Способ прогнозирования эффективности применения N-ацетилцистеина у пациентов с шизофренией, получающих антипсихотики Российский патент 2025 года по МПК G01N33/68 A61K31/616 A61P25/00 A61P25/18 

Изобретение относится к области медицины, а именно психиатрии.

К настоящему времени проведено несколько зарубежных исследований, демонстрирующих эффективность данного препарата в отношении снижения уровня оксидативного стресса и редукции когнитивных нарушений при шизофрении (Sepehrmanesh Z., 2018; Yolland C.O., 2020). Учитывая наблюдаемый минимальный риск развития побочных эффектов, авторы пришли к выводу, что N-ацетилцистеин может использоваться в качестве безопасного и эффективного метода аугментации основной фармакотерапии. Ими было выдвинуто предположение, что N-ацетилцистеин будет более эффективен на ранних этапах заболевания, когда только разворачивается неблагоприятное воздействие редокс-дисрегуляции. Недостатком приведенных подходов является отсутствие выделения таргетной группы пациентов с шизофренией, которым применение антиоксидантов является биологически целесообразным. Данные проведенных исследований говорят о том, что N-ацетилцистеин может быть рассмотрен в качестве потенциального средства коррекции когнитивного дефицита и клинико-психопатологических симптомов шизофрении. Стратификация пациентов на основе исходных окислительных параметров, в соответствии с персонализированной медициной, может быть особенно показана на ранних этапах заболевания, когда применяющиеся стратегии терапии не могут в достаточной степени влиять на данные аспекты заболевания (Sarandol A., 2015), однако в имеющейся в открытом доступе литературе способы стратификации пациентов с шизофренией для применения антиоксидантной терапии отсутствуют.

На сегодняшний день известен американский патент US 8937099 B2 «N-ацетилцистеинамид (NAC-амид) для лечения заболеваний и состояний, связанных с окислительным стрессом». Данное изобретение применяется в области медицины и фармацевтики для лечения различных заболеваний у млекопитающих, в том числе у человека. Основой для лечебных методов и композиций являются амид N-ацетилцистеина (NAC-амид) и его производные. Эти вещества можно применять как самостоятельно, так и в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Они эффективны для уменьшения, предотвращения или нейтрализации окислительного стресса в клетках и тканях. Кроме того, они способствуют регулированию уровня свободных радикалов и охидантов, а также могут служить новым источником глутатиона - важного антиоксиданта, имеющего ключевое значение для многих физиологических процессов. Фармацевтически или физиологически приемлемые композиции на основе амида NAC и его производных могут быть применены в лечении и терапии множества заболеваний, расстройств и патологических состояний не только у человека, но и у других млекопитающих. Это открывает широкие перспективы для разработки новых методов лечения, направленных на борьбу с окислительным стрессом и связанными с ним заболеваниями.

Раскрытие изобретения

Техническая проблема, решение которой обеспечивается при осуществлении изобретения, заключается в отсутствии методов для стратификации или выбора таргетной группы пациентов с шизофренией, которым применение антиоксидантов в виде N-ацетилцистеина будет наиболее эффективно и целесообразно с биологической точки зрения. Хотя N-ацетилцистеин показал эффективность в снижении оксидативного стресса и улучшении когнитивных нарушений при шизофрении, не определены критерии для выбора пациентов, которые наиболее вероятно ответят на такую терапию. Эта проблема особенно актуальна на ранних этапах заболевания, когда неблагоприятное воздействие редокс-дисрегуляции только начинает проявляться, и влияние стандартных методов терапии на эти параметры может быть недостаточно эффективным. Отсутствие таких методов стратификации препятствует персонализации лечения и оптимизации терапевтического эффекта.

Техническими результатами, обеспечиваемыми объектом настоящего исследования, являются разработка способа для стратификации пациентов с шизофренией, которые наиболее вероятно ответят на антиоксидантную терапию. Улучшение понимания влияния NAC на различные аспекты шизофрении, включая когнитивные функции и психопатологические симптомы. Оценка безопасности применения NAC в качестве аугментации к основной фармакотерапии, учитывая наблюдаемый минимальный риск развития побочных эффектов.

Осуществление изобретения

Окислительный стресс является потенциальным нейробиологическим фактором развития шизофрении. Стресс-индуцированная гибель клеток в префронтальной области мозга способствует нарушению когнитивных и исполнительных функций при шизофрении. Предполагается, что применение антиоксидантов, инактивирующих свободные радикалы, может быть перспективным методом терапии у пациентов с шизофренией. В качестве одного из потенциальных препаратов рассматривают N-ацетилцистеин, являющийся предшественником GSH. К настоящему времени проведено несколько зарубежных исследований, демонстрирующих эффективность данного препарата в отношении снижения уровня оксидативного стресса и редукции когнитивных нарушений при шизофрении (Sepehrmanesh Z., 2018; Yolland C.O., 2020). Учитывая наблюдаемый минимальный риск развития побочных эффектов, авторы пришли к выводу, что N-ацетилцистеин может использоваться в качестве безопасного и эффективного метода аугментации основной фармакотерапии. Ими было выдвинуто предположение, что N-ацетилцистеин будет более эффективен на ранних этапах заболевания, когда только разворачивается неблагоприятное воздействие редокс-дисрегуляции. Недостатком приведенных подходов является отсутствие выделения таргетной группы пациентов с шизофренией, которым применение антиоксидантов является биологически целесообразным. Данные проведенных исследований говорят о том, что N-ацетилцистеин может быть рассмотрен в качестве потенциального средства коррекции когнитивного дефицита и клинико-психопатологических симптомов шизофрении. Стратификация пациентов на основе исходных окислительных параметров, в соответствии с персонализированной медициной, может быть особенно показана на ранних этапах заболевания, когда применяющиеся стратегии терапии не могут в достаточной степени влиять на данные аспекты заболевания (Sarandol A., 2015), однако в имеющейся в открытом доступе литературе обнаружить способы стратификации пациентов с шизофренией для применения антиоксидантной терапии обнаружить не удалось. Изобретение представляет собой способ прогнозирования эффективности применения NAC для пациентов в возрасте от 18 до 45 лет с шизофренией с длительностью заболевания до 3 лет, находящихся в фазе стабилизации ремиссии или ремиссии, основанный на определении в сыворотке крови уровня GSH. Пациенты, у которых уровень GSH ниже нормативных показателей (ниже 950 мкмоль/л), являются таргетной группой для назначения NAC, что является биологически/патогенетически целесообразным. Благодаря своевременному выявлению и персонифицированной коррекции биомаркера редокс-дисбаланса у данной категории больных шизофренией, а именно сниженного уровня GSH, ожидается улучшение клинико-психопатологических, когнитивных симптомов, улучшение социального функционирования, минимизация побочных эффектов антипсихотиков, что может значительно снизить бремя заболевания в целом и экономические расходы на лечение и реабилитацию пациентов с шизофренией. Этот результат достигается тем, что пациентам с шизофренией, у которых уровень GSH ниже нормативных показателей (ниже 950 мкмоль/л), дополнительно к основной фармакотерапии применяют биологически активную добавку NAC в дозе 2000 мг в сутки в течение 8 недель.

Способ осуществляют следующим образом.

Метод предназначен для пациентов в возрасте от 18 до 45 лет с шизофренией с длительностью заболевания до 3 лет, находящихся в стадии становления ремиссии или ремиссии. Целевая группа выделяется на основании уровня GSH. Забор крови для оценки уровня GSH проводится в день психопатологического обследования утром натощак. Образцы венозной крови доставляются в лабораторию в течение 90 минут после забора. Содержание GSH оценивается титрометрически, основываясь на способности сульфгидрильной группы GSH вступать в реакцию с 5,5-дитио-бис-(2-нитробензойной) кислотой (реактив Эллмана) // Арутюнян А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: методические рекомендации / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина. - СПб.: Фолиант, 2000. - 104 с. Пациентам, у которых уровень GSH ниже нормативных показателей (ниже 950 мкмоль/л), дополнительно к основной фармакотерапии в течение 8 недель назначается биологически активная добавка N-ацетилцистеин в дозе 2000 мг в сутки (по 1000 мг утром и вечером).

Пример 1. Пациентка М., 22 года. Поступила в ГБУЗ НО «Клиническая психиатрическая больница №1 г. Нижнего Новгорода». Диагноз: Шизофрения параноидная приступообразно-прогредиентная. Галлюцинаторно-параноидный синдром. Длительность заболевания 13 месяцев, текущее обострение второе. Получала терапию оланзапином в дозе 5 мг. Психотическая симптоматика купировалась, однако сохранялись стойкие когнитивные нарушения, приводящие к затруднениям в учебе. Определен уровень GSH в крови - 847 мкмоль/л (нормальные показатели - 950-1150 мкмоль/л). При оценке когнитивных функций выявлено снижение показателей скорости обработки информации и проблемно-решающего поведения. В результате применения N-ацетилцистеина в дозе 2000 мг/сут. в течение 8 недель когнитивные показатели пришли в норму, уровень GSH вырос до 1146 мкмоль/л. Таким образом, результатом применения изобретения является спрогнозированная для выбранной категории пациентов редукция имеющегося нейрокогнитивного дефицита и нормализация уровня GSH в периферической крови.

Пример 2. Пациент К., 31 год. Поступил в ГБУЗ НО «Клиническая психиатрическая больница №1 г. Нижнего Новгорода». Диагноз: Шизофрения параноидная приступообразно-прогредиентная. Параноидный синдром. Длительность заболевания 29 месяцев, текущее обострение третье. Получал терапию кветиапином в дозе 200 мг, состояние стабилизировалось. Длительное время, в том числе в период ремиссии, сохраняются стойкие жалобы на утомляемость, трудности концентрации внимания. Определен уровень GSH в крови - 698 мкмоль/л (нормальные показатели - 950-1150 мкмоль/л). При оценке когнитивных функций выявлено выраженное снижение показателей скорости обработки информации, рабочей памяти и проблемно-решающего поведения. В результате применения N-ацетилцистеина в дозе 2000 мг/сут. в течение 8 недель когнитивные показатели пришли в норму, уровень GSH вырос до 1097 мкмоль/л.

Таким образом, результатом применения изобретения является спрогнозированная для выбранной категории пациентов редукция имеющегося нейрокогнитивного дефицита и нормализация уровня GSH в периферической крови. Основанием для изобретения послужило двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в которое были включены 40 пациентов, страдающих шизофренией. В исследовании изучался широкий спектр показателей оксидативного стресса (восстановленный глутатион (GSH), супероксиддисмутаза (SOD), каталаза (CAT), малоновый диальдегид (МДА), альдегид-динитрофенилгидразоны (АДНФГ), кетон-динитрофенилгидразоны (КДНФГ), из которых был выбран один (GSH), имеющий прогностическую значимость. Основанием для этого послужил высокий процент совпадения клинических и биохимических показателей - у 68,3% участников (р=0,018). Кроме этого, у участников исследования была обнаружена исходная статистически значимая прямая корреляция уровня GSH и показателей рабочей памяти (R=0,19; p=0,43), оцениваемых с помощью батареи нейрокогнитивных тестов BACS.

При оценке динамики параметров оксидативного стресса на фоне приема NAC было отмечено статистически значимое повышение уровня GSH, но не других маркеров редокс-дисбаланса. Кроме этого, выявлено статистически значимое улучшение показателей когнитивных тестов на вербальную память (Z=1,97; р=0,047), последовательность чисел (Z=3,32; р=0,0008) и моторику (Z=2,95; р=0,003), отражающих слухоречевую, рабочую память, скорость обработки информации. В результате оценки корреляции уровней параметров редокс-дисбаланса и клинических показателей выявлена статистически значимая прямая корреляция повышения уровня GSH с улучшением показателей когнитивного теста «Башня Лондона» (R=0,51; р=0,018). Указанный способ имеет преимущества по сравнению с более поздними вмешательствами или монотерапией антипсихотиками, заключающимися в сокращении сроков лечения, экономии лекарственных препаратов, достижении более стойкой ремиссии и, возможно, профилактики и снижения выраженности стойкой утраты трудоспособности.

Указанный способ может повысить эффективность когнитивной ремедиации (когнитивных тренингов) у пациентов с первым эпизодом шизофрении, проходящих медико-социальную реабилитацию. Полученные в исследовании применения N-ацетилцистеина у таргетной группы пациентов в возрасте от 18 до 45 лет с шизофренией с длительностью заболевания до 3 лет, находящихся в фазе стабилизации ремиссии или ремиссии, у которых уровень GSH ниже нормативных показателей (ниже 950 мкмоль/л), данные об улучшении когнитивных нарушений, в частности рабочей памяти, скорости обработки информации, исполнительных функций, позволяют рассматривать данный антиоксидант в качестве перспективного способа аугментации основной фармакотерапии у этой группы пациентов.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для оценки эффективности использования N-ацетилцистеина (NAC) у пациентов с шизофренией в возрасте от 18 до 45 лет, проживающих с этим заболеванием до 3 лет и находящихся в фазе становления ремиссии, получающих антипсихотики. Осуществляют забор крови у пациента, измерение уровня неферментативного антиоксиданта восстановленного глутатиона (GSH) в сыворотке крови. Нормативные показатели для GSH устанавливают на уровне выше 950 мкмоль/л. При уровне GSH ниже нормативных показателей дополнительно к фармакотерапии антипсихотиками применяют N-ацетилцистеин (NAC) в дозе 2000 мг в сутки в течение 8 недель. По истечении 8 недель проводят повторную оценку уровня GSH в крови. При уровне GSH выше 950 мкмоль/л определяют эффективность использования NAC у пациентов с шизофренией. Способ обеспечивает возможность стратификации пациентов с шизофренией, которые наиболее вероятно ответят на антиоксидантную терапию; улучшения понимания влияния NAC на различные аспекты шизофрении, включая когнитивные функции и психопатологические симптомы; оценки безопасности применения NAC в качестве аугментации к основной фармакотерапии, учитывая наблюдаемый минимальный риск развития побочных эффектов; за счет измерения уровня GSH в крови пациентов, получающих антипсихотики, дополнительного к антипсихотикам применения NAC в течение 8 недель при уровне GSH ниже нормативных показателей, проведения по истечении 8 недель повторной оценки уровня GSH в крови пациентов. 2 пр.

Способ оценки эффективности использования N-ацетилцистеина (NAC) у пациентов с шизофренией в возрасте от 18 до 45 лет, проживающих с этим заболеванием до 3 лет и находящихся в фазе становления ремиссии, получающих антипсихотики, осуществляющийся через забор крови у пациента, измерение уровня неферментативного антиоксиданта восстановленного глутатиона (GSH) в сыворотке крови, при этом нормативные показатели для GSH устанавливают на уровне выше 950 мкмоль/л, при уровне GSH ниже нормативных показателей дополнительно к фармакотерапии антипсихотиками применяют N-ацетилцистеин (NAC) в дозе 2000 мг в сутки в течение 8 недель, по истечении 8 недель проводят повторную оценку уровня GSH в крови и при уровне GSH выше 950 мкмоль/л определяют эффективность использования NAC у пациентов с шизофренией.