Панель для определения предрасположенности к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа и ее использование Российский патент 2024 года по МПК C12Q1/68 

Область техники, к которой относится изобретение

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к эндокринологии и генетике, и может быть использована для определения вероятности развития функциональных нарушений метаболизма и утилизации глюкозы, этиологически вызванных различными полиморфными вариантами в генах, отвечающих за синтез инсулина, восприимчивость клеток к инсулину, функцию бета-клеток поджелудочной железы, утилизацию глюкозы.

Изучение наследственной предрасположенности к многофакторным заболеваниям крайне важно для их диагностики и терапии. Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. В 1999 г. Всемирной Организацией здравоохранения была введена классификация СД основанная на различиях в механизмах развития данного заболевания:

СД 1-го типа. Развивается из-за аутоиммунной или идиопатической деструкции β-клеток поджелудочной железы, обычно приводящей к абсолютной инсулиновой недостаточности.

СД 2-го типа может развиваться двумя путями:

• с преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью;

• с преимущественным дефектом секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее.

Другие специфические типы СД (генетические дефекты функции β-клеток, генетические дефекты действия инсулина, болезни экзокринной части поджелудочной железы, эндокринопатии, инфекции, др.генетические синдромы сочетающиеся с СД) и гестационный СД, возникающий при беременности.

Для СД типа 2, так же, как и для других многофакторных заболеваний характерна полигения, то есть клинический фенотип является результатом действия нескольких генетических локусов.

В настоящее время ключевыми звеньями патогенеза СД типа 2 считают инсулинорезистентность (ИР), нарушение секреции инсулина, повышение продукции глюкозы печенью, а также наследственную предрасположенность и особенности образа жизни и питания, ведущие к ожирению. Генетический вклад можно разделить на два типа: гены, влияющие на развитие инсулинорезистентности в периферических тканях (мышцы, печень) и гены, связанные с нарушением развития, роста, пролиферации и функции β-клеток поджелудочной железы (фиг.1. Факторы развития сахарного диабета 2 типа).

По мере углубления нашего понимания патогенеза сахарного диабета расширяются возможности применения этих знаний в клинической практике. Это позволит подбирать терапию для лечения при нарушениях метаболизма глюкозы на основе генетических данных, по всем принципам превентивной и предиктивной медицины.

Уровень техники

В настоящее время оценку метаболизма глюкозы проводят по результатам лабораторного определения уровня глюкозы, инсулина, индекса инсулинорезистентности, гликированного гемоглобина, которые в комплексе с другими клинико-лабораторными показателями определяют дальнейшую тактику ведения пациента. По результатам данного обследования делается вывод о нарушениях в обмене глюкозы и назначается определенная терапия, диета и прочие лечебные мероприятия. В ряде случаев нарушения метаболизма глюкозы обусловлены генетическими нарушениями в генах: функции бета-клеток поджелудочной железы (TCF7L, KCNJ11, PPARG), секреции инсулина (TCF7L, CDKAL), ассоциированных с индексом массы тела и ожирения (ADIPOQ, FTO, HHEX, MC4R, KCNQ1), повышенного уровня глюкозы (SLC30A8, TCF7L, CDKAL), инсулинорезистентности (TCF7L), гестационного диабета (MTNR1B, CDKAL1, HHEX), ассоциированных с СД 2-го типа (TCF7L, KCNJ11, PPARG, CDKAL, ADIPOQ, FTO, HHEX, SLC30A8, MC4R, KCNQ1, MTNR1B).

Некоторые полиморфные варианты генов хорошо известны своей ассоциацией с СД2, например, как PPARA, другие являются новыми и потенциально открывают новые возможности для дальнейших исследований. В работе [Liuetal. BMC SystemsBiology 2012, 6(Suppl 3):S15] были исследованы массивы данных, полученных от практически здоровых лиц (3004человек), в сравнении массивом данных, полученных от 1999 больных сахарным диабетом 2 типа. В результате было показано более 10 значимых полиморфизмов, ассоциированных в СД 2 типа. Найденные ассоциации могут использоваться для лучшего понимания патогенеза сахарного диабета 2 типа.

В научной литературе описаны различные полиморфизмы, связанные с гестационным сахарным диабетом (ГСД), который может поражать один или несколько функции, в статье [Ortega-Contreras B, Armella A, Appel J, et al (2022) Pathophysiological Role of Genetic Factors Associated With Gestational Diabetes Mellitus. Front. Physiol. 13:769924.doi: 10.3389/fphys.2022.769924] суммированы основные ткани и органы, которые могут подвержены влиянию полиморфизмов, ассоциированных с ГСД во время беременности.

Комплексное фенотипирование и генотипирование больных диабетом на преддиабетической стадии помогает в точной диагностике, профилактике, прогнозировании и терапии. Усовершенствование геномных технологий привело к идентификации нескольких генетических локусов, связанный с СД2. Однако полный набор вариантов генов предрасположенности к СД2 остается неадекватным, что требует дополнительных генетических исследований среди представителей различных этнических групп [Venkatachalapathy et al, Pharmacogenomics and Personalized Medicinein Type 2 Diabetes Mellitus: Potential Implications for Clinical Practice Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2021:14 https://doi.org/10.2147/PGPM.S329787; https://www.snpedia.com/index.php/Rs2241766].

Наиболее близким аналогом разработанной нами диагностической панели является диагностическая панель по исследованию рисков развития СД 2 типа, которая уже существует на рынке медицинских лабораторных услуг [https://genomed.ru, https://web.archive.org/web/20221129171801/https:/price.genomed.ru/analysis/view?id=618]. Известная панель содержит средства для определения следующих полиморфизмов:TCF7L2 - rs7903146, rs12255372, MTNR1B - rs10830963, CDKAL1 - rs7754840, rs7756992, KCNJ11- rs5219. В известной панели предложено использование сочетания генотипов полиморфизмов в генах: функции бета-клеток поджелудочной железы (TCF7L, KCNJ11), секреции инсулина (TCF7L, CDKAL), ассоциированных с индексом массы тела и ожирении (FTO), повышенного уровня глюкозы (TCF7L, CDKAL), инсулинорезистентности (TCF7L), гестационного диабета (MTNR1B, CDKAL1), ассоциированных с СД 2-го типа (TCF7L, KCNJ11, CDKAL, FTO, MTNR1B).

Однако применение данной известной панели для полноценной диагностики ограничивается тем, что исследуются не все участки генов, ассоциированных с развитием метаболического синдрома, СД и ожирением, что не позволяет сделать полноценный диагностический охват возможных предрасположенностей к данным нарушениям.

Технической проблемой решаемой в настоящем изобретении являлся оригинальный выбор сочетания генов/полиморфизмов/генотипов, подходящий для точного выявления предрасположенности к развитию сахарного диабета, о чем свидетельствует практическое отсутствие на рынке диагностических панелей полиморфизмов (SNP), подходящих для диагностики нарушений обмена глюкозы, развития ожирения, метаболического синдрома и СД 2-го типа.

Раскрытие сущности изобретения

Достигаемым техническим результатом настоящего изобретения является повышение точности определения предрасположенности к развитию нарушений обмена глюкозы, развития ожирения, метаболического синдрома и СД 2-го типа, на основе уникального сочетания полиморфизмов, что позволяет одномоментно выявлять наиболее часто встречающиеся полиморфизмы, дает возможность провести более полный диагностический охват и не пропустить возможные изменения в генотипе. Данная панель также позволит превентивно скорректировать тип питания, образ жизни пациента, подобрать эффективную дозировку лекарственных препаратов.

Достижение указанного технического результата обеспечивается предложенной панелью для определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма на основе использования уникального сочетания генотипов полиморфизмов в генах: функции бета-клеток поджелудочной железы (TCF7L, KCNJ11, PPARG), секреции инсулина (TCF7L, CDKAL), ассоциированных с индексом массы тела и ожирения (ADIPOQ, FTO, HHEX, MC4R, KCNQ1), повышенного уровня глюкозы(SLC30A8, TCF7L, CDKAL), инсулинорезистентности (TCF7L), гестационного диабета (MTNR1B, CDKAL1, HHEX), ассоциированных с СД 2-го типа (TCF7L, KCNJ11, PPARG, CDKAL, ADIPOQ, FTO, HHEX, SLC30A8, MC4R, KCNQ1, MTNR1B).

Созданная панель включает средства для обнаружения в образце от пациента следующих полиморфизмов:

PPARG - rs1801282

TCF7L2 - rs7903146, rs12255372, rs7901695

MC4R - rs2229616

ADIPOQ - rs1501299, rs182052, rs2241766

KCNQ1 - rs2237892

FTO - rs17817449, rs1121980, rs1421085

MTNR1B - rs10830963

CDKAL1 - rs7754840, rs7756992, rs9465871,

SLC30A8 - rs13266634

HHEX - rs5015480

KCNJ11- rs5219, rs5215

Достижение указанного технического результата обеспечивается также предложенным способом определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма на основе использования уникального сочетания генотипов полиморфизмов в генах: функциибета-клетокподжелудочнойжелезы (TCF7L, KCNJ11, PPARG), секрецииинсулина (TCF7L, CDKAL), ассоциированных с индексом массы тела и ожирения (ADIPOQ, FTO, HHEX, MC4R, KCNQ1), повышенного уровня глюкозы (SLC30A8, TCF7L, CDKAL), инсулинорезистентности (TCF7L), гестационного диабета (MTNR1B, CDKAL1, HHEX), ассоциированных с СД 2-готипа (TCF7L, KCNJ11, PPARG, CDKAL, ADIPOQ, FTO, HHEX, SLC30A8, MC4R, KCNQ1, MTNR1B).

Предложенный способ характеризуется использованием средств для обнаружения в образце от пациента полиморфизмов генов, ассоциированных с нарушениями метаболизма глюкозы, и выявлением по результатам обнаружения полиморфизмов возможной предрасположенности пациента к развитию ожирения, метаболического синдрома и СД 2-го типа.

При этом предложенный способ предусматривает использование указанной панели полиморфизмов, а именно способ включает выявление в образце от пациента следующих полиморфизмов:

1. PPARG - rs1801282

2. TCF7L2 - rs7903146, rs12255372, rs7901695

3. MC4R - rs2229616

4. ADIPOQ - rs1501299, rs182052, rs2241766

5. KCNQ1 - rs2237892

6. FTO - rs17817449, rs1121980, rs1421085

7. MTNR1B - rs10830963

8. CDKAL1 - rs7754840, rs7756992, rs9465871,

9. SLC30A8 - rs13266634

10. HHEX - rs5015480

11. KCNJ11- rs5219, rs5215,

где наличие у пациента хотя бы одного из указанных полиморфизмов свидетельствует о возможной предрасположенности к развитию нарушений метаболизма.

По полученным нами данным, при использовании альтернативной диагностической панели для диагностики предрасположенностей к риску развития СД2, ожирения и инсулинорезистентности, из-за недостаточного охвата рисковых аллелей в генах, ассоциированных с развитием нарушений метаболизма, возможно установление ошибочного вывода, например, об отсутствии риска СД. При сравнении результатов исследования Пациента №3 с помощью альтернативной диагностической панели, было выявлено, что отсутствуют риски развития нарушения метаболизма глюкозы, низкий риск развития СД, инсулинорезистенстности и ожирения, при этом при анализе полиморфизмов с помощью предложенной панели были обнаружены полиморфизмы в генах рецептора мелатонина 1B (MTNR1B), рецептора активируемый пролифераторомперексиса типа 2 (PPARG2), в гене трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8), и данный генотип ассоциирован с увеличением риска СД2, метаболического синдрома более чем в 2 раза, о чем и свидетельствовали данные дополнительных лабораторных исследований (табл.8). Для поиска подходящего для создания панели сочетания полиморфизмов, позволяющих составить однозначное предположение о риске нарушений метаболизма было проведено исследование с учетом следующих факторов, указанных в таблице 1.

Таблица 1

Гены и полиморфные варианты Патологический генотип Возможные эффекты KCNJ11 rs5219 NC_000011.10:g.17388025 C>T (K (Lys) > * (Ter)) Гомозигота - Т/Т, гетерозигота C/T Т/Т - увеличение риска СД2 в 2,5
С/Т - увеличение риска СД2 в 1,7 rs5215 NC_000011.10:g.17387083C>T ( V (Val) > I (Ile)) Гомозигота - Т/Т фактор риска развития СД2 Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2)
CYP2C9 rs7903146 NC_000010.11:g.112998590C>T Гомозигота - Т/Т, гетерозигота C/T T/Т - увеличение риска СД2 в 3,5 раза. Снижение выработки инсулина натощак и при увеличении уровня глюкозы.
С/Т – увеличение риска СД2 в 2,1 раза. Снижение выработки инсулина натощак и при увеличении уровня глюкозы. rs 12255372 NC_000010.11:g.113049143G>T Гомозигота - Т/Т гетерозигота G/T G/Т - увеличение риска СД2 в 1.3 раза, более высокий уровень при нагрузке глюкозой.
T/T - увеличение риска СД2 в 1.5 раза, более высокий уровень при нагрузке глюкозой. rs7901695 NC_000010.11:g.112994329T>C Гомозигота - C/C увеличение риска СД2 в 1.2 раза Ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8) rs13266634 NC_000008.11:g.117172544C>T Гомозигота С/С гетерозигота С/Т С/С - увеличение риска СД2 в 3 раза, снижение выработки инсулина
С/Т - увеличение риска СД2 в 2,5 раза Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкиназы типа 5 (CDKAL1) rs13266634 NC_000008.11:g.117172544C>T Гомозигота С/С фактор риска повышения ИМТ и гестационного диабета rs7756992 NC_000006.12:g.20679478A>G Гомозигота - G/G гетерозигота A/G A/G - фактор риска гестационного диабета, повышения уровня глюкозы, ухудшение секреции инсулина
G/G - увеличение риска СД2 в 1,3 раза, фактор риска гестационного диабета, повышения уровня глюкозы, ухудшение секреции инсулина rs9465871 NC_000006.12:g.20717024T>C Гомозигота С/С гетерозигота С/Т С/С - увеличение риска СД2 в 2,2 раза
С/Т - увеличение риска СД2 в 1,2 раза Хромосомная область HHEX-IDE rs5015480 NC_000010.11:g.92705802C>T Гомозигота - T/T T/T - фактор риска гестационного диабета Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) rsrs2241766, NC_000018.10:g.60372043C>T Патологический генотип и ассоциации: патологический вариант отсутствует! С/С и С/Т – уменьшение риска СД2 типа, метаболического синдрома и ИМТ rs182052 NC_000003.12:g.186842993G>A Гомозигота - А/A A/A – снижение уровня адипонектина, фактор риска поликистоза яичников и увеличения ИМТ Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO) rs1421085 NC_000016.10:g.53767042T>C Гомозигота С/С гетерозигота С/Т C/C – увеличивает риск ожирения в 1,7 раза
С/Т - увеличивает риск ожирения в 1,3 раза rs17817449 NC_000016.10:g.53779455T>G Гомозигота - G/G гетерозигота - G/T G/G – увеличивает риск ожирения в 1,7 раза
G/Т - увеличивает риск ожирения в 1,3 раза rs1121980 NC_000016.10:g.53775335G>A Гомозигота - A/A гетерозигота G/A A/A – увеличивает риск ожирения в 2.8 раза
G/A - увеличивает риск ожирения в 1,6 раз Рецептор активируемый пролифераторомперексиса типа γ2 (PPARG2) NC_000003.12:g.12351626 C>T, rs1801282 (Рro12Аla) Гомозигота - Т/Т, гетерозигота C/T C/T, T/T- увеличение риска СД2, метаболического синдрома, инсулинорезистентности, повышение ИМТ. Ген калиевого потенциалзависимого канала, 1 подсемейства Q (KCNQ1) rs2237892 NC_000011.10:g.2818521C>T Гомозигота - T/T T/T – увеличение риска СД2, гестационный диабет, быстрый набор веса у детей, ухудшение ответа при лечении СД2 препаратами сульфонилмочевины Ген рецептора меланокортина 4 (MC4R) rs3816873 NC_000004.12:g.99583507T>C Гомозигота - Т/Т, гетерозигота T/C T/C, T/T – уменьшение риска развития СД2 типа в 2 раза. Ген рецептора мелатонина 1B (MTNR1B) rs7754840 NC_000006.12:g.20661019G>C Гомозигота С/С гетерозигота С/G С/С – риск развития гестационного диабета, увеличение риска развития СД2 типа в 1,5 раза, увеличение уровня глюкозы натощак.
С/G – увеличение риска развития СД2 типа в 1,3 раза

Согласно результатам проведенных исследований, на статистически значимой когорте пациентов были отобраны одиннадцать генов, а именно PPARG,TCF7L2, MC4R, ADIPOQ, KCNQ1,FTO, MTNR1B, CDKAL1, SLC30A8,HHEX, KCNJ11,выявлены определенные полиморфизмы этих генов и установлены наиболее ассоциированные с нарушениями метаболизма генотипы указанных полиморфизмов, где наличие у пациента хотя бы одного из следующих полиморфизмов:

1. PPARG - rs1801282

2. TCF7L2 - rs7903146, rs12255372, rs7901695

3. MC4R - rs2229616

4. ADIPOQ - rs1501299, rs182052, rs2241766

5. KCNQ1 - rs2237892

6. FTO - rs17817449, rs1121980, rs1421085

7. MTNR1B - rs10830963

8. CDKAL1 - rs7754840, rs7756992, rs9465871,

9. SLC30A8 - rs13266634

10. HHEX - rs5015480

11. KCNJ11- rs5219, rs5215

где наличие у пациента хотя бы одного из указанных полиморфизмов свидетельствует о возможной предрасположенности к развитию нарушений метаболизма.

Определение именно такого сочетания генотипов полиморфизмов указанных генов является диагностически значимым, так как охватывает достаточное количество генов, участвующих в функции бета-клеток поджелудочной железы, секреции инсулина, ассоциированных с индексом массы тела и ожирении, ассоциированных с повышенным уровнем глюкозы, развитием инсулинорезистентности, гестационного диабета , и СД 2-го типа.

Осуществление изобретения.

В основе предложенного изобретения лежит молекулярно-генетическое исследование образцов клеток, тканей или физиологических жидкостей от пациентов. В качестве неограничивающего примера приведено исследование образца периферической крови пациентов, в возрасте от 18 лет, на следующие группы мутаций в генах PPARG, TCF7L2, MC4R, ADIPOQ, KCNQ1, FTO, MTNR1B, CDKAL1, SLC30A8, HHEX, KCNJ11.

Процедура молекулярно-генетического исследования осуществляется следующим образом:

Для проведения генотипирования используется ДНК, выделенная из клеток крови человека. Для выделения используется, например, набор "ПРОБА-ГС-ГЕНЕТИКА" (ДНК-технология, Россия) или другой набор реагентов, позволяющий выделить ДНК из периферической крови с концентрацией выше 5 нг/мкл. Процедура выделения происходит по протоколу производителя.

В качестве реактивов для постановки полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) используется, например, набор "5X ScreenMix-HS" (Евроген, Россия). В полимеразной цепной реакции используются, например, зонды типа TaqMan. Подбор олигонуклеотидов (праймеров и зондов) осуществлялся с помощью, например, ПО PrimerExpress v3 (Thermo, США). Синтез олигонуклеотидов производится, например, на приборе AppliedBiosistems 3900 (Thermo, США) по заказу в ООО"Люмипроб Рус"(Россия).

Для проведения ПЦР используется, например, амплификатор CFX96 c1000 Touch (BioRad) с детекцией продуктов амплификации в режиме реального времени.

Диагностика осуществляется по данным, полученным по результатам молекулярно-генетического анализа участков генов на наличие аллелей риска – патологических генотипов (Таблица 2).

Таблица 2.

Ген Полиморфизм Патологический генотип Ген KCNJ11 rs5219 NC_000011.10:g.17388025 C>T (K (Lys) > * (Ter)) Гомозигота - Т/Т, гетерозигота C/T rs5215 NC_000011.10:g.17387083C>T ( V (Val) > I (Ile)) Гомозигота - Т/Т Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2)
CYP2C9 rs7903146 NC_000010.11:g.112998590C>T Гомозигота - Т/Т, гетерозигота C/T rs 12255372 NC_000010.11:g.113049143G>T Гомозигота - Т/Т гетерозигота G/T rs7901695 NC_000010.11:g.112994329T>C Гомозигота - C/C Ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8) rs13266634 NC_000008.11:g.117172544C>T Гомозигота С/С гетерозигота С/Т Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкиназы типа 5 (CDKAL1) rs13266634 NC_000008.11:g.117172544C>T Гомозигота С/С rs7756992 NC_000006.12:g.20679478A>G Гомозигота - G/G гетерозигота A/G rs9465871 NC_000006.12:g.20717024T>C Гомозигота С/С гетерозигота С/Т Хромосомная область HHEX-IDE rs5015480 NC_000010.11:g.92705802C>T Гомозигота - T/T Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) rs2229616, NC_000018.10:g.60372043C>T Патологический генотип и ассоциации: патологический вариант отсутствует! rs182052 NC_000003.12:g.186842993G>A Гомозигота - А/A Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO) rs1421085 NC_000016.10:g.53767042T>C Гомозигота С/С гетерозигота С/Т rs17817449 NC_000016.10:g.53779455T>G Гомозигота - G/G гетерозигота - G/T rs1121980 NC_000016.10:g.53775335G>A Гомозигота - A/A гетерозигота G/A Рецептор активируемый пролифераторомперексиса типа γ2 (PPARG2) NC_000003.12:g.12351626 C>T, rs1801282 (Рro12Аla) Гомозигота - Т/Т, гетерозигота C/T Ген калиевого потенциалзависимого канала, 1 подсемейства Q (KCNQ1) rs2237892 NC_000011.10:g.2818521C>T Гомозигота - T/T Ген рецептора меланокортина 4 (MC4R) rs3816873 NC_000004.12:g.99583507T>C Гомозигота - Т/Т, гетерозигота T/C Ген рецептора мелатонина 1B (MTNR1B) rs7754840 NC_000006.12:g.20661019G>C Гомозигота С/С гетерозигота С/G

Ниже приведены примеры, демонстрирующие возможность достижения указанного технического результата, в которых показаны результаты исследований образцов от пациентов и подтверждение возможности реализации прогнозирования различий в функции бета-клеток поджелудочной железы, секреции инсулина, метаболизме глюкозы, которые были подтверждены дополнительными клинико-лабораторными исследованиями.

Примеры осуществления изобретения

ПРИМЕР 1: Пациент, 1974 г.р., пол женский, рост 165 см, вес 84 кг, ИМТ = 30,1.

Результаты анализа на генетические факторы риска к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатель Генотип Ген белка Адипонектина (ADIPOQ), полиморфизм rs2241766 NC_000018.10:g.60372043 C>T Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs182052 NC_000003.12:g.186842993 G>A Генотип G/A. Генотип не ассоциирован с развитием патологии. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs1501299 NC_000003.12:g.186853334 G>T Генотип G/T. Генотип не имеет ассоциации с развитием патологии. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/T. Генотип не имеет ассоциации с развитием патологии. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs7756992 NC_000006.12:g.20679478 A>G Генотип A/G. Генотип ассоциирован с риском развития гестационного диабета, повышением уровня глюкозы, ухудшением секреции инсулина Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs9465871 NC_000006.12:g.20717024 T>C Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1421085 NC_000016.10:g.53767042T>C Генотип Т/С. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 1,5 раза. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs17817449 NC_000016.10:g.53779455T>G Генотип T/G. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 1,3 раза. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1121980 NC_000016.10:g.53775335G>A Генотип C/G. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 1,6 раз. Хромосомная область HHEX-IDE, полиморфизм rs5015480 NC_000010.11:g.92705802 C>T Генотип C/T. Генотип не ассоциирован с развитием патологии. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5219 NC_000011.10:g.17388025 C>T (K (Lys) > (Ter)) Генотип C/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 1,7 раз. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5215 NC_000011.10:g.17387083 C>T ( V (Val) > I (Ile)) Генотип C/T. Генотип не ассоциирован с развитием патологии. Ген калиевого потенциалзависимого канала, 1 подсемейства Q (KCNQ1), полиморфизм rs2237892 NC_000011.10:g.2818521 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген рецептора меланокортина 4 (MC4R), полиморфизм rs3816873 NC_000004.12:g.99583507 T>C Генотип C/C.Патологический аллель не обнаружен. Ген рецептора мелатонина 1B (MTNR1B), полиморфизм rs7754840 NC_000006.12:g.20661019 G>C Генотип G/C. Генотип ассоциирован с увеличением риска развития СД2 типа в 1,3 раза Рецептор активируемый пролифераторомперексиса типа 2 (PPARG2), полиморфизм rs1801282 NC_000003.12:g.12351626 C>T, Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7903146 NC_000010.11:g.112998590 C>T, Генотип C/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 2,1 раза. Снижение выработки инсулина натощак и при увеличении уровня глюкозы. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs12255372 NC_000010.11:g.113049143 G>T Генотип G/T. Генотп ассоциирован с увеличением риска СД2 в 1.3 раза, более высокая концентрация глюкозы в крови после еды. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7901695 NC_000010.11:g.112994329 T>C Генотип T/C. Генотип не имеет ассоциации с патологическим состояниями.

Таким образом, можно предположить, что возможно развитие нарушений метаболизма у данного пациента, т.к. выявлены полиморфизмы в гене белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), гене, ассоциированным с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), гене белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), гене рецептора мелатонина 1B (MTNR1B), гене транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), в генотипах, ассоциированных с увеличением риска ожирения, развития СД2, инсулинорезистентности в 1,3-2,1 раза.

Выявленные изменения в генотипе были подтверждены данными лабораторных исследований (таблица 4).

Таблица 4.

Название теста Результат Ед. изм. Норма Инсулин натощак 18,9 мкМЕ/мл 2 - 27 Индекс инсулинорезистентности НОМА 5,71 Ед 0,00 - 2,77 Глюкоза натощак 6,8 ммоль/л 3,8 - 6,1 Гликированный гемоглобин (HbA1c) 5,7 % 4,0 - 6,0

Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушены механизмы метаболизма и утилизации глюкозы, индекс инсулинорезистентности значительно превышает верхнюю границу нормы, значение глюкозы значительно выше нормы, значение гликированного гемоглобина стремиться к верхней границе нормы, т.е. лабораторные показатели свидетельствуют о гипергликемии, клинические показатели свидетельствуют о метаболическом синдроме.

ПРИМЕР 2: Пациент, 2010 г.р., пол мужской, ИМТ> 25.

Результаты анализа на генетические факторы риска к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа (таблица 5).

Таблица 5.

Таким образом, можно предположить, что возможно развитие нарушений метаболизма у данного пациента, т.к. выявлены полиморфизмы в гене белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), гене, ассоциированным с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), в генотипах, ассоциированных с риском повышения уровня глюкозы, ухудшения секреции инсулина,увеличением риска ожирения, в 1,3 раза.

Выявленные изменения в генотипе были подтверждены данными лабораторных исследований, представленными в таблице 6.

Таблица 6.

Название теста Результат Ед. изм. Нормы Инсулин натощак 41,8 мкМЕ/мл 2 - 27 С-реактивный белок (СРБ) ультрачувствительный 1,060 мг/л <1 Низкий риск Индекс инсулинорезистентности НОМА 10,03 Ед 0,00 - 2,77 Глюкоза натощак 5,4 ммоль/л 3,8 - 6,1

Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушены механизмы метаболизма и утилизации глюкозы, инсулин и индекс инсулинорезистентности значительно превышает верхнюю границу нормы, но значение глюкозы в пределах нормы, т.е. лабораторные показатели свидетельствуют о гиперинсулинемии, клинические показатели свидетельствуют о метаболическом синдроме.

ПРИМЕР 3: Пациентка, 1951 г.р., пол женский, ИМТ=30. Результаты анализа на генетические факторы риска к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа (таблица 7).

Таблица 7.

Показатель Генотип Ген белка Адипонектина (ADIPOQ), полиморфизм rs2241766NC_000018.10:g.60372043 C>T Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs182052 NC_000003.12:g.186842993 G>A Генотип G/A. Генотип не ассоциирован с развитием патологии. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs1501299 NC_000003.12:g.186853334 G>T Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/T. Генотип не имеет ассоциации с развитием патологии. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs7756992 NC_000006.12:g.20679478 A>G Генотип A/A. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs9465871 NC_000006.12:g.20717024 T>C Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1421085 NC_000016.10:g.53767042T>C Генотип Т/Т. Патологический генетический вариант не обнаружен Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs17817449 NC_000016.10:g.53779455T>G Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1121980 NC_000016.10:g.53775335G>A Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Хромосомная область HHEX-IDE, полиморфизм rs5015480 NC_000010.11:g.92705802 C>T Генотип C/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5219 NC_000011.10:g.17388025 C>T (K (Lys) > (Ter)) Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5215 NC_000011.10:g.17387083 C>T ( V (Val) >I (Ile)) Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген калиевого потенциалзависимого канала, 1 подсемейства Q (KCNQ1), полиморфизм rs2237892 NC_000011.10:g.2818521 C>T Генотип C/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген рецептора меланокортина 4 (MC4R), полиморфизм rs3816873 NC_000004.12:g.99583507 T>C Генотип C/C. Патологический аллель не обнаружен. Ген рецептора мелатонина 1B (MTNR1B), полиморфизм rs7754840 NC_000006.12:g.20661019 G>C Генотип G/C. Генотип ассоциирован с увеличением риска развития СД2 типа в 1,3 раза Рецептор активируемый пролифераторомперексиса типа 2 (PPARG2), полиморфизм rs1801282 NC_000003.12:g.12351626 C>T, Генотип C/T.Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2, метаболического синдрома, инсулинорезистентности, повышение ИМТ. Ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 2,5 раза. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7903146 NC_000010.11:g.112998590 C>T, Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs12255372 NC_000010.11:g.113049143 G>T Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7901695 NC_000010.11:g.112994329 T>C Генотип T/C. Генотип не имеет ассоциации с патологическим состояниями.

Таким образом, можно предположить, что возможно развитие нарушений метаболизма у данного пациента, т.к. выявлены полиморфизмы в гене рецептора активируемого пролифераторомперексиса типа 2 (PPARG2), гене трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8), в генотипах, ассоциированных с увеличением риска СД2 (в 2.5 раза), метаболического синдрома, инсулинорезистентности, повышение ИМТ.

Выявленные изменения в генотипе, подтверждены данными лабораторных исследований, представленными в таблице 8:

Таблица 8.

Название теста Результат Ед. изм. Нормы Индекс инсулинорезистентности НОМА 4,49 Ед 0,00 - 2,77 С-реактивный белок (СРБ) ультрачувствительный 0,930 мг/л менее 1 Низкий риск Инсулин натощак 20,6 мкМЕ/мл 2 - 27 Глюкоза натощак 4,9 ммоль/л 3,8 - 6,1 Гликированный гемоглобин (HbA1c) 5,8 % 4,0 - 6,0 Холестерин ЛПВП 0,86 ммоль/л 1,15-1,68 умеренный риск,
более 1.68 риск отсутствует,
менее 1.15 высокий риск

Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушены механизмы метаболизма и утилизации глюкозы, индекс инсулинорезистентности значительно превышает верхнюю границу нормы, значение гликированного гемоглобина стремиться к верхней границе нормы, а также нарушен обмен липидов, и показатель холестерина ЛПВП, соответствует высокому риску развития атеросклероза, т.е. лабораторные показатели свидетельствуют о гипергликемии, клинические показатели свидетельствуют о метаболическом синдроме.

ПРИМЕР 4: Пациент, 1948 г.р., пол женский, ИМТ=29. Результаты анализа на генетические факторы риска к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа (таблица 9):

Таблица 9.

Таким образом, можно предположить, что возможно развитие нарушений метаболизма у данного пациента, т.к. выявлены полиморфизмы в генах белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), гене, ассоциированном с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), в хромосомной области HHEX-IDE, гене рецептора мелатонина 1B (MTNR1B), в генотипах, ассоциированных с увеличением риска СД2 (в 1.3-2.2 раза), и ожирения в 2 раза.

Выявленные изменения в генотипе, подтверждены данными лабораторных исследований, представленными в таблице 10:

Таблица 10.

Название теста Результат Ед. изм. Нормы Индекс инсулинорезистентности НОМА 7,94 Ед 0,00 - 2,77 Инсулин натощак 28,79 мкМЕ/мл 2 - 27 Глюкоза натощак 6,2 ммоль/л 3,8 - 6,1

Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушены механизмы метаболизма и утилизации глюкозы, индекс инсулинорезистентности значительно превышает верхнюю границу нормы, значение глюкозы значительно выше нормы, значение гликированного гемоглобина стремиться к верхней границе нормы, т.е. лабораторные показатели свидетельствуют о гипергликемии, клинические показатели свидетельствуют о метаболическом синдроме.

ПРИМЕР 5: Пациент, 1992 г.р., пол мужской, ИМТ=25. Результаты анализа на генетические факторы риска к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа (таблица 11):

Таблица 11.

Показатель Генотип Ген белка Адипонектина (ADIPOQ), полиморфизм rs2241766 NC_000018.10:g.60372043 C>T Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs182052 NC_000003.12:g.186842993 G>A Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs1501299 NC_000003.12:g.186853334 G>T Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/T. Генотип не имеет ассоциации с развитием патологии. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs7756992 NC_000006.12:g.20679478 A>G Генотип A/A. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs9465871 NC_000006.12:g.20717024 T>C Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1421085 NC_000016.10:g.53767042T>C Генотип С/С. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 2 раза. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs17817449 NC_000016.10:g.53779455T>G Генотип G/G. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 1,7 раза. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1121980 NC_000016.10:g.53775335G>A Генотип G/A. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 1,6 раз. Хромосомная область HHEX-IDE, полиморфизм rs5015480 NC_000010.11:g.92705802 C>T Генотип C/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5219 NC_000011.10:g.17388025 C>T (K (Lys) > (Ter)) Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5215 NC_000011.10:g.17387083 C>T ( V (Val) > I (Ile)) Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген калиевого потенциалзависимого канала, 1 подсемейства Q (KCNQ1), полиморфизм rs2237892 NC_000011.10:g.2818521 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген рецептора меланокортина 4 (MC4R), полиморфизм rs3816873 NC_000004.12:g.99583507 T>C Генотип T/T.Генотип ассоциирован с уменьшением риска развития СД2 типа в 2 раза. Ген рецептора меланокортина 4 (MC4R), полиморфизм rs3816873 NC_000004.12:g.99583507 T>C Генотип C/C. Патологический аллель не обнаружен. Рецептор активируемый пролифераторомперексиса типа 2 (PPARG2), полиморфизм rs1801282 NC_000003.12:g.12351626 C>T, Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7903146 NC_000010.11:g.112998590 C>T, Генотип C/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 2,1 раза. Снижениевыработкиинсулинанатощак и приувеличенииуровняглюкозы. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs12255372 NC_000010.11:g.113049143 G>T Генотип G/T. Генотп ассоциирован с увеличением риска СД2 в 1.3 раза, более высокая концентрация глюкозы в крови после еды. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7901695 NC_000010.11:g.112994329 T>C Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен.

Таким образом, можно предположить, что возможно развитие нарушений метаболизма у данного пациента, т.к. выявлены полиморфизмы в гене, ассоциированном с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO) – в 1,6-2 раза, в гене транскрипционного фактора 7 (TCF7L2, в генотипах, ассоциированных с увеличением риска СД2 в 2,1 раза.

Выявленные изменения в генотипе, подтверждены данными лабораторных исследований, представленными в таблице 12:

Таблица 12.

Название теста Результат Ед. изм. Нормы Триглицериды 2,5 ммоль/л до 1,7 Индекс атерогенности 5,4 менее 5,0 Холестерин ЛПНП 4,00 ммоль/л менее 2.59-3.34 оптимальный уровень;
3,34-4,12 пограничный уровень;
4,12-4,89 высокий риск; более 4.89 очень высокий риск Глюкоза натощак 5,2 ммоль/л 3,8 - 6,1

Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушен обмен липидов, высокий индекс атерогенности свидетельствует о риске атеросклероза, но значение глюкозы находится в пределах нормы, т.е. лабораторные показатели свидетельствуют о гиперлипидемии, клинические показатели свидетельствуют о метаболическом синдроме.

РИМЕР 6: Пациент, 1993 г.р., пол женский, ИМТ=26. Результаты анализана генетические факторы риска к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа (таблица 13):

Таблица 13.

Показатель Генотип Ген белка Адипонектина (ADIPOQ), полиморфизм rs2241766 NC_000018.10:g.60372043 C>T Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs182052 NC_000003.12:g.186842993 G>A Генотип G/A. Генотип не ассоциирован с развитием патологии. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs1501299 NC_000003.12:g.186853334 G>T Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs7756992 NC_000006.12:g.20679478 A>G Генотип A/A. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs9465871 NC_000006.12:g.20717024 T>C Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1421085 NC_000016.10:g.53767042T>C Генотип С/С. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 2 раза. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs17817449 NC_000016.10:g.53779455T>G Генотип G/G. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 1,7 раза. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1121980 NC_000016.10:g.53775335G>A Генотип G/A. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 1,6 раз. Хромосомная область HHEX-IDE, полиморфизм rs5015480 NC_000010.11:g.92705802 C>T Генотип C/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5219 NC_000011.10:g.17388025 C>T (K (Lys) > (Ter)) Генотип C/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 1,7 раз. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5215 NC_000011.10:g.17387083 C>T ( V (Val) > I (Ile)) Генотип C/T. Генотип не имеет ассоциации с развитие патологических состояний. Ген калиевого потенциалзависимого канала, 1 подсемейства Q (KCNQ1), полиморфизм rs2237892 NC_000011.10:g.2818521 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген рецептора меланокортина 4 (MC4R), полиморфизм rs3816873 NC_000004.12:g.99583507 T>C Генотип C/C. Патологический аллель не обнаружен. Ген рецептора мелатонина 1B (MTNR1B), полиморфизм rs7754840 NC_000006.12:g.20661019 G>C Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Рецептор активируемый пролифераторомперексиса типа 2 (PPARG2), полиморфизм rs1801282 NC_000003.12:g.12351626 C>T, Генотип C/T.Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2, метаболического синдрома, инсулинорезистентности, повышение ИМТ. Ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 2,5 раза. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7903146 NC_000010.11:g.112998590 C>T, Генотип T/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 3,5 раза. Снижение выработки инсулина натощак и при увеличении уровня глюкозы. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs12255372 NC_000010.11:g.113049143 G>T Генотип G/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 1.3 раза, более высокая концентрация глюкозы в крови после еды. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7901695 NC_000010.11:g.112994329 T>C Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен.

Таким образом, можно предположить, что возможно развитие нарушений метаболизма у данного пациента, т.к. выявлены полиморфизмы в гене, ассоциированном с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO) – в 1,6-1,7 раза, в гене белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), Рецептор активируемый пролифераторомперексиса типа 2 (PPARG2), Ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8), Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), в генотипах, ассоциированных с увеличением риска СД2 в 1,7-3,5 раза, развитием метаболического синдрома, инсулинорезистентности, повышением ИМТ.

Выявленные изменения в генотипе, подтверждены данными лабораторных исследований, представленными в таблице 14:

Таблица 14.

Название теста Результат Ед. изм. Нормы Холестерин общий 6,8 ммоль/л 5.2-6.2 пограничный уровень,
менее 5.2 желательный уровень,
более 6.2 высокий уровень Холестерин ЛПНП 4,35 ммоль/л менее 2.59-3.34 оптимальный уровень; 3,34-4,12 пограничный уровень;
4,12-4,89 высокий риск; менее 4.89 очень высокий риск Глюкоза натощак 4,5 ммоль/л 3,8 - 6,1

Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушен обмен липидов, но значение глюкозы находится в пределах нормы, т.е. лабораторные показатели свидетельствуют о гиперлипидемии, клинические показатели свидетельствуют о метаболическом синдроме.

ПРИМЕР 7: Пациент, 1964 г.р., пол женский, ИМТ=28. Результаты анализана генетические факторы риска к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа (таблица 15):

Таблица 15.

Показатель Генотип Ген белка Адипонектина (ADIPOQ), полиморфизм rs2241766 NC_000018.10:g.60372043 C>T Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs182052 NC_000003.12:g.186842993 G>A Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs1501299 NC_000003.12:g.186853334 G>T Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs7756992 NC_000006.12:g.20679478 A>G Генотип A/A. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs9465871 NC_000006.12:g.20717024 T>C Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1421085 NC_000016.10:g.53767042T>C Генотип Т/Т. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs17817449 NC_000016.10:g.53779455T>G Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1121980 NC_000016.10:g.53775335G>A Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Хромосомная область HHEX-IDE, полиморфизм rs5015480 NC_000010.11:g.92705802 C>T Генотип C/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5219 NC_000011.10:g.17388025 C>T (K (Lys) > (Ter)) Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5215 NC_000011.10:g.17387083 C>T ( V (Val) > I (Ile)) Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген калиевого потенциалзависимого канала, 1 подсемейства Q (KCNQ1), полиморфизм rs2237892 NC_000011.10:g.2818521 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген рецептора меланокортина 4 (MC4R), полиморфизм rs3816873 NC_000004.12:g.99583507 T>C Генотип C/C. Патологический аллель не обнаружен. Ген рецептора мелатонина 1B (MTNR1B), полиморфизм rs7754840 NC_000006.12:g.20661019 G>C Генотип C/C. Генотип ассоциирован с увеличением риска развития СД2 типа в 1,5 раза и с увеличением уровня глюкозы натощак. Рецептор активируемый пролифераторомперексиса типа 2 (PPARG2), полиморфизм rs1801282 NC_000003.12:g.12351626 C>T, Генотип T/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2, метаболического синдрома, инсулинорезистентности, повышение ИМТ. Ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7903146 NC_000010.11:g.112998590 C>T, Генотип T/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 3,5 раза. Снижение выработки инсулина натощак и при увеличении уровня глюкозы. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs12255372 NC_000010.11:g.113049143 G>T Генотип G/T. Генотп ассоциирован с увеличением риска СД2 в 1.3 раза, более высокая концентрация глюкозы в крови после еды. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7901695 NC_000010.11:g.112994329 T>C Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен.

Таким образом, можно предположить, что возможно развитие нарушений метаболизма у данного пациента, т.к. выявлены полиморфизмы в гене рецептора мелатонина 1B (MTNR1B), гене рецептора, активируемогопролифераторомперексиса типа 2 (PPARG2), гене трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8), гене транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), в генотипах, ассоциированных с увеличением риска СД2 в 1,3-3,5 раза, развитием метаболического синдрома, инсулинорезистентности, повышением ИМТ.

Выявленные изменения в генотипе, подтверждены данными лабораторных исследований, представленными в таблице 16:

Таблица 16.

Название теста Результат Ед. изм. Нормы Индекс инсулинорезистентности НОМА 5,9 Ед 0,00 - 2,77 Инсулин натощак 19,9 мкМЕ/мл 2 - 27 Глюкоза натощак 6,7 ммоль/л 3,8 - 6,1

Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушены механизмы метаболизма и утилизации глюкозы, индекс инсулинорезистентности значительно превышает верхнюю границу нормы, значение глюкозы значительно выше нормы, т.е. лабораторные показатели свидетельствуют о гипергликемии, клинические показатели свидетельствуют о метаболическом синдроме.

ПРИМЕР 8: Пациент, 1961 г.р., пол женский, ИМТ=23. Результаты анализана генетические факторы риска к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа (таблица 17):

Таблица 17.

Показатель Генотип Ген белка Адипонектина (ADIPOQ), полиморфизм rs2241766 NC_000018.10:g.60372043 C>T Генотип С/Т. Уменьшение риска СД2 типа, метаболического синдрома и ИМТ Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs182052 NC_000003.12:g.186842993 G>A Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка Адипонектина (ADIPOQ) , полиморфизм rs1501299 NC_000003.12:g.186853334 G>T Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/T. Генотип не имеет ассоциации с развитием патологии. Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs7756992 NC_000006.12:g.20679478 A>G Генотип A/G. Генотип ассоциирован с риском развития гестационного диабета, повышением уровня глюкозы, ухудшением секреции инсулина Ген белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), полиморфизм rs9465871 NC_000006.12:g.20717024 T>C Генотип T/C. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 1,2 раза. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1421085 NC_000016.10:g.53767042T>C Генотип Т/С. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 1,5 раза. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs17817449 NC_000016.10:g.53779455T>G Генотип T/G. Генотип ассоциирован с увеличением риска ожирения в 1,3 раза. Ген ассоциированный с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), полиморфизм rs1121980 NC_000016.10:g.53775335G>A Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Хромосомная область HHEX-IDE, полиморфизм rs5015480 NC_000010.11:g.92705802 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5219 NC_000011.10:g.17388025 C>T (K (Lys) > (Ter)) Генотип T/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2 в 2,5 раз. Ген белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), полиморфизм rs5215 NC_000011.10:g.17387083 C>T ( V (Val) > I (Ile)) Генотип T/T. Генотип ассоциирован с увеличением риска СД2. Ген калиевого потенциалзависимого канала, 1 подсемейства Q (KCNQ1), полиморфизм rs2237892 NC_000011.10:g.2818521 C>T Генотип C/T. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген рецептора меланокортина 4 (MC4R), полиморфизм rs3816873 NC_000004.12:g.99583507 T>C Генотип T/C. Генотип ассоциирован с уменьшением риска развития СД2 типа в 2 раза. Ген рецептора мелатонина 1B (MTNR1B), полиморфизм rs7754840 NC_000006.12:g.20661019 G>C Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Рецептор активируемый пролифераторомперексиса типа 2 (PPARG2), полиморфизм rs1801282 NC_000003.12:g.12351626 C>T, Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген трансмембранного переносчика цинка типа 8 (SLC30A8), полиморфизм rs13266634 NC_000008.11:g.117172544 C>T Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7903146 NC_000010.11:g.112998590 C>T, Генотип C/C. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs12255372 NC_000010.11:g.113049143 G>T Генотип G/G. Патологический генетический вариант не обнаружен. Ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2), полиморфизм rs7901695 NC_000010.11:g.112994329 T>C Генотип T/T. Патологический генетический вариант не обнаружен.

Таким образом, можно предположить, что возможно развитие нарушений метаболизма у данного пациента, т.к. выявлены полиморфизмы в гене белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимойкинназы типа 5 (CDKAL1), гене, ассоциированном с ожирением и увеличением жировой ткани (FTO), гене белка канала для ионов калия Kir6.2 (KCNJ11), в генотипах, ассоциированных с увеличением риска СД2 в 1,2-3,5 раза, ожирения в 1,3-1,5раза.

При этом, также были выявлены полиморфизмы в генах белка Адипонектина (ADIPOQ) и гене рецептора меланокортина 4 (MC4R), которые наоборот, ассоциированы с уменьшением риска развития СД2 в 2 раза,и метаболического синдрома.

Данные свидетельствуют о том, что применение предложенной панели позволило более точно определить генотип пациента, т.к. в расчет рисков были взяты гены, которые ассоциированы с прогнозом к уменьшению риска.

Выявленные изменения в генотипе, подтверждены данными лабораторных исследований, представленными в таблице 18:

Таблица 18.

Название теста Результат Ед. изм. Нормы Индекс инсулинорезистентности НОМА 2,3 Ед 0,00 - 2,77 Инсулин натощак 9,5 мкМЕ/мл 2 - 27 Глюкоза натощак 5,4 ммоль/л 3,8 - 6,1 Холестерин ЛПНП 3,27 оптимальный уровень <2.59-3.34 оптимальный уровень;
3,34-4,12 пограничный уровень;
4,12-4,89 высокий риск; >4.89 очень высокий риск Холестерин ЛПВП 1,73 ммоль/л 1,15-1,68 умеренный риск, >1.68 риск отсутствует,
<1.15 высокий риск

Полученные данные свидетельствуют о том, что механизмы метаболизма и утилизации глюкозы и липидного обмена осуществляются адекватно. Клинических признаков на момент исследования метаболического синдрома и/или СД не наблюдается. ИМТ находится в пределах нормы. В результатах анализа на генетические факторы обнаружены два генетических варианта, ассоциированных со снижением риска МС и СД, а также выявлен всего один генетический вариант, ассоциированный с повышенным риском гестационного диабета.

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины. Описана панель, которая включает оригинальный набор средств для обнаружения в образце от пациента ряда полиморфизмов. Разработан способ определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма на основе использования уникального сочетания генотипов полиморфизмов в генах: функции бета-клеток поджелудочной железы (TCF7L, KCNJ11, PPARG), секреции инсулина (TCF7L, CDKAL), ассоциированных с индексом массы тела и ожирения (ADIPOQ, FTO, HHEX, MC4R, KCNQ1), повышенного уровня глюкозы (SLC30A8, TCF7L, CDKAL), инсулинорезистентности (TCF7L), гестационного диабета (MTNR1B, CDKAL1, HHEX), ассоциированных с СД 2-го типа (TCF7L, KCNJ11, PPARG, CDKAL, ADIPOQ, FTO, HHEX, SLC30A8, MC4R, KCNQ1, MTNR1B). Группа может быть использована для определения вероятности развития функциональных нарушений метаболизма и утилизации глюкозы, этиологически вызванных различными полиморфными вариантами в генах, отвечающих за синтез инсулина, восприимчивость клеток к инсулину, функцию бета-клеток поджелудочной железы, утилизацию глюкозы. Достигаемым техническим результатом настоящего изобретения является повышение точности определения предрасположенности к развитию нарушений обмена глюкозы, развития ожирения, метаболического синдрома и СД 2-го типа на основе уникального сочетания полиморфизмов, что позволяет одномоментно выявлять наиболее часто встречающиеся полиморфизмы, дает возможность провести более полный диагностический охват и не пропустить возможные изменения в генотипе. Разработанная панель также позволит превентивно скорректировать тип питания, образ жизни пациента, подобрать эффективную дозировку лекарственных препаратов. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 18 табл., 5 пр.

1. Панель для определения предрасположенности к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа, включающая средства для обнаружения в образце от пациента следующих полиморфизмов:

1) PPARG - rs1801282;

2) TCF7L2 - rs7903146, rs12255372, rs7901695;

3) MC4R - rs2229616;

4) ADIPOQ - rs1501299, rs182052, rs2241766;

5) KCNQ1 - rs2237892;

6) FTO - rs17817449, rs1121980, rs1421085;

7) MTNR1B - rs10830963;

8) CDKAL1 - rs7754840, rs7756992, rs9465871;

9) SLC30A8 - rs13266634;

10) HHEX - rs5015480;

11) KCNJ11 - rs5219, rs5215.

2. Способ определения предрасположенности к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа, включающий использование панели по п. 1, где наличие у пациента хотя бы одного из полиморфизмов, определяемых с помощью указанной панели, свидетельствует о предрасположенности к увеличению индекса массы тела, метаболическому синдрому и сахарному диабету 2-го типа.