Состав для ускорения заживления ожоговых ран кожи Российский патент 2024 года по МПК A61K31/10 A61K31/28 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине, клинической фармакологии, хирургии и экспериментальной биологии, и, конкретно, может быть использовано для лечения ожоговых ран кожи.

Несмотря на значительные успехи комбустиологии, практическая медицина нередко сталкивается с нарушением заживления ожоговых ран, а также со сложностями в эффективности лечебных мероприятий нехирургической специализации. Возрастающее количество больных с локальными глубокими химическими ожогами, на фоне высоких требований к качеству жизни, требует совершенствования подходов к лечению этой категории пациентов [см. Жегалов В.А., Перетягин С.П., Дмитриев Д.Г., Вилков С.А. Ошибки в стратегии и тактике лечения обожженных на этапах медицинской эвакуации // Эл. журнал Комбустиология. - 2001. - № 7, Кудзоев О.А. Актуальные вопросы лечения больных с локальными глубокими ожогами // Эл. журнал. Комбустиология. - 2003. - № 15, с. 11-16.]. Поэтому ускорение заживления ожоговых ран кожи является актуальной проблемой.

В литературе освещены актуальные вопросы лечения больных с такого рода повреждениями [см. Finnerty C.C., Jeschke M.G., Branski L.K. Hypertrophic scarring: the greatest unmet challenge after burn injury // Lancet. - 2016. - Oct. 1. - Vol. 388 (10052). - P. 1427-1436. (doi: 10.1016/S0140-6736(16)31406-4) и предложены соответствующие лекарственные средства.

Однако существует потребность в поиске и внедрении в практику новых лекарственных средств, обладающих ранозаживляющей активностью.

Одним из таких препаратов является диметилсульфоксид (ДМСО, димексид), который соответствует формуле:

(CH₃)₂SO

и имеет следующий вид:

Диметилсульфоксид (ДМСО, димексид), известный с конца XIX века, согласно сведениям Фармамед РФ^© 2020, представляет собой лекарственное средство, назначаемое как противовоспалительный и анальгетический препарат для местного применения при гнойных ранах, ожогах, трофических язвах и т.д. Димексид применяют как в неразведённом виде, так и в виде растворов (10-30-50-70 %) в дважды дистиллированной воде [см. Регистр лекарственных средств РФ (РЛС 2023)].

В последние годы особый интерес также представляет новый класс трис(2-гидроксиэтил) аммониевых солей арилгетероуксусных кислот - протатранов, способы получения и общие свойства которых опубликованы ранее [см. Расулов М.М., Стороженко П.А., Жигачёва И.В. Алканкарбоновые кислоты и их производные в биологии и медицине. - Palmarium Academic Publishing, reha gmbh, 66111, Saarbrucken, 2018, 286 р.; Воронков М.Г., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. Канцеростатическая и протекто-адаптационная активность трис(2-гидроксиэтил) аммониевых солей арилгетероуксусных кислот // Докл.РАН, 2002, Т. 386, № 3, с.411-414].

Одним из представителей протатранов является 1-(гидроксигерматран моногидрат), который составляет основу биологически активных пищевых добавок, таких, как например - «Астрагерм», АСГ-С, «Астрагерм-С», и т.д. [см. https://www.xn----7sbnoidkjddgcex2t.xn--p1ai/astragerm-c-1-gidroksigermatran-monogidrat/; https://eos.su/ru/products-tech/produktsiya-na-osnove-ge-i-si/180-c-1-2421-039-00209013-04], 1-(гидроксигерматран моногидрат), далее - ГМГ, соответствует брутто-формуле: С₆Н₁₅GeNO₅ или

и имеет следующий вид:

ГМГ выпускается в промышленном масштабе и, по существу, частично относится к экспортоориентированной продукции.

Форма выпуска представлена на фиг.1 (ГМГ во флаконах. Капсулы по 100 мг ГМГ/капсулу. Флакон - 60 капсул).

Основные свойства ГМГ приведены в таблице 1.

Таблица 1. Основные качества ГМГ Внешний вид Кристаллический порошок ГОСТ 20841.1-75 Цвет (в массе продукта) Белый Запах, вкус Отсутствуют Массовая доля германия, % Не менее 27 П. 6.3. ТУ Массовая доля гидроксильных групп, % Не менее 10 ГОСТ 17537 Растворимость в воде при 20°С 39 % Растворимость в органических растворителях Диметилсульфоксид,
Диметилформамид Температура плавления (198-199)°С Отношение к кислороду Не окисляется кислородом воздуха

Согласно постановлению главного санитарного врача РФ №50 от 17.04.2003 о необязательности точного количественного состава биологически активных добавок, информация о данной БАД содержит ингредиентный состав в порядке убывания в весовом выражении.

Свойство ГМГ стимулировать заживление ран при ожогах в литературе не описано.

Димексид в наиболее часто применяемой в лечебной практике концентрации (30 %) используют в качестве прототипа [https://www.lsgeotar.ru/dimexid-14824.html/; https://web.archive.org/web/20161113044326/https://www.lsgeotar.ru/dimexid-14824.html].

К недостатку прототипа можно отнести относительно небольшой эффект стимуляции пролиферативно-репаративных процессов при ожоговых поражениях кожи.

Технический результат - повышение интенсивности пролиферативно-репаративных процессов в условиях коррекции заживления ожоговых ран кожи, а именно:

- заживление ожогового поражения при аппликациях 10 об. % 1-(гидроксигерматран моногидрата) в 30%-ном растворе диметилсульфоксида (димексида, ДМСО) происходит достоверно на 46,6 % быстрее, чем при применении одного 30%-ного ДМСО;

- ускорение заживления с 35-го до 25го дня позволяет сократить длительность курса лечения почти на 29 % - 15 дней;

- ускорение заживления позволяет сократить количество используемой смеси для заживления ожогов;

- ускоренное заживление ожогового поражения при аппликациях 10 об % 1-(гидроксигерматран моногидрата) в 30%-ном растворе диметилсульфоксида (димексида, ДМСО) приводит к многократному снижению, вплоть до обнуления, количества послеожоговых келоидных рубцов.

Технический результат достигается тем, что в качестве лечебного состава, ускоряющего заживление ожоговых ран кожи в эксперименте, применяют состав для местного нанесения на кожу, включающий диметилсульфоксид, при этом состав представляет собой раствор 1-(гидроксигерматрана моногидрата) в концентрации 10 об. % в 30%-ном водном растворе диметилсульфоксида.

Ниже приведены примеры использования смеси официального 30%-ного водного раствора димексида и ГМГ, как состава, повышающего интенсивность пролиферативно-репаративных процессов в условиях коррекции заживления ожоговых ран кожи в эксперименте на лабораторных животных.

Использовали здоровых взрослых кроликов шиншилла с начальной массой 2950±50 г. Животных содержали в соответствии с правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемыми для экспериментальных и иных научных целей, а также в соответствии с «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации». Правила утверждены приказом Министерства здравоохранения РФ от 19.06.2003 г. № 267 (Правила лабораторной практики в Российской Федерации Министерства здравоохранения РФ Приказ от 19 июня 2003 года № 267 http://www.kodeks.ru (24 апреля 2010г)).

Раны наносили однократной аппликацией 50%-ной серной кислоты на выстриженный участок кожи размером 60×70 мм².

Остатки кислоты с кожи не удаляли. Лечение кроликов начинали с первых часов после ожогового поражения нанесением исследуемых средств (по прототипу и предлагаемого состава) на всю поверхность выстриженного участка [Малышкина Н.А. Противоожоговое действие органических компонентов минеральной воды «Нукутская» - автореф. дисс. канд. биол. наук, М., 2011, 23 с.].

При этом для получения состава с включением в него ГМГ с целью коррекции ожогового поражения растворяли в 30%-ном официальном (аптечном) водном димексиде субстанцию ГМГ в следующих концентрациях: 1 об. %, 2 об. %, 5 об. % и 10 об. %.

Растворы ГМГ в димексиде готовили «ex tempore» и применяли в виде аппликаций на раны в режиме, как показано ниже. Раствором смачивали салфетки для нанесения на ожоговые раны.

Способ применения состава следующий.

Мокрые салфетки накладывали на поражённое место на 20-30 мин 1 раз в день, накрывали полиэтиленовой плёнкой, а сверху - хлопчатобумажной или льняной тканью. Процедуру проводили до 15 дней, независимо от стадии заживления (даже при 3-4 ожоговых стадиях).

Группы по 10 кроликов формировали, согласно рекомендациям [см. Хабриев Р.У. (ред). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: ОАО “Медицина”, 2005. - 832 c., ISBN 5-255-04219-8, Убашеев И.О., Назаров-Рыгдылон В.Э., Боторова С.М. и др. Раны и их лечение в тибетской медицине. - Новосибирск: Наука, Сибир. отд., 1990. - 192 с.], следующим образом:

- контроль - получавшие аппликации 30%-ного раствора димексида в течение 15 дней после нанесения раны;

- опыт 1 - получавшие аппликации ГМГ 1 об. % в 30%-ном растворе димексида в течение 15 дней после нанесения раны;

- опыт 2 - получавшие аппликации ГМГ 2 об. % в 30%-ном растворе димексида в течение 15 дней после нанесения раны;

- опыт 3 - получавшие аппликации ГМГ 5 об. % в 30%-ном растворе димексида в течение 15 дней после нанесения раны;

- опыт 4 - получавшие аппликации ГМГ 10 об. % в 30%-ном растворе димексида в течение 15 дней после нанесения раны.

Для определения динамики раневого поражения проводили периодическое обследование. Для этого, с целью оценки состояния животных, согласно рекомендациям [см. Пасичный Д.А. Метод измерения площади и оценки эффективности лечения ран // Международный медицинский журнал. - 2001. - Т. 7, № 3. - С. 117-120], использовали измерения площади раны (мм²), которую определяли по тесту Л. Н. Поповой [см. Арьев Т.Я. Термические поражения. - Л.: Медицина, 1966. - 704 с.].

Результаты обрабатывали статистически с помощью программ Microsoft Excel и Biostat с использованием параметрического критерия (t-критерия Стьюдента) и непараметрического (U-критерия Манна-Уитни) с учетом малых выборок. Данные представляли в виде средних и стандартных значений ошибки - М и m, соответственно. Для относительных величин рассчитывали 95 % процентные доверительные интервалы. Достоверными считали различия при р ≤ 0,05 [см. кн. - Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика / Пер. с англ. под ред. В.П. Леонова; 2-е изд., перераб. и доп. М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 168 с.].

Пример 1

В таблицу 2 сведены результаты лечения кроликов с помощью 30%-ного димексида (аналог, контроль).

Таблица 2. Изменение площади (мм²) поверхности ожоговой раны при действии 30%-го р-ра димексида. Исходная площадь раны = 4200±5,1 мм² ДНИ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАНЫ 3 5 7 9 11 15 20 25 30 35 площадь поверхности раны ( мм² ) при действии 30%-го р-ра димексида 4682 ± 5,9 4511 ± 6,1 4110 ± 5,8 3608 ± 5,1 3110 ± 4,9 2770 ± 4,1 2330 ± 4,4 2051
± 4,1 1672 ± 4,7 1591 ± 4,0 Примечания : * - достоверно по сравнению с эталоном при p < 0,05.

Из таблицы 2 видно, что при лечении только димексидом, размер раны стабилизируется на 35-й день наблюдений, т.е. формируется «зажившая» рана, в 2,6 раза меньшая по сравнению с начальной по площади. При этом макроскопически рана местами покрыта небольшими участками шерсти и содержит значительное количество коллагеновой ткани в виде тяжей и рубцов.

Пример 2

В таблицу 3 сведены результаты лечения кроликов с помощью 1 об. % ГМГ в 30%-ном димексиде.

Таблица 3. Изменение площади (мм²) поверхности ожоговой раны при действии 1 об. % р-ра ГМГ в 30%-ном димексиде. Исходная площадь раны = 4200±5,1 мм² ДНИ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАНЫ 3 5 7 9 11 15 20 25 30 35 Площадь поверхности раны (мм² )
при действии 1 об. % р-ра ГМГ в 30%-ном водном димексиде (опыт-1) 4320±
6,5* 4422±
6,7* 4001±
5,9* 3519±
5,5* 3198±
5,7* 2711±
5,7* 2212±
4,4* 1791±
4,8* 1480 ±
4,9* 1478±
4,9* площадь поверхности раны (мм²) при действии димексида ( контроль ) 4682 ± 5,9 4511 ± 6,1 4110 ± 5,8 3608 ± 5,1 3110 ± 4,9 2770 ± 4,1 2330 ± 4,4 2051
± 4,1 1672 ± 4,7 1591 ± 4,0 Примечания : * - достоверно по сравнению с контролем при p < 0,05.

Из таблицы 3 видно, что при лечении 1 об. % ГМГ в растворе с 30%-ным водным димексидом размер раны стабилизируется на 30-й день наблюдений, т.е. формируется «зажившая» рана, в 2,8 раза меньшая по сравнению с начальной по площади. При этом рана местами покрыта небольшими участками шерсти и содержит незначительное количество коллагеновой ткани в виде тяжей.

Пример 3

В таблицу 4 сведены результаты лечения кроликов с помощью 2 об. % ГМГ в 30%-ном димексиде.

Таблица 4. Изменение площади (мм²) поверхности ожоговой раны при действии 2 об. % р-ра ГМГ в 30%-ном водном димексиде. Исходная площадь раны = 4200±5,1 мм² ДНИ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАНЫ 3 5 7 9 11 15 20 25 30 35 Площадь поверхности раны (мм² )
при действии 2 об. % р-ра ГМГ в 30%-ном водном димексиде (опыт-2) 4292± 5,2* 4391± 5,5* 3211± 6,2* 2996± 5,5* 2584± 5,1* 1792± 4,6* 1771± 4,4* 1463± 4,2* 1391 ± 3,9* 1380± 3,9* площадь поверхности раны (мм²) при действии димексида ( контроль ) 4682 ± 5,9 4511 ± 6,1 4110 ± 5,8 3608 ± 5,1 3110 ± 4,9 2770 ± 4,1 2330 ± 4,4 2051
± 4,1 1672 ± 4,7 1591 ± 4,0 Примечания : * - достоверно по сравнению с контролем при p < 0,05.

Из таблицы 4 видно, что при лечении 2 об. % ГМГ в растворе с 30%-ным димексидом размер раны стабилизируется на 30-й день наблюдений, т.е. формируется «зажившая» рана, в 3 раза меньшая по сравнению с начальной по площади. При этом рана местами покрыта небольшими участками шерсти и местами содержит незначительное количество коллагеновой ткани в виде тяжей.

Пример 4

В таблицу 5 сведены результаты лечения кроликов с помощью 5 об. % ГМГ в 30%-ном димексиде.

Таблица 5. Изменение площади (мм²) поверхности ожоговой раны при действии 5 об. % р-ра ГМГ в 30%-ном димексиде. Исходная площадь раны = 4200±5,1 мм² ДНИ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАНЫ 3 5 7 9 11 15 20 25 30 35 Площадь поверхности раны (мм² )
при действии 5 об. % р-ра ГМГ в 30%-ном водном димексиде (опыт-3) 4520± 5,5* 4355± 4,8* 3822± 5,6* 3155± 5,3* 2691± 4,4* 2499± 5,3* 2050± 4,4* 1411±
3,8* 787 ± 4,5* 785± 4,3* площадь поверхности раны (мм²) при действии димексида ( контроль ) 4682 ± 5,9 4511 ± 6,1 4110 ± 5,8 3608 ± 5,1 3110 ± 4,9 2770 ± 4,1 2330 ± 4,4 2051± 4,1 1672 ± 4,7 1591 ± 4,0 Примечания : * - достоверно по сравнению с эталоном при p < 0,05;

Из таблицы 5 видно, что при лечении 5 об. % ГМГ в растворе с 30%-ным димексидом, размер раны стабилизируется на 30-й день наблюдений, т.е. формируется «зажившая» рана, в 3 раза меньшая по сравнению с начальной по площади. При этом рана местами покрыта небольшими участками шерсти и содержит единичное количество коллагеновой ткани в виде тяжей.

Пример 5

В таблицу 6 сведены результаты лечения кроликов с помощью 10 об. % ГМГ в 30%-ном димексиде.

Таблица 6. Изменение площади (мм²) поверхности ожоговой раны при действии 10 об. % р-ра ГМГ в димексиде. Исходная площадь раны = 4200±5,1 мм² ДНИ ЗАЖИВЛЕНИЯ РАНЫ 3 5 7 9 11 15 20 25 30 35 Площадь поверхности раны (мм² )
при действии 10 об. % р-ра ГМГ в 30%-ном водном димексиде (опыт-4) 4511± 5,2* 4110± 4,4* 3601± 4,9* 2800± 4,3* 2590± 5,3* 2218± 5,4* 1091± 4,9* 723 ± 4,8* 722± 4,7* 721± 4,8* площадь поверхности раны (мм²) при действии димексида ( контроль ) 4682 ± 5,9 4511 ± 6,1 4110 ± 5,8 3608 ± 5,1 3110 ± 4,9 2770 ± 4,1 2330 ± 4,4 2051
± 4,1 1672 ±4,7 1591 ± 4,0 Примечания : * - достоверно по сравнению с контролем при p < 0,05.

Как видно из таблицы 6, аппликации 10 об. % р-ра ГМГ в димексиде действуют так же, как и в предыдущих экспериментах, но с количественно достоверно большей эффективностью, а именно - заживление ожогового поражения при аппликациях 10 об. % ГМГ в 30%-ном растворе диметилсульфоксида (димексида, ДМСО), происходит на 46,6 % быстрее, чем при применении одного 30%-ного водного раствора ДМСО.

Заживление стабилизируется на 25-й день эксперимента (т.е. на 10 дней, или почти на 29 % времени раньше, чем у контроля, аппликации которому проводили по прототипу) и характеризуется уменьшением площади раны в 5,8 раза (!) по сравнению с исходными параметрами и достоверными отличиями по сравнению как с данными опытов 1, 2 и 3, так и с показателями контроля.

Ускорение заживления позволяет, соответственно, сократить количество используемой смеси для заживления ожогов.

Ускоренное заживление ожогового поражения при аппликациях 10 об. % 1- (гидроксигерматран моногидрата) в 30%-ном водном растворе диметилсульфоксида (димексида, ДМСО) приводит к многократному снижению, вплоть до обнуления, количества послеожоговых келоидных рубцов.

Представленные выше данные по существу составляют единое целое и указывают как на возможность, так и на необходимость их рассмотрения с разных позиций.

Во-первых, это решение задачи разработки состава, оптимизирующего заживление ожоговых ран; эта задача может считаться решённой, поскольку лучший эффект заживления оказывают аппликации 10 об. % раствора ГМГ в 30%-ном димексиде.

Во-вторых, представленные в таблицах данные указывают на новый способ применения определённого состава, ибо курс лечения и, соответственно - курсовая доза нового состава достоверно и существенно снижается по сравнению с контролем (аналогом).

В-третьих, это выявление нового свойства ГМГ - потенцировать ранозаживляющий эффект димексида, что с точки зрения взаимодействия лекарственных средств представляется несомненно важным фактором.

Список литературы

1. Арьев Т.Я. Термические поражения. - Л.: Медицина, 1966. - 704 с.

2. Воронков М.Г., Мирскова А.Н., Левковская Г.Г. Канцеростатическая и протекто - адаптационная активность трис(2-гидроксиэтил) аммониевых солей арилгетероуксусных кислот // Докл.РАН, 2002, Т. 386, № 3, с.411-414.

3. Жегалов В.А., Перетягин С. П., Дмитриев Д. Г., Вилков С. А. Ошибки в стратегии и тактике лечения обожженных на этапах медицинской эвакуации // Эл. журнал Комбустиология. - 2001. - № 7.

4. Кудзоев О.А. Актуальные вопросы лечения больных с локальными глубокими ожогами // Эл. журнал. Комбустиология. - 2003. - № 15, с. 11-16.

5. Малышкина Н.А. Противоожоговое действие органических компонентов минеральной воды «Нукутская» - автореф. дисс. канд. биол. наук, М.2011, 23 с.

6. Парамонов Б.А., Чеботарёв В.Ю. Методы моделирования термических ожогов кожи при разработке препаратов для местного лечения // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2002. - Т. 134, № 11. - С. 593-597.

7. Пасичный Д.А. Метод измерения площади и оценки эффективности лечения ран // Международный медицинский журнал. - 2001. - Т. 7, № 3. - С .117-120.

8. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика / Пер. с англ. под ред. В.П.Леонова; 2-е изд.,перераб. и доп. М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 168 с.

9. Расулов М.М., Стороженко П.А., Жигачёва И.В. Алканкарбоновые кислоты и их производные в биологии и медицине. - Palmarium Academic Publishing, reha gmbh, 66111, Saarbrucken, 2018, 286 р.

10. Регистр Лекарственных средств (РЛС РФ 2023). Электронный ресурс.

11. Убашеев И.О., Назаров-Рыгдылон В.Э., Боторова С.М и др. Раны и их лечение в тибетской медицине. - Новосибирск: Наука, Сибир. отд., 1990. - 192.

12. Хабриев Р.У. (ред). Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ.- М.: ОАО “Медицина”, 2005. - 832 c., ISBN 5-255-04219-8.

13. Энциклопедия лекарств РФ 2023. Электронный ресурс.

14. Finnerty C.C., Jeschke M.G., Branski L.K. Hypertrophic scarring: the greatest unmet challenge after burn injury // Lancet. - 2016. - Oct. 1. - Vol. 388 (10052). - P. 1427-1436. (doi: 10.1016/S0140-6736(16)31406-4.)

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к лечебному составу для ускорения заживления ожоговых ран. Лечебный состав для местного нанесения на кожу ускоряет заживление ожоговых ран в эксперименте, включает диметилсульфоксид, отличается тем, что состав представляет собой раствор 1-гидроксигерматрана моногидрата в концентрации 10 об. % в 30%-ном водном растворе диметилсульфоксида. Использование изобретения позволяет повысить интенсивность пролиферативно-репаративных процессов в условиях коррекции заживления ожоговых ран кожи, а именно: заживление ожогового поражения при аппликациях 10 об. % 1-гидроксигерматран моногидрата в 30%-ном растворе диметилсульфоксида происходит достоверно на 46,6 % быстрее, чем при применении одного 30%-ного диметилсульфоксида; ускорение заживления с 35-го до 25-го дня позволяет сократить длительность курса лечения почти на 29 % - 15 дней; ускорение заживления позволяет сократить количество используемой смеси для заживления ожогов; ускоренное заживление ожогового поражения при аппликациях 10 об. % 1-гидроксигерматран моногидрата в 30%-ном растворе диметилсульфоксида приводит к многократному снижению, вплоть до обнуления, количества послеожоговых келоидных рубцов. 1 ил., 6 табл., 5 пр.

Лечебный состав для местного нанесения на кожу, ускоряющий заживление ожоговых ран в эксперименте, включающий диметилсульфоксид, отличающийся тем, что состав представляет собой раствор 1-гидроксигерматрана моногидрата в концентрации 10 об. % в 30%-ном водном растворе диметилсульфоксида.