Предпосылки создания изобретения
Настоящее описание, по существу, относится к композициям и способам, способным лечить или предотвращать окислительный стресс, состояние, связанное с окислительным стрессом, пониженный уровень глутатиона, или состояние, связанное с пониженным уровнем глутатиона. Альтернативно или дополнительно композиции и способы могут улучшать способность переносить физическую нагрузку и улучшать физическую функцию.
Старение населения является заметным демографическим явлением. Поскольку рост населения пожилого возраста превысил общий рост населения из-за увеличения продолжительности жизни, доля пожилых людей по отношению к остальной популяции значительно возросла. Например, в 1950 г. каждый двенадцатый человек был в возрасте по меньшей мере 60 лет, а к концу 2000 г. в возрасте 60 лет или старше был каждый десятый. К концу 2050 г. по прогнозам каждый пятый человек в мире будет в возрасте 60 лет или старше.
Пожилые или стареющие люди часто страдают в какой-то мере когнитивными нарушениями, включая снижение когнитивной функции, которое прогрессирует с возрастом, а возрастные изменения в морфологии головного мозга и цереброваскулярной функции являются распространенным явлением. С возрастом устойчиво отмечается ухудшение когнитивных способностей по целому спектру когнитивных функций, включая скорость обработки информации, внимание, эпизодическую память, способность к пространственному ориентированию и способность к целенаправленной деятельности. Исследования с визуализацией головного мозга показали, что такие нормальные возрастные ухудшения когнитивных способностей связаны с уменьшением объема как серого, так и белого вещества в головном мозге, при этом чаще всего из-за старения страдает фронто-стриатальная система. Такое уменьшение объема коры головного мозга можно объяснить рядом разрушительных клеточных процессов, связанных с нормальным старением, таких как накопление повреждений от свободных радикалов с течением времени, приводящее к окислительному повреждению, хроническое низкоинтенсивное воспаление, накопление гомоцистеина (повышение которого является фактором риска нарушения когнитивных функций и деменции) и снижение эффективности митохондрий. Наряду с прямым повреждением клеток, мозг также косвенно повреждается из-за воздействий на микрососудистые структуры. Очевидно, что патология старения, а также деменция являются комплексом этих связанных друг с другом взаимодействующих факторов. Например, митохондриальная дисфункция приводит к повышению окислительного стресса, а окислительный стресс может вызвать воспаление и повреждения сосудов.
Кроме того, ухудшение когнитивных способностей является ранним прогностическим фактором или патологией болезни Альцгеймера, и оно начинается до начала деменции. В данном контексте комплексная когнитивная оценка представляет собой надежное средство оценки ухудшения когнитивных способностей, предшествующего деменции. Достоверные данные свидетельствуют о том, что поддержание здоровья головного мозга и предотвращение ухудшения когнитивных способностей с возрастом может предотвратить или замедлить развитие деменции, вызванной болезнью Альцгеймера и другими возрастными нейропатологиями.
В биологии и психологии термин «стресс» относится к последствиям неспособности человека или другого животного отреагировать надлежащим образом на физиологические, эмоциональные или физические угрозы, будь то фактические или воображаемые. Психобиологические особенности стресса могут проявляться в виде признаков окислительного стресса, то есть дисбаланса между продукцией и проявлением активных форм кислорода и способностью биологической системы быстро устранить токсическое действие активных промежуточных соединений или устранить полученное повреждение. Нарушения нормального окислительно-восстановительного статуса тканей могут приводить к токсическим эффектам в результате выработки пероксидов и свободных радикалов, которые повреждают все компоненты клетки, включая белки, липиды и ДНК. Некоторые активные окислительные вещества могут даже выступать в качестве мессенджеров в результате явления, называемого «окислительно-восстановительной сигнализацией».
У людей окислительный стресс участвует во многих заболеваниях. Примеры включают атеросклероз, болезнь Паркинсона, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, болезнь Альцгеймера, шизофрению, биполярное расстройство, синдром ломкой Х-хромосомы и синдром хронической усталости.
Одним источником активного кислорода при нормальных условиях у людей является утечка активированного кислорода из митохондрий при окислительном фосфорилировании. Другими ферментами, способными продуцировать супероксид (O2-), являются ксантиноксидаза, NADPH-оксидазы и цитохромы P450. Пероксид водорода, другой сильный окислительный агент, генерируется широким спектром ферментов, включая несколько оксидаз. Активные формы кислорода играют важную роль в клеточной сигнализации, которая называется окислительно-восстановительной сигнализацией. Таким образом, для поддержания надлежащего клеточного гомеостаза необходимо поддерживать баланс между продукцией и потреблением активного кислорода.
Окислительный стресс вносит вклад в повреждение ткани после облучения и гипероксии. Предполагается, что он играет важную роль при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз (ALS) и болезнь Хантингтона.
Также считается, что окислительный стресс связан с определенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистом эндотелии является предшественником образования бляшек. Окислительный стресс также играет роль в ишемическом каскаде вследствие реперфузионного повреждения кислородом после гипоксии. Этот каскад включает в себя как инсульты, так и инфаркты. Окислительный стресс также вносит вклад в синдром хронической усталости.
Более того, свободнорадикальная теория старения предполагает, что биологический процесс старения приводит к повышению окислительного стресса у пожилых людей. Способность клеток сопротивляться повреждающему потенциалу окислительного стресса определяется жизненно необходимым балансом между образованием окислительных свободных радикалов и рядом защитных антиоксидантов, доступных для клетки. Существует множество антиоксидантных защитных систем, и глутатион (GSH) является наиболее распространенным внутриклеточным компонентом из всех средств антиоксидантной защиты. GSH, трипептид, синтезируется из аминокислот-предшественников глутамата, цистеина и глицина в две стадии, катализируемые глутаматцистеинлигазой (GCL, также известной как гамма-глутамилцистеинсинтетаза, EC 6.3.2.2) и гамма-L-глутамил-L-цистеин: глицилигазой (также известной как глутатионсинтетаза, EC 6.3.2.3), и синтез GSH происходит в клетках de novo.
Никотинамидрибозид может стимулировать повышение внутриклеточных уровней никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) в клетках и тканях с целью улучшения выживания клеток и тканей. Более того, комбинацию глицина и N-ацетилцистеина (NAC) можно использовать по терапевтическим и/или профилактическим показаниям у нуждающихся в этом млекопитающих. Например, комбинация глицина и N-ацетилцистеина (NAC) может давать благоприятные эффекты в случае нарушения обмена глутатиона, и/или увеличения окислительного стресса, и/или окислительных повреждений у млекопитающего, включая подобное нарушение обмена глутатиона, и/или увеличение окислительного стресса, и/или окислительное повреждение при старении или диабете, и ее можно комбинировать с никотинамидрибозидом.
Кроме того, что касается NAD+, уровень которого можно повышать внутри клеток с помощью открытий настоящего документа (например, за счет сочетания глицина и NAC), то все живые клетки используют пути с участием NAD, а NAD+ представляет собой окисленную форму NAD. В метаболизме NAD вовлечен в окислительно-восстановительные реакции и переносит электроны из одной реакции в другую. NAD+ принимает электроны от других молекул и восстанавливается с образованием NADN, который затем может быть использован в качестве восстановителя для отдачи электронов. Эти реакции переноса электронов являются основной функцией NAD, но он также используется в других клеточных процессах, в частности, как субстрат ферментов, которые присоединяют или удаляют химические группы белков при посттрансляционных модификациях.
Изложение сущности изобретения
Различные комбинации соединений, описанные в настоящем документе, снижают окислительный стресс и улучшают митохондриальную функцию (оба этих процесса связаны по своим механизмам). Митохондриальная дисфункция вносит вклад в повреждение клеток, частично за счет активных форм кислорода (АФК) и нарушений обмена веществ (неспособность метаболизировать питательные вещества), что, в свою очередь, приводит к метаболическим и дегенеративным заболеваниям. Без ограничений, накладываемых какой-либо теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что различные комбинации соединений, описанных в настоящем документе, посредством снижения окислительного стресса и улучшения митохондриальной функции могут лечить, снижать частоту возникновения или уменьшать тяжесть таких метаболических и дегенеративных заболеваний, по меньшей мере оказывая комбинированный эффект, и, возможно, усиливая друг друга или обеспечивая синергию.
Соответственно, в общем варианте осуществления в настоящем описании предложен способ лечения или предотвращения по меньшей мере одного физического состояния, выбранного из группы, состоящей из окислительного стресса, состояния, связанного с окислительным стрессом, пониженного уровня глутатиона и состояния, связанного с пониженным уровнем глутатиона. Способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
В одном варианте осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
В одном варианте осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одно физическое состояние выбрано из группы, состоящей из вредных последствий старения, атрофии мышц, преддиабета, гестационного диабета, диабета I типа, диабета II типа, осложнений диабета, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, дислипидемии, избыточного веса, ожирения, повышенных уровней холестерина, повышенных уровней триглицеридов, повышенных уровней жирных кислот, жировой дистрофии печени, болезни почек, сердечно-сосудистого заболевания, нейродегенеративного заболевания, нарушения когнитивной функции, миопатии, такой как вызванная статинами миопатия, неалкогольного стеатогепатита, звона в ушах, головокружения, похмельного синдрома, нарушения слуха, остеопороза, гипертензии, атеросклероза/болезни коронарных артерий, повреждения миокарда после стресса, травматического повреждения головного мозга, муковисцидоза, воспаления, рака и ВИЧ-инфекции.
В одном варианте осуществления по меньшей мере один глицин или его функциональное производное выбраны из группы, состоящей из L-глицина, сложного этилового эфира L-глицина, D-аллилглицина; сложного метилового эфира N-[бис(метилтио)метилен]глицина; соли Boc-аллил-Gly-OH (дициклогексиламмония); Boc-D-Chg-OH; Boc-Chg-OH; (R)-N-Boc-(2'-хлорфенил)глицина; Boc-L-циклопропилглицина; Boc-L-циклопропилглицина; (R)-N-Boc-4-фторфенилглицина; Boc-D-пропаргилглицина; Boc-(S)-3-тиенилглицина; Boc-(R)-3-тиенилглицина; D-a-циклогексилглицина; L-a-циклопропилглицина; N-(2-фторфенил)-N-(метилсульфонил)глицина; N-(4-фторфенил)-N-(метилсульфонил)глицина; Fmoc-N-(2,4-диметоксибензил)-Gly-OH; N-(2-фуроил)глицина; L-a-неопентилглицина; D-пропаргилглицина; саркозина; сложного Z-a-фосфоноглицинтриметилового эфира и их смесей.
В одном варианте осуществления комбинацию вводят перорально.
В одном варианте осуществления комбинацию вводят в композиции, выбранной из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.
В варианте осуществления комбинацию вводят в композиции, которая содержит дипептид, который обеспечивает по меньшей мере часть по меньшей мере одного глицина или его функционального производного и по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного.
В одном варианте осуществления по меньшей мере один глицин или его функциональное производное, по меньшей мере один N-ацетилцистеин или его функциональное производное и по меньшей мере один предшественник никотинамидрибозида или NAD+ вводят в одной и той же композиции.
В одном варианте осуществления один или более из по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+ вводят в другой композиции относительно остальной части комбинации.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ замедления появления метаболического отклонения, поддержания мышечной массы, уменьшения окислительного стресса, поддержания иммунной функции и/или поддержания когнитивной функции у здорового взрослого старшего возраста. Способ включает введение здоровому взрослому старшего возраста эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+. Здоровый взрослый старшего возраста может быть пожилым.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ усиления метаболизирования активных форм кислорода, улучшения контроля глюкозы и/или улучшения мышечной функции у индивидуума с по меньшей мере одним из ожирения, преддиабета или диабета. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ улучшения митохондриальной функции у индивидуума, страдающего саркопенией. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+. Индивидуум, страдающий саркопенией, в остальном может быть здоров.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ улучшения одного или более из метаболического программирования плода для предотвращения последующего развития ожирения, преддиабета и/или диабета, обеспечения здоровья матери и плода при гестационном диабете, переносимости физической нагрузки и физической функции, качества жизни, продолжительности жизни, памяти, когнитивной функции, посттравматического восстановления и выживаемости или восстановления после травмы и хирургического вмешательства. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+. Индивидуум может иметь по меньшей мере одно из нарушений когнитивной функции или когнитивного расстройства, и композиция может содержать количество комбинации, эффективное для улучшения когнитивной функции. Индивидуум может не иметь нарушений когнитивной функции или когнитивного расстройства, и композиция может содержать количество комбинации, эффективное для улучшения когнитивной функции.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ улучшения по меньшей мере одного из работоспособности мышц или восстановления мышц после физической нагрузки. Способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму, получающему физические нагрузки, эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+ в по меньшей мере один из временных промежутков, выбранных из группы, состоящей из времени до физической нагрузки, времени в процессе физической нагрузки и времени после физической нагрузки.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предложена композиция, содержащая комбинацию по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+. Композиция также может содержать комбинацию по меньшей мере одного глицина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+. Композиция также может содержать комбинацию по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного предшественника никотинамидрибозида или NAD+.
Композиция содержит комбинацию в количестве, эффективном для по меньшей мере одного из (i) лечения или предотвращения по меньшей мере одного физического состояния, выбранного из группы, состоящей из окислительного стресса, состояния, связанного с окислительным стрессом, пониженного уровня глутатиона, состояния, связанного с пониженным уровнем глутатиона, или (ii) улучшения одного или более из метаболического программирования плода для предотвращения последующего развития ожирения, преддиабета и/или диабета, обеспечения здоровья матери и плода при гестационном диабете, переносимости физических нагрузок и физической функции, качества жизни, продолжительности жизни, памяти, когнитивной функции, посттравматического восстановления и выживаемости или восстановления после травмы и хирургического вмешательства.
В одном варианте осуществления количество комбинации является эффективным для лечения или предотвращения по меньшей мере одного физического состояния, выбранного из группы, состоящей из вредных последствий старения, атрофии мышц, преддиабета, гестационного диабета, диабета I типа, диабета II типа, осложнений диабета, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, дислипидемии, избыточного веса, ожирения, повышенных уровней холестерина, повышенных уровней триглицеридов, повышенных уровней жирных кислот, жировой дистрофии печени, болезни почек, сердечно-сосудистого заболевания, нейродегенеративного заболевания, нарушения когнитивной функции, миопатии, такой как вызванная статинами миопатия, неалкогольного стеатогепатита, звона в ушах, головокружения, похмельного синдрома, нарушения слуха, остеопороза, гипертензии, атеросклероза / болезни коронарных артерий, повреждения миокарда после стресса, травматического повреждения головного мозга, муковисцидоза, воспаления, рака и ВИЧ-инфекции.
В одном варианте осуществления композиция выбрана из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ достижения по меньшей мере одного результата, выбранного из группы, состоящей из (i) уменьшения тяжести и/или частоты возникновения эффектов старения, (ii) поддержания или улучшения функционирования клеток и/или общего состояния здоровья, (iii) поддержания по меньшей мере одного из нормальной митохондриальной функции, защиты клеток или энергетического метаболизма, (iv) увеличения суточного уровня энергии, (v) уменьшения усталости, (vi) поддержания или улучшения физической энергии и/или когнитивной работы, (vii) обеспечения здорового старения путем стимулирования здоровой или нормальной клеточной функции, (viii) поддержания здоровья кожи, (ix) лечения сердечной недостаточности и/или уменьшения тяжести или частоты возникновения сердечной недостаточности, (x) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести окислительного стресса и/или снижения содержания глутатиона (GSH), возникающих в течение периода, включающего пребывание в блоке интенсивной терапии (ICU), (xi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести другого состояния, связанного с окислительным стрессом и/или со сниженным содержанием GSH, (xii) стимулирования восстановления после травмы, болезни или хирургического вмешательства, (xiii) модулирования уровней NAD+ у пациента, имеющего рак или рак в ремиссии, (xiv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести симптомов бариатрической хирургии, (xv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести неалкогольной жировой дистрофии печени (NAFLD), (xvi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и (xvii) их комбинаций, причем способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
В другом варианте осуществления в настоящем описании предложена композиция, содержащая комбинацию по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного предшественника никотинамидрибозида или NAD+, причем композиция содержит комбинацию в количестве, эффективном для по меньшей мере одного из (i) уменьшения тяжести и/или частоты возникновения эффектов старения, (ii) поддержания или улучшения функционирования клеток и/или общего состояния здоровья, (iii) поддержания по меньшей мере одного из нормальной митохондриальной функции, защиты клеток или энергетического метаболизма, (iv) увеличения суточного уровня энергии, (v) уменьшения усталости, (vi) поддержания или улучшения физической энергии и/или когнитивной работы, (vii) обеспечения здорового старения путем стимулирования здоровой или нормальной клеточной функции, (viii) поддержания здоровья кожи, (ix) лечения сердечной недостаточности и/или уменьшения тяжести или частоты возникновения сердечной недостаточности, (x) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести окислительного стресса и/или снижения содержания глутатиона (GSH), возникающих в течение периода, включающего пребывание в блоке интенсивной терапии (ICU), (xi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести другого состояния, связанного с окислительным стрессом и/или со сниженным содержанием GSH, (xii) стимулирования восстановления после травмы, болезни или хирургического вмешательства, (xiii) модулирования уровней NAD+ у пациента, имеющего рак или рак в ремиссии, (xiv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести симптомов бариатрической хирургии, (xv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести неалкогольной жировой дистрофии печени(NAFLD), (xvi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является стимуляция полезных эффектов в отношении окислительного метаболизма и предотвращение повреждения ДНК.
Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является восстановление пулов NAD+, истощающихся с возрастом.
Еще одним преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие замедлению изменений метаболизма, связанных со старением.
Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие повышению метаболизма жирных кислот.
Преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие поддержанию здоровья сердца, лечению сердечной недостаточности и/или снижению тяжести или частоты случаев сердечной недостаточности.
Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие поддержанию здоровых уровней холестерина ЛПНП и жирных кислот в крови.
Еще одним преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является пополнение незаменимых аминокислот, достаточное количество которых становится менее доступным для клеток в процессе старения.
Преимущество одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, заключается в предоставлении аминокислот, которые являются предшественниками продукции глутатиона, что важно для функционирования клеток.
Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие повышению уровня глутатиона в клетках.
Еще одним преимуществом одного или более вариантов осуществления, предложенных в настоящем изобретении, является повышение концентрации глутатиона, падающей с возрастом.
Преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие поддержанию здоровой мышечной массы.
Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие снижению окислительного стресса в организме.
Еще одним преимуществом одного или более вариантов осуществления, предложенных в настоящем описании, является поддержка нормальной иммунной системы посредством модуляции уровня глутатиона.
Дополнительные особенности и преимущества описаны в настоящем документе и будут очевидны после просмотра следующих фигур и прочтения подробного описания.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 представляет собой график данных экспериментального примера, описанного в настоящем документе.
Фиг. 1. Влияние комбинации NAC, глицина и никотинамидрибозида (NR) на митохондриальное дыхание. Респирометрия высокого разрешения для выделенных из мышц взрослой рыбы данио-рерио митохондрий (N = 5–6/состояние). Острый окислительный стресс индуцировали обработкой раствором менадиона (Men) в течение 2 часов. Восстановление дыхания оценивали при обработке в течение 2 ч низкими дозами NAC + глицин (glyNAC; NAC 100 мкМ, глицин 100 мкМ) и низкой дозой NR (50 мкМ). Данные по измерениям дыхания показаны в 1 А. Теоретический аддитивный эффект (ΔglyNAC + ΔNR) вычисляли как сумму среднего значения glyNAC и NR и сравнивали с синергетическим эффектом (ΔglyNAC + NR) (1B). Men = контроль с менадионом; NAC = N-ацетил-цистеин; gly = глицин, NR = никотинамидрибозид. * p < 0,05, ** p < 0,01, **** p < 0,0001
Подробное описание
Определения
Далее приведены некоторые определения. Тем не менее определения могут встречаться ниже в разделе «Варианты осуществления», и вышеприведенный заголовок «Определения» не означает, что указанные описания в разделе «Варианты осуществления» не являются определениями.
Если не указано иное, все процентные отношения в настоящем документе выражены по массе от общей массы композиции. В рамках данного документа под терминами «около», «приблизительно» и «по существу» подразумеваются числа в числовом диапазоне, например в диапазоне от -10% до +10% от указанного числа, предпочтительно в диапазоне от -5% до +5% от указанного числа, более предпочтительно от -1% до +1% от указанного числа и наиболее предпочтительно от -0,1% до +0,1% от указанного числа. Следует понимать, что все числовые диапазоны в настоящем документе включают все целые и дробные числа, входящие в диапазон. Более того, эти числовые диапазоны следует рассматривать как подтверждающие пункт формулы изобретения, относящийся к любому числу или подгруппе чисел в данном диапазоне. Например, описание «от 1 до 10» следует рассматривать как включающее диапазон «от 1 до 8», «от 3 до 7», «от 1 до 9», «от 3,6 до 4,6», «от 3,5 до 9,9» и т.д.
При применении в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явным образом не следует иное. Таким образом, например, упоминание «один компонент» или «данный компонент» подразумевает наличие двух или более компонентов.
Слова «содержать», «содержит» и «содержащий» следует интерпретировать как включающие, а не исключающие. Аналогично термины «включать», «включающий» и «или» следует толковать во включающем смысле, если такое толкование явно не противоречит контексту. Тем не менее композиции, описанные в настоящем документе, могут не содержать какого-либо элемента, который конкретно не описан в настоящем документе. Таким образом, описание варианта осуществления с применением термина «содержащий» включает в себя описание вариантов осуществления, «состоящих, по существу, из» и «состоящих из» указанных компонентов. Композиция, «состоящая, по существу, из», содержит по меньшей мере 50 мас.% указанных компонентов, предпочтительно по меньшей мере 75 мас.% указанных компонентов, более предпочтительно по меньшей мере 85 мас.% указанных компонентов, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95 мас.% указанных компонентов.
Термин «и/или», используемый в контексте «X и/или Y», следует интерпретировать как «X», или «Y», или «X и Y». Аналогичным образом, «по меньшей мере один из X или Y» следует интерпретировать как «X», или «Y», или «X и Y». Например, «по меньшей мере один глицин или его функциональное производное» следует интерпретировать как «глицин» или «функциональное производное глицина» или как «и глицин, и функциональное производное глицина».
В контексте настоящего документа термины «например» и «такой как», в частности, если за ними следует перечисление терминов, используются только в качестве примера и носят иллюстративный характер, и их не следует считать исключающими или исчерпывающими. В настоящем документе условие, «связанное с» или «обусловленное» другим условием, означает, что условия происходят одновременно, предпочтительно означает, что условия вызваны одним и тем же лежащим в основе условием, и наиболее предпочтительно означает, что одно из указанных условий вызвано другим указанным условием.
Термины «продукт питания», «пищевой продукт» и «пищевая композиция» означают продукт питания или композицию, которые предназначены для приема внутрь индивидуумом, таким как человек, и обеспечивают этого индивидуума по меньшей мере одним питательным веществом. Пищевой продукт, как правило, включает в себя по меньшей мере одно из белка, липида, углевода и необязательно включает в себя одно или более из витаминов и минеральных веществ. Композиции настоящего изобретения, включая многие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, могут содержать, состоять или состоять, по существу, из элементов, описанных в настоящем документе, а также любых дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или элементов, описанных в настоящем документе или иным образом пригодных для использования в рационе питания.
В настоящем документе термин «выделенный» означает отделение от одного или более других соединений или компонентов, с которыми данное соединение может обнаруживаться в ином случае, например обнаруживаться в природе. Например, «выделенный» предпочтительно означает, что указанное соединение отделено от по меньшей мере части клеточного материала, с которым оно обычно встречается в природе. В одном варианте осуществления выделенное соединение является чистым, т.е. не содержит любого другого соединения.
«Предотвращение» включает в себя снижение риска и/или тяжести состояния или расстройства. Термины «лечение», «лечить» и «облегчать» включают в себя как профилактическое или превентивное лечение (которое предотвращает и/или замедляет развитие целевого патологического состояния или расстройства), так и к излечивающему, терапевтическому или изменяющему течение заболевания лечению, включая терапевтические меры, которые излечивают, замедляют, уменьшают симптомы и/или останавливают прогрессирование диагностированного патологического состояния или расстройства; и лечение пациентов, подверженных риску заражения заболеванием или с подозрением на заражение заболеванием, а также пациентов, которые являются больными либо были определены как страдающие от заболевания или медицинского состояния. Термин не обязательно предполагает, что субъект получает лечение до полного выздоровления. Термины «лечение» и «лечить» также относятся к поддержанию и/или стимулированию здоровья у индивидуума, не страдающего заболеванием, но который может быть подвержен развитию болезненного состояния. Термины «лечение», «лечить» и «облегчать» также должны включать в себя потенцирование или иное усиление одной или более первичных профилактических или терапевтических мер. Термины «лечение», «лечить» и «облегчать» дополнительно подразумевают как включающие в себя лечение заболевания или состояния посредством соблюдения рациона и режима питания, либо профилактику или предотвращение заболевания или состояния посредством соблюдения рациона и режима питания. Лечение может быть рассмотрено с точки зрения пациента или врача.
В настоящем документе термин «единичная дозированная форма» относится к физически дискретным единицам, подходящим для использования в качестве единичных доз для субъектов-людей и животных, причем каждая единица содержит заданное количество композиции, описанной в настоящем документе, в количестве, достаточном для достижения желаемого эффекта, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или несущей средой. Технические характеристики для единичной дозированной формы зависят от конкретных используемых соединений, достигаемого эффекта, а также от фармакодинамики каждого соединения в организме-хозяине.
«Субъект» или «индивидуум» представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека. Термин «пожилой» в контексте человека означает возраст по меньшей мере 60 лет от рождения, предпочтительно старше 63 лет, более предпочтительно старше 65 лет и наиболее предпочтительно старше 70 лет. Термин «взрослый старшего возраста» в контексте человека означает возраст по меньшей мере 45 лет от рождения, предпочтительно более 50 лет, более предпочтительно более 55 лет, и включает пожилых индивидуумов.
В настоящем документе термин «эффективное количество» означает количество, которое эффективно предотвращает дефицит, лечит заболевание или медицинское состояние у индивидуума или, в более общем случае, уменьшает симптомы, контролирует прогрессирование заболевания или обеспечивает питательную, физиологическую или медицинскую пользу для индивидуума. Относительные термины «улучшенный», «повышенный», «усиленный» и т.п. относятся к эффектам композиции, описанной в настоящем документе, а именно к композиции, содержащей по меньшей мере один глицин или его функциональное производное, по меньшей мере один N-ацетилцистеин или его функциональное производное и по меньшей мере один предшественник никотинамидрибозида или NAD+ по сравнению с композицией, не содержащей по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного предшественника никотинамидрибозида или NAD+, но в остальном идентичной. В настоящем документе термин «стимулирование» относится к увеличению или индуцированию относительно уровня до введения композиции, описанной в настоящем документе.
Термин «саркопения» определяется как возрастная потеря мышечной массы и функциональности мышц (включая мышечную силу и скорость ходьбы). В настоящем документе термин «дряхлость» определяется как клинически распознаваемое состояние повышенной уязвимости в результате связанного со старением ухудшения резервов и функций нескольких физиологических систем, что приводит к нарушению способности справляться с повседневными или острыми стрессовыми воздействиями. В отсутствие установленного количественного стандарта дряхлость функционально определена в публикации Fried et al. как соответствие трем из пяти фенотипических критериев, указывающих на нарушение энергетики: (1) слабость (сила хвата, исходно находящаяся в нижних 20% популяции, скорректированная с учетом пола и индекса массы тела), (2) плохая выносливость и запас энергии (самостоятельно отмеченное истощение, связанное с V̇O2 max), (3) медлительность (исходно в нижних 20% популяции на основании времени, необходимого для прохождения расстояния 15 футов, скорректированного с учетом пола и роста в стоячем положении), (4) низкая физическая активность (взвешенная оценка килокалорий, исходно расходуемых в неделю, нижний квинтиль по физической активности, выявляемый для каждого пола; например менее 383 ккал/неделя для мужчин и менее 270 ккал/неделя для женщин) и/или непреднамеренная потеря массы тела (10 фунтов за последний год). Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al., “Frailty in older adults: evidence for a phenotype”. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 56(3):M146–M156 (2001). Стадия, предшествующая дряхлости, на которой присутствует один или два из этих критериев, идентифицирует высокий риск прогрессирования до дряхлости.
«Кахексия» представляет собой тяжелое состояние истощения тела, характеризующееся выраженной потерей веса, анорексией, астенией и анемией. Кахексия является распространенным признаком ряда заболеваний, таких как рак, сепсис, хроническая сердечная недостаточность, ревматоидный артрит и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
«Избыточный вес» у человека определяют, если его индекс массы тела (ИМТ) находится между 25 и 30 кг/м2. «Ожирение» у человека определяют как ИМТ по меньшей мере 30 кг/м2, например 30-39,9 кг/м2. «Снижение массы» представляет собой уменьшение общей массы тела. Снижение массы может, например, относиться к потере общей массы тела с целью улучшения одного или более из здоровья, физической формы или внешнего вида.
Термин «диабет» охватывает формы заболевания как типа I, так и типа II. Не имеющие ограничительного характера примеры факторов риска развития диабета включают: окружность талии более 40 дюймов у мужчин или 35 дюймов у женщин, артериальное давление 130/85 мм рт. ст. или выше, триглицериды более 150 мг/дл, уровень глюкозы в крови натощак более 100 мг/дл или липопротеин высокой плотности менее 40 мг/дл у мужчин или 50 мг/дл у женщин.
В настоящем документе термин «метаболический синдром» относится к комбинации медицинских расстройств, которые при одновременном появлении повышают риск развития сердечно-сосудистого заболевания и диабета. В Соединенных Штатах Америки он поражает каждого пятого человека, и распространенность увеличивается с возрастом. Некоторые исследования показали, что распространенность в Соединенных Штатах Америки составляет 25% населения. В соответствии с консенсусным для всего мира определением Международного фонда диабета (2006) метаболический синдром представляет собой центральный тип ожирения плюс любые два из следующих факторов.
Повышенные триглицериды: > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специфическое лечение такой аномалии липидов;
сниженный холестерин ЛПВП: < 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин, < 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) у женщин или специфическое лечение этой аномалии липидов;
повышенное артериальное давление: систолическое АД > 130 или диастолическое АД > 85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной гипертензии; и
повышенный уровень глюкозы в плазме натощак: (FPG) > 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный диабет 2 типа.
В настоящем документе термин «нейродегенеративное заболевание» или «нейродегенеративное расстройство» относится к любому состоянию, связанному с прогрессирующей потерей функциональных нейронов в центральной нервной системе. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание связано с возрастной гибелью клеток. К не имеющим ограничительного характера примерам нейродегенеративных заболеваний относятся болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, амиотрофический боковой склероз (также известный как АБС и болезнь Лу Герига), комплекс СПИД-деменция, адренолейкодистрофия, болезнь Александера, болезнь Альпера, атаксия телеангиэктазия, болезнь Баттена, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE), болезнь Канавана, кортикобазальная дегенерация, болезнь Крейтцфельдта — Якоба, деменция с тельцами Леви, фатальная семейная бессонница, лобно-височная лобарная дегенерация, болезнь Кеннеди, болезнь Краббе, болезнь Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, рассеянный склероз, мультисистемная атрофия, нейроакантоцитоз, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Пика, первичный боковой склероз, прогрессирующий супрануклеарный парез взора, Болезнь Рефсума, болезнь Сандхоффа, диффузный миелинокластический склероз, спинально-церебеллярная атаксия, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, спинная сухотка, болезнь Тея-Сакса, токсическая энцефалопатия, трансмиссивная губчатая энцефалопатия и синдром шатающегося ежа.
В настоящем документе термин «когнитивная работа» относится к тому, насколько хорошо субъект выполняет одну или более когнитивных функций. В настоящем документе термин «когнитивная функция» относится к умственному процессу, посредством которого индивид узнает, воспринимает или осмысливает идеи. Она включает в себя все аспекты восприятия, мышления, рассуждения и запоминания и включает в себя, например, восприятие, память, внимание, понимание речи, генерацию речи, понимание чтения, создание образов, обучение и логику. Обычно она будет относиться к по меньшей мере памяти.
Способы измерения когнитивной функции хорошо известны и могут включать в себя, например, отдельные тесты или группы тестов для любого аспекта когнитивной функции. Одним из таких тестов является Прадоский тест когнитивной функции, разработанный Margallo-Lana et al. (2003) J. Intellect. Disability Res. 47:488-492. Другим таким тестом является мини-исследование ментального состояния (MMSE), которое выполнено с возможностью оценки ориентации во времени и пространстве, записывания, внимания и вычислений, памяти, использования и понимания языка, повторения и выполнения сложных команд. Folstein et al. (1975) J. Psych. Res. 12:189-198. Другие тесты, которые можно применять для измерения когнитивной функции, включают шкалу когнитивной оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog) (Rosen et al. (1984) Am. J. Psychiatry. 141(11): 1356-64) и кембриджскую автоматизированную батарею нейропсихологических тестов (CANTAB) (Robbins et al. (1994) Dementia. 5(5):266-81). Такие тесты можно использовать для объективной оценки когнитивной функции, чтобы можно было измерять и сравнивать изменения когнитивной функции, например, в ответ на лечение в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.
В настоящем документе термин «когнитивное расстройство» относится к любому состоянию, нарушающему когнитивную функцию. Не имеющие ограничительного характера примеры когнитивного расстройства включают в себя делирий, деменцию, расстройство обучения, синдром дефицита внимания (СДВ) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).
Варианты осуществления
В настоящем описании предложены композиции, содержащие комбинацию по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+. В настоящем документе термин «никотинамидрибозид» включает сложные эфиры L-валина и L-фенилаланина никотинамидрибозида. К не имеющим ограничительного характера примерам подходящих предшественников NAD+ относятся триптофан, никотиновая кислота, никотинамид, восстановленная форма никотинамидрибозида (NRH), мононуклеотид никотинамида (NMN), тринеллин, мононуклеотид никотиновой кислоты, рибозид никотиновой кислоты и их смеси. Настоящее изобретение не ограничено конкретным вариантом осуществления предшественника NAD+, и предшественник NAD+ может представлять собой любое соединение, стимулирующее NAD+.
Каждое из соединений можно вводить одновременно с другими соединениями (т.е. в виде одной единицы дозирования) или разделять временным интервалом (т.е. в отдельных единицах дозирования). В настоящем описании дополнительно предложен набор, содержащий по меньшей мере один глицин или его функциональное производное, по меньшей мере один N-ацетилцистеин или его функциональное производное и по меньшей мере один никотинамидрибозид или предшественник NAD+, предназначенный для смешивания с образованием одной или более композиций, описанных в настоящем документе, и/или для применения в одном или более способах, описанных в настоящем документе, например, в отдельных контейнерах в виде двух или более жидких растворов или высушенных порошков. В некоторых вариантах осуществления одно или более из этих соединений могут представлять собой выделенные соединения.
Комбинация по меньшей мере одного глицина или его функционального производного и по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного может быть получена в виде любой из композиций, описанных в патентах США № 8,362,080, 8,802,730 и 9,084,760, каждый из которых озаглавлен «Increasing glutathione levels for therapy» и в WO2016/191468, озаглавленном «Benefits of Supplementation with N-Acetylcysteine and Glycine to Improve Glutathione Levels», каждый из которых полностью включен в настоящий документ путем ссылки.
Никотинамидрибозид может быть обеспечен в любой из композиций, описанных в патентах США № 8,383,086 и 8,197,807, каждый из которых озаглавлен «Nicotinamide riboside kinase compositions and methods for using the same», и патенте США № 8,106,184, озаглавленном «Nicotinoyl riboside compositions and methods of use», каждый из которых полностью включен в настоящий документ путем ссылки.
Соответственно, аспект настоящего описания представляет собой композицию, содержащую по меньшей мере один глицин или его функциональное производное, по меньшей мере один N-ацетилцистеин или его функциональное производное и по меньшей мере один никотинамидрибозид или предшественник NAD+ в количестве, эффективном для лечения или предотвращения по меньшей мере состояния, выбранного из группы, состоящей из вредных последствий старения, атрофии мышц (по любой причине, включая по меньшей мере саркопению, ВИЧ-инфекцию, старение, кахексию, вредные последствия потери массы), преддиабета, гестационного диабета, сахарного диабета (I типа или II типа), осложнений диабета (например, диабетическая дислипидемия и/или диабетические микрососудистые осложнения, такие как нефропатия, ретинопатия и/или нейропатия), резистентности к инсулину, метаболического синдрома, дислипидемии, избыточного веса, ожирения, повышенных уровней холестерина, повышенных уровней триглицеридов, повышенных уровней жирных кислот, жировой дистрофии печени (например, неалкогольная жировая дистрофия печени, в том числе с воспалением или без него), заболевания почек, сердечно-сосудистого заболевания (например сердечная недостаточность и/или нарушение сократительной функции сердца, например путем лечения сердечной недостаточности и/или уменьшения тяжести или частоты случаев сердечной недостаточности), нейродегенеративного заболевания (например, в результате старения), нарушения когнитивной функции, миопатии, такой как вызванная статином миопатия, неалкогольного стеатогепатита, шума в ушах, головокружения, похмельного синдрома, нарушения слуха, остеопороза, гипертензии, атеросклероза/болезни коронарных артерий, повреждения миокарда после стресса (например, вызванного ожогами или травмой), травматического повреждения головного мозга (включая сотрясения), муковисцидоза, воспаления, рака и ВИЧ-инфекции. Кроме того, следует отметить, что старение может сопровождаться снижением содержания NAD+ и глутатиона. Кроме того, в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) следует отметить, что увеличение содержания гомоцистеина является подтвержденным фактором риска ССЗ.
Другой аспект настоящего описания представляет собой способ лечения по меньшей мере одного из этих состояний, включающий введение индивидууму композиции, содержащей терапевтически эффективное количество комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+. Другой аспект настоящего описания представляет собой способ предотвращения по меньшей мере одного из этих состояний, включающий введение индивидууму, подверженному риску развития по меньшей мере одного состояния, композиции, содержащей профилактически эффективное количество комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
Композиция может лечить или предотвращать саркопению, саркопеническое ожирение или кахексию, например, обусловленную основным медицинским состоянием, таким как хроническое заболевание, ВИЧ, рак, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и/или старение у в остальном здоровых индивидуумов. В связи с этим старение может сопровождаться снижением содержания NAD+ и глутатиона (GSH).
Композиция может лечить или предотвращать заболевание глаз, вызванное, прямо или косвенно, низкими уровнями GSH в хрусталике глаза, который, как известно, богат глутатионом. Не имеющие ограничительного характера примеры таких состояний включают катаракты и/или глаукому, пресбиопию (старческую потерю зрения на малом расстоянии, требующую ношения очков) и пресбиакузис (старческую потерю слуха, требующую ношения слухового аппарата).
В одном варианте осуществления композиция улучшает по меньшей мере одно из работоспособности мышц или восстановления мышц, например, после мышечного стресса, включая мышечный стресс, связанный с физической нагрузкой. Физическая нагрузка может быть любого типа, включая, например, аэробную («кардиологическую») физическую нагрузку и/или силовую тренировку. Композицию можно вводить в по меньшей мере один из временных промежутков, выбранных из группы, включающей в себя время до физической нагрузки (например, менее чем за час), время в процессе физической нагрузки и время после физической нагрузки (например, менее чем через час после физической нагрузки).
Еще один аспект настоящего описания представляет собой способ замедления появления метаболического отклонения, поддержания мышечной массы, уменьшения окислительного стресса, поддержания иммунной функции и/или поддержания когнитивной функции у здорового взрослого старшего возраста. Способ включает введение здоровому взрослому старшего возраста эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
Другой аспект настоящего описания представляет собой способ улучшения митохондриальной функции у индивидуума, страдающего саркопенией. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
Еще один аспект настоящего описания представляет собой способ усиления метаболизирования активных форм кислорода, улучшения контроля глюкозы и/или улучшения мышечной функции у индивидуума с по меньшей мере одним из ожирения, преддиабета или диабета. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
Другой аспект настоящего описания представляет собой способ улучшения митохондриальной функции (предпочтительно для достижения полезного эффекта для по меньшей мере одного из метаболизма или силы) у индивидуума, страдающего саркопенией. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
В другом аспекте настоящего описания предложен способ улучшения когнитивной функции. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+. Когнитивная функция может быть выбрана из группы, состоящей из восприятия, памяти, внимания, понимания речи, генерации речи, понимания чтения, создания образов, обучения, логики и их комбинаций. В одном варианте осуществления индивидуум не имеет когнитивного расстройства; в альтернативном варианте осуществления у индивидуума есть когнитивное расстройство. Индивидуум может быть пожилым и/или может иметь ухудшение когнитивных способностей, связанное со старением.
Еще один аспект настоящего описания представляет собой способ улучшения одного или более из метаболического программирования плода для предотвращения последующего развития ожирения, преддиабета и/или диабета, обеспечения здоровья матери и плода при гестационном диабете, переносимости физической нагрузки и физической функции, качества жизни, продолжительности жизни, памяти, когнитивной функции, посттравматического восстановления и выживаемости (например, после хирургического вмешательства, после сепсиса, после травмы, нанесенной тупым или проникающим предметом случайно или при нападении) или восстановления после травмы и хирургического вмешательства. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
В другом аспекте в настоящем описании предложен способ достижения по меньшей мере одного результата, выбранного из группы, состоящей из (i) уменьшения тяжести и/или частоты возникновения эффектов старения, (ii) поддержания или улучшения функционирования клеток и/или общего состояния здоровья, (iii) поддержания по меньшей мере одного из нормальной митохондриальной функции, защиты клеток или энергетического метаболизма, (iv) увеличения суточного уровня энергии, (v) уменьшения усталости, (vi) поддержания или улучшения физической энергии и/или когнитивной работы, (vii) обеспечения здорового старения путем стимулирования здоровой или нормальной клеточной функции, (viii) поддержания здоровья кожи, (ix) лечения сердечной недостаточности и/или уменьшения тяжести или частоты возникновения сердечной недостаточности, (x) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести окислительного стресса и/или снижения содержания глутатиона (GSH), возникающих в течение периода, включающего пребывание в блоке интенсивной терапии (ICU), (xi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести другого состояния, связанного с окислительным стрессом и/или со сниженным содержанием GSH, (xii) стимулирования восстановления после травмы, болезни или хирургического вмешательства, например реабилитации, специфичной для неврологических состояний, таких как травматическое повреждение головного мозга или инсульт, (xiii) модулирования уровней NAD+ у пациента, имеющего рак или рак в ремиссии, (xiv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести симптомов бариатрической хирургии, (xv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести неалкогольной жировой дистрофии печени (NAFLD), (xvi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и (xvii) их комбинаций, причем способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
Особенно предпочтительным вариантом осуществления является способ лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести по меньшей мере одного состояния, выбранного из группы, состоящей из метаболического синдрома, возрастного снижения метаболической регуляции и мышечных показателей, причем способ включает введение нуждающемуся в этом или подверженному риску индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD+.
В каждой из композиций и способов, описанных в настоящем документе, композиция предпочтительно представляет собой пищевой продукт, включая пищевые добавки, пищевые ингредиенты, функциональные продукты, диетические добавки, лечебное питание, нутрицевтики или биологические активные добавки к пище. Например, композиция может быть выбрана из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема (например, около 50 мл или менее, например около 30 мл или менее), порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.
В настоящем документе «функциональное производное» глицина представляет собой функциональное производное глицина, которое эффективно в сочетании с N-ацетилцистеином или его функциональным производным в плане повышения у индивидуума внутриклеточных уровней GSH. «Функциональное производное» N-ацетилцистеина представляет собой функциональное производное N-ацетилцистеина, которое эффективно для индивида само по себе или в сочетании с глицином (или его функциональным производным) в плане повышения внутриклеточных уровней GSH.
Глицин предпочтительно представляет собой L-глицин и/или сложный этиловый эфир L-глицина. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих функциональных производных глицина включают D-аллилглицин; сложный метиловый эфир N-[бис(метилтио)метилен]глицина; соль Boc-аллил-Gly-OH (дициклогексиламмония); Boc-D-Chg-OH; Boc-Chg-OH; (R)-N-Boc-(2'-хлорфенил)глицин; Boc-L-циклопропилглицин; Boc-L-циклопропилглицин; (R)-N-Boc-4-фторфенилглицин; Boc-D-пропаргилглицин; Boc-(S)-3-тиенилглицин; Boc-(R)-3-тиенилглицин; D-a-циклогексилглицин; L-a-циклопропилглицин; N-(2-фторфенил)-N-(метилсульфонил)глицин; N-(4-фторфенил)-N-(метилсульфонил)глицин; Fmoc-N-(2,4-диметоксибензил)-Gly-OH; N-(2-фуроил)глицин; L-a-неопентилглицин; D-пропаргилглицин; саркозин; сложный Z-a-фосфоноглицинтриметиловый эфир и их смеси. В варианте осуществления как глицин, так и N-ацетилцистеин могут быть предоставлены в дипептиде, таком как N-ацетилцистеинилглицин или цистеинилглицин.
Композицию можно вводить по меньшей мере один день в неделю, предпочтительно по меньшей мере два дня в неделю, более предпочтительно по меньшей мере три или четыре дня в неделю (например, через день), наиболее предпочтительно по меньшей мере пять дней в неделю, шесть дней в неделю или семь дней в неделю. Период введения может составлять по меньшей мере одну неделю, предпочтительно по меньшей мере один месяц, более предпочтительно по меньшей мере два месяца, наиболее предпочтительно по меньшей мере три месяца, например по меньшей мере четыре месяца. В одном варианте осуществления введение выполняют по меньшей мере ежедневно; например, субъект может получать одну или более доз ежедневно. В некоторых вариантах осуществления введение продолжается в течение всей оставшейся жизни индивидуума. В других вариантах осуществления введение происходит до тех пор, пока не останется заметных симптомов медицинского состояния. В конкретных вариантах осуществления введение происходит до тех пор, пока не произойдет обнаруживаемое улучшение по меньшей мере одного симптома, а в других случаях пока сохраняется облегчение.
Глицин и N-ацетилцистеин могут быть приготовлены в определенном соотношении. В некоторых вариантах осуществления рецептура может содержать эти компоненты в следующих примерных соотношениях: 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 1 : 5, 1 : 6, 1 : 7, 1 : 8, 1 : 9, 1 : 10, 1 : 12, 1 : 15, 1 : 20, 1 : 25, 1 : 30, 1 : 35, 1 : 40, 1 : 45, 1 : 50, 1 : 55, 1 : 60, 1 : 65, 1 : 70, 1 : 75, 1 : 80, 1 : 85, 1 : 90, 1 : 95, 1 : 100, 1 : 150, 1 : 200, 1 : 300, 1 : 400, 1 : 500, 1 : 600, 1 : 750, 1 : 1000 и 1 : 10 000. В конкретных вариантах осуществления рецептура может содержать эти компоненты в следующих массовых процентных долях (либо одинаковых как для глицина, так и для N-ацетилцистеина, либо в разных массовых процентных долях для каждого из них): например, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% или 99%.
N-ацетилцистеин или его функциональное производное можно вводить в количестве около 0,1-100 миллиграмм (мг) N-ацетилцистеина (NAC) или его функционального производного на килограмм (кг) массы тела субъекта. Глицин (GLY) или его функциональное производное можно вводить в количестве около 0,1-100 миллиграмм (мг) глицина или его функционального производного на килограмм (кг) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления эти количества обеспечены по меньшей мере частично дипептидом, содержащим как N-ацетилцистеин или его функциональное производное, так и глицин или его функциональное производное.
В конкретном не имеющем ограничительного характера примере суточные дозы для субъекта с массой тела 60 кг могут быть следующими:
NAC или его производное: от 6 до 6000 мг/день
GLY или его производное: от 6 до 6000 мг/день
Никотинамидрибозид: от 0,001 до 1000 мг/день
Никотинамидрибозид или предшественник NAD+ можно вводить в количестве от около 0,001 мг/день до около 2000 мг/день, предпочтительно от около 0,001 мг/день до около 1000 мг/день, более предпочтительно от около 0,001 мг/день до около 750 мг/день, еще более предпочтительно от около 0,001 мг/день до около 500 мг/день, наиболее предпочтительно от около 0,001 мг/день до около 250 мг/день, например от около 0,001 мг/день до около 100 мг/день, от около 0,001 мг/день до около 75 мг/день, от около 0,001 мг/день до около 50 мг/день, от около 0,001 мг/день до около 25 мг/день, от около 0,001 мг/день до около 10 мг/день или от около 0,001 мг/день до около 1 мг/день. Конечно, суточную дозу можно вводить порциями в различное время дня. Однако в любом конкретном случае количество вводимого соединения будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, использованная рецептура, состояние субъекта (например, масса тела) и/или способ введения. Например, суточные дозы никотинамидрибозида, описанные выше, не имеют ограничительного характера, и в некоторых вариантах осуществления могут быть иными; в частности, композиции, описанные в настоящем документе, можно использовать в качестве продукта для интенсивной терапии для особых медицинских целей (FSMP), и они могут содержать до около 2,0 мг никотинамидрибозида в день.
Композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить субъекту перорально или парентерально. Не имеющие ограничительного характера примеры парентерального введения включают внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, внутрисуставное, интрасиновиальное, внутриглазное, интратекальное, местное и ингаляционное. Таким образом, не имеющие ограничительного характера примеры формы композиции включают натуральные продукты, обработанные продукты, натуральные соки, концентраты и экстракты, инъекционные растворы, микрокапсулы, нанокапсулы, липосомы, пластыри, ингаляционные формы, спреи для носа, носовые капли, глазные капли, сублингвальные таблетки и препараты с замедленным высвобождением.
В композициях, описанных в настоящем документе, можно применять любую из множества рецептур для терапевтического введения. Более конкретно, фармацевтические композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители или разбавители, и могут быть приготовлены в виде препаратов в твердых, полутвердых, жидких или газообразных формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, ингаляторы, гели, микросферы и аэрозоли. Таким образом, введение композиции может быть достигнуто различными способами, включая пероральное, буккальное, ректальное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутрикожное, чрескожное и интратрахеальное введение. Активный агент может после введения может находиться в системной циркуляции или может быть локализован путем применения регионального введения, интрамурального введения или применения имплантата, выполняющего функцию поддержания активной дозы в месте имплантации.
В фармацевтических дозированных формах соединения можно вводить в виде их фармацевтически приемлемых солей. Они также могут быть использованы в подходящей связи с другими фармацевтически активными соединениями. Следующие способы и эксципиенты приведены только в качестве примера и ни в коей мере не носят ограничительного характера.
В случае пероральных препаратов, соединения можно использовать отдельно или в комбинации с соответствующими добавками для получения таблеток, порошков, гранул или капсул, например с обычными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, функциональные производные целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатины; с дезинтеграторами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрий-карбоксиметилцеллюлоза; со смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния; и при необходимости с разбавителями, буферными агентами, увлажняющими агентами, консервантами и ароматизирующими агентами.
Соединения могут быть приготовлены в виде препаратов для инъекций путем растворения, суспендирования или эмульгирования их в водном или неводном растворителе, таком как растительные или другие подобные масла, синтетические глицериды алифатических кислот, сложные эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоля; и при необходимости с традиционными добавками, такими как солюбилизаторы, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, стабилизаторы и консерванты.
Соединения можно использовать в аэрозольном составе для введения путем ингаляции. Например, соединения могут быть приготовлены в находящихся под давлением пропеллентах, таких как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п.
Кроме того, соединения могут быть приготовлены в виде суппозиториев путем смешивания с различными основаниями, такими как эмульгирующие основания или водорастворимые основания. Соединения можно вводить ректально при помощи суппозитория. Суппозиторий может включать в себя носитель, такой как масло какао, карбовоски и полиэтиленгликоли, которые плавятся при температуре тела, но затвердевают при комнатной температуре.
Могут быть предложены единичные дозированные формы для перорального или ректального введения, такие как сиропы, эликсиры и суспензии, причем каждая единица дозирования, например чайная ложка, столовая ложка, таблетка или суппозиторий, содержит заданное количество композиции. Аналогичным образом единичные дозированные формы для инъекции или внутривенного введения могут содержать соединения в композиции в виде раствора в стерильной воде, нормальном физиологическом растворе или другом фармацевтически приемлемом носителе, причем каждая единица дозирования, например мл или л, содержит заданное количество композиции, содержащей одно или более соединений.
Пример
В следующем примере возможного использования, не имеющем ограничительного характера, обсуждаются экспериментальные данные, которые исследуют и/или будут исследованы с целью дополнительного подтверждения соединений, композиций и способов, описанных в настоящем документе.
Хронический окислительный стресс индуцирует изменения интенсивности дыхания клеток
Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH) _ Измерение прибором Seahorse (интенсивность дыхания)
Синергетическое снижение окислительного стресса и эффектов, обусловленных окислительным стрессом, посредством глицина, NAC и NR
Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Рост клеток (концентрация белка)
Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Продукция GSH
Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Метаболический профиль
Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Измерение прибором Seahorse (интенсивность дыхания)
Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Статус окисления-восстановления NAPD-NAD
Индуцированный менадионом окислительный стресс у рыб данио-рерио, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Измерение окислительного стресса
Индуцированный менадионом окислительный стресс у рыб данио-рерио, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Продукция GSH
Индуцированный менадионом окислительный стресс у рыб данио-рерио, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Метаболический профиль
Индуцированный менадионом окислительный стресс у рыб данио-рерио, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Митохондриальная функция (измерение интенсивности дыхания прибором Oroboros, комплексная активность и т.д.).
Пример. Комбинация низких доз GlyNAC-NR индуцирует восстановление митохондриального дыхания после острого окислительного стресса.
Материалы и способы
Данио-рерио
Взрослых данио-рерио линии AB выращивали при 28°C в стандартных условиях разведения. Рыб в возрасте 4 месяцев в воде подвергали воздействию острого окислительного стресса путем инкубации с 3 мкМ менадиона (Sigma-Aldrich) в течение 2 ч при 28°C. Затем контроли с окислительным стрессом инкубировали в чистой воде в течение 2 ч при 28°C. Рыб подвергали лечению, инкубируя в воде, содержащей интересующее соединение, в течение 2 ч при 28°C. Использовали следующие соединения: N-ацетилцистеин (NAC) (Sigma-Aldrich); глицин (Sigma-Aldrich); никотинамидрибозид (NR) (Chromadex).
Выделение митохондрий и респирометрия высокого разрешения
Неочищенные экстракты митохондрий получали из мышц туловища рыб описанным ранее способом с небольшими модификациями (Frezza et al., 2007). После количественного определения концентрации белка BCA использовали 150 мкг неочищенного экстракта для количественного определения путем респирометрии высокого разрешения. Для измерений дыхания использовали прибор Oxygraph-2k (O2k, OROBOROS Instruments). Параллельно использовали до двух приборов O2k (четыре камеры). Эксперименты проводили при 28°C в модифицированной среде MiR05 (110 мМ сахарозы, 0,5 мМ EGTA, 3 мМ MgCl2, 20 мМ таурина, 10 мМ KH2PO4, 20 мМ HEPES и 0,1% BSA, по существу, не содержащей жирных кислот). Дыхание выделенных митохондрий определяли с использованием протоколов титрования субстрат-разобщитель-ингибитор (SUIT) (Pesta and Gnaiger, 2012) с модификациями. В качестве субстрата для индуцирования дыхания в комплексе I (CI) в присутствии АДФ (1 мМ) использовали пируват, глутамат и малат (5 мМ, 10 мМ, 2 мМ соответственно). Добавление сукцината (10 мМ) в присутствии АДФ использовали для индуцирования дыхания в комплексе II (CII). Дыхание CI рассчитывали как разность между общим дыханием (CI + CII) и дыханием с добавлением ингибитора CI — ротенона (0,5 мкМ); дыхание CII рассчитывали как разность между дыханием с ингибированием CI и дыханием с добавлением ингибитора CII — малоновой кислоты (5 мМ). Общее дыхание (CI + CII, общее дыхание) определяли как разность между дыханием в присутствии всех субстратов и полным ингибированием CI и CII.
Статистика
Все числовые данные выражены в виде среднего значения ±станд. ош. среднего и показаны в виде гистограмм. Для статистического анализа использовали 2-факторный дисперсионный анализ (ANOVA) с апостериорным критерием Тьюки и различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты
На фиг. 1 представлено влияние комбинации GlyNAC и NR на респирометрию высокого разрешения. Рыб (N = 5–6/группа) обрабатывали в течение 2 ч низкими дозами NAC (100 мкМ), глицина (100 мкМ) и NR (50 мкМ) и отдельные воздействия GlyNAC и NR сравнивали с комбинацией трех соединений. Выбранные концентрации не оказывают какого-либо существенного эффекта при использовании по отдельности. Таким образом, на фиг. 1A показано, что комбинация низких доз значительно улучшает дыхание CI и общее дыхание по сравнению с менадионовым контролем и применяемыми по отдельности соединениями. На фиг. 1B представлен синергетический эффект, рассчитанный как разность между значениями для каждой группы и средним значением менадионового контроля. Теоретический аддитивный эффект (ΔGlyNAC + ΔNR) рассчитывали как сумму средних значений для условия ΔGlyNAC и ΔNR. Эффект совместного воздействия (ΔGlyNAC + NR) существенно выше по сравнению с отдельными соединениями (ΔGlyNAC и ΔNR), и наблюдается тенденция по сравнению с аддитивным эффектом (ΔGlyNAC + ΔNR), но не значительная.
Следует понимать, что специалистам в данной области будут очевидны различные изменения и модификации предпочтительных на данный момент вариантов осуществления, описанных в настоящем документе. Такие изменения и модификации можно вносить без отступления от сущности и объема настоящего объекта изобретения и без уменьшения его предполагаемых преимуществ. Следовательно, предполагается, что прилагаемая формула изобретения охватывает такие изменения и модификации.
Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к способам и применениям композиций для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести метаболического синдрома, возрастного снижения метаболической регуляции и атрофии мышц, для замедления появления вредных последствий старения и остеопороза у здорового взрослого старшего возраста. Композиция содержит эффективное количество комбинации по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида. Композицию можно вводить перорально, например, в виде одного или более из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью или заменяющего пищу напитка. Изобретение позволяет лечить или предотвращать окислительный стресс и состояния, связанные с окислительным стрессом. 7 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.
1. Способ снижения окислительного стресса и улучшения митохондриальной функции для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести метаболического синдрома, возрастного снижения метаболической регуляции и атрофии мышц, причем способ включает введение нуждающемуся в этом или подверженному риску индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида.
2. Способ по п. 1, в котором по меньшей мере один глицин представляет собой L-глицин.
3. Способ по п. 1, в котором комбинацию вводят перорально.
4. Способ по п. 1, в котором комбинацию вводят в композиции, выбранной из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.
5. Способ по п. 1, в котором комбинацию вводят в композиции, которая содержит дипептид, который обеспечивает по меньшей мере часть по меньшей мере одного глицина и по меньшей мере одного N-ацетилцистеина.
6. Способ по п. 1, в котором по меньшей мере один глицин, по меньшей мере один N-ацетилцистеин и по меньшей мере один никотинамидрибозид вводят в одной и той же композиции.
7. Способ по п. 1, в котором один или более из по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида вводят в другой композиции относительно остальной части комбинации.
8. Применение композиции для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести метаболического синдрома и возрастного снижения метаболической регуляции, где композиция содержит комбинацию по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида, причем композиция содержит комбинацию в количестве, эффективном для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести по меньшей мере одного состояния, выбранного из группы, состоящей из метаболического синдрома, возрастного снижения метаболической регуляции и атрофии мышц.
9. Применение по п. 8, где композиция выбрана из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.
10. Способ снижения окислительного стресса и улучшения митохондриальной функции для лечения или предотвращения по меньшей мере одного физического состояния, выбранного из группы, состоящей из вредных последствий старения и остеопороза, причем способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида.
11. Способ по п. 10, в котором по меньшей мере один глицин представляет собой L-глицин.
12. Способ по п. 10, в котором комбинацию вводят перорально.
13. Способ по п. 10, в котором комбинацию вводят в композиции, выбранной из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.
14. Способ по п. 10, в котором комбинацию вводят в композиции, которая содержит дипептид, который обеспечивает по меньшей мере часть по меньшей мере одного глицина и по меньшей мере одного N-ацетилцистеина.
15. Способ по п. 10, в котором по меньшей мере один глицин, по меньшей мере один N-ацетилцистеин и по меньшей мере один никотинамидрибозид вводят в одной и той же композиции.
16. Способ по п. 10, в котором один или более из по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида вводят в другой композиции относительно остальной части комбинации.
17. Способ снижения окислительного стресса и улучшения митохондриальной функции для замедления появления вредных последствий старения, атрофии мышц, метаболического синдрома или остеопороза у здорового взрослого старшего возраста, причем способ включает введение здоровому взрослому старшего возраста эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида.
18. Способ по п. 17, в котором здоровый взрослый старшего возраста является пожилым.
19. Применение композиции для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести метаболического синдрома и возрастного снижения метаболической регуляции, где композиция содержит комбинацию по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида, причем композиция содержит комбинацию в количестве, эффективном для по меньшей мере одного из лечения или предотвращения по меньшей мере одного физического состояния, выбранного из группы, состоящей из вредных последствий старения, атрофии мышц, метаболического синдрома, остеопороза.
20. Способ снижения окислительного стресса и улучшения митохондриальной функции для достижения по меньшей мере уменьшения тяжести и/или частоты возникновения вредных последствий старения, причем способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида.
21. Применение композиции для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести метаболического синдрома и возрастного снижения метаболической регуляции, где композиция содержит комбинацию по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида, причем композиция содержит комбинацию в количестве, эффективном для по меньшей мере уменьшения тяжести и/или частоты возникновения вредных последствий старения.
| WO 2018117954 A1, 22.12.2016 | |||
| US 2017290768 A1, 12.10.2017 | |||
| US 2015209306 A1, 30.07.2015 | |||
| ХОДОС М.Я | |||
| и др., Окислительный стресс и его роль в патогенезе, Вестник уральской медицинской академической науки, 2017, т.14, н.4, стр | |||
| Подвесная канатная дорога | 1920 |
|
SU381A1 |
| КАЛИНЧЕНКО С.Ю | |||
| и др., Саркопения: эпидемиология, этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение, Эффективная | |||
