Способ получения 5-(1-адамантил)салициловой кислоты Российский патент 2024 года по МПК C07C65/17 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, а точнее к способам получения замещенных салициловых кислот. Салициловая кислота, ее замещенные и производные представляют интерес как биологически активные соединения, полупродукты для их получения, исходные соединения для синтеза гетероциклических соединений, металлокомплексов с различными практически значимыми свойствами (Rosheen, S. Sharma, D. Utreja. Salicylic Acid: Synthetic Strategies and Their Biological Activities. ChemistrySelect 2023, 8, e202204614. Doi: 10.1002/slct.202204614). Известно, что 5-(1-адамантил)салициловая кислота проявляет противомикробную активность (О.А. Сафонова, И.Я. Корсакова, О.И. Агеева, В.И. Шведов, Р.Д. Сюбаев, Г.Я. Шварц, В.А. Силин. Синтез и биологическая активность 5-(адамантил-1)салициловой кислоты, 3-(4-гидроксифенил)адамантанкарбоновой кислоты и некоторых их производных. Химико-фармацевтический журнал 1989, с. 1094-1098.), используется для синтеза соединений с иными видами биологической активности (Y. Zhou, С.Li, J. Peng, L. Xie, L. Meng, Q. Li, J Zhang, X. D. Li, X. Li, X. Huang,.X. Li. DNA-Encoded Dynamic Chemical Library and Its Applications in Ligand Discovery. Journal of the American Chemical Society 2018, Vol. 140 (46), P. 15859-15867. DOI: 10.1021/jacs.8b09277).

Исторически первый способ получения 5-(1-адамантил)салициловой кислоты заключается во взаимодействии 1-бромадамантана с салициловой кислотой, взятой с пятикратным мольным избытком. Реакция протекает при 150-160°С в течение 1 часа:

Сведения о строении и чистоте продукта не подтверждены спектральными и хроматографическими методами.

(Ф.Н. Степанов, Г.И. Даниленко, Е.И. Диколенко, М.И. Новикова. Синтез некоторых арилпроизводных адамантана. Вестник Киевского политехнического института. Серия химического машиностроения и технологии. 1969, выпуск 6, с. 59-64.)

Позднее была предложена модификация способа, заключающаяся в увеличении до 15 часов времени нагревания реактантов при 160-170°С и добавке в реакционную среду воды:

(О.А. Сафонова, И.Я. Корсакова, О.И. Агеева, В.И. Шведов, Р.Д. Сюбаев, Г.Я. Шварц, В.А. Силин. Синтез и биологическая активность 5-(адамантил-1)салициловой кислоты, 3-(4-гидроксифенил)адамантанкарбоновой кислоты и некоторых их производных. Химико-фармацевтический журнал 1989, с. 1094-1098.)

Известен способ получения 5-(1-адамантил)салициловой кислоты адамантилированием салициловой кислоты 1 -адамантанолом при нагревании (90±5°С) в среде трифторуксусной кислоты в течение 6 часов:

(Э.А. Шокова, В.В. Ковалев. Синтез адамантилированных салициловых кислот. Журнал органической химии. 2021, том. 57, №7, с. 994-1005. Doi: 10.31857/S0514749221070090.)

Выход очищенной перекристаллизацией 5-(1-адамантил)салициловой кислоты составил 76%.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа получения 5-(1-адамантил)салициловой кислоты, представляющей собой перспективный полупродукт для получения биологически активных соединений.

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение ассортимента способов получения 5-(1-адамантил)салициловой кислоты, проявляющей биологическую активность или используемую в синтезе биологически активных соединений.

Технический результат достигается проведением реакции салициловой кислоты с 1-адамантилацетатом, взятом в эквимольном количестве, в присутствии 10 мольных % трифлата алюминия при кипячении реактантов в течение 2 часов в среде 1,2-дихлорэтана:

Оптимальное время конверсии реактантов установлено мониторингом хода реакции: через каждые 30 мин отбирали пробу реакционной массы, проводили дериватизацию N,O-бис(триметилсилил)ацетамидом и анализировали с использованием хромато-масс-спектрометрии. Так же экспериментально установлено, что трифлат алюминия является оптимальной кислотой Льюиса для катализа данной реакции, в случае использования трифлата скандия или трибромида индия в тех же условиях взаимодействия выход целевого вещества составил 32% и 44% соответственно. При использовании бромида цинка целевое соединение образуется лишь в следовых количествах.

Реализуемый способ позволяет получать целевой продукт с хорошим выходом из эквимольных количеств реактантов и каталитического количества кислоты Льюиса.

Пример получения 5-(1-адамантил)салициловой кислоты.

В колбу, снабженную магнитным мешальником и обратным холодильником, защищенным хлоркальциевой трубкой, помещают 26 мг (0,0543 ммоль) трифлата алюминия, 5 мл 1,2-дихлорэтана, 105 мг (0,543 ммоль) 1-адамантилацетата и вносят 75 мг (0,543 ммоль) салициловой кислоты. Реакционную массу нагревают при интенсивном перемешивании и кипении растворителя в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняют на ротационном испарителе, остаток промывают 2М соляной кислотой, водой и высушивают. Очищают флеш-хроматографией (силикагель, элюирование хлороформ, хлороформ - метанол 100: 1). Получено 116 мг белого кристаллического вещества. Выход 78%.

ИК (KBr), v/см^-1: 3429, 3010 уш. (ОН), 3064, 3043, 3010 (Csp²-H), 2924, 2900, 2846 (Csp³-H), 1670 (С=O), 1610, 1494 (Csp²-Csp²).

¹Н ЯМР (399.78 МГц, (CD₃)₂SO, δ, м.д.): 1.67-1.73 с (6Н, СН₂), 1.80-1.81 м (6Н, СН₂), 2.03 уш.с (3Н, СН), 6.88 д (8.7 Гц, 1Н, СН), 7.52 дд (8.7, 2.5 Гц, 1Н, СН), 7.70 д (2.5 Гц, 1Н, СН).

¹³С ЯМР (100.5 МГц, (CD₃)₂SO, δ, м.д.): 28.3 (СН), 35.0 (С), 36.0 (СН₂), 42.6 (СН₂), 112.1 (С), 116.8 (СН), 125.7 (СН), 132.6 (СН), 141.6 (С), 159.1 (С), 172.1 (С=O).

Бис Me₃Si-производное: Масс-спектр (ЭУ, 70 eV), m/z (Ioтн., %): 416 (0.4) М⁺, 401 (100), 327 (3), 227 (5), 147 (5), 135 (5), 73 (77).

Таким образом, предложенный способ позволяет получать 5-(1-адамантил)салициловую кислоту, которая используется, например, как противомикробное соединение или полупродукт для получения биологически активных веществ (О.А. Сафонова, И.Я. Корсакова, О.И. Агеева, В.И. Шведов, Р.Д. Сюбаев, Г.Я. Шварц, В.А. Силин. Синтез и биологическая активность 5-(адамантил-1)салициловой кислоты, 3-(4-гидроксифенил)адамантанкарбоновой кислоты и некоторых их производных. Химико-фармацевтический журнал 1989, с. 1094-1098; Y. Zhou, С.Li, J. Peng, L. Xie, L. Meng, Q. Li, J Zhang, X. D. Li, X. Li, X. Huang,.X. Li. DNA-Encoded Dynamic Chemical Library and Its Applications in Ligand Discovery. Journal of the American Chemical Society 2018, Vol. 140 (46), P. 15859-15867. DOI: 10.1021/jacs.8b09277).

Настоящее изобретение относится к области органической химии, конкретно к получению 5-(1-адамантил)салициловой кислоты, которая представляет интерес как противомикробное средство и исходное соединение для синтеза биологически активных соединений, гетероциклических соединений и металлокомплексов с различными практически значимыми свойствами. Способ получения 5-(1-адамантил)салициловой кислоты характеризуется тем, что взаимодействуют салициловая кислота и адамантилирующий реагент, в качестве которого используют 1-адамантилацетат, взятый в эквимольном количестве, при этом реакцию проводят в присутствии 10 мол. % трифлата алюминия при кипячении реактантов в течение 2 ч в среде 1,2-дихлорэтана. Технический результат заключается в обеспечении дополнительным эффективным методом получения целевого продукта. 1 пр.

Способ получения 5-(1-адамантил)салициловой кислоты взаимодействием салициловой кислоты и адамантилирующего реагента, отличающийся тем, что в качестве адамантилирующего реагента используют 1-адамантилацетат, взятый в эквимольном количестве, а реакцию проводят в присутствии 10 мол. % трифлата алюминия при кипячении реактантов в течение 2 ч в среде 1,2-дихлорэтана.