Способ купирования токсического эффекта кислорода с помощью комбинированного препарата Российский патент 2024 года по МПК A61K31/194 A61K31/7076 A61K31/465 A61K31/525 A61K31/7004 A61P39/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано для купирования эффектов токсичности кислорода при проведении различных вариантов кислородотерапии и искусственной вентиляции легких при увеличении концентрации О₂ более 30%.

Основная физиологическая суть эффекта кислорода (О₂) заключается в том, что он служит конечным акцептором электронов в реакциях, которые преобразуют биохимическую энергию из питательных веществ в аденозинтрифосфат (АТФ), который обеспечивает организм энергией. Из-за своей высокой реактивной природы О₂ служит эффективным акцептором электронов, так как является мощным окислителем. Потребление кислорода с целью производства АТФ происходит в процессе окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий путем акцепции с участием различных ферментов, обеспечивающих процесс переноса электронов на внутренней мембране митохондрий. Однако, в случае лечения тяжелой гипоксии и гипоксемии использование высокой концентрации (> 30%) кислорода с целью купирования гипоксии всегда сопряжено с развитием окислительного стресса и «кислородного парадокса». Это не позволяет улучшить оксигенацию тканей за счет проявлений токсичности кислорода, где основную роль играет сосудистая (легочная и органная) вазоконстрикция, усугубляющая гипоксию на фоне избытка кислорода в крови.

Ключевым звеном патогенеза гипероксии является генерация избытка активных форм кислорода (АФК) и, в первую очередь, избыточный синтез супероксидного анион-радикала (О^2.), продуцируемого на I и III участках дыхательной цепи митохондрий. Супероксидный анион-радикала запускает цепь синтеза других радикалов (Н₂О₂, НО^-), обладающих прямым повреждающим действием на мембраны всех клеток, ферменты, нуклеиновые кислоты, белки и их соединения. В условиях гипероксии II участок дыхательной цепи, где акцепция электрона обеспечивается интенсивным окислением сукцината ферментом сукцинатдегидрогеназой (по аналогии с периодом реперфузии и реоксигенации), пытается обеспечивать быстрый перенос электронов за счет увеличения активности фермента. В данном случае происходит интенсивная трата (окисление) эндогенного сукцината, что и обусловливает реализацию токсических эффектов кислорода - переизбытка АФК и недостаточной активности эндогенных антиоксидантов.

Уровень техники:

Известен вариант устранения токсических эффектов кислорода с использованием сукцината при проведении гипербарической оксигенации (ГБО). Пять 30-минутных воздействий при давлении в 4 АТА снижали смертность инфицированных животных (на 62% в контроле против 6% смертности при воздействии ГБО). Внутрибрюшинные инъекции сукцината (10 ммоль/кг) вводили за 20-25 минут до четырех из семи воздействий при 3-ATA и перед тремя из пяти воздействий при давлении в 4-ATA. Периодические инъекции сукцината обеспечивали значительную защиту от развития кислородной токсичности у инфицированных и неинфицированных мышей при обоих давлениях O2. GB Hill. Hyperbaric exposure to oxygen at 3 and 4 atmospheres absolute pressure in experimental gas gangrene: protection from oxygen toxicity with succinate. Chemother Antimicrobial Agents. November 1972; 2 (5): 384-9.

Недостатком данного решения являются большие концентрации сукцината, которые вводят только предварительно и в пространство брюшины, что не позволяет более равномерно во времени и пространстве воздействовать на токсические процессы в организме.

Известен вариант уменьшения токсических эффектов кислорода при проведении нормобарической кислородотерапии в условиях острой дыхательной недостаточности – это вариант снижения концентрации подаваемого кислорода. Jenkinson SG. Oxygen toxicity. New Horiz. 1993 Nov;1(4):504-11. Bostek S.S. AANA Jay.1989 Jun; 57 (3): 231-7. Слабой стороной указанного способа является невозможность использования кислорода при неэффективности низких его нормобарических концентраций, а также сложность выполнения в повседневной практической деятельности.

Недостатком данного решения являются невозможность купирования токсических эффектов кислорода при его повышенных концентрациях.

Технической задачей заявляемого решения является устранение токсичности кислорода при различных вариантах кислородотерапии при его повышенных концентрациях.

Техническим результатом заявляемого решения является устранение токсичности кислорода при различных вариантах кислородотерапии и искусственной вентиляции легких при увеличении концентрации О₂ более 30%.

Указанный технический результат достигается тем, что предложен способ купирования токсического эффекта кислорода с помощью комбинированного препарата, включающий в себя при использовании кислорода с фракционной концентрацией от 30% до 100% внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в растворе 5% глюкозы в соотношении 1:20, а при использовании кислорода с фракционной концентрацией от 50% и более, внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в растворе 5% глюкозы в соотношении 1:10, при этом скорость введения препарата в обоих случаях составляет 10мл/час в течение 12 часов.

Возможность решения поставленной задачи достигается тем, что применяется раствор цитофлавина: Раствор - 1 л: Активные вещества: янтарная кислота - 100 г; инозин (рибоксин) - 20 г; никотинамид - 10 г; рибофлавина фосфат натрия (рибофлавин) - 2 г. Вспомогательные вещества: меглюмин (N-метилглюкамин) - 165 г, натрия гидроксид - 34 г, вода дистиллированная - до 1 л. Янтарная кислота и инозин являются элементами окислительно-восстановительных процессов в клетке, восстанавливают как НАД^-, так и ФАД-зависимые звенья цикла Кребса, ингибируют реакции окислительного стресса.

Эффект «Цитофлавина» против гипероксии реализуется путем стимуляции сукцинатоксидазного окисления янтарной кислоты с увеличением ее потребления в дыхательной цепи митохондрий, что сопровождается возрастанием активности антиоксидантной функции ферментов глутатиона, каталазы, супероксиддисмутазы, церулоплазмина. Цитофлавин приводит к оптимизации цикла трикарбоновых кислот, способствуя быстрому ресинтезу АТФ. Цитофлавин предотвращает истощение АТФ, усиливает синтез NAD⁺ и, следовательно, NADP⁺, обращает вспять повреждение легких, вызванное гипероксией, ингибирует провоспалительные цитокины. Совокупность этих эффектов Цитофлавина предотвращает гипероксическое повреждение в условиях нарушенного равновесия кислородного баланса, что подтверждается увеличением активности антиоксидантных ферментов и снижением продуктов гипероксии (малонового альдегида).

Примеры выполнения.

Примером конкретного исполнения изобретения является использование его в практическом применении на базе БУЗОО ГКБ №11 в ходе ретроспективного исследования за пациентами реанимационного отделения, с диагнозом новая коронавирусная инфекция.

Для анализа влияния заявленного способа купирования токсического эффекта кислорода с помощью комбинированного препарата были выбраны группы пациентов – группа 1(17 пациентов), где проводилась кислоротерапия и использовался заявляемый способ и группа 2 (34 пациента), где проводилась только кислородотерапия.

Данные группы пациентов были подобраны репрезентативно по показателям: тяжести общего состояния, тенденции к гипотензии и/или тахикардии, расстройствам функции дыхания, уровню глюкозы, индексу массы тела и др.

Показатели группы пациентов 1 и группы пациентов 2 представлены в таблице 1

Таблица 1

Показатели Группа 1(n=17) Группа 2 (n=34) Индекс репрезентативности
р Возраст 26,4 [19,3-38,1] 29,4 [31,2-36,4] 0,766 SAPS II 9,0 [8,0-10,0] 8,0 [8,0-10,5] 0,812 шкале NEWS 5,2 [4-6] 5,5 [4-6] 0,881 FiO₂% 54 (50-60) 54(48-60) 1,0 SаO₂ % 86 [86,3-88,2] 87 [84,3-87,2] 0,645 SvO₂ 61 (52-66) 62 (52-67) 0,855 ЧДД (в мин.) 30 [28-34] 30 [28-32] 0,903 АДс мм рт ст 70 [59-75] 72 [60-78] 1,0 ЧСС (в мин.) 134 [130-152] 138[138-144] 0,890 РаО₂мм рт ст. 56[54-61] 54[53-60] 0,940 РаСО₂ 53,70 [48,5-59,8] 54,15 [50,3-59,3] 0,690 РаО₂/FiO₂ 99,00 [90,2-110,0] 103,0 [91,6-114,3] 0,892 Лактат, ммол/л 2,2 [1,9-2,7] 2,3[2,1-2,8] 0,910 Глюкоза ммоль/л 7,90 [6,47-9,65] 8,80 [6,40-10,50] 0,789 ИМТ, кг/м² 28,5 [27,7–31,95] 30,0 [25,7–33,1] 0,484 Поток л/мин 18 [16-22] 19 [15-20] 0,890

В таблице 2 представлена оценка эффективности заявленного способа купирования токсического эффекта кислорода с помощью комбинированного препарата по изменению показателей давлению кислорода в артериальной крови - PaO₂, насыщению артериальной крови кислородом - SaO₂, насыщению венозной кровикислородом -SvO₂,уровня лактата в течение времени через 3, 6, 12 часов, при этом у разных больных были разные уровни оксигенации.

Таблица 2.

Показатели Время (час) Группа 1 Группа 2 РаО₂ (мм рт. ст.) 3 177±22 52±5 6 166±32 62±3 12 172 ± 38 69 ± 4 SvO₂ ( % ) 3 56±6 68±5 6 58±4 70±2 12 72±4 62±4 SаO₂ ( % ) 3 85±5 85±4 6 89±4 87±5 12 92±6 89±6 Лактат (рН) 3 2,4± 0,9 2,3 ±0,7 6 1,8 ±0,3 2,4 ±0,3 12 1,4 ±0,3 2,1 ±0,4

Мониторинг купирования гипоксемии по уровню pаO₂, проводимый в течение наблюдаемого периода показал, что в 3-х часовом интервале отмечались статистически достоверные отличия между группами пациентов, где у пациентов 1группы преобладала гипероксия на фоне кислородотерапии. В последующие временные интервалы сохранялась достоверная статистическая значимость – явления гипоксемии у пациентов 2 группы, были устранены в период 6-часового проведения терапии.

При оценке динамики показателя SаO₂ в первые 3 часа проводимой терапии не отмечалось статистически значимых изменений между данными сравниваемых групп. Но в период с 6 часов проводимой терапии отмечалась положительная динамика в группе 1, что позволило уже через 12 часов завершить проведение кислородотерапии при значении SаO₂ 92%.

Купирования токсического эффекта кислорода с помощью комбинированного препарата увеличивало потребление О₂ и потенцировало положительное влияние на кислотно-щелочной статус, что видно из представленной таблицы. Динамичное снижение уровня лактата к 12 часам проводимой кислородотерапии является доказательством эффективного восстановления кислотно-щелочного баланса в заявляемом способе.

Пример 1

Больной А.(Группа 1Возраст - 36, SAPSII - 8, Шкала NEWS - , FiO₂% - 30,SаO₂- 86%,SvO₂- 56,ЧДД - 30,АДс - 65ммрт.ст,ЧСС -130(в мин.),РаСО₂–56,3,РаО₂/FiO₂- , Лактат –2,1ммол/л, Глюкоза 7,26 ммоль/л, ИМТ - 27,7кг/м²,Поток–16л/мин). При использовании кислорода с фракционной концентрацией 30% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 5 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 100 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов. Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 162; SvO₂ ( % )- 72; SаO₂ ( % )- 92; Лактат (рН)- 1,2.

Пример 2

Больной Б.(Группа 1 Возраст - 24, SAPSII - 9, Шкала NEWS - 6, FiO₂% - 35,SаO₂- 88%,SvO₂- 60,ЧДД - 28,АДс–59ммрт.ст,ЧСС - (в мин.),РаСО₂–49,35,РаО₂/FiO₂–110, Лактат - 1,9ммол/л, Глюкоза 7,2ммоль/л, ИМТ–29,3 кг/м²,Поток–19 л/мин). При использовании кислорода с фракционной концентрацией 35% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 7,5 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 150 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов. Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 174; SvO₂ ( % )- 70; SаO₂ ( % )- 90; Лактат (рН)- 1,3.

Пример 3

Больной В.(Группа 1 Возраст - 19, SAPSII - 9, Шкала NEWS - 4, FiO₂% -40,SаO₂–86%,SvO₂- 58,ЧДД - 30,АДс -70ммрт.ст,ЧСС -130(в мин.),РаСО₂–50,0,РаО₂/FiO₂- 110, Лактат–1,94ммол/л, Глюкоза 6,47ммоль/л, ИМТ–28,2кг/м²,Поток–18 л/мин). При использовании кислорода с фракционной концентрацией 40% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 10 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 200 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 153; SvO₂ ( % )- 69; SаO₂ ( % )- 89; Лактат (рН)- 1,5.

Пример 4

Больной Г.(Группа Возраст - 38, SAPSII - 10, Шкала NEWS - 4, FiO₂% - 45,SаO₂- 85%,SvO₂- 60,ЧДД - 30,АДс - 72ммрт.ст,ЧСС -138(в мин.),РаСО₂–51,4,РаО₂/FiO₂- 98, Лактат–2,05ммол/л, Глюкоза 7,0 ммоль/л, ИМТ– 30,5кг/м²,Поток -20 л/мин) При использовании кислорода с фракционной концентрацией 45% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 10 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 200 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 182; SvO₂ ( % )- 70; SаO₂ ( % )- 92; Лактат (рН)- 1,3.

Пример 5

Больной Д. (Группа Возраст - 30, SAPSII - 8, Шкала NEWS - 5, FiO₂% - 49,SаO₂ -86% ,SvO₂- 59,ЧДД - 34,АДс - 75ммрт.ст,ЧСС -142(в мин.),РаСО₂ - 50,82РаО₂/FiO₂- 105, Лактат - 2,80ммол/л, Глюкоза 7,1 ммоль/л, ИМТ– 30,14кг/м²,Поток -22л/мин) При использовании кислорода с фракционной концентрацией 49% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 10 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 200 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 189; SvO₂ ( % )- 71; SаO₂ ( % )- 91; Лактат (рН)- 1,4.

Пример 6

Больной Ж. (Группа 1 Возраст - 36, SAPSII - 9, Шкала NEWS - 4, FiO₂% - 50,SаO₂–86%,SvO₂- 66,ЧДД - 30,АДс - 69ммрт.ст,ЧСС -152(в мин.),РаСО₂ - 48,5,РаО₂/FiO₂- 98, Лактат–2,0 ммол/л, Глюкоза 8,2 ммоль/л, ИМТ–28,5кг/м²,Поток–17 л/мин) При использовании кислорода с фракционной концентрацией 50% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 12,5 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 125 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 185; SvO₂ ( % )- 68; SаO₂ ( % )- 94; Лактат (рН)- 1,2.

Пример 7

Больной З. (Группа 1 Возраст - 28, SAPSII - 10, Шкала NEWS - 5, FiO₂% - 60,SаO₂- 85%,SvO₂- 55,ЧДД -29 ,АДс - 68ммрт.ст,ЧСС -130(в мин.),РаСО₂–50,1,РаО₂/FiO₂- 95, Лактат–1,99ммол/л, Глюкоза 7,0 ммоль/л, ИМТ -31,95кг/м²,Поток -18 л/мин) При использовании кислорода с фракционной концентрацией 60% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 15 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 150 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 165; SvO₂ ( % )- 72; SаO₂ ( % )- 88; Лактат (рН)- 1,6.

Пример 8

Больной И. (Группа 1 Возраст – 20,SAPSII - 10, Шкала NEWS - 6, FiO₂% - 70,SаO₂- 87%,SvO₂- 64,ЧДД - 28,АДс - 70ммрт.ст,ЧСС -131(в мин.),РаСО₂–53,82,РаО₂/FiO₂- 92, Лактат - 2,7ммол/л, Глюкоза 7,0 ммоль/л, ИМТ–27,6 кг/м²,Поток–18 л/мин) При использовании кислорода с фракционной концентрацией 70% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 17,5 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 175 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 172; SvO₂ ( % )- 71; SаO₂ ( % )- 89; Лактат (рН)- 1,5.

Пример 9

Больной К. (Группа 1 Возраст - 24, SAPSII - 8, Шкала NEWS - 4, FiO₂% - 80,SаO₂–88%,SvO₂- 59,ЧДД -30 ,АДс–72ммрт.ст,ЧСС -152(в мин.),РаСО₂–54,29,РаО₂/FiO₂-1, Лактат–1,62ммол/л, Глюкоза 9,65ммоль/л, ИМТ–30,5кг/м²,Поток–18 л/мин) При использовании кислорода с фракционной концентрацией 80% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 17,5 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 175 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 153; SvO₂ ( % )- 69; SаO₂ ( % )- 91; Лактат (рН)- 1,3.

Пример 10

Больной Л. (Группа 1 Возраст - 28, SAPSII - 9, Шкала NEWS - 6, FiO₂% - 90,SаO₂–88%,SvO₂- 58,ЧДД - 30,АДс–74ммрт.ст,ЧСС -130(в мин.),РаСО₂–58,8,РаО₂/FiO₂- 90,9, Лактат–1,70ммол/л, Глюкоза 7,8 ммоль/л, ИМТ– 28,0кг/м²,Поток–19 л/мин) При использовании кислорода с фракционной концентрацией 90% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 20 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 200 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 182; SvO₂ ( % )- 68; SаO₂ ( % )- 90; Лактат (рН)- 1,4.

Пример 11

Больной М. (Группа 1 Возраст - 22, SAPSII - 9, Шкала NEWS - 6, FiO₂% - 95,SаO₂ % - 86,SvO₂- 60,ЧДД - 28,АДс - 70 ммрт.ст,ЧСС -155(в мин.),РаСО₂–50,20,РаО₂/FiO₂- 90,9, Лактат–1,78ммол/л, Глюкоза 7,4ммоль/л, ИМТ–29,15кг/м²,Поток–19 л/мин) При использовании кислорода с фракционной концентрацией 95% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 20 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 200 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 172; SvO₂ ( % )- 74; SаO₂ ( % )- 86; Лактат (рН)- 1,2.

Пример 12

Больной Н. (Группа 1 и Возраст - 31, SAPSII - 8, Шкала NEWS - 4, FiO₂% - 100,SаO₂ % - 87,SvO₂- 59,ЧДД - 29,АДс - 74 ммрт.ст,ЧСС -132(в мин.),РаСО₂ - 59,8,РаО₂/FiO₂- 90,2, Лактат–1,80ммол/л, Глюкоза 6,5 ммоль/л, ИМТ–27,84 кг/м²,Поток–20 л/мин) При использовании кислорода с фракционной концентрацией 100% проводилось внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в объеме 20 мл в растворе 5% глюкозы в объеме 200 мл со скоростью 10 мл/час в течение 12 часов. Показатели эффективности лечения по истечение 12 часов составили:

РаО₂ (мм рт. ст.)- 183; SvO₂ ( % )- 71; SаO₂ ( % )- 90; Лактат (рН)- 1,1.

Таким образом, решается техническая задача заявляемого решения - устранение токсичности кислорода при различных вариантах кислородотерапии при его повышенных концентрациях.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для купирования токсического эффекта кислорода. При использовании кислорода с фракционной концентрацией от 30 до 49% внутривенно капельно вводят препарат, полученный из разведения раствора Цитофлавина в растворе 5% глюкозы в соотношении 1:20. При использовании кислорода с фракционной концентрацией от 50% и более внутривенно капельно вводят препарат, полученный из разведения раствора Цитофлавина в растворе 5% глюкозы в соотношении 1:10. Скорость введения препарата в обоих случаях составляет 10 мл/ч в течение 12 часов. Изобретение обеспечивает устранение токсичности кислорода. 2 табл., 12 пр.

Способ купирования токсического эффекта кислорода с помощью комбинированного препарата, включающий в себя при использовании кислорода с фракционной концентрацией от 30 до 49% внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в растворе 5% глюкозы в соотношении 1:20, а при использовании кислорода с фракционной концентрацией от 50% и более внутривенное капельное введение препарата, полученного из разведения раствора Цитофлавина в растворе 5% глюкозы в соотношении 1:10, при этом скорость введения препарата в обоих случаях составляет 10 мл/ч в течение 12 часов.