Панель для определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов и ее использование Российский патент 2024 года по МПК C12Q1/68 

Область техники, к которой относится изобретение

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к эндокринологии и генетике, и может быть использована для определения вероятности развития функциональных нарушений метаболизма стероидных гормонов, этиологически вызванных различными полиморфными вариантами в генах, отвечающих за активность ферментов, которые участвуют в биосинтезе, внутриклеточном действии и утилизации стероидных гормонов, а также в генах рецепторов стероидных гормонов и белков, обеспечивающих транспорт стероидных гормонов.

Уровень техники

Роль стероидных гормонов в организме необычайно разнопланова — эти гормоны выполняют в общей сложности более 200 функций. Поэтому негативное воздействие на организм будет иметь и гиперпродукция этих стероидов, и недостаток стероидов, и правильное назначение заместительной терапии стероидными гормонами необходимо проводить в комплексе с анализом полиморфных вариантов в генах метаболизма стероидных гормонов.

Стероидные гормоны — это сигнальные молекулы, часть механизма гуморальной регуляции разнообразных процессов в многоклеточном организме, который не способен существовать без межклеточной коммуникации. Процесс стероидогенеза полностью зависим от работы нескольких групп ферментов, локализованных в митохондриях и гладком эндоплазматическом ретикулуме, т.е. воздействовать на стероидогенез можно путём влияния на указанные ферменты, и потому в каком полиморфном варианте находится ген фермента, участвующего в стероидогенезе, можно ожидать определенного терапевтического эффекта.

Ведущая роль в образовании комплексов с некоторыми стероидными гормонами принадлежит глобулину, связывающему половые стероиды (ГСПС), — он связывает и, следовательно, инактивирует приблизительно 78–80% этих гормонов. Информация о полиморфных вариантах гена ГСПГ может давать прогностическую информацию об изменении уровня этого транспортного белка в крови.

Стероидные гормоны осуществляют свои эффекты преимущественно через классический ядерный рецептор, меняющий транскрипцию генов. Кроме того, стероидные гормоны, оказывают быстрые негеномные эффекты в результате взаимодействия с рецепторами поверхностными, локализованными в плазматической мембране. Таким образом, оценка полиморфных вариантов генов в рецепторах стероидных гормонов дает прогностическую информацию о чувствительности стероидных рецепторов.

По мере углубления нашего понимания метаболизма стероидогенеза расширяются возможности применения этих знаний в клинической практике. Это позволит подбирать терапию для лечения при нарушениях стероидогенеза на основе генетических данных, по всем принципам превентивной и предиктивной медицины.

В настоящее время оценку стероидогенеза проводят по результатам лабораторного определения уровня стероидных гормонов и ГСПГ, которые в комплексе с другими клинико-лабораторными показателями определяют дальнейшую тактику ведения пациента. По результатам гормонального обследования делается вывод о нарушениях в стероидогенезе и назначается определенная гормонотерапия. В ряде случаев нарушения метаболизма стероидных гормонов организма обусловлены генетическими нарушениями в генах рецепторов эстрадиола (ESR1,2), прогестерона (PGR), рецептора андрогенов (AR), в генах белков-переносчиков стероидных гормонов, а также в генах ферментов катехол-О-метилтрансферазы (COMT), сульфотрансфераза 2A1, и генов цитохрома CYP2C9.

Известно, что генетические варианты у глобулина, связывающего половые гормоны влияют на уровень тестостерона в крови. В работе [Ohlsson C, Wallaschofski H, Lunetta KL, Stolk L, Perry JRB, et al. (2011)] было исследовано 14 429 мужчин, и показано, что генетические варианты у локуса глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и связана со значительными вариациями концентрации тестостерона в сыворотке и повышенному риску низкого уровня тестостерона. Найденные ассоциации могут использоваться для лучшего понимания патогенеза заболеваний, связанных с низким уровнем тестостерона.

В статье [SNPs Associated With Testosterone Levels Influence Human Facial Morphology. Front. Genet. 9:497. doi: 10.3389/fgene.2018.00497] также было написано о трех SNP, связанных с уровнем тестостерона и влиянием на форму и размеры лица (rs12150660, rs1799941, rs8023580), и указано, что связанные с тестостероном генетические варианты определяют нормальную морфологию лица.

Аналогом заявленного решения является панель «Анализ полиморфизмов в генах, кодирующих ферменты метаболизма половых гормонов – оптимальный»: AR, SHBG, INS, COMP, PGR, RRARG, SRD5A2, CYP17A1, CYP19A1, ESR1, ESR2 найдено в интернет 25.01.2024 https://dnkom.ru/upload/iblock/bfb/kkwp52gpb0p51twhhda2d0wo2bl30v45.pdf?ysclid=lrrjqn28q884580008.

Недостатком данного решения является отсутствие в панели средств для выявления полиморфизмов генов COMT, ZKSCAN5, SULT2A1, BMF, BCL2L11, CYP2C9.

Еще одним аналогом является панель «Генетический полиморфизм рецепторов и ферментов метаболизма половых гормонов в Москве», включающая следующие маркеры: AR, COMT, CYP19A1, CYP27B1, ESR1, ESR2, FADS2, PGR, PPARG, SHBG, SRD5A2, VDR найдено в интернет 25.01.2024 https://dnkom.ru/upload/iblock/081/t29m8it31efe8xq0ve2tnml6snsu6cnu.pdf.

Недостатком данного решения является отсутствие в панели средств для выявления полиморфизмов генов ZKSCAN5, SULT2A1, BMF, BCL2L11, CYP2C9, что в результатах исследования не будет давать полноценную оценку рискам изменения концентрации ДГЭА-с, одного из самых важны андрогенов, синтезируемых корой надпочечников [Роживанов P.В., Вакс В.В. Дегидроэпиандростерон: физиологическая роль и возможности применения в качестве медикаментозного средства. Проблемы Эндокринологии. 2005;51(2):46-51].

Технической проблемой является сложность в выборе сочетания генов/полиморфизмов/генотипов, подходящего для определения предрасположенности к определенному типу метаболизма стероидных гормонов, о чем свидетельствует практически полное отсутствие на рынке диагностических панелей полиморфизмов (SNP), подходящих для диагностики нарушений метаболизма стероидных гормонов.

Раскрытие сущности изобретения

Технический результат настоящего изобретения заключается в создании панели полиморфизмов и ее использовании для определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов на основе уникального сочетания полиморфизмов, что позволяет одномоментно выявлять наиболее часто встречающиеся полиморфизмы, дает возможность провести более полный диагностический охват и не пропустить возможные изменения в генотипе. Данная панель также позволит превентивно скорректировать тип питания, образ жизни пациента, подобрать эффективную дозировку при ЗГТ (заместительной гормонотерапии).

Достижение указанного технического результата обеспечивается предложенной панелью для определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов на основе использования уникального сочетания генотипов полиморфизмов в генах рецепторов эстрадиола (ESR1,2), прогестерона (PGR), рецептора андрогенов (AR), в генах белков-переносчиков стероидных гормонов, а также в генах ферментов катехол-О-метилтрансферазы (COMT), сульфотрансфераза 2A1, и генов цитохрома CYP2C9.

Предложенная панель включает средства для обнаружения в образце от пациента следующих полиморфизмов:

Полиморфных вариантов рецепторов эстрадиола (ESR1,2), прогестерона (PGR), рецептора андрогенов (AR) и фермента катехол-О-метилтрансферазы (COMT):

1. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693

2. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151797984T>G rs2881766

3. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.152098960G>A rs2228480

4. Полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938

5. Полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64296935A>G rs2987983

6. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101062681C>A rs1042838

7. Полиморфизм гена PGR NC_000014.9:g.64296935A>G rs10895068

8. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101105243C>G rs590688

9. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101063100G>T rs1824128

10. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101039579A>T rs10895054

11. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101051471G>A rs1042839

12. Полиморфизм длины тринуклеотидных повторов (CAG)n в гене AR, rs3032358

13. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67545785G>A rs6152

14. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67568383G>A rs1204038

15. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67764173G>A rs1337082

16. Полиморфизмгена COMT NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680.

Генетических полиморфных вариантов, ответственных за уровень тестостерона и ДГЭА-с в крови:

17. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NM_001289114.1:c.-62+4486G>Trs12150660

18. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258

19. Полиморфизм межгенной области NC(000023.11):g.8945785T>C rs5934505

20. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NM_001289113.1:c.-63-311G>Ars1799941

21. Полиморфизм гена ZKSCAN5 (Белок цинкового пальца с доменами KRAB и SCAN 5) NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528

22. Полиморфизм гена SULT2A1 (сульфотрансфераза 2A1) g. 48401893G>Ars2637125

23. Полиморфизм гена BMF (Bcl-2-модифицирующий фактор) g. 40068540 A>Grs7181230

24. Полиморфизм гена BCL2L11 (Bcl-2-подобный белок)chr2:111191750 G>C rs6738028

25. Полиморфизм гена CYP2C9 (цитохром Р450 семейство 2С9) g. 94991513 T>Crs2185570.

Предложенная панель может быть использована для определения предрасположенности к нарушению метаболизма стероидных гормонов.

Достижение указанного технического результата обеспечивается также применением панели полиморфизмов для определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов на основе использования уникального сочетания генотипов полиморфизмов в генах рецепторов эстрадиола (ESR1,2), прогестерона (PGR), рецептора андрогенов (AR), в генах белков-переносчиков стероидных гормонов, а также в генах ферментов катехол-О-метилтрансферазы (COMT), сульфотрансфераза 2A1, и генов цитохрома CYP2C9.

Предложенная для применения панель включает средства для обнаружения в образце от пациента следующих полиморфизмов:

Полиморфных вариантов рецепторов эстрадиола (ESR1,2), прогестерона (PGR), рецептора андрогенов (AR) и фермента катехол-О-метилтрансферазы (COMT):

1. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693.

2. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151797984T>G rs2881766

3. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.152098960G>A rs2228480

4. Полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938.

5. Полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64296935A>G rs2987983

6. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101062681C>A rs1042838.

7. Полиморфизм гена PGR NC_000014.9:g.64296935A>G rs10895068

8. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101105243C>G rs590688

9. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101063100G>T rs1824128

10. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101039579A>T rs10895054

11. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101051471G>A rs1042839

12. Полиморфизм длины тринуклеотидных повторов (CAG)n в гене AR, rs3032358.

13. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67545785G>A rs6152

14. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67568383G>A rs1204038

15. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67764173G>A rs1337082

16. Полиморфизмгена COMT NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680.

Генетических полиморфных вариантов, ответственных за уровень тестостерона и ДГЭА-с в крови:

17. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NM_001289114.1:c.-62+4486G>Trs12150660

18. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258

19. Полиморфизм межгенной области NC(000023.11):g.8945785T>C rs5934505

20. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NM_001289113.1:c.-63-311G>Ars1799941

21. Полиморфизм гена ZKSCAN5 (Белок цинкового пальца с доменами KRAB и SCAN 5) NM_145102.4:c.772+874C>T,rs11761528

22. Полиморфизм гена SULT2A1 (сульфотрансфераза 2A1) g. 48401893G>Ars2637125

23. Полиморфизм гена BMF (Bcl-2-модифицирующий фактор) g. 40068540 A>Grs7181230

24. Полиморфизм гена BCL2L11 (Bcl-2-подобный белок) chr2:111191750 G>C rs6738028

25. Полиморфизм гена CYP2C9 (цитохром Р450 семейство 2С9) g. 94991513 T>Crs2185570.

Достижение указанного технического результата обеспечивается также предложенным способом определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов на основе использования уникального сочетания генотипов полиморфизмов в генах рецепторов эстрадиола (ESR1,2), прогестерона (PGR), рецептора андрогенов (AR), в генах белков-переносчиков стероидных гормонов, а также в генах ферментов катехол-О-метилтрансферазы (COMT), сульфотрансферазы 2A1, и генов цитохрома CYP2C9.

Предложенный способ характеризуется использованием средств для обнаружения в образце от пациента полиморфизмов генов, ассоциированных с нарушениями метаболизма стероидных гормонов, и выявлением по результатам обнаружения полиморфизмов возможной предрасположенности пациента к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов.

При этом предложенный способ предусматривает использование указанной панели полиморфизмов, а именно способ включает выявление в образце от пациента следующих полиморфизмов:

Полиморфных вариантов рецепторов эстрадиола (ESR1,2), прогестерона (PGR), рецептора андрогенов (AR) и фермента катехол-О-метилтрансферазы (COMT):

1. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693

2. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151797984T>G rs2881766

3. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.152098960G>A rs2228480

4. Полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938.

5. Полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64296935A>G rs2987983

6. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101062681C>A rs1042838

7. Полиморфизм гена PGR NC_000014.9:g.64296935A>G rs10895068

8. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101105243C>G rs590688

9. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101063100G>T rs1824128

10. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101039579A>T rs10895054

11. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101051471G>A rs1042839

12. Полиморфизм длины тринуклеотидных повторов (CAG)n в гене AR, rs3032358

13. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67545785G>A rs6152

14. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67568383G>A rs1204038

15. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67764173G>A rs1337082

16. Полиморфизм гена COMT NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680.

Генетических полиморфных вариантов, ответственных за уровень тестостерона и ДГЭА-с в крови:

17. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NM_001289114.1:c.-62+4486G>Trs12150660

18. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258

19. Полиморфизм межгенной области NC(000023.11):g.8945785T>C rs5934505

20. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NM_001289113.1:c.-63-311G>Ars179994

21. Полиморфизм гена ZKSCAN5 (Белок цинкового пальца с доменами KRAB и SCAN 5) NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528

22. Полиморфизм гена SULT2A1 (сульфотрансфераза 2A1) g. 48401893G>Ars2637125

23. Полиморфизм гена BMF (Bcl-2-модифицирующий фактор) g. 40068540 A>Grs7181230

24. Полиморфизм гена BCL2L11 (Bcl-2-подобный белок chr2:111191750 G>C rs6738028

25. Полиморфизм гена CYP2C9 (цитохром Р450 семейство 2С9) g. 94991513T>Crs2185570.

Наличие у пациента хотя бы одного из указанных полиморфизмов свидетельствует о возможной предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов.

Достижение указанного технического результата обеспечивается также применением панели в указанном способе определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов, где применение характеризуется выполнением указанных стадий способа, а именно использованием средств для обнаружения в образце от пациента полиморфизмов генов, ассоциированных с нарушениями метаболизма стероидных гормонов, и выявлением по результатам обнаружения полиморфизмов возможной предрасположенности пациента к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов, где способ включает выявление в образце от пациента следующих полиморфизмов:

Полиморфных вариантов рецепторов эстрадиола (ESR1,2), прогестерона (PGR), рецептора андрогенов (AR) и фермента катехол-О-метилтрансферазы (COMT):

1. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693

2. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151797984T>G rs2881766

3. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.152098960G>A rs2228480

4. Полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938

5. Полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64296935A>G rs2987983

6. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101062681C>A rs1042838

7. Полиморфизм гена PGR NC_000014.9:g.64296935A>G rs10895068

8. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101105243C>G rs590688

9. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101063100G>T rs1824128

10. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101039579A>T rs10895054

11. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101051471G>A rs1042839

12. Полиморфизм длины тринуклеотидных повторов (CAG)n в гене AR, rs3032358

13. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67545785G>A rs6152

14. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67568383G>A rs1204038

15. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67764173G>A rs1337082

16. Полиморфизм гена COMT NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680.

Генетических полиморфных вариантов, ответственных за уровень тестостерона и ДГЭА-с в крови:

17. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NM_001289114.1:c.-62+4486G>Trs12150660

18. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258

19. Полиморфизм межгенной области NC(000023.11):g.8945785T>C rs5934505

20. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NM_001289113.1:c.-63-311G>Ars1799941

21. Полиморфизм гена ZKSCAN5 (Белок цинкового пальца с доменами KRAB и SCAN 5) NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528

22. Полиморфизм гена SULT2A1 (сульфотрансфераза 2A1) g. 48401893G>Ars2637125

23. Полиморфизм гена BMF (Bcl-2-модифицирующий фактор) g. 40068540 A>Grs7181230

24. Полиморфизм гена BCL2L11 (Bcl-2-подобный белок) chr2:111191750 G>C rs6738028

25. Полиморфизм гена CYP2C9 (цитохром Р450 семейство 2С9) g. 94991513 T>Crs2185570.

Полиморфизм гена CYP2C9 (цитохром Р450 семейство 2С9) g. 94991513 T>Crs2185570, где наличие у пациента хотя бы одного из указанных полиморфизмов свидетельствует о возможной предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов.

Предложенное изобретение позволяет сделать предположение о типе стероидогенеза и возможном развитии нарушений метаболизма стероидных гормонов.

Для поиска подходящего для создания панели сочетания полиморфизмов, позволяющих составить однозначное предположение о типе стероидогенеза было проведено исследование с учетом следующих факторов, указанных в таблице 1.

Таблица 1

Гены и полиморфные варианты Патологический генотип Возможные эффекты ZKSCAN5 (Zinc Finger Protein With KRAB And SCAN Domains) (NM_145102.4):c.772+874C>T, rs11761528 Гомозигота - Т/Т, гетерозигота C/T Носительство аллеля Т ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. SULT2A1 chr19 48401893 G>A rs2637125 Гомозигота - A/A гетерозигота G/A Носительство аллеля A ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. BMF chr15 40068540 A>G rs7181230 Гомозигота - G/G гетерозигота G/A Носительство аллеля G ассоциировано с увеличением концентрации ДГЭАс в крови. BCL2L11 chr2:111191750 G>C rs6738028 Гомозигота - G/G гетерозигота G/C Носительство аллеля G ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови CYP2C9 chr10:94991513 T>C rs2185570 Гомозигота - C/C гетерозигота T/C Носительство аллеля C ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови SHBG (NM_001289114.1):c.-62+4486G>T rs12150660 Гомозигота - T/T Носительство аллеля T ассоциировано с увеличением общего тестостерона и ГСПГ в сыворотке SHBG(NM_001289113.1):c.-63-311G>A rs1799941 Гомозигота - A/A гетерозигота G/A Носительство аллеля A - высокий ГСПГ, повышение общего тестостерона, снижение свободного тест NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258 Гомозигота - T/T Носительство аллеля T ассоциировано с уменьшением общего тестостерона и ГСПГ в сыворотке **** NC_000023.11:g.8945785T>C rs5934505 Гомозигота - T/T Носительство аллеля T ассоциировано с уменьшением общего тестостерона. ESR1 NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693 Гомозигота С/С гетерозиготп С/Т Носительство аллеля С ассоциировано с риском развития рака молочной железы и эндомитриозом NC_000006.12:g.152098960G>A rs2228480 Гомозигота - A/A гетерозигота G/A Носительство аллеля A ассоциировано с уменьшением риска рака груди, и увеличивает риск развития мигрени NC_000006.12:g.151797984T>G rs2881766 Гомозигота - T/T Носительство аллеля T ассоциировано с увеличением риска рака груди, гипертензии у беременных и с развитием тиреоидных опухолей ESR2 NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938 Гомозигота - T/T гетерозигота - C/T Носительство аллеля T ассоциировано с гиперплазией эндометрия, ожирением, метаболическим синдром, болезнью Грейвса. NC_000014.9:g.64296935A>G rs2987983 Гомозигота - G/G гетерозигота G/A Носительство аллеля G ассоциировано с увеличением риска развития рака предстательной железы и рака груди PGR NC_000011.10:g.101062681C>A rs1042838 Гомозигота - А/A гетерозигота - С/A Носительство аллеля A ассоциировано с риском развития рака эндометрия яичников и рака молочной железы NC_000014.9:g.64296935A>G rs10895068 Гомозигота - G/G гетерозигота - G/A Носительство аллеля G ассоциировано с риском развития рака молочной железы NC_000011.10:g.101105243C>G rs590688 Гомозигота - G/G Носительство аллеля G ассоциировано с риском развития рака молочной железы NC_000011.10:g.101051471G>A rs1042839 Гомозигота - A/A гетерозигота G/A Носительство аллеля A ассоциировано с риском развития рака эндометрия яичников NC_000011.10:g.101039579A>T rs10895054 Гомозигота - T/T Носительство аллеля T ассоциировано с риском развития рака молочной железы AR VNTR (CAG)n rs3032358 (CAG)n<18 (CAG)n>24 (CAG)n < 18 ассоциировано с : Повышенная чувствительность к андрогенам. Увеличение риска развития и вероятности рецидива рака простаты, более агрессивное развитие опухоли. Синдромом поликистозных яичников. Увеличения риска развития рака груди и эндометрия. Гиперандрогении у женщин. (CAG)n >24 ассоциировано с: Снижение чувствительности к андрогенам. Нарушение сперматогенеза. Снижение фертильности. Гипогонадизм. Патология беременности. Ревматоидный артрит. Облысение. Более 40 - спинобульбарной мышечной атрофии (болезнь Кеннеди). NC_000023.11:g.67545785G>A rs6152 Гомозигота - G/G гетерозигота G/A Носительство аллеля А - уменьшает риск облысения, увеличивает риск рака эндометрия, увеличение ДГЭА, свободного и общего тестостерона в плазме. NC_000023.11:g.67568383G>A rs1204038 Гомозигота - A/A гетерозигота G/A Носительство аллеля А - увеличивает риск развития рака эндометрия, увеличение уровня свободного тестостерона в плазме. NC_000023.11:g.67764173G>A rs1337082 Гомозигота G/G Гетерозигота G/A Носительство аллеля G - увеличивает риск развития рака эндометрия COMT NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680 Отсутствует При генотипе G/G ассоциации с – высокая активность фермента, низкие уровни дофамина, высокий болевой порог, лучшая устойчивость к стрессу, хотя и с умеренным снижением производительности в области исследований. При генотипе А/А происходит 3- и 4-кратное снижение ферментативной активности, по сравнению с генотипом G/G. В результате в префронтальной коре больше дофамина, что может быть причиной многих нейропсихологических ассоциаций - более низкий болевой порог, повышенная уязвимость к стрессу, но также более эффективная обработка информации в большинстве условий и более выраженные аналитические способности. Снижение активности фермента способствует физиологически повышенным уровням эстрадиола, что может быть связано с увеличением риска развития рака молочной железы.

Согласно результатам проведенных исследований, на статистически значимой когорте пациентов были отобраны одиннадцать генов, а именно ZKSCAN5, SULT2A1, BMF, BCL2L11, CYP2C9, SHBG, ESR1, ESR2, PGR, AR и COMT, выявлены определенные полиморфизмы этих генов и установлены наиболее ассоциированные с нарушениями стероидогенеза генотипы указанных полиморфизмов, где наличие у пациента хотя бы одного из следующих полиморфизмов:

Полиморфных вариантов рецепторов эстрадиола (ESR1,2), прогестерона (PGR), рецептора андрогенов (AR) и фермента катехол-О-метилтрансферазы (COMT):

1. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693

2. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151797984T>G rs2881766

3. Полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.152098960G>A rs2228480

4. Полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938

5. Полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64296935A>G rs2987983

6. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101062681C>A rs1042838

7. Полиморфизм гена PGR NC_000014.9:g.64296935A>G rs10895068

8. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101105243C>G rs590688

9. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101063100G>T rs1824128

10. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101039579A>T rs10895054

11. Полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101051471G>A rs1042839

12. Полиморфизм длины тринуклеотидных повторов (CAG)n в гене AR, rs3032358

13. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67545785G>A rs6152

14. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67568383G>A rs1204038

15. Полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67764173G>A rs1337082

16. Полиморфизмгена COMT NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680.

Генетических полиморфных вариантов, ответственных за уровень тестостерона и ДГЭА-с в крови:

17. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NM_001289114.1:c.-62+4486G>Trs12150660

18. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258

19. Полиморфизм межгенной области NC(000023.11):g.8945785T>C rs5934505

20. Полиморфизм гена SHBG (глобулин связывающий половые гормоны) NM_001289113.1:c.-63-311G>Ars1799941

21. Полиморфизм гена ZKSCAN5 (Белок цинкового пальца с доменами KRAB и SCAN 5) NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528

22. Полиморфизм гена SULT2A1 (сульфотрансфераза 2A1) g. 48401893G>Ars2637125

23. Полиморфизм гена BMF (Bcl-2-модифицирующий фактор) g. 40068540 A>Grs7181230

24. Полиморфизм гена BCL2L11 (Bcl-2-подобный белок) chr2:111191750 G>C rs6738028

25. Полиморфизм гена CYP2C9 (цитохром Р450 семейство 2С9) g. 94991513 T>Crs2185570

Определение именно такого сочетания генотипов полиморфизмов указанных генов является диагностически значимым, так как охватывает достаточное количество генов, участвующих в образовании и транспорте стероидных гормонов, чувствительности стероидных рецепторов и метаболизме стероидных гормонов, что позволяет выявить риск на всех этапах стероидогенеза.

Осуществление изобретения.

В основе предложенного изобретения лежит молекулярно-генетическое исследование образцов клеток, тканей или физиологических жидкостей от пациентов. В качестве неограничивающего примера приведено исследование образца периферической крови пациентов, в возрасте от 18 лет, на следующие группы мутаций в генах ZKSCAN5, SULT2A1, BMF, BCL2L11, CYP2C9, SHBG, ESR1, ESR2, PGR, AR и COMT. Процедура молекулярно-генетического исследования осуществляется следующим образом:

Для проведения генотипирования используется ДНК, выделенная из клеток крови человека. Для выделения используется, например, набор "ПРОБА-ГС-ГЕНЕТИКА" (ДНК-технология, Россия) или другой набор реагентов, позволяющий выделить ДНК из периферической крови с концентрацией выше 5 нг/мкл. Процедура выделения происходит по протоколу производителя.

В качестве реактивов для постановки полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) используется, например, набор "5X ScreenMix-HS" (Евроген, Россия). В полимеразной цепной реакции используются, например, зонды типа TaqMan. Подбор олигонуклеотидов (праймеров и зондов) осуществлялся с помощью, например, ПО PrimerExpress v3 (Thermo, США). Синтез олигонуклеотидов производится, например, на приборе AppliedBiosistems 3900 (Thermo, США) по заказу в ООО"Люмипроб Рус"(Россия).

Для проведения ПЦР используется, например, амплификатор CFX96 c1000 Touch (BioRad) с детекцией продуктов амплификации в режиме реального времени.

Диагностика осуществляется по данным, полученным по результатам молекулярно-генетического анализа участков генов на наличие аллелей риска (Таблица 2).

Таблица 2.

Ген Полиморфизм Состояние, ассоциированное с риском ZKSCAN5 (Zinc Finger Protein With KRAB And SCAN Domains) (NM_145102.4):c.772+874C>T, rs11761528 Гомозигота - Т/Т, гетерозигота C/T SULT2A1 chr19 48401893 G>A rs2637125 Гомозигота - A/A гетерозигота G/A BMF chr15 40068540 A>G rs7181230 Гомозигота - G/G гетерозигота G/A BCL2L11 chr2:111191750 G>C rs6738028 Гомозигота - G/G гетерозигота G/C CYP2C9 chr10:94991513 T>C rs2185570 Гомозигота - C/C гетерозигота T/C SHBG (NM_001289114.1):c.-62+4486G>T rs12150660 Гомозигота - T/T SHBG(NM_001289113.1):c.-63-311G>A rs1799941 Гомозигота - A/A гетерозигота G/A NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258 Гомозигота - T/T **** NC_000023.11:g.8945785T>C rs5934505 Гомозигота - T/T ESR1 NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693 Гомозигота С/С гетерозиготп С/Т NC_000006.12:g.152098960G>A rs2228480 Гомозигота - A/A гетерозигота G/A NC_000006.12:g.151797984T>G rs2881766 Гомозигота - T/T ESR2 NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938 Гомозигота - T/T гетерозигота - C/T NC_000014.9:g.64296935A>G rs2987983 Гомозигота - G/G гетерозигота G/A PGR NC_000011.10:g.101062681C>A rs1042838 Гомозигота - А/A гетерозигота - С/A NC_000014.9:g.64296935A>G rs10895068 Гомозигота - G/G гетерозигота - G/A NC_000011.10:g.101105243C>G rs590688 Гомозигота - G/G NC_000011.10:g.101051471G>A rs1042839 Гомозигота - A/A гетерозигота G/A NC_000011.10:g.101039579A>T rs10895054 Гомозигота - T/T AR VNTR (CAG)n rs3032358 (CAG)n<18 (CAG)n>24 NC_000023.11:g.67545785G>A rs6152 Гомозигота - G/G гетерозигота G/A NC_000023.11:g.67568383G>A rs1204038 Гомозигота - A/A гетерозигота G/A NC_000023.11:g.67764173G>A rs1337082 Гомозигота G/G Гетерозигота G/A COMT NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680 Отсутствует

Ниже приведены примеры, демонстрирующие возможность достижения указанного технического результата, в которых показаны результаты исследований образцов от пациентов и подтверждение возможности реализации прогнозирования различий в образовании и транспорте стероидных гормонов, чувствительности стероидных рецепторов и метаболизме стероидных гормонов, которые были подтверждены дополнительными клинико-лабораторными исследованиями.

Примеры осуществления изобретения

ПРИМЕР 1: Пациент, 1968 г.р., пол мужской, результаты анализа на генетические факторы риска развития нарушений стероидных гормонов (таблица 3).

Таблица 3.

Показатель Генотип Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289114.1):c.-62+4486G>T rs12150660 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289113.1):c.-63-311G>A rs1799941 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Полиморфизм NC_000023.11: g.8945785T>C rs5934505 Генотип Т/Т. Данный генотип ассоциирован с уменьшением концентрации свободного и общего тестостерона. Ген ZKSCAN5, полиморфизм NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭА-с в крови. Ген SULT2A1, полиморфизм NC_000019.10:g.47898636G>A, rs2637125 Генотип G/A. Носительство аллеля A ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BMF, полиморфизм NC_000015.10:g.40068540A>G, rs7181230 Генотип G/A. Носительство аллеля G ассоциировано с увеличением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BCL2L11, полиморфизм NC_000002.12:g.111191750G>C, rs6738028 Генотип G/G. Носительство аллеля G ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген CYP2C9, полиморфизм NC_000010.11:g.94991513T>C, rs2185570 Генотип T/T. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Мутация гена рецептора андрогенов ((CAG)nAR) Количество CAG-повторов находится в пределах нормы (от 18 до 24) Ген AR (рецептора андрогенов) полиморфизм rs6152 NC_000023.11:g.67545785G>A Генотип G/G. Аллель G ассоциирован с повышенным риском облысения. Ген AR (рецептора андрогенов) полиморфизм rs1204038 NC_000023.11:g.67568383G>A 77/23 Генотип G/G. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR1 (рецептор эстрадиола 1), полиморфизм NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693 Генотип T/T. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR1(рецептор эстрадиола 1 типа) полиморфизм rs2881766 NC_000006.12:g.151797984T>G 78/22 Генотип T/G - аллель G ассоциирован с увеличением риска тиреоидных опухолей. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2 типа) полиморфизм rs2987983 NC_000014.9:g.64296935A>G 65/35 Генотип A/A, ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген PGR (рецептор прогестерона), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs1042838 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген PGR (рецептор прогестерона) полиморфизм rs10895068 (+331G/A) NC_000014.9:g.64296935A>G 65/35 Генотип A/G, ассоциирован с 1.5 увеличением риска рака груди у женщин, у мужчин ассоциации с патологическими состояниями неизвестны. Ген PGR (рецептор прогестерона) полиморфизм rs590688 NC_000011.10:g.101105243C>G 53/47 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген COMT (Катехол-О-метилтрансфераза), полиморфизм NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680 Генотип G/A. Не ассоциирован с изменением физиологических состояний. Ген CYP19A1 (ароматаза, цитохром 19А1) полиморфизм rs2470152 NC_000015.10:g.51302775G>A Генотип G/G. Для генотипа GG показано увеличение уровня сывороточного эстрадиола и эстрона у мужчин (до 13% по сравнению с генотипом АА). Аллель G связан с более высоким уровнем экспрессии ароматазы и с увеличением трансформации андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол. Не влияет на уровень тестостерона. Ген CYP17A1 (17-альфа-гидроксилаза) полиморфизм rs743572 NC_000010.11:g.102837395A>G Генотип A/G. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген SRD5A1 (5-альфа-редуктаза 1) полиморфизм rs1691053 NC_000005.10:g.6677052T>C Генотип T/T. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген SRD5A2 (5-альфа-редуктаза 2) полиморфизм rs523349 NC_000002.12:g.31580636G>C Генотип G/C. Ассоциация аллеля С с риском рака яичников, с рецидивом после простатэктомии. Не связан с раком простаты (обзоры и метаанализ). Комментарии: Генотип CAG-повторов в гене AR - 20(вариант нормы).

Выявленные изменения в генотипе были подтверждены данными лабораторных исследований(таблица 4).

Таблица 4.

Тестостерон, нмоль/л (РЗ: 13,0-33,00), методом ВЭЖХ/МС 7,35 Дегидроэпиандростерон (ДГЭА), нмоль/л (РЗ: 2,0-16,0), методом ВЭЖХ/МС 3,47

Полученные данные свидетельствуют о том, что значение ДГЭА стремится к нижней границе референсного диапазона, значение тестостерона значительно ниже нормы, т.е. нарушен синтез тестостерона.

ПРИМЕР 2: Пациент, 1980 г.р., пол женский, результаты анализа на генетические факторы риска развития нарушений стероидных гормонов(таблица 5).

Таблица 5.

Показатель Генотип Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289114.1):c.-62+4486G>T rs12150660 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289113.1):c.-63-311G>A rs1799941 Генотип G/A. Для аллеляА показано повышение уровня ГСПГ и снижением уровня свободного тестостерона. Полиморфизм может оказывать прямое влияние на транскрипцию гена ГСПГ. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Полиморфизм NC_000023.11: g.8945785T>C rs5934505 Генотип Т/Т. Данный генотип ассоциирован с уменьшением концентрации свободного и общего тестостерона. Ген ZKSCAN5, полиморфизм NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген SULT2A1, полиморфизм NC_000019.10:g.47898636G>A, rs2637125 Генотип G/A. Носительство аллеля A ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BMF, полиморфизм NC_000015.10:g.40068540A>G, rs7181230 Генотип A/A. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BCL2L11, полиморфизм NC_000002.12:g.111191750G>C, rs6738028 Генотип C/C. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген CYP2C9, полиморфизм NC_000010.11:g.94991513T>C, rs2185570 Генотип T/T. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Мутация гена рецептора андрогенов ((CAG)nAR) Количество CAG-повторов находится в пределах нормы (от 18 до 24) Ген ESR1 (рецептор эстрадиола 1), полиморфизм NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693 Генотип T/C. Носительство аллеля C ассоциировано с гипертоническим состояниям, нарушениям плацентарной функции, преэклампсией, инфарктом миокарда и ишемическим инсультом головного мозга. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген PGR (рецептор прогестерона), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs1042838 Генотип С/А. Увеличен риск развития рака эндометрия яичников. Ген COMT (Катехол-О-метилтрансфераза), полиморфизм NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680 Генотип G/G. Генотип ассоциирован с высокой ферментативной активностью COMT и с низким уровнем дофамина, увеличением болевого порога, высокой устойчивостью к стрессу, также ассоциирован со сниженным интересом к исследованиям и с умеренным снижением эффективности деятельности, направленной на познание. Комментарии к пробе: Генотип CAG-повторов в гене AR 20/23 (вариант нормы)

Выявленные изменения в генотипе были подтверждены данными лабораторных исследований(таблица 6).

Таблица 6.

Тестостерон, нмоль/л (РЗ: 0,8-2,70), методом ВЭЖХ/МС 0,54 Дегидроэпиандростерон (ДГЭА), нмоль/л (РЗ: 2,0-16,0), методом ВЭЖХ/МС 3,59

Полученные данные свидетельствуют о том, что значение ДГЭА стремится к нижней границе референсного диапазона, значение тестостерона ниже нормы, т.е. нарушен синтез тестостерона.

ПРИМЕР 3: Пациент, 1979 г.р., пол мужской, результаты анализа на генетические факторы риска развития нарушений стероидных гормонов (таблица 7).

Таблица 7.

Показатель Генотип Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289114.1):c.-62+4486G>T rs12150660 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289113.1):c.-63-311G>A rs1799941 Генотип G/A. Для аллеляА показано повышение уровня ГСПГ и снижением уровня свободного тестостерона. Полиморфизм может оказывать прямое влияние на транскрипцию гена ГСПГ. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Полиморфизм NC_000023.11: g.8945785T>C rs5934505 Генотип С/Т. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона (по сравнению с носителями аллеля С). Ген ZKSCAN5, полиморфизм NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528 Генотип С/Т. Носительство аллеля Т ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген SULT2A1, полиморфизм NC_000019.10:g.47898636G>A, rs2637125 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BMF, полиморфизм NC_000015.10:g.40068540A>G, rs7181230 Генотип A/A. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BCL2L11, полиморфизм NC_000002.12:g.111191750G>C, rs6738028 Генотип G/G. Носительство аллеля G ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови (по сравнению с носителями аллеля С). Ген CYP2C9, полиморфизм NC_000010.11:g.94991513T>C, rs2185570 Генотип T/T. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Мутация гена рецептора андрогенов ((CAG)nAR) Количество CAG-повторов находится в пределах нормы (от 18 до 24) Ген AR (рецептора андрогенов) полиморфизм rs6152 NC_000023.11:g.67545785G>A Генотип G/A. Аллель A ассоциирован с раком эндометрия, увеличением ДГЭА и общего тестостерона. Аллель G ассоциирован с повышенным риском облысения у мужчин. Ген AR (рецептора андрогенов) полиморфизм rs1204038 NC_000023.11:g.67568383G>A 77/23 Генотип G/G. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR1 (рецептор эстрадиола 1), полиморфизм NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693 Генотип T/T. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR1(рецептор эстрадиола 1 типа) полиморфизм rs2881766 NC_000006.12:g.151797984T>G 78/22 Генотип T/T. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2 типа) полиморфизм rs2987983 NC_000014.9:g.64296935A>G 65/35 Генотип A/A, ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген PGR (рецептор прогестерона), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs1042838 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген PGR (рецептор прогестерона) полиморфизм rs10895068 (+331G/A) NC_000014.9:g.64296935A>G 65/35 Генотип A/A, ассоциирован с 2.5 увеличением риска рака груди, у мужчин ассоциации с патологическими состояниями неизвестны. Ген PGR (рецептор прогестерона) полиморфизм rs590688 NC_000011.10:g.101105243C>G 53/47 Генотип G/G. Присутствует ассоциация с раком груди при наличии аллелей риска rs1042838 и rs10895068. Ген COMT (Катехол-О-метилтрансфераза), полиморфизм NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680 Генотип A/A. Ассоциирован с низкой активностью COMT (до 25% от активности фермента при носительстве генотипа G/G), увеличением дофамина в передней коре головного мозга, склонностью к беспокойству, низким болевым порогом, повышенной уязвимостью к стрессу, также ассоциирован с преимуществом при выполнении когнитивных задач, но только в спокойной обстановке. Также ряд исследований показывают, что у людей с генотипом А/А может быть более эффективная подстройка (не путать с устойчивостью) к стрессу, более высокий уровень самоконтроля и более высокая реактивность на позитивные стимулы. Ген CYP19A1 (ароматаза, цитохром 19А1) полиморфизм rs2470152 NC_000015.10:g.51302775G>A Генотип G/G. Для генотипа GG показано увеличение уровня сывороточного эстрадиола и эстрона у мужчин (до 13% по сравнению с генотипом АА). Аллель G связан с более высоким уровнем экспрессии ароматазы и с увеличением трансформации андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол. Не влияет на уровень тестостерона. Ген CYP17A1 (17-альфа-гидроксилаза) полиморфизм rs743572 NC_000010.11:g.102837395A>G Генотип G/G. Ассоциирован с синдромом поликистозных яичников и раком предстательной железы (в отдельных популяциях). Ген SRD5A1 (5-альфа-редуктаза 1) полиморфизм rs1691053 NC_000005.10:g.6677052T>C Генотип T/T. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген SRD5A2 (5-альфа-редуктаза 2) полиморфизм rs523349 NC_000002.12:g.31580636G>C Генотип G/C. Ассоциация аллеля С с риском рака яичников, с рецидивом после простатэктомии. Не связан с раком простаты (обзоры и метаанализ).

Выявленные изменения в генотипе были подтверждены данными лабораторных исследований (таблица 8).

Таблица 8.

Тестостерон, нмоль/л (РЗ: 13,0-33,0), методом ВЭЖХ/МС 12,8 Дегидроэпиандростерон (ДГЭА), нмоль/л (РЗ: 2,0-16,0), методом ВЭЖХ/МС 14,2 Кортизол, нмоль/л (РЗ: 130,0-270,0), методом ВЭЖХ/МС 421 Эстрадиол, нмоль/л (РЗ: 0,07-0,2) 0,2 ГСПГ, нмоль/л (РЗ: 18-54) 18,3

Полученные данные свидетельствуют о том, что значение тестостерона ниже нормы, тогда как значение эстрадиола находится на верхней границе референсного диапазона, увеличена трансформация тестостерона в эстрадиол. Также наблюдается высокий уровень кортизола, который скорее всего обусловлен низкой активностью COMT. Обращает на себя внимание низкий уровень ГСПГ.

ПРИМЕР 4: Пациент, 1972 г.р., пол женский, результаты анализа на генетические факторы риска развития нарушений стероидных гормонов (таблица 9).

Таблица 9.

Показатель Генотип Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289114.1):c.-62+4486G>T rs12150660 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289113.1):c.-63-311G>A rs1799941 Генотип G/A. Для аллеляА показано повышение уровня ГСПГ и снижением уровня свободного тестостерона. Полиморфизм может оказывать прямое влияние на транскрипцию гена ГСПГ. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Полиморфизм NC_000023.11: g.8945785T>C rs5934505 Генотип Т/Т. Данный генотип ассоциирован с уменьшением концентрации свободного и общего тестостерона. Ген ZKSCAN5, полиморфизм NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген SULT2A1, полиморфизм NC_000019.10:g.47898636G>A, rs2637125 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BMF, полиморфизм NC_000015.10:g.40068540A>G, rs7181230 Генотип A/A. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BCL2L11, полиморфизм NC_000002.12:g.111191750G>C, rs6738028 Генотип G/G. Носительство аллеля G ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген CYP2C9, полиморфизм NC_000010.11:g.94991513T>C, rs2185570 Генотип T/T. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Мутация гена рецептора андрогенов ((CAG)nAR) Количество CAG-повторов находится в пределах нормы (от 18 до 24) Ген ESR1 (рецептор эстрадиола 1), полиморфизм NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693 Генотип T/C. Носительство аллеля C ассоциировано с гипертоническим состояниям, нарушениям плацентарной функции, преэклампсией, инфарктом миокарда. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген PGR (рецептор прогестерона), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs1042838 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген COMT (Катехол-О-метилтрансфераза), полиморфизм NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680 Генотип G/A. Не ассоциирован с изменением физиологических состояний. Комментарии к пробе: генотип CAG-повторов в гене AR 22/21

Выявленные изменения в генотипе были подтверждены данными лабораторных исследований(таблица 10).

Таблица 10.

ГСПГ, нмоль/л (РЗ: 27-128) 163,0

Полученные данные свидетельствуют о том, что значение ГСПГ значительно превышает норму, увеличена транскрипция гена ГСПГ.

ПРИМЕР 5: Пациент, 1974 г.р., пол женский, результаты анализа на генетические факторы риска развития нарушений стероидных гормонов (таблица 11).

Таблица 11.

Показатель Генотип Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289114.1):c.-62+4486G>T rs12150660 Генотип G/Т. Носительство аллели T ассоциировано с повышением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289113.1):c.-63-311G>A rs1799941 Генотип G/A. Для аллеляА показано повышение уровня ГСПГ и снижением уровня свободного тестостерона. Полиморфизм может оказывать прямое влияние на транскрипцию гена ГСПГ. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Полиморфизм NC_000023.11: g.8945785T>C rs5934505 Генотип С/Т. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Ген ZKSCAN5, полиморфизм NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген SULT2A1, полиморфизм NC_000019.10:g.47898636G>A, rs2637125 Генотип G/A. Носительство аллеля A ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BMF, полиморфизм NC_000015.10:g.40068540A>G, rs7181230 Генотип G/G. Носительство аллеля G ассоциировано с увеличением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BCL2L11, полиморфизм NC_000002.12:g.111191750G>C, rs6738028 Генотип G/G. Носительство аллеля G ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген CYP2C9, полиморфизм NC_000010.11:g.94991513T>C, rs2185570 Генотип T/T. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Мутация гена рецептора андрогенов ((CAG)nAR) Выявлено увеличение CAG-повторов (>24) в гетерозиготном состоянии. Ген ESR1 (рецептор эстрадиола 1), полиморфизм NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693 Генотип T/T. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген PGR (рецептор прогестерона), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs1042838 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген COMT (Катехол-О-метилтрансфераза), полиморфизм NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680 Генотип G/G. Генотип ассоциирован с высокой ферментативной активностью COMT и с низким уровнем дофамина, увеличением болевого порога, высокой устойчивостью к стрессу, также ассоциирован со сниженным интересом к исследованиям и с умеренным снижением эффективности деятельности, направленной на познание. Комментарии к пробе:Генотип CAG-повторов в гене AR - 23/27.

Выявленные изменения в генотипе были подтверждены данными лабораторных исследований (таблица 12).

Таблица 12.

Тестостерон, нмоль/л (РЗ: 0,8-2,70), методом ВЭЖХ/МС 2,77 Дигидротестостерон, нмоль/л (РЗ: 0,1-0,91), методом ВЭЖХ/МС 1,26

Полученные данные свидетельствуют о том, что усилен метаболизм тестостерона, что может быть вызвано снижением ответа на андрогены, что увеличивает риск онкологии или раннюю инактивацию яичников.

ПРИМЕР 6: Пациент, 1988 г.р., пол мужской, результаты анализа на генетические факторы риска развития нарушений стероидных гормонов (таблица 13).

Таблица 13.

Показатель Генотип Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289114.1):c.-62+4486G>T rs12150660 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289113.1):c.-63-311G>A rs1799941 Генотип G/A. Для аллеляА показано повышение уровня ГСПГ и снижением уровня свободного тестостерона. Полиморфизм может оказывать прямое влияние на транскрипцию гена ГСПГ. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Полиморфизм NC_000023.11: g.8945785T>C rs5934505 Генотип С/Т. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона (по сравнению с носителями аллеля С). Ген ZKSCAN5, полиморфизм NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528 Генотип С/Т. Носительство аллеля Т ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген SULT2A1, полиморфизм NC_000019.10:g.47898636G>A, rs2637125 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BMF, полиморфизм NC_000015.10:g.40068540A>G, rs7181230 Генотип A/A. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BCL2L11, полиморфизм NC_000002.12:g.111191750G>C, rs6738028 Генотип G/G. Носительство аллеля G ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови (по сравнению с носителями аллеля С). Ген CYP2C9, полиморфизм NC_000010.11:g.94991513T>C, rs2185570 Генотип T/T. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Мутация гена рецептора андрогенов ((CAG)nAR) Количество CAG-повторов находится в пределах нормы (от 18 до 24) Ген AR (рецептора андрогенов) полиморфизм rs6152 NC_000023.11:g.67545785G>A Генотип G/G. Аллель G ассоциирован с повышенным риском облысения у мужчин, но не у женщин. Ген AR (рецептора андрогенов) полиморфизм rs1204038 NC_000023.11:g.67568383G>A 77/23 Генотип G/G. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR1 (рецептор эстрадиола 1), полиморфизм NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693 Генотип T/C. Носительство аллеля C ассоциировано с гипертоническим состояниям, нарушениям плацентарной функции, преэклампсией, инфарктом миокарда и ишемическим инсультом головного мозга. Ген ESR1(рецептор эстрадиола 1 типа) полиморфизм rs2881766 NC_000006.12:g.151797984T>G 78/22 Генотип T/T. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2 типа) полиморфизм rs2987983 NC_000014.9:g.64296935A>G 65/35 Генотип A/G, аллель G ассоциирован с увеличением рисков рака груди и рака предстательной железы. Ген PGR (рецептор прогестерона), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs1042838 Генотип С/А. Увеличен риск развития рака эндометрия яичников. Ген PGR (рецептор прогестерона) полиморфизм rs10895068 (+331G/A) NC_000014.9:g.64296935A>G 65/35 Генотип A/G, ассоциирован с 1.5 увеличением риска рака груди у женщин, у мужчин ассоциации с патологическими состояниями неизвестны. Ген PGR (рецептор прогестерона) полиморфизм rs590688 NC_000011.10:g.101105243C>G 53/47 Генотип С/G. Присутствует ассоциация с раком груди при наличии аллелей риска rs1042838 и rs10895068. Ген COMT (Катехол-О-метилтрансфераза), полиморфизм NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680 Генотип G/A. Не ассоциирован с изменением физиологических состояний. Ген CYP19A1 (ароматаза, цитохром 19А1) полиморфизм rs2470152 NC_000015.10:g.51302775G>A Генотип G/G. Для генотипа GG показано увеличение уровня сывороточного эстрадиола и эстрона у мужчин (до 13% по сравнению с генотипом АА). Аллель G связан с более высоким уровнем экспрессии ароматазы и увеличением трансформации андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол. Не влияет на уровень тестостерона. Ген CYP17A1 (17-альфа-гидроксилаза) полиморфизм rs743572 NC_000010.11:g.102837395A>G Генотип G/G. Ассоциирован с синдромом поликистозных яичников и раком предстательной железы (в отдельных популяциях). Ген SRD5A1 (5-альфа-редуктаза 1) полиморфизм rs1691053 NC_000005.10:g.6677052T>C Генотип T/T. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген SRD5A2 (5-альфа-редуктаза 2) полиморфизм rs523349 NC_000002.12:g.31580636G>C Генотип G/C. Ассоциация аллеля С с риском рака яичников, с рецидивом после простатэктомии. Не связан с раком простаты (обзоры и метаанализ).

Выявленные изменения в генотипе были подтверждены данными лабораторных исследований (таблица 14).

Таблица 14.

Тестостерон, нмоль/л (РЗ: 13,0-33,0), методом ВЭЖХ/МС 12,1 Дигидротестостерон, нмоль/л (РЗ: 0,4-2,65), методом ВЭЖХ/МС <0,29 Эстрадиол, нмоль/л (РЗ: 0,07-0,2) 0,19

Полученные данные свидетельствуют о том, что значение тестостерона и дигидротестостерона ниже нормы, тогда как значение эстрадиола находится на верхней границе референсного диапазона, увеличена трансформация тестостерона в эстрадиол.

ПРИМЕР 7: Пациент, 1967 г.р., пол мужской, результаты анализа на генетические факторы риска развития нарушений стероидных гормонов (таблица 15).

Таблица 15.

Показатель Генотип Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289114.1):c.-62+4486G>T rs12150660 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289113.1):c.-63-311G>A rs1799941 Генотип G/A. Для аллеля А показано повышение уровня ГСПГ и снижением уровня свободного тестостерона. Полиморфизм может оказывать прямое влияние на транскрипцию гена ГСПГ. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Полиморфизм NC_000023.11: g.8945785T>C rs5934505 Генотип С/Т. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона (по сравнению с носителями аллеля С). Ген ZKSCAN5, полиморфизм NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528 Генотип С/Т. Носительство аллеля Т ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген SULT2A1, полиморфизм NC_000019.10:g.47898636G>A, rs2637125 Генотип G/G. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BMF, полиморфизм NC_000015.10:g.40068540A>G, rs7181230 Генотип G/A. Носительство аллеля G ассоциировано с увеличением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BCL2L11, полиморфизм NC_000002.12:g.111191750G>C, rs6738028 Генотип G/G. Носительство аллеля G ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови (по сравнению с носителями аллеля С). Ген CYP2C9, полиморфизм NC_000010.11:g.94991513T>C, rs2185570 Генотип T/T. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Мутация гена рецептора андрогенов ((CAG)nAR) Выявлено уменьшение CAG-повторов в гомозиготном состоянии (<18). Повышенная чувствительность к андрогенам. Ген AR (рецептора андрогенов) полиморфизм rs6152 NC_000023.11:g.67545785G>A Генотип G/G. Аллель G ассоциирован с повышенным риском облысения у мужчин, но не у женщин. Ген AR (рецептора андрогенов) полиморфизм rs1204038 NC_000023.11:g.67568383G>A 77/23 Генотип G/G. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR1 (рецептор эстрадиола 1), полиморфизм NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693 Генотип T/C. Носительство аллеля C ассоциировано с гипертоническим состояниям, нарушениям плацентарной функции, преэклампсией, инфарктом миокарда и ишемическим инсультом головного мозга. Ген ESR1(рецептор эстрадиола 1 типа) полиморфизм rs2881766 NC_000006.12:g.151797984T>G 78/22 Генотип T/G - аллель G ассоциирован с снижением риска рака груди, гипертензией у беременных, увеличением риска тиреоидных опухолей. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2 типа) полиморфизм rs2987983 NC_000014.9:g.64296935A>G 65/35 Генотип G/G, аллель G ассоциирован с увеличением рисков рака груди и рака предстательной железы. Ген PGR (рецептор прогестерона), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs1042838 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген PGR (рецептор прогестерона) полиморфизм rs10895068 (+331G/A) NC_000014.9:g.64296935A>G 65/35 Генотип G/G. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген PGR (рецептор прогестерона) полиморфизм rs590688 NC_000011.10:g.101105243C>G 53/47 Генотип С/G. Присутствует ассоциация с раком груди при наличии аллелей риска rs1042838 и rs10895068. Ген COMT (Катехол-О-метилтрансфераза), полиморфизм NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680 Генотип A/A. Ассоциирован с низкой активностью COMT (до 25% от активности фермента при носительстве генотипа G/G), увеличением дофамина в передней коре головного мозга, склонностью к беспокойству, низким болевым порогом, повышенной уязвимостью к стрессу, также ассоциирован с преимуществом при выполнении когнитивных задач, но только в спокойной обстановке. Также ряд исследований показывают, что у людей с генотипом А/А может быть более эффективная подстройка (не путать с устойчивостью) к стрессу, более высокий уровень самоконтроля и более высокая реактивность на позитивные стимулы. Ген CYP19A1 (ароматаза, цитохром 19А1) полиморфизм rs2470152 NC_000015.10:g.51302775G>A Генотип G/G. Для генотипа GG показано увеличение уровня сывороточного эстрадиола и эстрона у мужчин (до 13% по сравнению с генотипом АА). Аллель G связан с более высоким уровнем экспрессии ароматазы и увеличением трансформации андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол. Не влияет на уровень тестостерона. Ген CYP17A1 (17-альфа-гидроксилаза) полиморфизм rs743572 NC_000010.11:g.102837395A>G Генотип A/G. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген SRD5A1 (5-альфа-редуктаза 1) полиморфизм rs1691053 NC_000005.10:g.6677052T>C Генотип T/T. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген SRD5A2 (5-альфа-редуктаза 2) полиморфизм rs523349 NC_000002.12:g.31580636G>C Генотип G/C. Ассоциация аллеля С с риском рака яичников, с рецидивом после простатэктомии. Не связан с раком простаты (обзоры и метаанализ).

Выявленные изменения в генотипе были подтверждены данными лабораторных исследований (таблица 16).

Таблица 16.

Тестостерон, нмоль/л (РЗ: 13,0-33,0), методом ВЭЖХ/МС 16,85 Дигидротестостерон, нмоль/л (РЗ: 0,4-2,65), методом ВЭЖХ/МС <0,29 Дегидроэпиандростерон (ДГЭА), нмоль/л (РЗ: 0,4-2,65), методом ВЭЖХ/МС 2,17

Полученные данные свидетельствуют о том, что значение тестостерона находится в пределах нормы, а дигидротестостерона ниже нормы, концентрация ДГЭА на нижней границе референсного диапазона.

ПРИМЕР 8: Пациент, 1952 г.р., пол мужской, результаты анализа на генетические факторы риска развития нарушений стероидных гормонов (таблица 17).

Таблица 17.

Показатель Генотип Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289114.1):c.-62+4486G>T rs12150660 Генотип G/Т. Носительство аллели T ассоциировано с повышением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм SHBG(NM_001289113.1):c.-63-311G>A rs1799941 Генотип G/A. Для аллеляА показано повышение уровня ГСПГ и снижением уровня свободного тестостерона. Полиморфизм может оказывать прямое влияние на транскрипцию гена ГСПГ. Ген ГСПГ (глобулин связывающий половые гормоны), полиморфизм NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ГСПГ и общего тестостерона. Полиморфизм NC_000023.11: g.8945785T>C rs5934505 Генотип Т/Т. Данный генотип ассоциирован с уменьшением концентрации свободного и общего тестостерона. Ген ZKSCAN5, полиморфизм NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528 Генотип С/С. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Ген SULT2A1, полиморфизм NC_000019.10:g.47898636G>A, rs2637125 Генотип A/A. Носительство аллеля A ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BMF, полиморфизм NC_000015.10:g.40068540A>G, rs7181230 Генотип G/A. Носительство аллеля G ассоциировано с увеличением концентрации ДГЭАс в крови. Ген BCL2L11, полиморфизм NC_000002.12:g.111191750G>C, rs6738028 Генотип G/G. Носительство аллеля G ассоциировано с уменьшением концентрации ДГЭАс в крови. Ген CYP2C9, полиморфизм NC_000010.11:g.94991513T>C, rs2185570 Генотип T/T. Генотип не ассоциирован с изменением концентрации ДГЭАс в крови. Мутация гена рецептора андрогенов ((CAG)nAR) Количество CAG-повторов находится в пределах нормы (от 18 до 24) Ген ESR1 (рецептор эстрадиола 1), полиморфизм NC_000006.12:g.151842200T>C rs2234693 Генотип T/C. Носительство аллеля C ассоциировано с гипертоническим состояниям, инфарктом миокарда и ишемическим инсультом головного мозга. Ген ESR2 (рецептор эстрадиола 2), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs4986938 Генотип Т/Т. Носительство аллеля Т ассоциировано с ожирением, метаболическим синдром, болезнью Грейвса. Ген PGR (рецептор прогестерона), полиморфизм NC_000014.9:g.64233098C>T rs1042838 Генотип С/С. Ассоциации с патологическими состояниями отсутствуют. Ген COMT (Катехол-О-метилтрансфераза), полиморфизм NC_000022.11:g.19963748G>A (p.Val158Met) rs4680 Генотип G/A. Не ассоциирован с изменением физиологических состояний.

Выявленные изменения в генотипе были подтверждены данными лабораторных исследований (таблица 18).

Таблица 18.

Антитела к рецепторам ТТГ, Ед/л (РЗ: <1.75) 1,99 Дегидроэпиандростерон (ДГЭА), нмоль/л (РЗ: 0,4-2,65), методом ВЭЖХ/МС 0,17

Полученные данные свидетельствуют о том, что маркер болезни Грейвса выше референсного диапазона (АТ к рецепторам ТТГ), а концентрация ДГЭА ниже референсного диапазона.

Группа изобретений относится к области биотехнологии и медицины, а именно к эндокринологии и генетике. Описана панель для определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов на основе использования уникального сочетания генотипов полиморфизмов в генах рецепторов эстрадиола (ESR1,2), прогестерона (PGR), рецептора андрогенов (AR), в генах белков-переносчиков стероидных гормонов, а также в генах ферментов катехол-О-метилтрансферазы (COMT), сульфотрансфераза 2A1, и генов цитохрома CYP2C9. Описан способ определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов, включающий использование панели. Сочетание полиморфизмов позволяет одномоментно выявлять наиболее часто встречающиеся полиморфизмы, дает возможность провести более полный диагностический охват и не пропустить возможные изменения в генотипе. Изобретение может быть использовано для определения вероятности развития функциональных нарушений метаболизма стероидных гормонов, этиологически вызванных различными полиморфными вариантами в генах, отвечающих за активность ферментов, которые участвуют в биосинтезе, внутриклеточном действии и утилизации стероидных гормонов, а также в генах рецепторов стероидных гормонов и белков, обеспечивающих транспорт стероидных гормонов. 2 н.п. ф-лы, 18 табл., 8 пр.

1. Панель для определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов, включающая средства для обнаружения в образце от пациента следующих полиморфизмов:

1) полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151842200 T>C rs2234693;

2) полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.151797984 T>G rs2881766;

3) полиморфизм гена ESR1 NC_000006.12:g.152098960 G>A rs2228480;

4) полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64233098 C>T rs4986938;

5) полиморфизм гена ESR2 NC_000014.9:g.64296935 A>G rs2987983;

6) полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101062681 C>A rs1042838;

7) полиморфизм гена PGR NC_000014.9:g.64296935 A>G rs10895068;

8) полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101105243 C>G rs590688;

9) полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101063100 G>T rs1824128;

10) полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101039579 A>T rs10895054;

11) полиморфизм гена PGR NC_000011.10:g.101051471 G>A rs1042839;

12) полиморфизм длины тринуклеотидных повторов (CAG)n в гене AR, rs3032358;

13) полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67545785 G>A rs6152;

14) полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67568383 G>A rs1204038;

15) полиморфизм гена AR NC_000023.11:g.67764173 G>A rs1337082;

16) полиморфизм гена COMT NC_000022.11:g.19963748 G>A (p.Val158Met) rs4680;

17) полиморфизм гена SHBG NM_001289114.1:c.-62+4486G>Trs12150660;

18) полиморфизм гена SHBG NC_000017.11:g.7631360C>T rs6258;

19) полиморфизм межгенной области NC_000023.11:g.8945785T>C rs5934505;

20) полиморфизм гена SHBG NM_001289113.1:c.-63-311G>Ars1799941;

21) полиморфизм гена ZKSCAN5 NM_145102.4:c.772+874C>T, rs11761528;

22) полиморфизм гена SULT2A1 g. 48401893G>Ars2637125;

23) полиморфизм гена BMF g. 40068540 A>Grs7181230;

24) полиморфизм гена BCL2L11 chr2:111191750 G>C rs6738028;

25) полиморфизм гена CYP2C9 g. 94991513 T>Crs2185570.

2. Способ определения предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов, включающий использование панели по п.1, где наличие у пациента хотя бы одного из полиморфизмов, определяемых панелью по п.1, свидетельствует о предрасположенности к развитию нарушений метаболизма стероидных гормонов.