ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН И ОЖОГОВ КОЖИ Российский патент 2000 года по МПК A61K33/34 A61K31/19 

Изобретение относится к разработке противоожоговых и ранозаживляющих лекарственных средств и может быть использовано в медицинской практике для дезинфицирования и ускорения заживления кожи после термических, химических и лучевых ожогов, а также для лечения ран, порезов, обморожений и других поражений кожи с одновременным обезболивающим эффектом.

Актуальность разработки такого препарата вызвана тем, что в настоящее время частота термических поражений имеет тенденцию к росту. По данным Всемирной организации здравоохранения ожоги занимают третье место среди других травм. Во всем мире от ожогов ежедневно погибают около 60000 человек. Проблема борьбы с термическими поражениями крайне важна как для гражданской, так и для военно-полевой медицины. Развитие сложных промышленных производств, наличие на вооружении большинства армий зажигательных смесей, все возрастающее количество природных катаклизмов и техногенных катастроф требует повышение эффективности терапии ожогов и ожоговой болезни при большей доступности и оперативности применения лекарственных препаратов [1,2]. Большой прогресс в лечении ран и ожогов может быть обусловлен, в частности, созданием новых многофункциональных высокоэффективных клинических препаратов, обладающих одновременно ранозаживляющей, антисептической и обезболивающей активностью, а также способностью ускорять репарационный процесс (с существенным снижением вероятности образования киллоидных рубцов и уменьшением времени госпитализации больных).

В качестве противоожоговых препаратов в настоящее время используется большое количество лекарственных средств, среди которых особое место занимают препараты на основе неорганических и металлоорганических соединений, например следующие:
1. AlCl₃ • 6H₂O или [Al₂(OH)₂Cl]_m или их соли (патент Румынии N 79427, кл. A 61 K 33/06, РЖХ, 1983, 220166 П);
2. Соли висмута, свинца, алюминия (М.Д. Машковский Лекарственные средства, Медицина, 1988);
3. 1%-ный водный раствор серебряной соли сульфометоксидиазина (патент Румынии N 81269, кл. A 61 K 9/06, РЖХ, 1984, 200240 П);
4. 10 - 30%-ный раствор пероксидифосфатов калия, натрия, лития, цинка и бария (патент США N 4430325, кл. A 61 K 33/42, РЖХ, 1984, 200241 П);
5. Раствор киновари (сульфида ртути) в меду и яичном белке (заявка Японии N 64 - 38028, кл. A 61 K 35/54, 35/64, РЖХ, 1989, 240370 П);
6. Смесь водорастворимых солей церия и серебряной соли сульфадиазина в сочетании с вазелином, водорастворимыми жирными спиртами, эмульгатором, увлажнителем, консервантом и водой (патент США N 4088754, кл. A 61 K 33/24, 31/625, РЖХ, 1979, 10345 П).

Указанные препараты имеют ряд существенных недостатков, связанных с дефицитностью сырья, сложностью рецептуры и технологии изготовления, а также с высокой токсичностью некоторых компонентов (свинец, ртуть) и их высокой стоимостью (серебро, литий), что затрудняет их широкое применение.

Прототипом заявляемого лекарственного средства является препарат для лечения ожогов кожи, содержащий водный раствор-суспензию солей меди и натрия в сочетании с гидроокисью меди (патент РФ N 2106150, кл. A 61 K 33/34, RU БИ N 7, 1998, 162).

Представленная в патенте лекарственная форма препарата получается путем растворения его субстанции (порошка бирюзового цвета) в воде при массовом соотношении 1 : 1800 - 1 : 2200. Она двухфазна (состоит из истинного раствора компонентов и взвеси твердых частиц), что затрудняет создание лекарственных форм других типов, таких как гели, мази, спрэи, из-за возможности их расслоения в процессе хранения.

Технологический процесс изготовления субстанции прототипа включает пять стадий;
- смешение с измельчением исходных компонентов;
- проведение химической реакции компонентов;
- сушку полуфабриката;
- измельчение готового продукта;
- расфасовку субстанции препарата.

Лекарственная форма заявляемого препарата получается путем разбавления его субстанции (жидкого концентрата) водой при массовом соотношении 1:80... 1:120.

В отличие от прототипа эта лекарственная форма однофазна (представляет собой истинный водный раствор компонентов) и содержит в своем составе уксусную кислоту, препятствующую частичному гидролизу основного ацетата меди. При необходимости для усиления обезболивающего действия в состав препарата может вводиться диметилсульфоксид.

Технологический процесс изготовления субстанции заявляемого препарата существенно проще, чем при изготовлении субстанции прототипа и включает две основные стадии:
- проведение химической реакции смеси исходных компонентов;
- расфасовку готовой субстанции (жидкого концентрата) препарата.

Состав и свойства прототипа и заявляемого препарата приведены в таблице.

Способ применения лекарственной формы на водной основе заявляемого препарата аналогичен способу применения прототипа.

Испытания заявляемого препарата (условное название "Антисеп"), проведенные в Гематологическом научном центре РАМН на подопытных животных, показали, что как и прототип он обладает высокой антисептической активностью, наличием стерилизующего, санирующего и бактерицидного эффекта, ранозаживляющей активностью и повышают жизнеспособность животных даже с термическими поражениями степени III-A [3]. При использовании препарата аллергических реакций организма не наблюдалось.

Лечебный эффект заявляемого препарата как и прототипа связан с комплексным, анальгезирующим, противовоспалительным, бактерицидным воздействием ионов меди и натрия.

В состав субстанции заявляемого препарата дополнительно может быть введен диметилсульфоксид (ДМСО) от 10 до 60 мас.%. При получении лекарственной формы на водной основе содержание ДМСО в растворе составит от 0,08 до 0,75 мас. %. Его введение позволяет повысить обезболивающий эффект препарата при лечении тяжелых обширных ожогов для снижения вероятности возникновения болевого шока. Эта добавка, выбранная из большого количества обезболивающих препаратов, не только не теряет своих свойств в растворе препарата, но и проявляет синергетический (усиливающий) эффект.

Как показали исследования по сбалансированности лечебных и потребительских свойств, применение других видов солей меди, натрия и органических кислот, а также изменение их соотношений за пределами заявленных значений не приводит к оптимальному лечебному эффекту и стабильности свойств препарата, который может расслоиться при хранении с выделением осадка.

При концентрации основного ацетата меди и уксусной кислоты в лекарственной форме препарата на водной основе менее 0,003% и ацетата натрия менее 0,014% ожоги и раны излечиваются более медленно, а при концентрациях тех же компонентов более 0,006% и 0,023% соответственно лечебный эффект препарата не усиливается, а его расход возрастает.

При содержании в водном растворе препарата ДМСО менее 0,08% его вклад в повышенный обезболивающий эффект значительно снижается, а повышение его концентрации более 0,75% не приводит к усилению обезболивающего эффекта.

Таким образом, при одинаково высокой эффективности лечения прототипом и заявляемым препаратом (сочетание антисептической, бактерицидной и репарационной активности) корректировка химического состава и существенное упрощение технологического процесса изготовления последнего позволяют:
- создавать наряду с лекарственной формой в виде водного раствора и другие, вышеприведенные виды лекарственных форм;
- существенно (в 3 раза) снизить стоимость препарата, что делает его конкурентоспособным по отношению к ряду недорогих традиционных лекарств, применяемых в хирургии, стоматологии, дерматологии и др., т.е. расширить область применения.

Наиболее перспективным представляется внедрение заявляемого препарата в качестве заменителя фурацилина - одного из самых дешевых лекарственных средств, находящего самое широкое применение при лечении и предупреждении гнойно-воспалительных процессов в хирургии, отоларингологии, в глазной практике (конъюктивиты), при других гнойных процессах, требующих антибактериальной терапии: полоскание полости рта при ангинах, стоматитах и т.д.

Количественная сравнительная оценка лечебной эффективности фурацилина и заявляемого препарата, выполненная на подопытных животных в ГНЦ РАМН, показала, что препарат обладает большей антибактериальной активностью и способствует более быстрому заживлению пораженных поверхностей. Сделан предварительный вывод, что применение заявляемого препарата по тем же показаниям, что и фурацилин, обеспечит большую эффективность лечения гнойно-воспалительных процессов при сопоставимой цене лекарств.

Фармакологическое действие и способ применения препарата иллюстрируются следующими примерами.

Пример 1. Больной М. получил ожоги II - III степени рук и грудной клетки в результате возгорания одежды при пожаре. Полученные обширные ожоги в процессе лечения обрабатывали лекарственным препаратом, содержащим водный раствор 0,004% основного ацетата меди, 0,004% уксусной кислоты и 0,018% ацетата натрия. Препарат наносили непосредственно на ожоговые раны и смоченными в растворе марлевыми салфетками. После нанесения препарата рана не гноилась и быстро подсохла. На третьи сутки лечения она начала покрываться новой кожей, на одинадцатые - практически зажила и имела ровную гладкую поверхность без послеожоговых киллоидных рубцов, ничем не отличающуюся от здоровой кожи. При лечении препаратом с концентрациями:
- основного ацетата меди менее 0,003%; уксусной кислоты менее 0,003% и ацетата натрия менее 0,014% процесс заживления пораженных участков существенно замедляется;
- при концентрациях более 0,006, 0,006, 0,023% компонентов соответственно скорость заживления ран практически не меняется.

Пример 2. При лечении аналогичного ожога применялся препарат того же химического состава, что и в примере 1, и дополнительно содержащий 0,3 мас.% диметилсульфоксида. После применения лекарства был предотвращен болевой шок, и в дальнейшем наблюдалось прекращение болевых ощущений у пациента, больной спокойно спал и передвигался. В процессе лечения отмечено, что при резком снижении болевых ощущений процесс заживления ран и восстановление работоспособности пациента существенно ускоряется без применения традиционных обезболивающих средств.

Пример 3. Больной Т. получил ожоги лица и рук II - III степени в результате возгорания бензина. Применение препарата, содержащего водный раствор 0,003% основного ацетата меди, 0,003% уксусной кислоты и 0,014% ацетата натрия, привело к быстрому восстановлению кожи лица и рук без видимых послеожоговых киллоидных рубцов.

Пример 4. Больной М. получил инфицированный ожог левой стопы 3 степени. Двухнедельное лечение в клинике традиционными лекарствами привело к ликвидации инфекции, однако восстановление кожи не наблюдалось, и была намечена ее пересадка. После лечения препаратом, содержащим водный раствор 0,006% основного ацетата меди; 0,006% уксусной кислоты и 0,023% ацетата натрия, на следующий день наступило улучшение внешнего вида ожога, появились участки репаративной кожи, и на второй день после начала применения препарата заведующий отделением поликлиники отменил решение о пересадке кожи. Через пять суток наступило полное выздоровление.

Пример 5. Больная А. в возрасте 71 года получила ожог ноги, делая компресс на основе нашатырного спирта и желчи. Площадь ожога составила примерно 40 см², поверхность ожога имела красно-синий цвет, диаметр язвы в центре ожога составлял 3 см, стопа больной опухла. Для лечения применялся водный раствор из смеси 0,005 мас.% основного ацетата меди, 0,02% ацетата натрия и 0,004% уксусной кислоты. Обработка препаратом проводилась в течение 6 суток. В результате лечения рана полностью затянулась, краснота и опухоль стопы пропали, т.е. наблюдалось полное извлечение химического ожога.

Пример 6. Больной М. в результате бытового пожара получил обширные ожоги рук и боковой части туловища. Лечение в течение 40 суток в клинических условиях не привело к выздоровлению, наблюдалось нагнаивание и кровоточение пораженных участков. В последствии начал применяться водный раствор из смеси 0,004 мас.% основного ацетата меди, 0,017% ацетата натрия и 0,003% уксусной кислоты. На третьи сутки применения препарата раны начали затягиваться, а на пятые сутки наступило полное выздоровление.

Аналогичные результаты были получены при лечении ряда других поражений кожи: микротрещин, потертостей, ожогов ядовитыми растениями (борщевик), пролежней, труднозаживающих ран, послеоперационных швов, механических повреждений и т.д.

Как видно из представленных данных, предложенный препарат характеризуется большой универсальностью применения и широким аспектом лечебных свойств, значительно превосходящих известные аналоги. Оптимальное содержание компонентов в лекарственной форме на водной основе находится в пределах по 0,003. . . 0,006 мас.% основного ацетата меди и уксусной кислоты и 0,014... 0,023 мас. % ацетата натрия, при выходе за рамки которых лечебные свойства препарата ухудшаются (нижний предел) или не улучшаются (верхний предел).

Производство препарата основано на применении недифицитного отечественного сырья. Технология изготовления субстанции заявляемого препарата значительно проще, чем прототип. Он может приниматься как в клинических, так и в бытовых условиях и рекомендуется для широкого применения и расширения арсенала противоожоговых средств.

Источники информации
1. Вихреев, Бурмистрова. Ожоги. Л., Медицина, 1981.

2. Кузин и др., Терапия ожогов, 1982.

3. Доклиническое изучение лечебной эффективности нового противоожогового и ранозаживляющего препарата на основе соединений меди. Отчет по договору N 96-37 от 20.05.96 г. Гематологический научный центр РАМН, Москва, 1996 г.

4. Г. Эйхгорн. Неорганическая биохимия, М., Мир, т.1, 1978.

Препарат может быть использован в медицине для лечения ран и ожогов кожи. Препарат состоит из водного раствора, содержащего: основной ацетат меди 0,003 - 0,006 мас. %, ацетат натрия 0,014 - 0,023 мас.%, уксусную кислоту 0,003 - 0,006 мас.% и воду. Препарат может дополнительно содержать диметилсульфоксид в количестве от 0,08 до 0,75 мас.%. Препарат ускоряет заживление ран и ожогов и расширяет арсенал противоожоговых средств. 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Препарат для лечения ран и ожогов кожи, включающий водный раствор основного ацетата меди и ацетата натрия, отличающийся тем, что он дополнительно содержит уксусную кислоту при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Основной ацетат меди - 0,003 - 0,006
Ацетат натрия - 0,014 - 0,023
Уксусная кислота - 0,003 - 0,006
Вода - Остальное
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит диметилсульфоксид в количестве от 0,08 до 0,75 мас.%.