; какао семян масло жирное - 1,0 г, масло растительное гидрогенизированное - 1,4 г; парафин твердый П-1

- 0,3 г; эмульгатор Т-2 - 0,03 г.

В химическом стакане расплавляют какао семян масло жирное, гидрогенизированное растительное масло, парафин твердый, эмульгатор Т-2 на водяной бане при температуре не более 70°С.Мелатонин вводят в суппозиторную массу в виде тонкоизмельченного порошка, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°С Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°С в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°С, на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, профилю растворения. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Отмечена высокая фармацевтическая доступность (фигура 1. Профиль растворения мелатонина из суппозиториев, по примерам 1-7).

Пример 2. Состав на 1 суппозиторий, массой 2,92 г. мелатонин - 0,090 г; какао семян масло жирное - 1,1 г, масло растительное гидрогенизированное - 1,4 г; парафин твердый П-1

- 0,3 г; эмульгатор Т-2 - 0,03 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Отмечена невысокая фармацевтическая доступность (фигура 1. Профиль растворения мелатонина из суппозиториев, по примерам 1-7). Суппозитории удобны и гигиеничны в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.

Пример 3. Состав на 1 суппозиторий, массой 2,62 г. мелатонин - 0,090 г; какао семян масло жирное -1,0 г, масло растительное гидрогенизированное - 1,2 г; парафин твердый П-1

- 0,3 г, эмульгатор Т-2 - 0,03 г. Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Отмечена незначительная фармацевтическая доступность (фигура 1. Профиль растворения мелатонина из суппозиториев, по примерам 1-7).

Пример 4. Состав на 1 суппозиторий, массой 2,99 г. мелатонин - 0,090 г; какао семян масло жирное - 0,9 г, масло растительное гидрогенизированное -1,4 г; парафин твердый П-1

- 0,5 г, эмульгатор Т-2 - 0,1 г. Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, время растворения 13 минут.

Пример 5. Состав на 1 суппозиторий, массой 2,89 г. мелатонин - 0,090 г; какао семян масло жирное - 0,9 г, масло растительное гидрогенизированное -1,3 г; парафин твердый П-1

- 0,5 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г. Изготавливают медицинские неоднородные, правильной формы, высвобождение менее 75% (фигура 1. Профиль растворения мелатонина из суппозиториев, по примерам 1-7).

Пример 6. Состав на 1 суппозиторий, массой 2,59 г. мелатонин - 0,090 г; какао семян масло жирное - 0,9 г, масло растительное гидрогенизированное -1,0 г; парафин твердый П-1

- 0,5 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г. Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории неправильной формы, неоднородные.

Пример 7. Состав на 1 суппозиторий, массой 2,09 г. мелатонин - 0,090 г; какао семян масло жирное - 0,4 г, масло растительное гидрогенизированное -1,4 г; парафин твердый П-1

- 0,1 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г. Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории неправильной формы, неудовлетворительно вынимаются из форм и неоднородные.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, высокого высвобождения действующих веществ и одновременно эффекта пролонгации является состав, описанный в примере 1.

Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Для подтверждения свойств мелатонина нами на 30 крысах линии Wistar массой 250±15 г., возрастом более 6 месяцев воспроизводилась модель ВЗК, с помощью 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS, Sigma-Aldrich, China). Исследование выполнено на базе экспериментально-биологической клиники (вивария) ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (вет. свидетельство 250 № 36971962 от 11 декабря 2017 г, выдан государственной ветеринарной службой Московской области).

Эксперименты выполнялись в соответствии с нормами гуманного обращения с животными, которые регламентированы «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 г. № 755) и № 48 от 23.01.85 г. «О контроле за проведением работ с использованием экспериментальных животных», а также основывались на положениях Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации от 1964 г., дополненной в 1975, 1983 и 1989 гг.), согласно протоколу, одобренному Комитетом по биомедицинской этике. Животные содержались в стандартных условиях вивария, при естественном освещении, t воздуха +20-22°С и влажности 55-60%, в полипропеленовых клетках Velaz тип 3. В качестве подстилочного материала использовались опилки нехвойных пород деревьев (береза). Животные потребляли сбалансированный полнорационный комбикорм для лабораторных животных Соответствие по содержанию питательных веществ, витаминов и минералов ГОСТ Р 50258-92. Так же был обеспечен свободный доступ к свежей воде в поилках, объемом 500,0 мл. Перед экспериментом животные прошли двухнедельный период карантина и адаптации.

Модель TNBS-индуцированного колита воспроизводилась еженедельным ректальным введением раствора TNBS разведенного в 50% спирте в дозировке 15 мг/кг, 30мг/кг, 45 мг/кг, 60мг/кг, 60мг/кг, 60мг/кг, с клинической и морфологической верификацией. Исследование проводили на 5 и 9 сутки после последнего введения TNBS. При моделировании TNBS-индуцированного колита экспериментальным животным ежедневно однократно в течение 7 дней ректально вводили суппозитории с мелатонином.

В условиях применения оригинальных ректальных суппозиториев с мелатонином, были исследованы такие показатели как, индекс активности болезни (DAI) включающий измерение массы тела животного, оценку консистенции стула и наличия крови в каловых массах, а также диаметр язвенного дефекта и инфильтрация нейтрофилами очага повреждения толстой кишки. В условиях локального применения мелатонина в составе ректальных суппозиториев у животных с TNBS-индуцированным колитом начиная с 5 суток и по 9 сутки уменьшается DAI: крысы становятся более активными и уделяют больше времени грумингу, увеличиваются подходы к пище и воде, стабилизируется масса тела животного, каловые массы становятся более оформленными, кровь определяется только в бензидиновой пробе. Влияние мелатонина на DAI при TNBS-индуцированном колите представлен в фигуре 2. Морфометрическое исследование очага повреждения толстой кишки у животных с TNBS-индуцированным колитом в условиях применения мелатонина в составе ректальных суппозиториев на 5 и 9 сутки выявило уменьшение диаметра язвенного дефекта иллюстрируется в фигуре 3 и уменьшение количества нейтрофилов иллюстрируется в фигуре 4.

Таким образом, нами отображен противовоспалительный эффект от применения оригинальных ректальных суппозиториев с мелатонином у животных с TNBS-индуцированным колитом, который отразился в уменьшении инфильтрации нейтрофилами очага повреждения толстой кишки, в связи с чем, уменьшается секреция выделяемого ими главного хемоаттрактанта ИЛ-8, а значит снижается рекрутинг лейкоцитов в очаг повреждения, что значительно уменьшает зону альтерации, уменьшается диаметр язвенного дефекта, что отражается в улучшении клинической картины.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственной формы - ректальных суппозиториев для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Средство в форме ректальных суппозиториев для терапии ВЗК содержит мелатонин, какао семян масло жирное, масло растительное гидрогенизированное, парафин твердый П-1, эмульгатор Т-2 при определенном соотношении компонентов. Предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и полному высвобождению мелатонина. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства мелатонина суппозитории обладают противовоспалительным действием, а оптимальный состав суппозиторной основы способствует равномерному высвобождению действующего вещества. Кроме этого, суппозитории удобны для применения больными самостоятельно. 4 ил., 1 табл., 7 пр.

Средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника в форме ректального суппозитория с противовоспалительным действием, характеризующееся тем, что содержит лекарственное вещество, представляющее собой мелатонин, и основу, состоящую из какао семян масла жирного, масла растительного гидрогенизированного, парафина твердого П-1, эмульгатора Т-2, при следующем соотношении компонентов, г на 1 суппозиторий массой 2,82 г:

мелатонин 0,09 какао семян масло жирное 1,0 масло растительное гидрогенизированное 1,4 парафин твердый П-1 0,3 эмульгатор Т-2 0,03