ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящая спецификация раскрывает способ клеточного анализа, способ обучения для алгоритма глубокого обучения, клеточный анализатор, обучающее устройство для алгоритма глубокого обучения, программу клеточного анализа и обучающую программу для алгоритма глубокого обучения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Патентная литература 1 раскрывает клеточный анализатор, который анализирует тип клеток крови и т.п., содержащихся в периферической крови. В таком клеточном анализаторе, например, свет прилагается к каждой клетке в периферийном потоке, текущем в проточной кювете, и получают уровни сигналов рассеянного света и флуоресценции, полученные от клетки, на которую был направлен свет. Пиковые значения уровней сигнала, полученные от множества клеток, извлекаются и наносятся на диаграмму рассеяния. Кластерный анализ выполняется на множестве клеток на диаграмме рассеяния, с тем чтобы идентифицировать тип клеток, принадлежащих каждому кластеру.
[0003] Патентная литература 2 описывает способ классификации типа каждой клетки с применением проточного цитометра с визуализацией.
СПИСОК ЦИТИРОВАНИЯ
[ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА]
[0004]
[PTL 1] Японская выложенная патентная публикация № S63-180836
[PTL 2] Международная публикация WO2018/203568.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
[0005] В случае, когда тип клетки должен быть идентифицирован на основе диаграммы рассеяния, когда, например, клетка, которая обычно не появляется в периферической крови здорового человека, такая как бластная клетка или клетка лимфомы, присутствует в образце, имеются случаи, когда клетку классифицируют как нормальную клетку при кластерном анализе.
[0006] Поскольку кластерный анализ является методикой статистического анализа, то когда количество клеток, нанесенных на диаграмму рассеяния, невелико, кластерный анализ в некоторых случаях становится затруднительным.
[0007] Кроме того, в способе, описанном в Патентной литературе 2, для более точного определения типа каждой клетки принимается способ захвата изображения каждой клетки, которая течет в проточной ячейке, и применения структурированного освещения. Следовательно, в Патентной литературе 2 имеется проблема, заключающаяся в том, что система обнаружения, обычно применяемая для получения диаграммы рассеяния, не может быть применена.
[0008] Целью одного из вариантов осуществления настоящего изобретения является также дальнейшее повышение точности определения различных типов клеток, которые появляются в одном и том же кластере. Другой целью одного из вариантов осуществления настоящего изобретения является предоставление способа определения типа клетки, применимого к измерительному устройству, которое обычно выполняет измерения на диаграмме рассеяния.
РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМ
[0009] Обратимся к фиг. 4; определенный вариант осуществления настоящего варианта осуществления относится к способу клеточного анализа для анализа клеток, содержащихся в биологическом образце, с применением алгоритма глубокого обучения (60), имеющего структуру нейронной сети. Способ клеточного анализа включает в себя: вызывание движения клеток по пути потока; получение уровня сигнала, относящегося к каждой из отдельных клеток, проходящих по пути потока, и ввод в алгоритм (60) глубокого обучения числовых данных, соответствующих полученному уровня сигнала в отношении каждой из отдельных клеток; и, на основании результата, выведенного из алгоритма глубокого обучения (60), определение для каждой клетки типа клетки, для которого был получен уровень сигнала. Согласно настоящему варианту осуществления могут быть определены типы клеток, которые не могут быть определены обычным клеточным анализатором.
[0010] В способе клеточного анализа, предпочтительно, из отдельных клеток, проходящих через предварительно определенное положение на пути потока, уровень сигнала получают для каждой из клеток в множество моментов времени в периоде времени, в то время как клетка проходит через предварительно определенное положение, и каждый полученный уровень сигнала сохраняют вместе с информацией, относящейся к соответствующему моменту времени, в который был получен уровень сигнала. Согласно этому варианту осуществления могут быть определены типы клеток, которые не могут быть определены обычным клеточным анализатором. Поскольку информацию, относящуюся к моментам времени, в каждый из которых был получен уровень сигнала, получают, когда множество сигналов было принято от одной клетки, то данные могут быть синхронизированы.
[0011] В способе клеточного анализа, предпочтительно, получение уровня сигнала в множество моментов времени начинается в момент времени, в который уровень сигнала каждой из отдельных клеток достигает предварительно определенного значения, и заканчивается через предварительно определенный период времени после начала получения уровня сигнала. Согласно этому варианту осуществления может быть выполнено более точное определение. Кроме того, можно уменьшить объем получаемых данных.
[0012] В способе клеточного анализа, предпочтительно, сигнал является световым или электрическим сигналом.
[0013] Более предпочтительно, световой сигнал представляет собой сигнал, полученный путем воздействия света на каждую из отдельных клеток, проходящих через проточную ячейку. Предварительно определенное положение представляет собой положение, в котором свет попадает на каждую клетку в проточной ячейке (4113, 551). Более того, предпочтительно, чтобы свет являлся лазерным светом, и световой сигнал относился бы по меньшей мере к одному из типов, выбранному из сигнала рассеянного света и сигнала флуоресценции. Еще более предпочтительно, чтобы световой сигнал являлся сигналом бокового рассеяния света, сигналом прямого рассеяния света и сигналом флуоресценции. Согласно этому варианту осуществления точность определения типов клеток в проточном цитометре может быть повышена.
[0014] В способе клеточного анализа числовые данные, соответствующие уровню сигнала, введенному в алгоритм глубокого обучения (60), включают в себя информацию, полученную путем комбинирования уровней сигналов из сигнала бокового рассеянного света, сигнала прямого рассеянного света и сигнала флуоресценции, которые были получены для каждой клетки в один и тот же момент времени. Согласно этому варианту осуществления точность определения посредством алгоритма глубокого обучения может быть дополнительно улучшена.
[0015] В способе анализа, когда сигнал является электрическим сигналом, измерительная секция включает в себя детектор на основе электрического сопротивления в проточном канале. Согласно этому варианту осуществления типы клеток могут быть определены на основе данных, измеренных посредством способа на основе электрического сопротивления в проточном канале.
[0016] В способе клеточного анализа алгоритм (60) глубокого обучения вычисляет для каждой клетки вероятность того, что клетка, для которой был получен уровень сигнала, принадлежит каждому из множества типов клеток, ассоциированных с выходным слоем (60b) алгоритма глубокого обучения (60). Алгоритм глубокого обучения (60), предпочтительно, выводит значение 82 метки типа клетки, который имеет наибольшую вероятность того, что клетка, для которой был получен уровень сигнала, относится к нему. Согласно этому варианту осуществления результат определения может быть представлен пользователю.
[0017] В способе клеточного анализа на основе значения метки типа клетки, который имеет наибольшую вероятность того, что клетка, для которой был получен уровень сигнала, относится к нему, подсчитывают количество клеток, которые принадлежат к каждому из множества типов клеток, и выводят результат подсчета; или на основании значения метки типа клетки, который имеет наибольшую вероятность того, что клетка, для которой был получен уровень сигнала, относится к нему, вычисляют долю клеток, которые принадлежат к каждому из множества типов клеток, и выводят результат вычисления. Согласно этому варианту осуществления можно получить доли типов клеток, содержащихся в биологическом образце.
[0018] В способе клеточного анализа, предпочтительно, биологический образец представляет собой образец крови. Более предпочтительно, тип клетки включает по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов. Кроме того, предпочтительно, чтобы тип клетки включал по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из (а) и (b) ниже. Здесь (а) представляет собой незрелый гранулоцит; и (b) представляет собой по меньшей мере один тип аномальной клетки, выбранный из группы, состоящей из опухолевой клетки, лимфобласта, плазматической клетки, атипичного лимфоцита, ядросодержащего эритроцита, выбранного из проэритробласта, базофильного эритробласта, полихроматического эритробласта, ортохроматического эритробласта, мегалобластобласта, промегалобласта, базофильного мегалобласта, полихроматического мегалобласта и ортохроматического мегалобласта, и мегакариоцита. Согласно этому варианту осуществления можно определить типы незрелых гранулоцитов и аномальных клеток, содержащихся в образце крови.
[0019] В способе клеточного анализа, в случае, когда биологический образец представляет собой образец крови, а тип клетки включает аномальную клетку, когда присутствует клетка, которая была определена как аномальная клетка с помощью алгоритма глубокого обучения (60), секция (20) обработки может выводить информацию, указывающую, что в биологическом образце содержится аномальная клетка.
[0020] В способе клеточного анализа биологическим образцом может являться моча. Согласно этому варианту осуществления определение может выполняться также для клеток, содержащихся в моче.
[0021] Определенный вариант осуществления настоящего варианта осуществления относится к способу анализа для клеток, содержащихся в биологическом образце. В способе клеточного анализа вызывают протекание клеток по пути потока; от отдельных клеток, проходящих через предварительно определенное положение на пути потока, получают уровень сигнала, относящийся к каждому из рассеянного света и флуоресценции, для каждой из клеток в множество моментов времени в периоде времени, когда клетка проходит через предварительно определенное положение; и на основании результата распознавания, в качестве шаблона, полученных уровней сигнала в множество моментов времени относительно каждой из отдельных клеток, определяют тип клетки для каждой клетки. Согласно настоящему варианту осуществления могут быть определены типы клеток, которые не могут быть определены обычным клеточным анализатором.
[0022] Определенный вариант осуществления настоящего варианта осуществления относится к способу обучения алгоритма глубокого обучения (50), имеющего структуру нейронной сети, для анализа клеток в биологическом образце. Вызывают протекание клеток, содержащихся в биологическом образце, по пути потока обнаружения клеток в измерительной секции, способной обнаруживать отдельные клетки; числовые данные, соответствующие уровню сигнала, полученному для каждой из отдельных клеток, проходящих по пути потока, вводят в качестве первых обучающих данных во входной слой алгоритма глубокого обучения; и информацию о типе клетки, которая соответствует клетке, для которой был получен уровень сигнала, вводят в качестве вторых обучающих данных в алгоритм глубокого обучения. Согласно настоящему варианту осуществления можно сгенерировать алгоритм глубокого обучения для определения типов отдельных клеток, которые не могут быть определены обычным клеточным анализатором.
[0023] Определенный вариант осуществления настоящего варианта осуществления относится к анализатору клеток (4000, 4000’), сконфигурированному для определения типа каждой клетки с применением алгоритма глубокого обучения (60), имеющего структуру нейронной сети. Клеточный анализатор (4000, 4000’) включает в себя секцию обработки (20). Секция (20) обработки сконфигурирована для: получения, когда клетки, содержащиеся в биологическом образце и проходящие через путь потока обнаружения клеток в измерительной секции, способной обнаруживать отдельные клетки, уровня сигнала относительно каждой из отдельных клеток; ввода в алгоритм глубокого обучения (60) числовых данных, соответствующих полученному уровню сигнала относительно каждой из отдельных клеток; и, на основании результата, выведенного из алгоритма глубокого обучения, определения для каждой клетки типа клетки, для которой был получен уровень сигнала. Согласно настоящему варианту осуществления могут быть определены типы клеток, которые не могут быть определены обычным клеточным анализатором.
[0024] Кроме того, клеточный анализатор (4000, 4000’) включает в себя измерительную секцию (400), способную обнаруживать отдельные клетки и сконфигурированную таким образом, чтобы определять, когда клетки, содержащиеся в биологическом образце и протекающие по пути потока обнаружения клеток секции измерения через путь потока, уровень сигнала относительно каждой из отдельных клеток. Согласно настоящему варианту осуществления, благодаря анализатору клеток, включающему в себя измерительную секцию, можно определить типы клеток, которые не могут быть определены обычным клеточным анализатором.
[0025] Определенный вариант осуществления настоящего варианта осуществления относится к обучающему устройству (100) для обучения алгоритма глубокого обучения (50), имеющего структуру нейронной сети, для анализа клеток в биологическом образце. Обучающее устройство включает в себя секцию (10) обработки. Секция (10) обработки сконфигурирована для того, чтобы: вызывать протекание клеток, содержащихся в биологическом образце, по пути потока обнаружения клеток в измерительной секции, способной обнаруживать отдельные клетки, и вводить в качестве первых обучающих данных во входной слой алгоритма глубокого обучения числовые данные, соответствующие уровню сигнала, полученному для каждой из отдельных клеток, проходящих через путь потока; и вводить в качестве вторых обучающих данных в алгоритм глубокого обучения информацию о типе клетки, которая соответствует клетке, для которой был получен уровень сигнала. Согласно настоящему варианту осуществления можно сгенерировать алгоритм глубокого обучения для определения типов клеток, которые не могут быть определены обычным клеточным анализатором.
[0026] Определенный вариант осуществления настоящего варианта осуществления относится к компьютерной программе для анализа клеток, содержащихся в биологическом образце, с применением алгоритма глубокого обучения (60), имеющего структуру нейронной сети. Компьютерная программа сконфигурирована таким образом, чтобы вызывать выполнение секцией (20) обработки процесса, включающего в себя: этап вызывания протекания клеток, содержащихся в биологическом образце, по пути потока обнаружения клеток в измерительной секции, способной обнаруживать отдельные клетки, и получения уровня сигнала относительно каждой из отдельных клеток, проходящих по пути потока; этап ввода в алгоритм глубокого обучения числовых данных, соответствующих полученной уровня сигнала в отношении каждой из отдельных клеток; и этап, на котором на основании результата, выведенного из алгоритма глубокого обучения, определяют для каждой клетки тип клетки, для которой был получен уровень сигнала. Согласно настоящему варианту осуществления, благодаря анализатору клеток, включающему в себя измерительную секцию, можно определить типы клеток, которые не могут быть определены обычным клеточным анализатором.
[0027] Определенный вариант осуществления настоящего варианта осуществления относится к компьютерной программе для обучения алгоритма глубокого обучения (50), имеющего структуру нейронной сети, для анализа клеток в биологическом образце. Компьютерная программа сконфигурирована таким образом, чтобы вызывать выполнение секцией (10) обработки процесса, включающего в себя: этап вызывания протекания клеток, содержащихся в биологическом образце, по пути потока обнаружения клеток в измерительной секции, способной обнаруживать отдельные клетки, и ввода в качестве первых обучающих данных для входного слоя алгоритма глубокого обучения числовых данных, соответствующих уровню сигнала, полученному для каждой из отдельных клеток, проходящих через путь потока; и этап ввода в качестве вторых обучающих данных в алгоритм глубокого обучения информации о типе клетки, которая соответствует клетке, для которой был получен уровень сигнала. Согласно настоящему варианту осуществления можно сгенерировать алгоритм глубокого обучения для определения типов клеток, которые не могут быть определены обычным клеточным анализатором.
ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0028] Могут быть определены типы клеток, которые невозможно определить посредством обычного способа клеточного анализа. Следовательно, точность определения клеток может быть улучшена.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0029] [Фиг. 1] На фиг. 1 (а) показан пример диаграммы рассеяния для крови здорового человека. (b) показан пример диаграммы нездоровой крови. (c) показан пример отображения на обычной диаграмме рассеяния. (d) показан пример данных формы волны. (f) показана схематическая диаграмма алгоритма глубокого обучения. (g) показан пример определения клеток.
[ФИГ. 2] На фиг. 2 показан пример способа генерации обучающих данных.
[ФИГ. 3] На фиг. 3 показан пример значения метки.
[ФИГ. 4] На фиг. 4 показан пример способа генерации данных анализа.
[ФИГ. 5A] На фиг. 5А показан пример внешнего вида клеточного анализатора.
[ФИГ. 5B] На фиг. 5В показан пример внешнего вида клеточного анализатора.
[ФИГ. 6] На фиг. 6 показана блочная диаграмма измерительного блока.
[ФИГ. 7] На фиг. 7 показан схематический пример оптической системы проточного цитометра.
[ФИГ. 8] На фиг. 8 показан схематический пример секции подготовки образца измерительного блока.
[ФИГ. 9A] На фиг. 9A показан схематический пример детектора эритроцитов/тромбоцитов.
[ФИГ. 9B] На фиг. 9B показана гистограмма клеток, обнаруженных посредством способа на основе электрического сопротивления в проточном канале.
[ФИГ. 10] На фиг. 10 показана блочная диаграмма измерительного блока.
[ФИГ. 11] На фиг. 11 показан схематический пример оптической системы проточного цитометра.
[ФИГ. 12] На фиг. 12 показан схематический пример секции подготовки образца измерительного блока.
[ФИГ. 13] На фиг. 13 показан схематический пример системы анализа данных формы волны.
[ФИГ. 14] На фиг. 14 показана блочная диаграмма устройства на стороне производителя.
[ФИГ. 15] На фиг. 15 показана блочная диаграмма устройства на стороне пользователя.
[ФИГ. 16] На фиг. 16 показан пример функциональной блочной диаграммы устройства на стороне производителя.
[ФИГ. 17] На фиг. 17 показан пример блок-схемы операции, выполняемой секцией обработки для генерации обучающих данных.
[ФИГ. 18A] Фиг. 18A представляет собой схематическую диаграмму для описания нейронной сети, и схематическая диаграмма показывает схему нейронной сети.
[ФИГ. 18B] Фиг. 18B представляет собой схематическую диаграмму для описания нейронной сети, и схематическая диаграмма показывает вычисления в каждом узле.
[ФИГ. 18C] Фиг. 18C представляет собой схематическую диаграмму для описания нейронной сети, и схематическая диаграмма показывает вычисления между узлами.
[ФИГ. 19] На фиг. 19 показан пример функциональной блочной диаграммы устройства на стороне пользователя.
[ФИГ. 20] На фиг. 20 показан пример блок-схемы операций, выполняемых секцией обработки для генерации данных анализа.
[ФИГ. 21] На фиг. 21 показан схематический пример системы анализа данных формы волны.
[ФИГ. 22] На фиг. 22 показана функциональная блочная диаграмма системы анализа данных формы сигнала.
[ФИГ. 23] На фиг. 23 показан схематический пример системы анализа данных формы волны.
[ФИГ. 24] На фиг. 24 показана функциональная блочная диаграмма системы анализа данных формы волны.
[ФИГ. 25] На фиг. 25 показан пример выходных данных.
[ФИГ. 26] На фиг. 26 показана смешанная матрица для результата определения контрольным способом и результата определения, полученного с применением алгоритма глубокого обучения.
[ФИГ. 27A] На фиг. 27А показана ROC-кривая нейтрофилов.
[ФИГ. 27B] На фиг. 27B показана ROC-кривая лимфоцитов.
[ФИГ. 27C] На фиг. 27C показана ROC-кривая моноцитов.
[ФИГ. 28A] На фиг. 28А показана ROC-кривая эозинофилов.
[ФИГ. 28B] На фиг. 28B показана ROC-кривая базофилов.
[ФИГ. 28C] На фиг. 28C показана ROC-кривая контрольной крови (CONT).
НАИЛУЧШИЙ РЕЖИМ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0030] Далее будут подробно описаны схема и варианты осуществления настоящего изобретения со ссылками на прилагаемые чертежи. В приведенном ниже описании и на чертежах одни и те же условные обозначения представляют одинаковые или аналогичные компоненты. Таким образом, описание одинаковых или аналогичных компонентов не повторяется.
[0031] [1. Способ клеточного анализа]
Настоящий вариант осуществления относится к способу клеточного анализа для анализа клеток, содержащихся в биологическом образце. В способе анализа числовые данные, соответствующие уровню сигнала относительно каждой из отдельных клеток, вводят в алгоритм глубокого обучения, который имеет структуру нейронной сети. Затем на основании результата, выведенного из алгоритма глубокого обучения, для каждой клетки определяют тип клетки, для которой был получен уровень сигнала.
[0032] Обратимся к фиг. 1; описан пример схемы настоящего варианта осуществления. На фиг. 1,(а) показана диаграмма рассеяния для результатов, полученных при измерении с помощью проточного цитометра уровня сигнала флуоресценции и рассеянного света отдельных клеток, содержащихся в биологическом образце, с использованием здоровой крови в качестве биологического образца. Горизонтальная ось представляет уровень сигнала бокового рассеяния света, а вертикальная ось представляет уровень сигнала боковой флуоресценции. Аналогично (а), (b) представляет собой диаграмму рассеяния для результатов, полученных при измерении с помощью проточного цитометра уровней сигналов боковой флуоресценции и бокового рассеянного света отдельных клеток, содержащихся в биологическом образце, с использованием нездоровой крови в качестве биологического образца. Каждая из диаграмм, показанных в (a) и (b), используется в традиционной классификации лейкоцитов с использованием проточного цитометра. Однако, как правило, когда в крови содержатся нездоровые клетки крови, в крови смешиваются нездоровые и здоровые клетки крови. Следовательно, как показано в (c), бывают случаи, когда точки здоровых клеток крови и точки нездоровых клеток крови перекрывают друг друга.
[0033] Настоящий вариант осуществления сфокусирован на данных, указывающих уровень сигнала, который выводят для каждой из отдельных клеток и который получают при создании диаграммы рассеяния. В (d) фиг. 1, FSC представляет данные, указывающие уровень сигнала прямого рассеянного света, SSC представляет данные формы волны бокового рассеянного света, а SFL представляет данные, указывающие уровень сигнала боковой флуоресценции. Здесь в (d) на фиг. 1 показаны формы сигналов, визуализированные для удобства. Однако в настоящем варианте осуществления данные, указанные в форме сигнала, предназначены для обозначения группы данных, элементы которой представляют собой значения, каждое из которых указывает время получения уровня сигнала, и значения, каждое из которых указывает уровень сигнала в этот момент времени, и не предназначены для обозначения самой формы визуализированного сигнала. Группа данных означает данные последовательности или данные матрицы. В (d) фиг. 1, получение уровня сигнала начинается, когда отдельные клетки проходят через предварительно определенное положение, и после предварительно определенного периода времени начинается измерение.
[0034] В настоящем варианте осуществления алгоритм 50, 60 глубокого обучения, показанный в (f) на фиг. 1, применяют для изучения данных формы сигнала для каждого типа клетки, и на основании результата, выданного обученным алгоритмом глубокого обучения, получают результат определения ((g) на фиг. 1) типов отдельных клеток, содержащихся в биологическом образце. Далее в настоящем описании каждая из отдельных клеток в биологическом образце, подвергнутая анализу с целью определения типа клетки, также будет называться «клеткой-мишенью для анализа». Другими словами, биологический образец может содержать множество клеток-мишеней для анализа. Множество клеток может включать в себя множество типов клеток-мишеней для анализа.
[0035] Примером биологического образца является биологический образец, взятый у субъекта. Примеры биологического образца могут включать кровь, такую как периферическая кровь, венозная кровь или артериальная кровь, мочу и другие жидкости организма, помимо крови и мочи. Примеры жидкости организма, отличной от крови и мочи, могут включать костный мозг, асцит, плевральный выпот, спинномозговую жидкость и т.п. Далее в настоящем описании жидкость организма, отличная от крови и мочи, может называться просто «жидкостью организма». Образец крови может представлять собой произвольный образец крови, который находится в состоянии, в котором можно подсчитать количество клеток и определить типы клеток. Предпочтительно, кровь представляет собой периферическую кровь. Примеры крови включают периферическую кровь, собранную с использованием антикоагулянта, такого как этилендиаминтетраацетат (натриевая соль или калиевая соль), гепарин натрия или тому подобное. Периферическую кровь можно собирать из артерии или из вены.
[0036] Типы клеток, которые могут быть определены в настоящем варианте осуществления, соответствуют типам клеток, основанным на морфологической классификации, и различаются в зависимости от типа биологического образца. Когда биологический образец представляет собой кровь, и кровь собирают у здорового человека, типы клеток, которые должны быть определены в настоящем варианте осуществления, включают эритроциты, ядерные клетки, такие как лейкоциты, тромбоциты и т.п. Ядерные клетки включают нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы. Нейтрофилы включают сегментированные нейтрофилы и палочкоядерные нейтрофилы. Между тем, когда кровь собирают у нездорового человека, ядерные клетки могут включать по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из незрелых гранулоцитов и аномальных клеток. Такие клетки также включены в типы клеток, которые могут быть определены в настоящем варианте осуществления. Незрелые гранулоциты могут включать такие клетки, как метамиелоциты, клетки костного мозга, промиелоциты и миелобласты.
[0037] Ядерные клетки могут включать аномальные клетки, которые не содержатся в периферической крови здорового человека, в дополнение к нормальным клеткам. Примерами аномальных клеток являются клетки, которые появляются, когда человек страдает определенным заболеванием, и такими аномальными клетками являются, например, опухолевые клетки. В случае системы кроветворения определенное заболевание может являться заболеванием, выбранным из группы, состоящей из: миелодиспластического синдрома; лейкоза, такого как острый миелобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, эритролейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфобластный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, или хронический лимфоцитарный лейкоз; злокачественная лимфома, такая как лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома; и множественная миелома.
[0038] Кроме того, аномальные клетки могут включать клетки, которые обычно не наблюдаются в периферической крови здорового человека, такие как лимфобласты; плазматические клетки; атипичные лимфоциты; реактивные лимфоциты; эритробласты, которые представляют собой ядерные эритроциты, такие как проэритробласты, базофильные эритробласты, полихромные эритробласты, ортохроматические эритробласты, промегалобласты, базофильные мегалобласты, полихромные мегалобласты и ортохроматические мегалобласты; мегакариоциты, включая микромегакариоциты; и тому подобное.
[0039] Когда биологический образец представляет собой мочу, типы клеток, которые должны быть определены в настоящем варианте осуществления, могут включать эритроциты, лейкоциты, эпителиальные клетки, такие как клетки переходного эпителия, плоского эпителия и т.п. Примеры аномальных клеток включают бактерии, грибы, такие как мицелиальные грибы и дрожжи, опухолевые клетки и т.п.
[0040] Когда биологический образец представляет собой жидкость организма, которая обычно не содержит компонентов крови, такую как асцит, плевральный выпот или спинномозговая жидкость, типы клеток могут включать эритроциты, лейкоциты и большие клетки. «Большая клетка» здесь означает клетку, которая отделена от внутренней мембраны полости тела или брюшины внутренних органов и которая больше, чем лейкоциты. В частности, мезотелиальные клетки, гистиоциты, опухолевые клетки и т.п. соответствуют «большой клетке».
[0041] Когда биологический образец представляет собой костный мозг, типы клеток, которые должны быть определены в настоящем варианте осуществления, могут включать, в качестве нормальных клеток, зрелые клетки крови и незрелые гемопоэтические клетки. Зрелые клетки крови включают эритроциты, ядерные клетки, такие как лейкоциты, тромбоциты и т.п. Ядерные клетки, такие как лейкоциты, включают нейтрофилы, лимфоциты, плазматические клетки, моноциты, эозинофилы и базофилы. Нейтрофилы включают сегментированные нейтрофилы и палочкоядерные нейтрофилы. Незрелые гемопоэтические клетки включают гемопоэтические стволовые клетки, незрелые гранулоцитарные клетки, незрелые лимфоидные клетки, незрелые моноцитарные клетки, незрелые эритроидные клетки, мегакариоцитарные клетки, мезенхимальные клетки и т.п. Незрелые гранулоциты могут включать такие клетки, как метамиелоциты, клетки костного мозга, промиелоциты и миелобласты. Незрелые лимфоидные клетки включают лимфобласты и т.п. Незрелые моноцитарные клетки включают монобласты и т.п. Незрелые эритроидные клетки включают ядерные эритроциты, такие как проэритробласты, базофильные эритробласты, полихроматические эритробласты, ортохроматические эритробласты, промегалобласты, базофильные мегалобласты, полихромные мегалобласты и ортохроматические мегалобласты. Мегакариоцитарные клетки включают мегакариобласты и т.п.
[0042] Примеры аномальных клеток, которые могут содержаться в костном мозге, включают гемопоэтические клетки опухоли заболевания, выбранного из группы, состоящей из следующего: миелодиспластический синдром; лейкоз, такой как острый миелобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, эритролейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфобластный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, или хронический лимфоцитарный лейкоз; злокачественная лимфома, такая как лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома; и множественная миелома, которая была описана выше, и метастазирующие опухолевые клетки злокачественной опухоли, развившейся в органе, отличном от костного мозга.
[0043] На фиг. 1 показан пример использования в качестве сигнала светового сигнала (сигнал прямого рассеяния света, сигнал бокового рассеяния света, сигнал боковой флуоресценции). Однако сигнал может являться, например, электрическим сигналом. Световой сигнал представляет собой сигнал света, излучаемого из клетки, когда свет попадает на клетку. Световой сигнал может включать по меньшей мере один тип, выбранный из сигнала рассеянного света и сигнала флуоресценции. В настоящем описании свет может прилагаться, например, ортогонально потоку клеток в пути потока. «Прямой» означает направление продвижения света, излучаемого источником света. Когда угол падающего света определен как 0 градусов, «прямой» может включать в себя передний низкий угол, при котором угол приема света составляет около от 0 до 5 градусов, и/или передний высокий угол, при котором угол приема света составляет около от 5 градусов до 20 градусов. «Боковой» не ограничивается до тех пор, пока «боковой» не перекрывается с «прямым». Когда угол падения света определяется как 0 градусов, «боковой» может включать в себя угол приема света около от 25 градусов до 155 градусов, предпочтительно, около от 45 градусов до 135 градусов и более, предпочтительно, около 90 градусов. В настоящем варианте осуществления, независимо от типа сигнала, группа данных (данные последовательности или данные матрицы, предпочтительно, данные одномерной последовательности), элементы которой являются значениями, каждое из которых указывает время получения уровня сигнала, и значениями, каждое из которых указывает уровень сигнала в этот момент времени, может в совокупности называться данными формы сигнала.
[0044] В способе клеточного анализа по настоящему варианту осуществления способ определения типа клетки не ограничивается способом, в котором применяют алгоритм глубокого обучения. Из отдельных клеток, проходящих через предварительно определенное положение на пути потока, получают уровень сигнала для каждой из клеток в множество моментов времени в периоде времени, когда клетка проходит через предварительно определенное положение, и на основании результата, полученного посредством распознавания, в качестве шаблона, полученных уровней сигнала в множество моментов времени относительно отдельных клеток, могут быть определены типы клеток. Шаблон может быть распознан как числовой шаблон уровней сигнала в множество моментов времени или может быть распознан как шаблон формы, полученный, когда уровни сигнала в множество моментов времени нанесены на график. Когда образец распознается как числовой образец, если числовой образец анализируемой клетки-мишени и числовой образец, для которого тип клетки уже известен, сравнивают друг с другом, то может быть определен тип клетки. Для сравнения между числовым шаблоном клетки-мишени анализа и контрольным числовым шаблоном, например, может использоваться ранговая корреляция Спирмена, z-оценка или т.п. Когда образец формы графика клетки-мишени анализа и образец формы графика, для которого тип клетки уже известен, сравнивают друг с другом, может быть определен тип клетки. Для сравнения между шаблоном формы графика клетки-мишени анализа и шаблоном формы графика, для которого тип клетки уже известен, можно использовать сопоставление геометрической формы или дескриптор признака, представленный, например, дескриптором SIFT.
<Краткое описание способа клеточного анализа>
[0045] Далее со ссылкой на примеры, показанные на фиг. 2-фиг. 4, будут описаны способ генерации обучающих данных 75 и способ анализа данных формы волны.
[0046] <Генерация обучающих данных>
Пример, показанный на фиг. 2 представляет собой пример способа генерации для обучающих данных формы волны, которые будут использоваться для обучения алгоритма глубокого обучения с целью определения типов лейкоцитов, незрелых гранулоцитов и аномальных клеток. Данные 70a формы волны прямого рассеянного света, данные 70b формы волны бокового рассеянного света и данные 70c формы волны боковой флуоресценции ассоциированы с обучающей клеткой-мишенью. Обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны, полученные из обучающей клетки-мишени, могут представлять собой данные формы волны, полученные путем измерения посредством проточной цитометрии клетки, для которой известен тип клетки на основании морфологической классификации. В качестве альтернативы, могут использоваться данные формы волны клетки, для которой тип клетки уже был определен из диаграммы рассеяния для здорового человека. В качестве данных формы волны, для которых был определен тип клетки здорового человека, может использоваться пул данных формы волны клеток, полученных от множества людей. Препарат для получения обучающих данных 70a, 70b, 70c формы волны, предпочтительно, представляет собой образец, который содержит тот же тип клетки, что и обучающая клетка-мишень, и который обрабатывается посредством способа обработки образца, аналогичного способу обработки образца, который содержит обучающую клетку-мишень. Обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны, предпочтительно, получают при условиях, аналогичных условиям получения анализируемой клетки-мишени. Обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны могут быть получены предварительно для каждой клетки, например, с помощью известных способов проточной цитометрии или электрического сопротивления в проточном канале. Здесь, когда обучающей клеткой-мишенью является эритроцит или тромбоцит, обучающие данные представляют собой данные формы волны, полученные методом на основе электрического сопротивления в проточном канале, и данные формы волны могут являться данными одного типа, полученными из уровня электрического сигнала.
[0047] В примере, показанном на фиг. 2, используются обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны, полученные с помощью проточной цитометрии с использованием Sysmex XN-1000. Обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны представляют собой пример, в котором, например, в течение периода времени от начала, после достижения прямым рассеянным светом предварительно заданного порога, получают уровни сигнала прямого рассеянного света, уровни сигнала бокового рассеянного света и уровни сигнала боковой флуоресценции до конца получения после предварительно определенного периода времени, и каждый элемент данных формы волны получают для одной обучающей клетки-мишени в множество моментов времени с определенным интервалом. Например, получение данных формы волны в множество моментов времени с определенным интервалом выполняют в 1024 точках с интервалом 10 наносекунд, в 128 точках с интервалом 80 наносекунд, 64 точках с интервалом в 160 наносекунд и т.п. Что касается каждого элемента данных формы волны, вызывают протекание клеток, содержащихся в биологическом образце, по пути потока обнаружения клеток в измерительной секции, которая способна обнаруживать отдельные клетки и которая представлена в проточном цитометре, устройстве измерения электрического сопротивления в проточном канале или аналогичном, и каждый элемент данных формы волны получают для каждой из отдельных клеток, проходящих через путь потока. В частности, в множество моментов времени в периоде времени, когда одна обучающая клетка-мишень проходит через предварительно определенное положение на пути потока, группа данных, элементы которой представляют собой значения, каждое из которых указывает время получения уровня сигнала, и значения, каждое из которых указывает уровень сигнала в этот момент времени, получают для каждого сигнала и используют в качестве обучающих данных 70a, 70b, 70c формы волны. Информация о каждом моменте времени не ограничивается до тех пор, пока информация может храниться таким образом, что секции 10, 20 обработки, описанные ниже, могут определить, сколько времени прошло с начала получения уровня сигнала. Например, информация о моменте времени может представлять собой период времени от начала измерения или может представлять собой информацию, указывающую номер точки. Каждый уровень сигнала, предпочтительно, сохраняют в запоминающем устройстве 13, 23 или памяти 12, 22, описанных ниже, вместе с информацией о моменте времени, в который был получен уровень сигнала.
[0048] Когда соответствующие элементы данных 70a, 70b, 70c обучающих данных формы волны на фиг. 2 указаны в виде значений необработанных данных, получают, например, данные 72a последовательности для прямого рассеянного света, данные 72b последовательности для бокового рассеянного света и данные 72c последовательности для боковой флуоресценции. Что касается данных 72a, 72b, 72c последовательности, моменты времени получения уровней сигнала синхронизируют для каждой обучающей клетки-мишени, и получают данные 76a последовательности прямого рассеянного света, данные 76b последовательности бокового рассеянного света и данные 76c последовательности боковой флуоресценции. То есть, второе числовое значение слева в 76a составляет 10 в качестве уровня сигнала в момент времени t=0, в который было начато измерение. Аналогично, вторые числовые значения слева в 76b и 76c равны 50 и 100, соответственно, в качестве уровней сигнала в момент времени t=0, в который было начато измерение. В ячейках, которые находятся рядом друг с другом в каждой из 76a, 76b и 76c, хранятся уровни сигнала с интервалом 10 наносекунд. Каждый фрагмент данных последовательности 76a, 76b, 76c объединяется со значением 77 метки, указывающим тип обучающей клетки-мишени, и объединяются таким образом, что три уровня сигнала (уровень сигнала прямого рассеянного света, уровень сигнала бокового рассеяния света и уровня сигнала боковой флуоресценции) в один и тот же момент времени образуют одно множество, и затем результирующее множество вводят в качестве обучающих данных 75 в алгоритм 50 глубокого обучения. Например, когда обучающая клетка-мишень является нейтрофилом, данные 76a, 76b, 76c последовательности предоставляют с «1» в качестве значения 77 метки, представляющего нейтрофил, и генерируются обучающие данные 75. На фиг. 3 показан пример значения 77 метки. Поскольку обучающие данные 75 генерируют для каждого типа клетки, другое значение 77 метки предоставляется в соответствии с типом клетки. Здесь синхронизация моментов времени получения уровней сигналов означает сопоставление точек измерения таким образом, что, например, периоды времени от начала измерения выровнены в один и тот же момент времени как комбинация относительно данных 72a последовательности прямого рассеянного света, данных 72b последовательности бокового рассеянного света и данных 72c последовательности боковой флуоресценции. Другими словами, данные 72a последовательности прямого рассеянного света, данные 72b последовательности бокового рассеянного света и данные 72c последовательности боковой флуоресценции регулируются таким образом, чтобы уровни сигнала были получены в один и тот же момент времени от одной клетки, проходящей через проточную ячейку. Время начала измерения может быть моментом времени, в котором, например, уровень сигнала прямого рассеянного света превысил предварительно определенный порог. Однако может использоваться порог уровня сигнала другого рассеянного света или флуоресценции. В качестве альтернативы, порог может быть установлен для каждого элемента данных последовательности.
[0049] Для данных 76a, 76b, 76c последовательности полученные значения уровня сигнала могут использоваться напрямую, но обработка, такая как удаление шума, коррекция базовой линии и нормализация, может выполняться по мере необходимости. В настоящем описании «числовые данные, соответствующие уровню сигнала» могут включать в себя само полученное значение уровня сигнала и значение, которое было подвергнуто удалению шума, коррекции базовой линии, нормализации и т.п., если необходимо.
[0050] <Схема глубокого обучения>
Со ссылкой на фиг. 2, используемую в качестве примера, описывается схема обучения нейронной сети. Нейронная сеть 50, предпочтительно, является сверточной нейронной сетью. Количество узлов во входном слое 50a в нейронной сети 50 соответствует количеству последовательностей, включенных в данные формы волны обучающих данных 75, которые должны быть введены. В обучающих данных 75 элементы данных 76a, 76b, 76c последовательности объединяют таким образом, что временные точки получения уровней сигналов выровнены в один и тот же момент времени, и обучающие данные 75 вводят в качестве первых обучающих данных для входного слоя 50a нейронной сети 50. Значение 77 метки каждого фрагмента данных формы волны обучающих данных 75 вводят в качестве вторых обучающих данных в выходной слой 50b нейронной сети для обучения нейронной сети 50. Условное обозначение 50c на фиг. 2 представляет средний слой.
[0051] <Способ анализа данных формы сигнала>
На фиг. 4 показан пример способа анализа данных формы волны клетки в качестве объекта анализа. В способе анализа данных формы волны данные 85 анализа генерируются из данных 80a формы волны прямого рассеянного света, данных 80b формы волны бокового рассеянного света и данных 80c формы волны боковой флуоресценции, которые были получены из анализируемой клетки-мишени. Данные 80a, 80b, 80c анализа формы волны могут быть получены, например, с использованием известной проточной цитометрии. В примере, показанном на фиг. 4, аналогично обучающим данным 70a, 70b, 70c формы сигнала, анализируемые данные 80a, 80b, 80c формы волны получают с использованием Sysmex XN-1000. Когда соответствующие элементы данных 80a, 80b, 80c анализа формы волны указаны в форме значений необработанных данных, получают, например, данные 82a последовательности прямого рассеянного света, данные 82b формы волны бокового рассеянного света и данные 82c формы волны боковой флуоресценции.
[0052] Предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, условие получения и условие генерации для каждого элемента данных формы сигнала или тому подобного данных, которые должны быть введены в нейронную сеть, были одинаковыми между генерацией данных 85 анализа и генерацией обучающих данных 75. Что касается данных 82a, 82b, 82c последовательности, для каждой обучающей клетки-мишени синхронизируют моменты времени получения уровней сигнала, и получают данные 86a последовательности (прямой рассеянный свет), данные 86b последовательности (боковой рассеянный свет) и данные 86с последовательности (боковая флуоресценция). Данные 86a, 86b, 86c последовательности комбинируют таким образом, что три уровня сигнала (уровень сигнала прямого рассеянного света, уровень сигнала бокового рассеянного света и уровень сигнала боковой флуоресценции) в один и тот же момент времени образуют одно множество и вводятся в качестве данных 85 анализа в алгоритм 60 глубокого обучения.
[0053] Когда данные 85 анализа были введены во входной слой 60a нейронной сети 60, служащей в качестве обученного алгоритма 60 глубокого обучения, вероятности того, что анализируемая клетка-мишень, из которой были получены данные 85 анализа, принадлежит к каждому из типов клеток, введенных в качестве обучающих данных, выводятся из выходного слоя 60b. Условное обозначение 60c на фиг. 4 представляет средний слой. Кроме того, может быть определено, что анализируемая клетка-мишень, из которой были получены данные 85 анализа, принадлежит к классификации, которая соответствует наивысшему значению среди вероятностей, и значение 82 метки или подобное, связанное с типом клетки, может быть выведено. Результат 83 анализа, который должен быть выведен относительно клетки, может представлять собой само значение метки или может представлять собой данные, полученные путем замены значения метки информацией (например, термином), которая указывает тип клетки. В примере на фиг. 4, на основании данных 85 анализа алгоритм 60 глубокого обучения выводит значение метки «1», которое имеет наивысшую вероятность того, что анализируемая клетка-мишень, из которой были получены данные 85 анализа, относится к нему. Кроме того, символьные данные «нейтрофил», соответствующие этому значению метки, выводятся как результат 83 анализа в отношении клетки. Вывод значения метки может выполняться алгоритмом 60 глубокого обучения, но другая компьютерная программа может выводить наиболее предпочтительное значение метки на основе вероятностей, вычисленных алгоритмом 60 глубокого обучения.
[0054] [2. Клеточный анализатор и измерение биологического образца в клеточном анализаторе]
Данные формы волны согласно настоящему варианту осуществления могут быть получены в первом клеточном анализаторе 4000 или втором клеточном анализаторе 4000’. На фиг. 5A показан внешний вид клеточного анализатора 4000. На фиг. 5B показан внешний вид клеточного анализатора 4000’. На фиг. 5A клеточный анализатор 4000 включает в себя: измерительный блок (также называемый измерительной секцией) 400; и блок 300 обработки для управления настройками условий измерения для образца и измерением в измерительном блоке 400. На фиг. 5B клеточный анализатор 4000’ включает в себя: измерительный блок (также называемый измерительной секцией) 500; и блок 300 обработки для управления настройками условий измерения для образца и измерением в измерительном блоке 500. Измерительный блок 400, 500 и блок 300 обработки могут быть соединены друг с другом с возможностью передачи данных проводным или беспроводным способом. Пример конфигурации измерительного блока 400, 500 показан ниже, но реализацию настоящего варианта осуществления не следует рассматривать как ограничивающуюся приведенным ниже примером. Блок 300 обработки может использоваться совместно устройством 100 на стороне производителя или устройством 200 на стороне пользователя, описанным ниже. Блочная диаграмма блока 300 обработки такая же, как у устройства 100 на стороне производителя или устройства 200 на стороне пользователя.
[0055] <Первый клеточный анализатор и подготовка образца для измерения>
(Конфигурация первого измерительного блока)
Со ссылками на фиг. 6-фиг. 8 описан пример конфигурации (измерительного блока 400), когда первым измерительным блоком 400 является проточный цитометр для обнаружения ядерных клеток в образце крови.
[0056] На фиг. 6 показан пример блочной диаграммы измерительного блока 400. Как показано на фиг. 6, измерительный блок 400 включает в себя: детектор 410 для обнаружения клеток крови; секцию 420 аналоговой обработки для выходного сигнала детектора 410; контроллер 480 измерительного блока; секцию 450 отображения/операционную секцию; секцию подготовки образца 440; и секцию 430 механизма устройства. Секция 420 аналоговой обработки выполняет обработку, включая удаление шума, в электрическом сигнале как аналоговом сигнале, вводимом из детектора, и выводит обработанный результат в форме электрического сигнала на аналого-цифровой преобразователь 482.
[0057] Детектор 410 включает в себя: детектор 411 ядерных клеток, который обнаруживает ядерные клетки, такие как, по меньшей мере, лейкоциты; детектор 412 эритроцитов/тромбоцитов, который измеряет количество эритроцитов и количество тромбоцитов; и детектор 413 гемоглобина, который при необходимости измеряет количество гемоглобина в крови. Детектор 411 ядерных клеток реализован как оптический детектор и, более конкретно, включает в себя компонент для выполнения обнаружения с помощью проточной цитометрии.
[0058] Как показано на фиг. 6, контроллер 480 измерительного блока включает в себя: аналого-цифровой преобразователь 482; секцию 483 вычисления цифрового значения; и интерфейсную секцию 489, соединенную с блоком 300 обработки. Кроме того, контроллер 480 измерительного блока включает в себя: интерфейсную секцию 486 для секции 450 отображения/операционной секции; и интерфейсную секцию 488 для секции 430 механизма устройства.
[0059] Секция 483 вычисления цифрового значения соединена с интерфейсной секцией 489 через интерфейсную секцию 484 и шину 485. Интерфейсная секция 489 соединена с секцией 450 отображения/операционной секцией через шину 485 и интерфейсную секцию 486, и соединена с детектором 410, секцией 430 механизма устройства и секцией 440 подготовки образца через шину 485 и интерфейсную секцию 488.
[0060] Аналого-цифровой преобразователь 482 преобразует сигнал принятого света, который представляет собой аналоговый сигнал, выводимый из блока 420 аналоговой обработки, в цифровой сигнал и выводит цифровой сигнал в блок 483 вычисления цифрового значения. Секция 483 вычисления цифрового значения выполняет предварительно определенную арифметическую обработку цифрового сигнала, выводимого из аналого-цифрового преобразователя 482. Примеры предварительно определенной арифметической обработки включают в себя, но не ограничиваются указанным: процесс, в котором в течение периода времени от начала, после достижения прямым рассеянным светом предварительно определенного порога, получают уровень сигнала бокового рассеянного света и уровень сигнала боковой флуоресценции, до конца получения после предварительно определенного периода времени, и получают каждый фрагмент данных формы волны для одной обучающей клетки-мишени во множество моментов времени с определенным интервалом; процесс извлечения пикового значения данных формы волны; и тому подобное. Затем секция 483 вычисления цифрового значения выводит результат вычисления (результат измерения) в блок 300 обработки через интерфейсную секцию 484, шину 485 и интерфейсную секцию 489.
[0061] Блок 300 обработки соединен с секцией 483 вычисления цифрового значения через интерфейсную секцию 484, шину 485 и интерфейсную секцию 489, и блок 300 обработки может принимать результат вычисления, выведенный из блока 483 вычисления цифрового значения. Кроме того, блок 300 обработки выполняет управление секцией 430 механизма устройства, включая пробоотборник (не показан), который автоматически подает контейнеры для образцов, жидкостную систему для подготовки/измерения образца и т.п., а также выполняет другие функции управления.
[0062] Детектор 411 ядерных клеток вызывает протекание измеряемого образца, содержащего клетки, по пути потока обнаружения клеток, прилагает свет к каждой клетке, протекающей в канале потока обнаружения клеток, и измеряет рассеянный свет и флуоресценцию, полученные от клетки. Детектор 412 эритроцитов/тромбоцитов вызывает протекание измеряемого образца, содержащего клетки, по пути потока обнаружения клеток, измеряет электрическое сопротивление каждой клетки, протекающей по пути потока обнаружения клеток, и определяет объем клетки.
[0063] В настоящем варианте осуществления измерительный блок 400, предпочтительно, включает в себя проточный цитометр и/или детектор на основе электрического сопротивления в проточном канале. На фиг. 6, детектор 411 ядерных клеток может представлять собой проточный цитометр. На фиг. 6 детектор 412 эритроцитов/тромбоцитов может представлять собой детектор на основе электрического сопротивления в проточном канале. Здесь ядерные клетки могут быть измерены детектором 412 эритроцитов/тромбоцитов, а эритроциты и тромбоциты могут быть измерены детектором 411 ядерных клеток.
[0064] Проточный цитометр
Как показано на фиг. 7, при измерении, выполняемом проточным цитометром, когда каждая клетка, содержащаяся в измеряемом образце, проходит через проточную ячейку (проточную кювету) 4113, предусмотренную в проточном цитометре, источник 4111 света подает свет на проточную ячейку 4113, и детектируется рассеянный свет и флуоресценция, испускаемые клеткой в проточной ячейке 4113 вследствие этого света.
[0065] В настоящем варианте осуществления рассеянный свет может быть любым рассеянным светом, который может быть измерен проточным цитометром, который обычно распространяется. Примеры рассеянного света включают в себя прямой рассеянный свет (например, угол приема света: около от 0 до 20 градусов) и боковой рассеянный свет (угол приема света: около 90 градусов). Известно, что боковой рассеянный свет отражает внутреннюю информацию клетки, такую как ядро или гранулы клетки, а прямой рассеянный свет отражает информацию о размере клетки. В настоящем варианте осуществления интенсивность прямого рассеянного света и интенсивность бокового рассеянного света, предпочтительно, измеряется как интенсивность рассеянного света.
[0066] Флуоресценция представляет собой свет, который испускается флуоресцентным красителем, связанным с нуклеиновой кислотой или тому подобным в клетке, когда возбуждающий свет, имеющий соответствующую длину волны, прилагается к флуоресцентному красителю. Длина волны возбуждающего света и длина волны принимаемого света зависят от типа используемого флуоресцентного красителя.
[0067] На фиг. 7 показан пример конфигурации оптической системы детектора 411 ядерных клеток. На фиг. 7 свет, излучаемый лазерным диодом, служащим источником 4111 света, подается через систему 4112 линз для приложения света к каждой клетке, проходящей через проточную ячейку 4113.
[0068] В настоящем варианте осуществления источник 4111 света проточного цитометра конкретно не ограничен, и выбран источник 201 света, который имеет длину волны, подходящую для возбуждения флуоресцентного красителя. В качестве такого источника 201 света используется полупроводниковый лазер, включающий красный полупроводниковый лазер и/или синий полупроводниковый лазер, газовый лазер, такой как аргоновый лазер или гелий-неоновый лазер, ртутную дуговую лампу и т.п., в качестве примера. В частности, подходящим является полупроводниковый лазер, поскольку полупроводниковый лазер является очень недорогим по сравнению с газовым лазером.
[0069] Как показано на фиг. 7, прямой рассеянный свет, излучаемый частицей, проходящей через проточную ячейку 4113, принимается элементом 4116 приема прямого рассеянного света через конденсаторную линзу 4114 и секцию 4115 микроотверстия. Элемент 4116 приема прямого рассеянного света может являться фотодиодом и т.п. Боковой рассеянный свет принимается элементом 4121 приема бокового рассеянного света через конденсаторную линзу 4117, дихроичное зеркало 4118, полосовой фильтр 4119 и секцию 4120 микроотверстия. Элемент 4121 приема бокового рассеянного света может являться фотодиодом, фотоумножителем и т.п. Боковая флуоресценция принимается элементом 4122 приема боковой флуоресценции через конденсаторную линзу 4117 и дихроичное зеркало 4118. Элемент 4122 приема боковой флуоресценции может являться лавинным фотодиодом, фотоумножителем и т.п.
[0070] Сигналы принятого света, выдаваемые из соответствующих светоприемных элементов 4116, 4121 и 4122, подвергаются аналоговой обработке, такой как усиление/обработка формы сигнала, посредством секции 420 аналоговой обработки, показанной на фиг. 6 и имеющей усилители 4151, 4152 и 4153, и затем отправляются в контроллер 480 измерительного блока.
[0071] Обратимся снова к фиг. 6; измерительная секция 400 может включать в себя секцию 440 подготовки образца, которая подготавливает образец для измерения. Секция 440 подготовки образца управляется секцией 481 обработки информации измерительного блока через интерфейсную секцию 488 и шину 485. На фиг. 8 показано, как в секции 440 подготовки образца, предусмотренной в измерительной секции 400, образец крови, окрашивающий реагент и гемолитический реагент смешиваются для приготовления образца для измерения, и полученный образец для измерения измеряется детектором ядерных клеток.
[0072] На фиг. 8 образец крови в контейнере для образца 00a отсасывают отсасывающей пипеткой 601. Образец крови, количественно определенный посредством отсасывающей пипетки 601, смешивают с предварительно определенным количеством разбавителя, и полученную смесь переносят в реакционную камеру 602. Предварительно определенное количество гемолитического реагента добавляют в реакционную камеру 602. Предварительно определенное количество окрашивающего реагента подают в реакционную камеру 602 для смешивания с указанной выше смесью. Смесь образца крови, окрашивающего реагента и гемолитического реагента реагирует в реакционной камере 602 в течение заданного периода времени, в результате чего эритроциты в образце крови гемолизируются, и получают образец для измерения, в котором ядерные клетки окрашены флуоресцентным красителем.
[0073] Полученный образец для измерения отправляют в проточную ячейку 4113 в детекторе 411 ядерных клеток вместе с проточной жидкостью (например, CELLPACK (II), производимой Sysmex Corporation), для измерения посредством проточной цитометрии в детекторе ядерных клеток 411.
[0074] Детектор на основе электрического сопротивления в проточном канале
Как показано на фиг. 9A, детектор 412 эритроцитов/тромбоцитов, который является детектором на основе электрического сопротивления в проточном канале, включает в себя: стенку 412a камеры; секцию 412b отверстия для измерения электрического сопротивления клетки; горлышко 412c образца, которое подает образец; и трубку для сбора 412d, которая собирает клетки, прошедшие через секцию 412b отверстия. Пространство вокруг горлышка 412c образца и трубки для сбора 412d внутри стенки 412a камеры заполнено проточной жидкостью. Пунктирные стрелки, указанные условным обозначением 412s, показывают направление, в котором течет проточная жидкость. Эритроцит 412e и тромбоцит 412f, выпущенные из горлышка образца, проходят через секцию 412b отверстия, будучи охваченными потоком 412s проточной жидкости. К секции 412b отверстия прилагается постоянное напряжение постоянного тока, и управление выполняется таким образом, что постоянный ток течет только тогда, когда течет проточная жидкость. Клетка с меньшей вероятностью пропускает через себя электричество, т.е. имеет большое электрическое сопротивление. Следовательно, когда клетка проходит через секцию 412b отверстия, электрическое сопротивление изменяется. Таким образом, в секции 412b отверстия можно определить количество проходов клеток и электрическое сопротивление в это время. Электрическое сопротивление увеличивается пропорционально объему клетки. Следовательно, секция 481 обработки информации измерительного блока, показанная на фиг. 6, может вычислять объем каждой клетки, прошедшей через секцию 412b отверстия, отображать количество клеток для каждого объема в виде гистограммы, показанной на фиг. 9B, и отображать гистограмму в секции 450 отображения/управления, показанной на фиг. 6, или отправлять гистограмму в блок 300 обработки через шину 487 и интерфейсную секцию 489. Сигнал, относящийся к значению электрического сопротивления, подвергается обработке, аналогичной обработке, выполняемой для сигнала, полученного от света, описанного выше, посредством секции 420 аналоговой обработки, аналого-цифрового преобразователя 482 и секции 483 вычисления цифрового значения, показанных на фиг. 6, и отправляется в качестве уровня сигнала в блок 300 обработки.
[0075] <Второй клеточный анализатор и измерение биологического образца во втором клеточном анализаторе>
(Конфигурация измерительного устройства 2)
В качестве примера конфигурации второго клеточного анализатора 4000’ показан пример блочной диаграммы, когда измерительным блоком 500 является проточный цитометр для измерения образца мочи или образца жидкости организма.
[0076] Фиг. 10 представляет собой пример блочной диаграммы измерительного блока 500. На фиг. 10 измерительный блок 500 включает в себя: секцию 501 распределения препарата, секцию 502 подготовки образца и оптический детектор 505; схему 550 усиления, которая усиливает выходной сигнал (выходной сигнал, усиленный предварительным усилителем) оптического детектора 505; схему 506 фильтра, которая выполняет обработку фильтрации выходного сигнала схемы 550 усиления; аналого-цифровой преобразователь 507, который преобразует выходной сигнал (аналоговый сигнал) схемы 506 фильтра в цифровое значение; схему 508 обработки цифрового значения, которая выполняет предварительно определенную обработку цифрового значения; память 509, подключенную к схеме 508 обработки цифровых значений; микрокомпьютер 511, соединенный с секцией 501 распределения препарата, секцией 502 подготовки образца, схемой 550 усиления, схемой 508 цифровой обработки значений и запоминающим устройством 511a; и адаптер 12 LAN, подключенный к микрокомпьютеру 511. Блок 300 обработки соединен кабелем LAN с измерительным блоком 500 через адаптер 12 LAN, и блок 300 обработки выполняет анализ данных измерений, полученных в измерительном блоке 500. Оптический детектор 505, схема 550 усиления, схема 506 фильтра, аналого-цифровой преобразователь 507, схема 508 обработки цифровых значений и память 509 образуют оптическую измерительную секцию 510, которая измеряет измеряемый образец и генерирует данные измерения.
[0077] На фиг. 11 показана конфигурация оптического детектора 505 измерительного блока 500. На фиг. 11 конденсаторная линза 552 конденсирует в проточную ячейку 551 лазерный свет, излучаемый из источника 553 полупроводникового лазера, служащего источником света, и конденсаторная линза 554 конденсирует в секцию 555 приема прямого рассеянного света, прямой рассеянный свет, излучаемый от твердого компонента в измеряемом образце. Другая конденсаторная линза 556 конденсирует в дихроичное зеркало 557 боковой рассеянный свет и флуоресценцию, излучаемую твердым компонентом. Дихроичное зеркало 557 отражает боковой рассеянный свет к секции 558 приема бокового рассеянного света и позволяет флуоресценции проходить через него к секции 559 приема флуоресценции. Эти световые сигналы отражают характеристики твердого компонента в измеряемом образце. Секция 555 приема прямого рассеянного света, секция 558 приема бокового рассеянного света и секция 559 приема флуоресценции преобразуют световые сигналы в электрические и выводят сигнал прямого рассеянного света, сигнал бокового рассеянного света и сигнал флуоресценции, соответственно. Эти выходные сигналы усиливаются предварительным усилителем, а затем подвергаются последующей обработке. Что касается каждой из секции 555 приема прямого рассеянного света, секции 558 приема бокового рассеянного света и секции 559 приема флуоресценции, выход с низкой чувствительностью и выход с высокой чувствительностью могут переключаться посредством переключения напряжения возбуждения. Переключение чувствительности выполняется микрокомпьютером 11, описанным ниже. В настоящем варианте осуществления фотодиод может использоваться в качестве секции 555 приема прямого рассеянного света, фотоэлектронные умножители могут использоваться в качестве секции 558 приема бокового рассеянного света и секции 559 приема флуоресценции, или фотодиоды могут использоваться в качестве секции 558 приема бокового рассеянного света и секции 559 приема флуоресценции. Сигнал флуоресценции, выводимый из секции 559 приема флуоресценции, усиливается предварительным усилителем, и затем подается в два разветвленных сигнальных канала. Каждый из двух сигнальных каналов подключен к схеме 550 усиления, описанной на фиг. 10. Флуоресценция, введенная в один из сигнальных каналов, усиливается схемой 550 усиления с высокой чувствительностью.
[0078] (Подготовка измеряемого образца)
Фиг. 12 представляет собой схематическую диаграмму, показывающую функциональную конфигурацию секции 502 подготовки образца и оптического детектора 505, показанных на фиг. 10. Секция 501 распределения препарата, показанная на фиг. 10 и фиг. 12, включает в себя отсасывающую трубку 517 и шприцевой насос. Секция 501 распределения образцов отсасывает образец (мочу или биологическую жидкость) 00b через отсасывающую трубку 517 и распределяет образец в секцию 502 подготовки образца. Секция 502 подготовки образца включает в себя реакционную камеру 512u и реакционную камеру 512b. Секция 501 распределения образца распределяет количественно измеренный образец в каждую из реакционной камеры 512u и реакционной камеры 512b.
[0079] В реакционной камере 512u распределенный биологический образец смешивается с первым реагентом 519u в качестве разбавителя и третьим реагентом 518u, который содержит краситель. Из-за красителя, содержащегося в третьем реагенте 518u, твердые компоненты в образце окрашиваются. Когда биологическим образцом является моча, образец, приготовленный в реакционной камере 512u, используется в качестве первого измеряемого образца для анализа твердых компонентов в моче, которые являются относительно большими, таких как эритроциты, лейкоциты, эпителиальные клетки или опухолевые клетки. Когда биологический образец представляет собой жидкость организма, образец, приготовленный в реакционной камере 512u, используется в качестве третьего измеряемого образца для анализа эритроцитов в жидкости организма.
[0080] Между тем, в реакционной камере 512b распределенный биологический образец смешивается со вторым реагентом 519b в качестве разбавителя и четвертым реагентом 518b, который содержит краситель. Как описано ниже, второй реагент 519b обладает гемолитическим действием. Из-за красителя, содержащегося в четвертом реагенте 518b, твердые компоненты в образце окрашиваются. Когда биологическим образцом является моча, образец, приготовленный в реакционной камере 512b, служит вторым измеряемым образцом для анализа бактерий в моче. Когда биологический образец представляет собой жидкость организма, образец, приготовленный в реакционной камере 512b, служит четвертым измеряемым образцом для анализа ядерных клеток (лейкоцитов и крупных клеток) и бактерий в жидкости организма.
[0081] Трубка проходит от реакционной камеры 512u к проточной ячейке 551 оптического детектора 505, посредством чего измеряемый образец, подготовленный в реакционной камере 512u, может подаваться в проточную ячейку 551. На выходе предусмотрен соленоидный клапан 521u реакционной камеры 512u. Трубка также проходит от реакционной камеры 512b, и эта трубка соединена с частью трубки, выходящей из реакционной камеры 2u. Соответственно, образец для измерения, приготовленный в реакционной камере 512b, может быть подан в проточную ячейку 551. Электромагнитный клапан 521b предусмотрен на выходе из реакционной камеры 512u.
[0082] Трубка, идущая от реакционной камеры 512u, 512b к проточной ячейке 551, разветвляется перед проточной ячейкой 551, и разветвленная трубка соединяется со шприцевым насосом 520a. Электромагнитный клапан 521c предусмотрен между шприцевым насосом 520a и точкой разветвления.
[0083] Между точкой соединения трубок, отходящих от соответствующих реакционных камер 512u, 512b, и точкой разветвления, трубка дополнительно разветвляется. Разветвленная трубка подсоединена к шприцевому насосу 520b. Между точкой разветвления трубки, идущей к шприцевому насосу 520b, и точкой соединения предусмотрен электромагнитный клапан 521d.
[0084] Секция 502 подготовки образца соединена с секцией 522 для хранения проточной жидкости, в которой хранится проточная жидкость, и секция 522 для хранения проточной жидкости соединена с проточной ячейкой 551 трубкой. Секция 522 для хранения проточной жидкости соединена с компрессором 522a, и когда компрессор 522a приводится в действие, сжатый воздух подается в секцию 522 для хранения проточной жидкости, и проточная жидкость подается из секции 522 для хранения проточной жидкости в проточную ячейку 551.
[0085] Что касается двух видов суспензий (измеряемых образцов), приготовленных в соответствующих реакционных камерах 512u, 512b, то суспензия (первый образец для измерения, когда биологический образец представляет собой мочу, и третий образец для измерения, когда биологический образец представляет собой жидкость организма) реакционной камеры 512u сначала направляется к оптическому детектору 505 для формирования тонкого потока, охваченного проточной жидкостью в проточной ячейке 551, и лазерный свет прилагается к тонкому потоку. Затем аналогичным образом суспензия (второй образец для измерения, когда биологический образец представляет собой мочу, и четвертый образец для измерения, когда биологический образец представляет собой жидкость организма) реакционной камеры 512b направляется к оптическому детектору 505, чтобы сформировать тонкий поток в проточной ячейке 551, и лазерный свет прилагается к тонкому потоку. Такие операции выполняются автоматически посредством вызывания функционирования электромагнитных клапанов 521a, 521b, 521c, 521d, секции 503 привода и т.п. под управлением микрокомпьютера 511 (контроллера), описанного ниже.
[0086] Реагенты с первого по четвертый будут описаны подробно. Первый реагент 519u представляет собой реагент, имеющий буфер в качестве основного компонента, содержит агент компенсации осмотического давления, чтобы обеспечить получение стабильного сигнала флуоресценции без гемолиза эритроцитов, и его регулируют от 100 до 600 мОсм/кг, чтобы обеспечить осмотическое давление, подходящее для классификационных измерений. Предпочтительно, первый реагент 519u не оказывает гемолитического действия на эритроциты в моче.
[0087] В отличие от первого реагента 519u, второй реагент 519b обладает гемолитическим действием. Это сделано для облегчения прохождения описанного ниже четвертого реагента 518b через клеточные мембраны бактерий, чтобы способствовать окрашиванию. Кроме того, это также касается загрязняющих веществ, таких как волокна слизи и фрагменты эритроцитов. Второй реагент 519b содержит поверхностно-активное вещество для приобретения гемолитического действия. В качестве поверхностно-активного вещества можно использовать различные анионные, неионогенные и катионные поверхностно-активные вещества, но особенно подходящим является катионное поверхностно-активное вещество. Поскольку поверхностно-активное вещество может повреждать клеточные мембраны бактерий, нуклеиновые кислоты бактерий могут эффективно окрашиваться красителем, содержащимся в четвертом реагенте 518b. В результате измерение бактерий может быть выполнено через кратковременное окрашивание.
[0088] В еще одном варианте осуществления второй реагент 519b может приобретать гемолитическое действие не за счет поверхностно-активного вещества, а за счет того, что он будет кислотным или будет иметь низкий pH. То, что второй реагент 519b имеет низкий pH, означает, что второй реагент 519b имеет более низкий pH, чем первый реагент 19u. Когда первый реагент 519u является нейтральным или находится в диапазоне от слабокислого до слабощелочного, второй реагент 19b является кислым или сильнокислым. Когда pH первого реагента 519u составляет от 6,0 до 8,0, pH второго реагента 519b ниже этого значения и, предпочтительно, составляет от 2,0 до 6,0.
[0089] Второй реагент 519b может содержать поверхностно-активное вещество и иметь низкий pH.
[0090] В еще одном варианте осуществления второй реагент 519b может приобретать гемолитическое действие посредством того, что он имеет более низкое осмотическое давление, чем первый реагент 19u.
[0091] Между тем, первый реагент 519u не содержит поверхностно-активного вещества. В другом варианте осуществления первый реагент 519u может содержать поверхностно-активное вещество, но его вид и концентрацию необходимо отрегулировать, чтобы не гемолизировать эритроциты. Следовательно, предпочтительно, чтобы первый реагент 519u не содержал того же поверхностно-активного вещества, что и второй реагент 519b, или даже если первый реагент 519u содержит такое же поверхностно-активное вещество, что и второй реагент 519b, чтобы концентрация поверхностно-активного вещества в первом реагенте 519u была ниже, чем во втором реагенте 519b.
[0092] Третий реагент 518u представляет собой окрашивающий реагент, который используется для измерения твердых компонентов в моче (эритроцитов, лейкоцитов, эпителиальных клеток, цилиндров и т.п.). В качестве красителя, содержащегося в третьем реагенте 518u, выбран краситель, окрашивающий мембраны, чтобы также окрашивать твердые компоненты, не содержащие нуклеиновых кислот. Предпочтительно, третий реагент 518u содержит агент компенсации осмотического давления с целью предотвращения гемолиза и с целью получения стабильной интенсивности флуоресценции, и его регулируют от 100 до 600 мОсм/кг, чтобы получить осмотическое давление, подходящее для классификационного измерения. Клеточная мембрана и ядро (мембрана) твердых компонентов в моче окрашиваются третьим реагентом 18u. В качестве окрашивающего реагента, содержащего краситель, окрашивающий мембраны, используется, например, конденсированное производное бензола и краситель на основе цианина. Третий реагент 18u окрашивает не только клеточные мембраны, но и ядерные мембраны. Когда третий реагент 518u используется в ядерных клетках, таких как лейкоциты и эпителиальные клетки, интенсивность окрашивания в цитоплазме (клеточной мембране) и интенсивность окрашивания в ядре (ядерной мембране) объединяются, в результате чего интенсивность окрашивания становится выше, чем в твердых компонентах мочи, не содержащих нуклеиновых кислот. Соответственно, ядерные клетки, такие как лейкоциты и эпителиальные клетки, можно отличить от твердых компонентов мочи, не содержащих нуклеиновых кислот, таких как эритроциты. В качестве третьего реагента можно использовать реагенты, описанные в патентной публикации США № 5891733. Патентная публикация США № 5891733 включена в настоящее описание посредством ссылки. Третий реагент 518u смешивается с мочой или биологической жидкостью вместе с первым реагентом 519u.
[0093] Четвертый реагент 518b представляет собой окрашивающий реагент, который может точно измерять бактерия, даже если образец содержит загрязняющие вещества, размеры которых эквивалентны размерам бактерий и грибов. Четвертый реагент 518b подробно описан в публикации заявки на патент ЕР № 1136563. В качестве красителя, содержащегося в четвертом реагенте 518b, подходящим образом используется краситель, окрашивающий нуклеиновые кислоты. В качестве окрашивающего реагента, содержащего краситель, окрашивающий ядра, можно использовать, например, красители на основе цианина из патента США №7309581. Четвертый реагент 518b смешивается с мочой или образцом вместе со вторым реагентом 519b. Публикация заявки на патент EP №1136563 и патент США №7309581 включены в настоящее описание посредством ссылки.
[0094] Следовательно, предпочтительно, третий реагент 518u содержит краситель, окрашивающий клеточные мембраны, тогда как четвертый реагент 518b содержит краситель, окрашивающий нуклеиновые кислоты. Твердые компоненты в моче могут включать те, которые не имеют ядра, например, эритроциты. Следовательно, с помощью третьего реагента 518u, содержащего краситель, окрашивающий клеточные мембраны, могут быть обнаружены твердые компоненты в моче, включая те, которые не имеют ядра. Кроме того, второй реагент может повреждать клеточные мембраны бактерий, и нуклеиновые кислоты бактерий и грибов могут эффективно окрашиваться красителем, содержащимся в четвертом реагенте 18b. В результате измерение бактерий может быть выполнено через кратковременное окрашивание.
[0095] [3. Система анализа данных формы волны 1]
<Конфигурация системы анализа данных формы волны 1>
Третий вариант осуществления в настоящем варианте осуществления относится к системе анализа данных формы волны.
Обратимся к фиг. 13; система анализа данных формы волны согласно третьему варианту осуществления включает в себя устройство 100A глубокого обучения и анализатор 200A. Устройство 100 на стороне производителя работает как устройство 100A глубокого обучения, и устройство 200 на стороне пользователя работает как анализатор 200A. Устройство 100А глубокого обучения обеспечивает обучение нейронной сети 50 с использованием обучающих данных и предоставляет пользователю алгоритм 60 глубокого обучения, обученный на этих обучающих данных. Алгоритм 60 глубокого обучения, сконфигурированный как обученная нейронная сеть, предоставляется от устройства 100A глубокого обучения к анализатору 200A через носитель информации 98 или сеть 99. Анализатор 200A выполняет анализ данных формы волны анализируемой клетки-мишени путем применения алгоритма 60 глубокого обучения, сконфигурированного как обученная нейронная сеть.
[0096] Устройство 100A глубокого обучения реализовано, например, как универсальный компьютер и выполняет процесс глубокого обучения на основе блок-схемы, описанной ниже. Анализатор 200A реализован, например, как универсальный компьютер, и выполняет процесс анализа данных формы волны на основе блок-схемы, описанной ниже. Носитель 98 данных представляет собой машиночитаемый энергонезависимый материальный носитель данных, такой как, например, DVD-ROM или запоминающее устройство USB.
[0097] Устройство 100A глубокого обучения подключено к измерительному блоку 400a или измерительному блоку 500a. Конфигурация измерительного блока 400a или измерительного блока 500a такая же, как конфигурация измерительного блока 400 или измерительного блока 500, описанных выше. Устройство 100А глубокого обучения получает данные 70 формы обучающего сигнала, полученные измерительным блоком 400а или измерительным блоком 500а. Способ генерации обучающих данных 70 формы волны описан выше. Анализатор 200A также подключен к измерительному блоку 400b или измерительному блоку 500b. Конфигурация измерительного блока 400b или измерительного блока 500b такая же, как конфигурация измерительного блока 400 или измерительного блока 500, описанных выше.
[0098] Как показано на фиг. 7 и фиг. 11, измерительный блок 400 или измерительный блок 500 включает в себя проточную ячейку 4113, 551. Измерительный блок 400 или измерительный блок 500 отправляет биологический образец в проточную ячейку 4113, 551. Биологический образец, подаваемый в проточную ячейку 4113, 551, облучается светом от источника света 4112, 553, и прямой рассеянный свет, боковой рассеянный свет и боковая флуоресценция, излучаемые клеткой в биологическом образце, обнаруживаются детекторами света 4116, 4121, 4122, 555, 558, 559. Детекторы света 4116, 4121, 4122, 555, 558, 559 передают сигналы на устройство 100 на стороне производителя или на устройство 200 на стороне пользователя. Устройство 100 на стороне производителя и устройство 200 на стороне пользователя получают данные формы волны каждого из прямого рассеянного света, бокового рассеянного света и боковой флуоресценции, обнаруживаемых детекторами света 4116, 4121, 4122, 555, 558, 559.
<Аппаратная конфигурация устройства глубокого обучения>
[0099] На фиг. 14 показан пример блочной диаграммы устройства 100 на стороне производителя (устройство 100A глубокого обучения, устройство 100B глубокого обучения). Устройство 100 на стороне производителя включает в себя секцию 10 обработки (10A, 10B), секцию 16 ввода и секцию 17 вывода.
[0100] Секция 10 обработки включает в себя: ЦП (CPU) (центральный процессор) 11, который выполняет обработку данных, описанную ниже; память 12, которая будет использоваться в качестве рабочей области для обработки данных; запоминающее устройство 13, в котором хранятся программа и данные обработки, описанные ниже; шину 14, передающую данные между секциями; интерфейсную секцию 15, которая вводит/выводит данные по отношению к внешнему устройству; и GPU (графический процессор) 19. Секция 16 ввода и секция 17 вывода соединены с секцией 10 обработки через интерфейсную секцию 17. Например, секция 16 ввода представляет собой устройство ввода, такое как клавиатура или мышь, а секция 17 вывода представляет собой устройство отображения, такое как жидкокристаллический дисплей. GPU 19 функционирует как ускоритель, который способствует арифметической обработке (например, параллельной арифметической обработке), выполняемой CPU 11. То есть, обработка, выполняемая CPU 11, описанная ниже, также включает в себя обработку, выполняемую CPU 11 с использованием GPU 19 в качестве ускорителя. Здесь вместо GPU 19 может быть установлен чип, который подходит для вычислений в нейронной сети. Примеры такого чипа включают FPGA (программируемая вентильная матрица), ASIC (специализированная интегральная микросхема) и Myriad X (Intel).
[0101] Для того, чтобы выполнить процесс каждого этапа, описанного ниже со ссылкой на фиг. 16, в секции 10 обработки предварительно сохранена в запоминающем устройстве 13 программа и нейронная сеть 50 перед обучением согласно настоящему изобретению, например, в исполняемой форме. Исполняемая форма представляет собой форму, сгенерированную, например, путем преобразования языка программирования компилятором. Секция 10 обработки использует программу, хранящуюся в запоминающем устройстве 13, для выполнения процессов обучения в нейронной сети 50 перед обучением.
[0102] В приведенном ниже описании, если не указано иное, процессы, выполняемые блоком 10 обработки, означают процессы, выполняемые CPU 11 на основе программы, хранящейся в запоминающем устройстве 13 или памяти 12, и нейронной сети 50. CPU 11 временно хранит необходимые данные (например, обрабатываемые промежуточные данные), используя память 12 в качестве рабочей области, и сохраняет, при необходимости, в запоминающем устройстве 13 данные, которые должны храниться в течение длительного времени, такие как результаты вычислений.
[0103] <Аппаратная конфигурация анализатора>
Обратимся к фиг. 15; устройство 200 на стороне пользователя (анализатор 200A, анализатор 200B, анализатор 200C) включает в себя секцию 20 обработки (20A, 20B, 20C), секцию 26 ввода и секцию 27 вывода.
[0104] Секция 20 обработки включает в себя: CPU (ЦП, центральный процессор) 21, который выполняет обработку данных, описанную ниже; память 22, которая будет использоваться в качестве рабочей области для обработки данных; запоминающее устройство 23, в котором хранятся программа и данные обработки, описанные ниже; шину 24, передающую данные между секциями; интерфейсную секцию 25, которая вводит/выводит данные по отношению к внешнему устройству; и GPU (графический процессор) 29. Секция 26 ввода и секция 27 вывода соединены с секцией 20 обработки через интерфейсную секцию 27. Например, секция 26 ввода представляет собой устройство ввода, такое как клавиатура или мышь, а секция 27 вывода представляет собой устройство отображения, такое как жидкокристаллический дисплей. GPU 29 функционирует как ускоритель, который способствует арифметической обработке (например, параллельной арифметической обработке), выполняемой CPU 21. То есть, обработка, выполняемая CPU 21, описанная ниже, также включает в себя обработку, выполняемую CPU 21 с использованием GPU 19 в качестве ускорителя.
[0105] Для того, чтобы выполнить процесс каждого этапа, описанного в процессе анализа данных формы сигнала ниже, в секции 20 обработки предварительно сохранена в запоминающем устройстве 23 программа и нейронная сеть 60 перед обучением согласно настоящему изобретению, например, в исполняемой форме. Исполняемая форма представляет собой форму, сгенерированную, например, путем преобразования языка программирования компилятором. Секция 20 обработки использует программу, хранящуюся в запоминающем устройстве 23, для выполнения процессов.
[0106] В приведенном ниже описании, если не указано иное, процессы, выполняемые секцией 20 обработки, в действительности означают процессы, выполняемые CPU 21 секции 20 обработки на основе программы и алгоритма 60 глубокого обучения, хранящихся в запоминающем устройстве 23 или памяти 22. CPU 21 временно хранит данные (например, обрабатываемые промежуточные данные), используя память 22 в качестве рабочей области, и сохраняет, при необходимости, в запоминающем устройстве 23 данные, которые должны храниться в течение длительного времени, например результаты вычислений.
[0107] <Функциональный блок и процедура обработки>
(Процесс глубокого обучения)
Обратимся к фиг. 16; секция 10A обработки устройства 100A глубокого обучения по настоящему варианту осуществления включает в себя секцию 101 генерации обучающих данных, секцию 102 ввода обучающих данных и секцию 103 обновления алгоритма. Эти функциональные блоки реализуются, когда: программа для вызывания выполнения компьютером процесса глубокого обучения установлена в запоминающем устройстве 13 или памяти 12 секции 10A обработки, показанной на фиг. 14; и программа выполняется CPU 11. База данных (DB) 104 обучающих данных и база данных (DB) 105 алгоритмов хранятся в запоминающем устройстве 13 или памяти 12 секции 10A обработки.
[0108] Обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны получают предварительно посредством измерительного блока 400, 500 и предварительно сохраняют в запоминающем устройстве 13 или запоминающем устройстве 12 секции 10A обработки. Алгоритм 50 глубокого обучения предварительно сохраняется в базе 105 данных алгоритмов в ассоциации, например, с типом клетки, к которому принадлежит каждая анализируемая клетка-мишень.
[0109] Секция 10A обработки устройства 100A глубокого обучения выполняет процесс, показанный на фиг. 17. Что касается функциональных блоков, показанных на фиг. 16, процессы этапов S11, S14 и S16, показанные на фиг. 17, выполняются блоком 101 генерации обучающих данных. Процесс этапа S12 выполняется блоком 102 ввода обучающих данных. Процессы этапов S13 и S15 выполняются блоком 103 обновления алгоритма.
Со ссылкой на фиг. 17 описан пример процесса глубокого обучения, выполняемого секцией 10A обработки.
[0110] Сначала секция 10A обработки получает данные 70a, 70b, 70c формы обучающего сигнала. Обучающие данные 70a формы волны представляют собой данные формы волны прямого рассеянного света, обучающие данные формы 70b волны представляют собой данные формы волны бокового рассеянного света, и обучающие данные 70c формы волны представляют собой данные формы волны боковой флуоресценции. Обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны получают через интерфейсную секцию 15 в соответствии с операцией оператора, из измерительного блока 400, 500, из носителя 98 данных или через сеть. Когда получают данные 70a, 70b, 70c формы обучающего сигнала, также получают информацию относительно того, какой тип клетки указывают обучающие данные 70a, 70b, 70c формы сигнала. Информация о том, какой тип клетки указан, может быть ассоциирована с обучающими данными 70a, 70b, 70c формы волны или может быть введена оператором через секцию 16 ввода.
[0111] На этапе S11 секция 10A обработки предоставляет: информацию, которая указывает, какой тип клетки указан и которая ассоциирована с обучающими данными 70a, 70b, 70c формы волны; значения меток, ассоциированные с типами клеток, хранящимися в памяти 12 или запоминающем устройстве 13; и значение 77 метки, которое соответствует данным 76a, 76b, 76c последовательности, полученным путем синхронизации данных 72a, 72b, 72c последовательности с точки зрения времени получения данных формы волны прямого рассеянного света, бокового рассеянного света и боковой флуоресценции. Соответственно, секция 10A обработки генерирует обучающие данные 75.
[0112] На этапе S12, показанном на фиг. 17, секция 10A обработки обучает нейронную сеть 50 с использованием обучающих данных 75. Результат обучения нейронной сети 50 накапливается каждый раз, когда обучение выполняется с использованием множества элементов обучающих данных 75.
[0113] В способе анализа типов клеток согласно настоящему варианту осуществления используется сверточная нейронная сеть и применяется метод стохастического градиентного спуска. Следовательно, на этапе S13 секция 10A обработки определяет, были ли накоплены результаты обучения ранее установленного предварительно определенного количества испытаний. Когда результаты обучения предварительно определенного количества испытаний были накоплены (ДА), секция 10A обработки переходит к процессу этапа S14, а когда результаты обучения предварительно определенного числа испытаний не были накоплены (НЕТ), секция 10A обработки переходит к процессу этапа S15.
[0114] Затем, когда результаты обучения предварительно определенного количества испытаний были накоплены, секция 10A обработки обновляет на этапе S14 веса w связей нейронной сети 50, используя результаты обучения, накопленные на этапе S12. В способе анализа типа клеток согласно настоящему варианту осуществления, поскольку применяется метод стохастического градиентного спуска, веса w связей нейронной сети 50 обновляются на этапе, на котором накоплены результаты обучения предварительно определенного количества испытаний. В частности, процесс обновления весов связей w представляет собой процесс выполнения вычислений в соответствии с методом градиентного спуска, выраженным формулой 11 и формулой 12, описанными ниже.
[0115] На этапе S15 секция 10A обработки определяет, была ли обучена нейронная сеть 50 с использованием предписанного количества элементов обучающих данных 75. Когда обучение было выполнено с использованием предписанного количества элементов обучающих данных 75 (ДА), процесс глубокого обучения завершается.
[0116] Когда нейронная сеть 50 не была обучена с использованием предписанного количества элементов обучающих данных 75 (НЕТ), секция 10A обработки переходит от этапа S15 к этапу S16 и выполняет процессы с этапа S11 по этап S15 в отношении следующих обучающих данных 70 формы волны.
[0117] В соответствии с процессами, описанными выше, нейронная сеть 50 обучается, в результате чего получают алгоритм 60 глубокого обучения.
(Структура нейронной сети)
[0118] Как описано выше, в настоящем варианте осуществления используется сверточная нейронная сеть. На фиг. 18A показан пример структуры нейронной сети 50. Нейронная сеть 50 включает в себя входной слой 50a, выходной слой 50b и средний слой 50c между входным слоем 50a и выходным слоем 50b, и средний слой 50c состоит из множества слоев. Количество слоев, образующих средний слой 50с, может составлять, например, 5 или больше, предпочтительно, 50 или больше, и, более предпочтительно, 100 или больше.
[0119] В нейронной сети 50 множество узлов 89, расположенных послойно, соединены между слоями. Соответственно, информация распространяется только в одном направлении, указанном стрелкой D на фиг. 18A, от слоя 50a на стороне входа к слою 50b на стороне выхода.
[0120] (Вычисление в каждом узле)
Фиг. 18B представляет собой схематическую диаграмму, показывающую вычисление, выполняемое в каждом узле. Каждый узел 89 принимает множество входов и вычисляет один выход (z). В случае примера, показанного на фиг. 18B, узел 89 получает четыре входа. Суммарный вход (u), полученный узлом 89, выражается, например, формулой 1 ниже. В настоящем варианте осуществления данные одномерной последовательности используются в качестве каждых из обучающих данных 75 и данных 85 анализа. Следовательно, когда переменные формулы вычисления соответствуют данным двумерной матрицы, выполняется процесс преобразования переменных в одномерные.
[0121]
[Блок формул 1]
(Формула 1)
[0122] Каждый ввод умножается на разный вес. В формуле 1 величина b называется смещением. Выход (z) узла служит выходом предварительно определенной функции f по отношению к суммарному входу (u), выраженному формулой 1, и выражается формулой 2 ниже. Функция f называется функцией активации.
[0123]
[Блок формул 2]
(Формула 2)
[0124] Фиг. 18C представляет собой схематическую диаграмму, иллюстрирующую вычисления между узлами. В нейронной сети 50 по отношению к суммарному входу (u), выраженному формулой 1, узлы, которые выводят результаты (z), каждый из которых выражается формулой 2, организованы послойно. Выходы узлов предыдущего слоя служат входами для узлов следующего слоя. В примере, показанном на фиг. 18C, выходы узлов 89a в левом слое на фиг. 18C служат входами для узлов 89b в правом слое. Каждый узел 89b в правом слое принимает выходные данные от соответствующих узлов 89a в левом слое. Связь между каждым узлом 89a на левом слое и каждым узлом 89b на правом слое умножается на разные веса. Когда соответствующие выходы из множества узлов 89a в левом слое определены как x1-x4, входные данные для соответствующих трех узлов 89b в правом слое выражаются формулами от 3-1 до 3-3 ниже.
[0125]
[Блок формул 3]
(Формула 3-1)
(Формула 3-2)
(Формула 3-3)
Если формулы 3-1-3-3 обобщить, получается формула 3-4. Здесь i=1,...I, j=1...J.
[0126]
[Блок формул 4]
(Формула 3-4)
Когда формула 3-4 применяется к функции активации, получается выход. Выход выражается формулой 4 ниже.
[0127]
[Блок формул 5]
(Формула 4)
[0128] (Функция активации)
В способе анализа типа клеток согласно настоящему варианту осуществления в качестве функции активации используется выпрямленная линейная единичная функция. Выпрямленная линейная единичная функция выражается формулой 5 ниже.
[0129]
[Блок формул 6]
(Формула 5)
В формуле 5 представлена функция, полученная путем установки u=0 на часть u<0 в линейной функции сz=u. В примере, показанном на фиг. 18C, с использованием формулы 5, выход из узла j=1 выражается формулой ниже.
[0130]
[Блок формул 7]
[0131] (Обучение нейронной сети)
Если функция, выраженная с помощью нейронной сети, определяется как y (x:w), то функция y (x:w) изменяется при изменении параметра w нейронной сети. Настройка функции y (x:w) таким образом, чтобы нейронная сеть выбирала более подходящий параметр w относительно входа x, называется обучением нейронной сети. Предполагается, что было предоставлено множество пар входа и выхода функции, выраженных посредством использования нейронной сети. Если желаемый выход для входа x определяется как d, пары вход/выход задаются как {(x1,d1), (x2,d 2 ),...,(xn, dn)}. Набор пар, каждая из которых выражается как (x, d), называется обучающими данными. В частности, набор элементов данных формы волны (данные формы волны прямого рассеянного света, данные формы волны бокового рассеянного света, данные формы волны флуоресценции), показанный на фиг. 2, представляет собой обучающие данные, показанные на фиг. 2.
[0132] Обучение нейронной сети означает настройку веса w таким образом, чтобы по отношению к любой паре входа/выхода (xn, dn) выход y (xn:w) нейронной сети при заданном входе xn, становился максимально приближенным к выходному значению dn. Функция ошибок представляет собой меру близости
[0133]
[Блок формул 8]
между обучающими данными и функцией, выраженной с помощью нейронной сети. Функция ошибок также называется функцией потерь. Функция ошибки E(w), используемая в способе анализа типов клеток согласно настоящему варианту осуществления, выражается формулой 6 ниже. Формулу 6 также называют перекрестной энтропией.
[0134]
[Блок формул 9]
(Формула 6)
Описан способ вычисления перекрестной энтропии в формуле 6. В выходном слое 50b нейронной сети 50, используемой в способе анализа типов клеток согласно настоящему варианту осуществления, то есть, на последнем уровне нейронной сети, используется функция активации для классификации входов x на конечное число классов в соответствии с содержимым. Функция активации называется многопеременной логистической функцией (softmax) и выражается приведенной ниже формулой 7. Предполагается, что в выходном слое 50b узлы расположены в том же количестве, что и количество классов k. Предполагается, что суммарный вход u каждого узла k (k=1,.., K) выходного слоя L задается как uk(L) из выходов предыдущего слоя L-1. Соответственно, выход k-го узла в выходном слое выражается формулой 7 ниже.
[0135]
[Блок формул 10]
(Формула 7)
Формула 7 описывает многопеременную логистическую функцию. Сумма выходов y1,... yK, определяемая формулой 7, всегда равна 1.
Когда каждый класс выражен как C1,···,СК, выход уК узла к в выходном слое L (т.е., uK(L)) представляет собой вероятность того, что данный вход х принадлежит к классу CK. См. формулу 8 ниже. Вход x классифицируется в класс, в котором вероятность, выраженная формулой 8, становится наибольшей.
[0136]
[Блок формул 11]
(Формула 8)
При обучении нейронной сети функция, выраженная нейронной сетью, рассматривается как модель апостериорной вероятности каждого класса, вероятность веса w относительно обучающих данных оценивается в рамках такой вероятностной модели, и выбирается вес w, который максимизирует вероятность.
[0137] Предполагается, что целевой выход dn многопеременной логистической функции формулы 7 равен 1 только если выход является правильным классом, в противном случае целевой выход dn равен 0. В случае, когда целевой выход выражен в векторном формате dn =[dn1,...,dnK], если, например, правильным классом ввода xn является C3, только целевой выход dn3 становится равным 1, а другие целевые выходы становятся равными 0. Когда кодирование выполняется таким образом, апостериорное распределение выражается приведенной ниже формулой 9.
[0138]
[Блок формул 12]
(Формула 9)
Вероятность L(w) веса w относительно обучающих данных {(xn, dn)} (n=1,...,N) выражается формулой 10 ниже. Если взять логарифм правдоподобия L(w) и инвертировать знак, получается функция ошибок формулы 6.
[0139]
[Блок формул 13]
(Формула 10)
Обучение означает минимизацию функции ошибок E(w), вычисленной на основании обучающих данных, относительно параметра w нейронной сети. В способе анализа типа клеток согласно настоящему варианту осуществления функция ошибок E(w) выражена формулой 6.
[0140] Минимизация функции ошибок E(w) по отношению к параметру w имеет тот же смысл, что и нахождение точки локального минимума функции E(w). Параметр w представляет собой вес связи между узлами. Точку локального минимума веса w получают путем итеративного вычисления многократно обновляемого параметра w от произвольного начального значения в качестве начальной точки. Примером такого вычисления является метод градиентного спуска.
[0141] В методе градиентного спуска используется вектор, выраженный формулой 11 ниже.
[Блок формул 14]
(Формула 11)
В методе градиентного спуска процесс перемещения значения текущего параметра w в направлении отрицательного градиента (т.е., -∇E) повторяется множество раз. Когда текущий вес равен w(t), а вес после перемещения равен w(t+1), вычисление в соответствии с методом градиентного спуска выражается формулой 12 ниже. Значение t показывает, сколько раз был перемещен параметр w.
[0142]
[Блок формул 15]
(Формула 12)
[Блок формул 16]
Приведенный выше символ является константой, которая определяет амплитуду величины обновления параметра w, и называется коэффициентом обучения. В результате повторения вычисления, выраженного формулой 12, функция ошибок E(w(t)) уменьшается в ассоциации с увеличением значения t, и параметр w достигает точки локального минимума.
[0143] Следует отметить, что вычисление согласно формуле 12 может выполняться для всех обучающих данных (n=1,...,N) или может выполняться только для части обучающих данных. Метод градиентного спуска, выполняемый только на части обучающих данных, называется методом стохастического градиентного спуска. В способе анализа типа клеток согласно настоящему варианту осуществления используется метод стохастического градиентного спуска.
[0144] (Процесс анализа данных формы волны)
На фиг. 19 показана функциональная блочная диаграмма анализатора 200A, который выполняет процесс анализа данных формы волны вплоть до генерации результата 83 анализа для данных 80a, 80b, 80c анализа формы волны. Секция 20A обработки анализатора 200A включает в себя секцию 201 генерации данных анализа, секцию 202 ввода данных анализа и секцию 203 анализа. Эти функциональные блоки реализуются, когда: программа для вызывания выполнения компьютером согласно настоящему изобретению процесса анализа данных формы сигнала установлена в запоминающем устройстве 23 или памяти 22 секции 20A обработки, показанной на фиг. 15; и программа выполняется CPU 21. Обучающие данные, хранящиеся в базе данных обучающих данных (DB) 104, и обученный алгоритм 60 глубокого обучения, хранящийся в базе данных алгоритмов (DB) 105, предоставляются из устройства 100А глубокого обучения через носитель 98 данных или сеть 99 и хранятся в запоминающем устройстве 23 или памяти 22 секции 20А обработки.
[0145] Данные 80a, 80b, 80c анализа формы волны получают с помощью измерительного блока 400, 500 и сохраняют в запоминающем устройстве 23 или памяти 22 секции 20A обработки. Обученный алгоритм 60 глубокого обучения, включающий обученный вес связи w, ассоциирован, например, с типом клетки, к которой принадлежит анализируемая клетка-мишень, и хранится в базе данных 105 алгоритмов, и функционирует как программный модуль, который является частью программы, вызывающей выполнение компьютером процесса анализа данных формы волны. То есть, алгоритм 60 глубокого обучения используется компьютером, содержащим CPU и память, и используется для вычисления вероятности того, какому типу клетки соответствует анализируемая клетка-мишень, и генерации результата 83 анализа в отношении клетки.
[0146] Сгенерированный результат 83 анализа выводится следующим образом. CPU 21 секции 20А обработки вызывает выполнение компьютером функции вычисления или обработки конкретной информации в соответствии с предполагаемым применением. В частности, CPU 21 секции 20А обработки генерирует результат 83 анализа в отношении клетки с применением алгоритма 60 глубокого обучения, хранящегося в запоминающем устройстве 23 или памяти 22. CPU 21 секции 20А обработки вводит данные 85 анализа во входной слой 60a, и выводит из выходного слоя 61 значение метки типа клетки, к которой принадлежит анализируемая клетка-мишень, то есть, значение метки типа клетки, идентифицированного как тип, которому соответствует клетка с анализируемыми данными формы волны.
[0147] Обратимся к блок-схеме, показанной на фиг. 20; процесс этапа S21 выполняется секцией 201 генерации данных анализа. Процессы этапов S22, S23, S24 и S26 выполняются секцией 202 ввода данных анализа. Процесс этапа S25 выполняется секцией 203 анализа.
[0148] Со ссылкой на фиг. 20 описан пример процесса анализа данных формы волны, выполняемого секцией 20А обработки, вплоть до генерации результата 83 анализа, относящегося к клетке с данными 80a, 80b, 80c анализа формы волны.
[0149] Сначала секция 20А обработки получает данные 80a, 80b, 80c анализа формы сигнала. Данные 80a, 80b, 80c анализа формы сигнала получают через интерфейсную секцию 25, в соответствии с операцией пользователя или автоматически, из измерительного блока 400, 500, с носителя 98 данных или через сеть.
[0150] На этапе S21 из последовательностей 82a, 82b, 82c секция 20A обработки генерирует результат 83 анализа, относящийся к клетке, в соответствии с процедурой, описанной в способе генерации данных анализа выше.
[0151] Затем, на этапе S22, секция 20A обработки получает алгоритм глубокого обучения, хранящийся в базе 105 алгоритмов. Порядок этапов S21 и S22 может быть обратным.
[0152] Затем, на этапе S23, секция 20A обработки вводит результат 83 анализа, относящийся к клетке, в алгоритм глубокого обучения. В соответствии с процедурой, описанной в способе анализа данных формы волны выше, секция 20A обработки выводит значение метки типа клетки, к которой, как было определено на основании алгоритма глубокого обучения, принадлежит анализируемая клетка-мишень, из которой были получены данные 80a, 80b, 80c анализа формы волны. Секция 20A обработки сохраняет это значение метки в памяти 22 или запоминающем устройстве 23.
[0153] На этапе S24 секция 20A обработки определяет, была ли выполнена идентификация для всех элементов данных 80a, 80b, 80c анализа формы волны, полученных первыми. Когда идентификация всех элементов данных 80a, 80b, 80c анализа формы волны завершена (ДА), секция 20A обработки переходит к этапу S25 и выводит результат анализа, включающий в себя информацию 83 относительно каждой клетки. Когда идентификация всех элементов данных 80a, 80b, 80c анализа формы сигнала не завершена (НЕТ), секция 20A обработки переходит к этапу S26 и выполняет процессы с этапа S22 по этап S24 для данных 80a, 80b, 80c анализа формы сигнала, для которых идентификация еще не была выполнена.
[0154] Согласно настоящему варианту осуществления, можно идентифицировать тип клетки независимо от квалификации исследователя.
[0155] <Компьютерная программа>
Настоящий вариант осуществления включает в себя компьютерную программу для анализа данных формы сигнала для анализа типа клетки, которая вызывает выполнение компьютером процессов этапов с S11 по S16 и/или с S21 по S26.
[0156] Кроме того, определенный вариант осуществления настоящего варианта осуществления относится к программному продукту, такому как носитель данных, на котором хранится компьютерная программа. То есть, компьютерная программа хранится на носителе данных, таком как жесткий диск, полупроводниковом запоминающем устройстве, таком как флэш-память, или оптическом диске. Форма хранения программы на носителе данных не ограничена, пока устройство 100 на стороне производителя и/или устройство 200 на стороне пользователя может читать программу. Предпочтительно, программа хранится на носителе данных энергонезависимым образом.
[0157] [4. Система анализа данных формы волны 2]
<Конфигурация системы анализа данных формы волны 2>
Описан другой аспект системы анализа данных формы волны.
На фиг. 21 показан пример конфигурации второй системы анализа данных формы волны. Вторая система анализа данных формы волны включает в себя устройство 200 на стороне пользователя, и устройство 200 на стороне пользователя работает как анализатор 200B интегрированного типа. Анализатор 200B реализован, например, как универсальный компьютер, и выполняет как процесс глубокого обучения, так и процесс анализа данных формы волны, описанный в системе 1 анализа данных формы волны выше. То есть, вторая система анализа данных формы волны является автономной системой, которая выполняет глубокое обучение и анализ данных формы волны на стороне пользователя. Во второй системе анализа данных формы волны анализатор 200B интегрированного типа, предусмотренный на стороне пользователя, выполняет обе функции устройства 100A глубокого обучения и анализатора 200A согласно настоящему варианту осуществления.
[0158] На фиг. 21 анализатор 200B подключен к измерительному блоку 400b, 500b. Измерительный блок 400, показанный в качестве примера на фиг. 5A, и измерительный блок 500, показанный в качестве примера на фиг. 5B, получают обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны, когда выполняется процесс глубокого обучения, и получают данные 80a, 80b, 80c анализа формы волны, когда выполняется процесс анализа данных формы волны.
[0159] <Конфигурация оборудования>
Аппаратная конфигурация анализатора 200В такая же, как аппаратная конфигурация устройства 200 на стороне пользователя, показанного на фиг. 15.
[0160] <Функциональный блок и процедура обработки>
На фиг. 22 показана функциональная блочная диаграмма анализатора 200B. Секция 20B обработки анализатора 200B включает в себя секцию 101 генерации обучающих данных, секцию 102 ввода обучающих данных, секцию 103 обновления алгоритма, секцию 201 генерации данных анализа, секцию 202 ввода данных анализа, секцию 203 анализа и результаты 83 анализа относительно типов клеток. Эти функциональные блоки реализуются, когда: программа, вызывающая выполнение компьютером процесса глубокого обучения и процесса анализа данных формы сигнала, установлена в запоминающем устройстве 23 или в памяти 22 секции 20B обработки, показанной в качестве примера на фиг. 15; и программа выполняется CPU 21. База данных (DB) 104 обучающих данных и база данных (DB) 105 алгоритмов хранятся в запоминающем устройстве 23 или в памяти 22 секции 20B обработки, и обе они используются совместно во время процесса глубокого обучения и анализа данных формы волны. Алгоритм 60 глубокого обучения, включающий в себя обученную нейронную сеть, предварительно сохраняется в базе 105 данных алгоритмов в ассоциации, например, с видом клетки и типом клетки, к которой принадлежит анализируемая клетка-мишень. Вес связи w обновляется в процессе глубокого обучения, и алгоритм 60 глубокого обучения сохраняется как новый алгоритм 60 глубокого обучения в базе 105 алгоритмов. Предполагается, что обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны были предварительно получены измерительным блоком 400b, 500b, как описано выше, и предварительно сохранены в базе данных (DB) 104 обучающих данных, или в запоминающем устройстве 23, или в памяти 22 секции 20B обработки. Предполагается, что данные 80a, 80b, 80c анализа формы волны анализируемого препарата были предварительно получены измерительным блоком 400b, 500b и предварительно сохранены в запоминающем устройстве 23 или запоминающем устройстве 22 секции 20B обработки.
[0161] Секция 20B обработки анализатора 200B выполняет процесс, показанный на фиг. 17, во время процесса глубокого обучения и выполняет процесс, показанный на фиг. 20, во время процесса анализа данных формы сигнала. Со ссылками на функциональные блоки, показанные на фиг. 22, во время процесса глубокого обучения процессы этапов S11, S15 и S16 выполняются секцией 101 генерации обучающих данных. Процесс этапа S12 выполняется секцией 102 ввода обучающих данных. Процессы этапов S13 и S18 выполняются секцией 103 обновления алгоритма. Во время процесса анализа данных формы сигнала процесс этапа S21 выполняется блоком 201 генерации данных анализа. Процессы этапов S22, S23, S24 и S26 выполняются секцией 202 ввода данных анализа. Процесс этапа S25 выполняется секцией 203 анализа.
[0162] Процедура процесса глубокого обучения и процедура процесса анализа данных формы волны, которые выполняются анализатором 200B, аналогичны процедурам, выполняемым, соответственно устройством 100A глубокого обучения и анализатором 200A. Однако анализатор 200B получает данные 70a, 70b, 70c формы обучающего сигнала от измерительного блока 400b, 500b.
[0163] В случае анализатора 200B пользователь может подтвердить точность идентификации с помощью обученного алгоритма 60 глубокого обучения. Если результат определения посредством алгоритма 60 глубокого обучения отличается от результата определения в соответствии с наблюдением данных формы волны пользователем, когда данные 80a, 80b, 80c анализа формы сигнала используются в качестве обучающих данных 70a, 70b, 70c, а результат определения в соответствии с наблюдением данных формы сигнала пользователем используется в качестве значения 77 метки, можно снова обучить алгоритм глубокого обучения. Соответственно, эффективность обучения алгоритма 50 глубокого обучения может быть улучшена.
[0164] [5. Система анализа данных формы волны 3]
<Конфигурация системы анализа данных формы волны 3>
Описан другой аспект системы анализа данных формы волны.
На фиг. 23 показан пример конфигурации третьей системы анализа данных формы волны. Третья система анализа данных формы сигнала включает в себя устройство 100 на стороне производителя и устройство 200 на стороне пользователя. Устройство 100 на стороне производителя работает как анализатор 100B интегрированного типа, а устройство 200 на стороне пользователя работает как терминальное устройство 200C. Анализатор 100B реализован, например, как универсальный компьютер и представляет собой устройство на стороне облачного сервера, которое выполняет как процесс глубокого обучения, так и процесс анализа данных формы волны, описанный в системе 1 анализа данных формы волны. Терминальное устройство 200C реализовано, например, как универсальный компьютер, и представляет собой терминальное устройство на стороне пользователя, которое передает данные 80a, 80b, 80c анализа формы волны клетки-мишени анализа в анализатор 100B через сеть 99 и принимает результаты анализа 83 от анализатора 100B через сеть 99.
[0165] В третьей системе анализа данных формы волны анализатор 100B интегрированного типа, предоставленный на стороне производителя, имеет обе функции устройства 100A глубокого обучения и анализатора 200A. Между тем, третья система анализа данных формы сигнала включает в себя терминальное устройство 200C и предоставляет терминальному устройству 200C на стороне пользователя интерфейс ввода для данных 80a, 80b, 80c анализа формы сигнала и интерфейс вывода для результата анализа данных формы сигнала. То есть, третья система анализа данных формы волны представляет собой систему типа облачной службы, в которой сторона производителя, которая выполняет процесс глубокого обучения и процесс анализа данных формы волны, имеет интерфейс ввода для предоставления данных 80a, 80b, 80c анализа формы волны для стороны пользователя и интерфейс вывода для предоставления информации 83, относящейся к клеткам, стороне пользователя. Интерфейс ввода и интерфейс вывода могут быть объединены.
[0166] Анализатор 100B подключен к измерительному блоку 400a, 500a и получает обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны, полученные посредством измерительного блока 400a, 500a.
[0167] Терминальное устройство 200C подключено к измерительному блоку 400b, 500b и получает данные 80a, 80b, 80c анализа формы сигнала, полученные измерительным блоком 400b, 500b.
[0168] <Конфигурация оборудования>
Аппаратная конфигурация анализатора 100В такая же, как аппаратная конфигурация устройства 100 на стороне производителя, показанного на фиг. 14. Аппаратная конфигурация терминального устройства 200C такая же, как аппаратная конфигурация пользовательского устройства 200, показанного на фиг. 15.
<Функциональный блок и процедура обработки>
На фиг. 24 показана функциональная блочная диаграмма анализатора 100B. Секция 10B обработки анализатора 100B включает в себя секцию 101 генерации обучающих данных, секцию 102 ввода обучающих данных, секцию 103 обновления алгоритма, секцию 201 генерации данных анализа, секцию 202 ввода данных анализа и секцию 203 анализа. Данные функциональные блоки реализуются, когда: программа, вызывающая выполнение компьютером процесса глубокого обучения и процесса анализа данных формы сигнала, установлена в запоминающем устройстве 13 или запоминающем устройстве 12 секции 10B обработки, показанной на фиг. 14; и программа выполняется CPU 11. База данных 104 обучающих данных (DB) и база данных алгоритмов (DB) 105 хранятся в запоминающем устройстве 13 или в памяти 12 секции 10B обработки, и обе они используются совместно во время процесса глубокого обучения и анализа данных формы волны. Нейронная сеть 50 предварительно сохраняется в базе данных 105 алгоритмов в ассоциации, например, с видом или типом клетки, к которой принадлежит анализируемая клетка-мишень, и вес связи w обновляется в процессе глубокого обучения и сохраняется как алгоритм 60 глубокого обучения в базе 105 алгоритмов.
[0169] Обучающие данные 70a, 70b, 70c формы волны получают предварительно с помощью измерительного блока 400a, 500a, как описано выше, и сохраняют предварительно в базе данных обучающих данных (DB) 104, или в запоминающем устройстве 13, или в памяти 12 секции 10В обработки. Предполагается, что данные 80a, 80b, 80c анализа формы волны получают с помощью измерительного блока 400b, 500b и сохраняют предварительно в запоминающем устройстве 23 или памяти 22 блока 20C обработки терминального устройства 200C.
[0170] Блок 10В обработки анализатора 100В выполняет процесс, показанный на фиг. 17, во время процесса глубокого обучения и выполняет процесс, показанный на фиг. 20, во время процесса анализа данных формы сигнала. Что касается функциональных блоков, показанных на фиг. 24, во время процесса глубокого обучения процессы этапов S11, S15 и S16 выполняются секцией 101 генерации обучающих данных. Процесс этапа S12 выполняется секцией 102 ввода обучающих данных. Процессы этапов S13 и S18 выполняются блоком 103 обновления алгоритма. Во время процесса анализа данных формы сигнала процесс этапа S21 выполняется секцией 201 генерации данных анализа. Процессы этапов S22, S23, S24 и S26 выполняются секцией 202 ввода данных анализа. Процесс этапа S25 выполняется секцией 203 анализа.
[0171] Процедура процесса глубокого обучения и процедура процесса анализа данных формы волны, которые выполняются анализатором 100B, аналогичны процедурам, выполняемым устройством 100A глубокого обучения и анализатором 200A, соответственно, согласно настоящему варианту осуществления.
[0172] Секция 10B обработки принимает данные 70a, 70b, 70c формы обучающего сигнала от терминального устройства 200C на стороне пользователя и генерирует обучающие данные 75 в соответствии с этапами S11-S16, показанными на фиг. 17.
[0173] На этапе S25, показанном на фиг. 20, секция 10B обработки передает результат анализа, включающий в себя информацию 83, относящуюся к клеткам, на терминальное устройство 200C на стороне пользователя. В терминальном устройстве 200C на стороне пользователя блок 20C обработки выводит принятый результат анализа в блок 27 вывода.
[0174] Как описано выше, путем передачи данных 80a, 80b, 80c анализа формы волны в анализатор 100B пользователь терминального устройства 200C может получить результаты 83 анализа, относящиеся к типам клеток, в качестве результата анализа.
[0175] Согласно анализатору 100B по третьему варианту осуществления, пользователь может использовать дискриминатор без получения базы 104 данных обучения и базы данных 105 алгоритмов от устройства 100A глубокого обучения. Соответственно, сервис идентификации видов клеток может быть предоставлен как облачный сервис.
[0176] [6. Другие варианты осуществления]
Хотя были описаны схема и конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение не ограничивается схемой и вариантами осуществления, описанными выше.
[0177] В каждом месте системы анализа данных изображения секция 10A, 10B обработки реализована как единое устройство. Однако секция 10A, 10B обработки не обязательно должна представлять собой единое устройство. CPU 11, память 12, запоминающее устройство 13, GPU 19 и т.п. могут быть предоставлены в разных местах и подключены друг к другу через сеть. Секция 10A, 10B обработки, секция 16 ввода, секция 17 вывода также не обязательно должны быть представлены в одном месте, и могут быть представлены, соответственно, в разных местах и связаны друг с другом с возможностью обмена данными через сеть. Это также относится к секции 20A, 20B, 20C обработки.
[0178] В первом-третьем вариантах осуществления функциональные блоки секции 101 генерации обучающих данных, секции 102 ввода обучающих данных, секции 103 обновления алгоритма, секции 201 генерации данных анализа, секции 202 ввода данных анализа и секции 203 анализа выполняются одним CPU 11 или одним CPU 21. Однако эти функциональные блоки не обязательно должны выполняться одним CPU, и они могут выполняться распределенным образом множеством CPU. Эти функциональные блоки могут выполняться распределенным образом множеством графических процессоров или могут выполняться распределенным образом множеством центральных процессоров и множеством графических процессоров.
[0179] Во втором и третьем вариантах осуществления программа для выполнения процесса каждого этапа, описанного на фиг. 17 и фиг. 20, предварительно сохраняется в запоминающем устройстве 13, 23. Вместо этого программа может быть установлена в секцию обработки 10B, 20B, например, с машиночитаемого энергонезависимого материального носителя данных 98, такого как DVD-ROM или USB-накопитель. В качестве альтернативы, секция 10B, 20B обработки может быть подключена к сети 99, и программа может быть загружена и установлена через сеть 99, например, с внешнего сервера (не показан).
[0180] В каждой системе анализа данных формы волны секция 16, 26 ввода представляет собой устройство ввода, такое как клавиатура или мышь, а секция 17, 27 вывода реализована как устройство отображения, такое как жидкокристаллический дисплей. Вместо этого входная секция 16, 26 и выходная секция 17, 27 могут быть объединены для реализации в виде устройства отображения с сенсорной панелью. В качестве альтернативы, секция 17, 27 вывода может быть реализована как принтер или тому подобное.
[0181] В каждой системе анализа данных формы волны измерительный блок 400a, 500a напрямую подключен к устройству 100A глубокого обучения или анализатору 100B. Однако проточная цитометрия 300 может быть подключена к устройству 100A глубокого обучения или анализатору 100B через сеть 99. Аналогичным образом, хотя проточная цитометрия 400 напрямую подключена к анализатору 200A или анализатору 200B, измерительный блок 400b, 500b может быть подключен к анализатору 200A или анализатору 200B через сеть 99.
[0182] На фиг. 25 показан вариант осуществления результата анализа, выводимого в секцию 27 вывода. На фиг. 25 показаны типы клеток, содержащихся в биологическом образце, измеренные с помощью проточной цитометрии, которые имеют значения меток, показанные на фиг. 3, и количество клеток каждого типа клеток. Вместо отображения количества клеток или вместе с отображением количества клеток может быть выведена доля (например,%) каждого типа клеток по отношению к общему количеству клеток, которые были подсчитаны. Подсчет количества клеток может быть получен путем подсчета выведенных количеств значений метки (количеств одинаковых значений метки), которые соответствуют каждому типу клетки. В результате вывода может выводиться предупреждение, указывающее, что в биологическом образце содержатся аномальные клетки. На фиг. 25 показан пример, который не является ограничением, и в котором восклицательный знак предоставляется в качестве предупреждения в столбце аномальных клеток. Кроме того, распределение каждого типа клеток может быть построено как диаграмма рассеяния, и диаграмма рассеяния может быть выведена. Когда выводится диаграмма рассеяния, например, самые высокие значения во время получения уровней сигнала могут быть нанесены на график, с вертикальной осью, представляющей, например, интенсивность боковой флуоресценции, и горизонтальной осью, представляющей, например, интенсивность бокового рассеянного света.
Пример
[0183] 1. Построение модели глубокого обучения.
С использованием Sysmex XN-1000, кровь, взятая у здорового человека, была измерена как образец здоровой крови, а XN CHECK Lv2 (контрольная кровь из Streck (подвергшаяся такой обработке, как фиксация)) была измерена как образец нездоровой крови. В качестве реагента флуоресцентного окрашивания использовали Fluorocell WDF, производимый Sysmex Corporation. В качестве гемолитического агента использовали Lysercell WDF, производимый Sysmex Corporation. Для каждой клетки, содержащейся в каждом образце, данные формы волны прямого рассеянного света, бокового рассеянного света и боковой флуоресценции были получены в 1024 точках с интервалом 10 наносекунд от начала измерения прямого рассеянного света. Что касается образца здоровой крови, данные формы волны клеток в крови, собранные у 8 здоровых людей, были объединены в виде цифровых данных. Что касается данных формы волны каждой клетки, вручную была проведена классификация нейтрофилов (NEUT), лимфоцитов (LYMPH), моноцитов (MONO), эозинофилов (EO), базофилов (BASO) и незрелых гранулоцитов (IG), и каждый элемент данных формы волны был снабжен аннотацией (маркировкой) типа клетки. Момент времени, в который уровень сигнала прямого рассеянного света превышал пороговое значение, был определен как момент времени начала измерения, а моменты времени получения элементов данных формы волны прямого рассеянного света, бокового рассеянного света и боковой флуоресценции были синхронизированы друг с другом, с тем чтобы сгенерировать обучающие данные. Кроме того, контрольная кровь была снабжена аннотацией «контрольная клетка крови (CONT)». Данные обучения были введены в алгоритм глубокого обучения для выполнения обучения алгоритма глубокого обучения.
[0184] Что касается клеток крови другого здорового индивидуума, отличного от здорового индивидуума, от которого были получены данные о клетках, данные анализа формы волны были получены с помощью Sysmex XN-1000 таким же образом, как и для обучающих данных. Данные формы волны, полученные из контрольной крови, были смешаны для создания данных анализа. Что касается данных анализа, то клетки крови, полученные от здорового человека, и клетки крови, полученные из контрольной крови, перекрывали друг друга на диаграмме рассеяния и вообще не могли быть различены посредством обычного способа. Эти данные анализа были введены в построенный алгоритм глубокого обучения, и были получены данные о типах отдельных клеток.
[0185] На фиг. 26 показан результат в виде смешанной матрицы. Горизонтальная ось представляет результат определения посредством построенного алгоритма глубокого обучения, а вертикальная ось представляет результат определения вручную (контрольный способ), полученный человеком. Что касается результата определения с помощью построенного алгоритма глубокого обучения, хотя наблюдалась небольшая путаница между базофилом и лимфоцитом, а также между базофилом и гемолизированным эритроцитом, результат определения с помощью построенного алгоритма глубокого обучения показал коэффициент совпадения 98,8% с результатом определения с помощью контрольного способа.
[0186] Затем в отношении каждого типа клеток был проведен ROC-анализ, и были оценены чувствительность и специфичность. На фиг. 27А показана ROC-кривая нейтрофилов, на фиг. 27B показана ROC-кривая лимфоцитов, на фиг. 27C показана ROC-кривая моноцитов, на фиг. 28A показана ROC-кривая нейтрофилов, на фиг. 28B показана ROC-кривая базофилов, и на фиг. 28C показана ROC-кривая контрольной крови (CONT). Чувствительность и специфичность составляли, соответственно, 99,5% и 99,6% для нейтрофилов, 99,4% и 99,5% для лимфоцитов, 98,5% и 99,9% для моноцитов, 97,9% и 99,8% для эозинофилов, 71,0% и 81,4% для базофилов и 99,8% и 99,6% для контрольной крови (CONT). Это были хорошие результаты.
[0187] Из приведенного выше результата выяснилось, что тип клетки может быть определен с применением алгоритма глубокого обучения на основании сигналов, полученных от клетки, содержащейся в биологическом образце, и на основании данных формы волны.
[0188] Кроме того, бывают случаи, когда нездоровые клетки крови, такие как контрольная кровь, смешиваются со здоровыми клетками крови, и трудно выполнить определение с помощью обычного способа диаграммы рассеяния. Однако было показано, что при применении алгоритма глубокого обучения по настоящему варианту осуществления, даже когда нездоровые клетки крови смешиваются со здоровыми клетками крови, можно сделать определение в отношении этих клеток.
ОПИСАНИЕ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
[0189] 4000, 4000’ клеточный анализатор
10 секция обработки
50 алгоритм глубокого обучения до обучения
50a входной слой
50b выходной слой
60 обученный алгоритм глубокого обучения
75 обучающие данные
80 данные анализа
83 результат анализа относительно типа клетки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ АНАЛИЗОВ КРОВИ И АНАЛИЗАТОР КРОВИ | 2007 |
|
RU2347224C2 |
| СПОСОБЫ ОБУЧЕНИЯ ГЛУБОКИХ СВЕРТОЧНЫХ НЕЙРОННЫХ СЕТЕЙ НА ОСНОВЕ ГЛУБОКОГО ОБУЧЕНИЯ | 2018 |
|
RU2767337C2 |
| КЛАССИФИКАЦИЯ САЙТОВ СПЛАЙСИНГА НА ОСНОВЕ ГЛУБОКОГО ОБУЧЕНИЯ | 2018 |
|
RU2780442C2 |
| Способ диагностики онкологического заболевания крови | 2022 |
|
RU2803281C1 |
| НАБОР РЕАГЕНТОВ ДЛЯ АНАЛИЗА ОБРАЗЦА И СПОСОБ АНАЛИЗА ОБРАЗЦА | 2008 |
|
RU2461004C2 |
| Система гранулометрического анализа жидких дисперсных сред | 2016 |
|
RU2626381C1 |
| СПОСОБ АНАЛИЗА БИОЛОГИЧЕСКОГО ОБРАЗЦА, СОДЕРЖАЩЕГО БИОЛОГИЧЕСКИЕ КЛЕТКИ, И АНАЛИЗИРУЮЩЕЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА АНАЛИЗА | 2019 |
|
RU2803025C2 |
| СПОСОБ ИЗМЕРЕНИЯ КЛЕТОЧНО-ОПОСРЕДОВАННОЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ | 2010 |
|
RU2605381C2 |
| ФРЕЙМВОРК НА ОСНОВЕ ГЛУБОКОГО ОБУЧЕНИЯ ДЛЯ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПАТТЕРНОВ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ, КОТОРЫЕ ВЫЗЫВАЮТ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ-СПЕЦИФИЧНЫЕ ОШИБКИ (SSE) | 2019 |
|
RU2745733C1 |
| Алгоритм комплексного дистанционного бесконтактного мультиканального анализа психоэмоционального и физиологического состояния объекта по аудио- и видеоконтенту | 2017 |
|
RU2708807C2 |
Изобретение относится к биоинформатике. Раскрыт способ клеточного анализа для анализа клеток для определения типа клетки. Описан клеточный анализатор, сконфигурированный для определения типа каждой из клеток, и носитель данных, хранящий компьютерную программу для анализа клеток. Заявленная группа решений направлена на определение типов клеток, которые не могут быть определены с использованием обычной диаграммы рассеяния. Задача решается с помощью способа клеточного анализа для анализа клеток, содержащихся в биологическом образце, с помощью алгоритма глубокого обучения, имеющего структуру нейронной сети, при этом способ клеточного анализа включает в себя: вызывание протекания клеток через путь потока; получение уровня сигнала для сигнала относительно каждой из отдельных клеток, проходящих через путь потока, и ввод в алгоритм глубокого обучения, числовых данных, соответствующих полученному уровню сигнала относительно каждой из отдельных клеток; и, на основании результата, вывод из алгоритма глубокого обучения определения для каждой клетки типа клетки, для которого был получен уровень сигнала. Изобретение расширяет арсенал средств для определения типов клеток в образце. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 28 ил., 1 пр.
1. Способ клеточного анализа для анализа клеток, содержащихся в биологическом образце, с применением алгоритма глубокого обучения, имеющего структуру нейронной сети, при этом способ клеточного анализа включает в себя:
вызывание протекания клеток по пути потока;
получение множества типов уровней сигналов относительно каждой из отдельных клеток, проходящих по пути потока, и ввод в алгоритм глубокого обучения числовых данных, соответствующих полученному множеству типов уровней сигналов относительно каждой из отдельных клеток; и
на основании результата, выведенного из алгоритма глубокого обучения, определение для каждой клетки типа клетки, для которого были получены уровни сигналов, при этом
биологический образец представляет собой образец крови.
2. Способ клеточного анализа по п. 1, в котором из отдельных клеток, проходящих через предварительно определенное положение на пути потока, уровень сигнала получают для каждой из клеток в множество моментов времени в периоде времени, когда клетка проходит через предварительно определенное положение, и каждый полученный уровень сигнала сохраняют вместе с информацией, относящейся к соответствующему моменту времени, в который был получен уровень сигнала.
3. Способ клеточного анализа по п. 2, в котором получение уровня сигнала в множество моментов времени начинают в момент времени, в который уровень сигнала каждой из отдельных клеток достигает предварительно определенного значения, и заканчивают по истечении предварительно определенного периода времени после начала получения уровня сигнала.
4. Способ анализа по любому из пп. 1-3, в котором сигнал представляет собой световой сигнал или электрический сигнал.
5. Способ клеточного анализа по п. 4, в котором световой сигнал представляет собой сигнал, полученный путем воздействия света на каждую из отдельных клеток, проходящих через проточную ячейку.
6. Способ клеточного анализа по п. 5, в котором предварительно определенное положение представляет собой положение, в котором свет попадает на каждую клетку в проточной ячейке.
7. Способ анализа по п. 5 или 6, в котором свет представляет собой лазерный луч.
8. Способ клеточного анализа по любому из пп. 5-7, в котором световой сигнал относится по меньшей мере к двум типам, выбранным из сигнала рассеянного света и сигнала флуоресценции.
9. Способ клеточного анализа по п. 8, в котором световой сигнал представляет собой сигнал бокового рассеяния света, сигнал прямого рассеяния света и сигнал флуоресценции.
10. Способ клеточного анализа по п. 9, в котором числовые данные, соответствующие уровню сигнала, вводимые в алгоритм глубокого обучения, включают информацию, полученную путем комбинирования уровней сигналов бокового рассеянного света, прямого рассеянного светового сигнала и сигнала флуоресценции, которые были получены для каждой клетки.
11. Способ клеточного анализа по любому из пп. 1-3, в котором, когда сигнал представляет собой электрический сигнал, измерительная секция включает в себя детектор на основе электрического сопротивления в проточном канале.
12. Способ клеточного анализа по п. 1-11, в котором алгоритм глубокого обучения вычисляет для каждой клетки вероятность того, что клетка, для которой был получен уровень сигнала, принадлежит к каждому из множества типов клеток, ассоциированных с выходным слоем алгоритма глубокого обучения.
13. Способ клеточного анализа по п. 12, в котором алгоритм глубокого обучения выводит значение метки типа клетки, который имеет наибольшую вероятность того, что клетка, для которой был получен уровень сигнала, относится к нему.
14. Способ клеточного анализа по п. 13, в котором на основании значения метки типа клетки, который имеет наибольшую вероятность того, что клетка, для которой был получен уровень сигнала, относится к нему, подсчитывают количество клеток, которые принадлежат к каждому из множества типов клеток, и выводят результат подсчета, или на основании значения метки типа клетки, который имеет наибольшую вероятность того, что клетка, для которой был получен уровень сигнала, относится к нему, вычисляют долю клеток, которые принадлежат к каждому из множества типов клеток, и выводят результат вычисления.
15. Способ клеточного анализа по любому из пп. 1-14, в котором тип клетки включает по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из нейтрофила, лимфоцита, моноцита, эозинофила и базофила.
16. Способ клеточного анализа по п. 15, в котором тип клетки включает в себя по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из (а) и (b) ниже:
(а) незрелый гранулоцит; и
(b) по меньшей мере один тип аномальной клетки, выбранный из группы, состоящей из опухолевой клетки, лимфобласта, плазматической клетки, атипичного лимфоцита, реактивного лимфоцита, ядросодержащего эритроцита, выбранного из проэритробласта, базофильного эритробласта, полихроматического эритробласта, ортохроматического эритробласта, промегалобласта, базофильного мегалобласта, полихроматического мегалобласта, и ортохроматического мегалобласта, и мегакариоцита.
17. Способ клеточного анализа по п. 16, в котором тип клетки включает аномальную клетку, и
когда присутствует клетка, которая была определена алгоритмом глубокого обучения как аномальная клетка, выводится информация, указывающая, что аномальная клетка содержится в биологическом образце.
18. Способ клеточного анализа по любому из пп. 1-17, в котором каждая клетка, протекающая по пути потока, является окрашенной, и сигналы включают в себя сигнал флуоресценции.
19. Клеточный анализатор, сконфигурированный для определения типа каждой из клеток, содержащихся в биологическом образце, с применением алгоритма глубокого обучения, имеющего структуру нейронной сети,
при этом клеточный анализатор включает в себя секцию обработки, при этом
секция обработки сконфигурирована для: получения, когда клетки проходят через путь потока, множества типов уровней сигналов относительно каждой из отдельных клеток;
ввода в алгоритм глубокого обучения числовых данных, соответствующих полученному множеству типов уровней сигналов относительно каждой из отдельных клеток; и
на основании результата, выведенного из алгоритма глубокого обучения, определения для каждой клетки типа клетки, для которого были получены уровни сигналов, при этом
биологический образец представляет собой образец крови.
20. Клеточный анализатор по п. 19, дополнительно включающий в себя измерительный блок, сконфигурированный для получения, когда клетки проходят через путь потока, уровня сигнала относительно каждой из отдельных клеток.
21. Носитель данных, хранящий компьютерную программу для анализа клеток, содержащихся в биологическом образце, с применением алгоритма глубокого обучения, имеющего структуру нейронной сети, при этом компьютерная программа сконфигурирована таким образом, чтобы вызывать выполнение секцией обработки процесса, включающего в себя:
этап вызывания протекания клеток по пути потока и получения множества типов уровней сигналов относительно каждой из отдельных клеток, проходящих по пути потока;
этап ввода в алгоритм глубокого обучения числовых данных, соответствующих полученному множеству типов уровней сигналов относительно каждой из отдельных клеток; и
этап определения, на основании результата, выведенного из алгоритма глубокого обучения, для каждой клетки, типа клетки, для которого были получены уровни сигналов, при этом
биологический образец представляет собой образец крови.
| СПОСОБ РАСПОЗНАВАНИЯ И ПОДСЧЕТА КЛЕТОК В БИОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДАХ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ | 2004 |
|
RU2303812C2 |
| 0 |
|
SU159002A1 | |
| СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ПЕРЕХОДНОКЛЕТОЧНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ | 2011 |
|
RU2456607C1 |
| СПОСОБ МОНИТОРИНГА СТАДИИ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ В ТЕХНОЛОГИИ ЧУМНОЙ ВАКЦИНЫ | 2017 |
|
RU2677954C1 |
| Электростатический микрофон | 1930 |
|
SU24003A1 |
| WO 2011034105 A1, 24.03.2011 | |||
| СПОСОБ ОЦЕНКИ ФОТОМОРФОМЕТРИЧЕСКОЙ НЕОДНОРОДНОСТИ ПОПУЛЯЦИИ КЛЕТОК ЦИТОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА | 1997 |
|
RU2132060C1 |
