КОСТНЫЙ ЦЕМЕНТ Российский патент 2024 года по МПК A61L27/14 A61F2/28 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к медицине, а именно к костным цементам для вертебропластики, применяемых в реконструктивной хирургии позвоночника. Настоящее изобретение относится к состоящей из двух компонентов отверждаемой композиции, которая устойчива при хранении в виде отдельных компонентов и при их объединении образует высоковязкий костный цемент, который отвердевает в течении определенного времени.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время при нарушении плотности костной ткани применяется техника ее аугментации для повышения прочности транспедикулярной фиксации и для восстановления опороспособности при патологических компрессионных переломах, обусловленных остеопорозом, а также при новообразованиях позвонков, нарушающих опороспособность. Наиболее часто с этой целью применяется инъекция внутрикостного цемента на основе полиметилметакрилата. Полиметилметакрилат обладает выраженной токсичностью, также во время полимеризации разогревается более чем 70 градусов Цельсия, что приводит к термическому повреждению прилегающих тканей и последующему их некрозу. После полимеризации для ПММа модуль Юнга составляет 2,16 Гпа, что значительно превышает данный параметр костной ткани, особенно у пациентов с остеопорозом. Вследствие неоднородности механических свойств костной ткани на смежном уровне и аугментированной - возрастает риск патологического перелома на смежном уровне. Также известен системный токсический эффект мономера метилметакрилата, который может быть в основе так называемого «синдрома имплантации цемента», проявляющегося острой сердечно-сосудистой недостаточностью после операции. Применение ПММА при аугментации костной ткани при выполнении металлофиксации также небезопасно по причине исчезновения пластических свойств после полимеризации, что не позволяет изменить траекторию ввода винта при его неоптимальной позиции. Учитывая вышеуказанные недостатки, необходима разработка новых биосовместимых материалов, пригодных для выполнения аугментации костной ткани.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Из уровня техники известен костнозамещающий материал по патенту RU 2518753 (опубл.10.06.2014, A61L27/14, A61F2/00). Известный костнозамещающий материал содержит биоразрушаемый и биосовместимый полимер и в качестве остеокондуктивного и биосовместимого полимера он содержит полимер полиуретанового ряда с размером пор 50-400 мкм, прочностью на сжатие 50-60 МПа, адгезией к металлу и кости 60-65 кг/см2, полученный в две стадии, при этом на первой стадии получают форполимер из полиоксипропиленгликоля со средней молекулярной массой 1000 и 4,4'-диизоцианатодифенилметана в присутствии катализаторов, таких как третичные амины, оловоорганические соединения, при нагревании в токе сухого аргона или азота и содержании свободных изоцианатных NCO-групп в форполимере 11-13% по массе, на второй стадии отверждают полученный форполимер глицерином с растворенным в нем катализатором отверждения, таким как дибутилоловодилауринат, при этом количество воды в глицерине составляет 0,1-0,5% вес.

Известный костнозамещающий материал обладает биосовместимостью и остеокондуктивностью при отсутствии патологических реакций при оссальной (внутрикостной) имплантации, высокой адгезией к металлу и костной ткани, что обеспечивает склеивание костных фрагментов, а также является пластичным, что определяет возможность моделирования сложных поверхностей. 

Недостатком известного материала является его рентгенпрозрачность, что не позволяет должным образом контролировать и оценивать распространение костного цемента при выполнении аугментации костной ткани, а также анализировать послеоперационные изменения как в окружающей костной ткани, так и в костном цементе.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Технической задачей заявляемого изобретения является создание костного цемента с возможностью его пункционного введения при вертебропластике за счет инъекции через иглу-канюлю в пораженное тело позвонка или введения через канюлированные фенестрированные винты. Созданный костный цемент должен обладать достаточной для интраоперационного контроля и получения диагностической информации рентгенконтрастностью, высокой вязкостью, умеренным термическим эффектом, биосовместимостью, достаточной биомеханической прочностью в твердой фазе.

Технический результат достигается за счет того, что предложен костный цемент в виде биосовместимого полимера полиуретанового ряда, состоящий из двух компонентов, которые устойчивы при хранении отдельно и при смешивании которых получают отверждаемую композицию, при этом:

- первый компонент представляет собой синтезированный вязкий форполимер с содержанием свободных изоцианатных NCO-групп 8-10 мас. %, полученный из полиоксипропиленгликоля со средней молекулярной массой 1000 и 4,4'-диизоцианатодифенилметана с добавлением эффективного количества оксида циркония в количестве 15-40 мас. % от общей массы первого компонента в присутствии катализатора синтеза, такого как дибутилоловодилауринат,

- второй компонент представляет собой глицерин с растворенным в нем катализатором отверждения, таким как диазобициклооктан или смесь диазобициклооктана и триэтаноламина, в следующем соотношении, мас. %:

диазобициклооктан 0,2-0,6 триэтаноламин - 0-15 глицерин остальное,

- при этом первый и второй компоненты смешивают для получения отверждаемой композиции в соотношении 0,5-0,9 мас.ч. на 10 мас.ч. первого компонента.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предложенный костный цемент получают следующим образом.

Первый компонент синтезируют следующим образом. В круглодонную колбу с мешалкой помещают полиоксипропиленгликоль, при перемешивании добавляют ренгенконтрастное вещество. В качестве ренгенконтрастного вещества используют оксид циркония. После получения однородной массы вводят 4,4'-диизоцианатодифенилметан и катализатор дибутилоловодилауринат. Синтез проводят при температуре 45-55°С в слабом токе инертного газа. В качестве инертного газа используют сухой аргон или азот. Далее проводят вакуумирование реакционной массы и завершают процесс синтеза. Далее выстаивают реакционную массу в герметично закрытой колбе, заполненной инертным газом до полного удаления пузырьков газа из массы первого компонента. Затем проводят анализ на содержание свободных NCO-групп. Вязкость полученного первого компонента определяют при 45°С на ротационном вискозиметре. Вязкость первого компонента должна быть не менее 12 Па*с.

Второй компонент получают следующим образом. В колбу Эрленмейера помещают глицерин и катализатор отверждения в виде диазобициклооктана (DABCO) или смеси диазобициклооктана с третичным амином (триэтаноламин). В колбу помещают магнитный якорь и устанавливают на платформу магнитной мешалки с подогревом. Далее проводят смешивание при температуре 45-55°С в течение времени, достаточном для полного растворения катализатора отверждения. По истечении этого времени снимают колбу с платформы магнитной мешалки и оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение времени, достаточном для удаления пузырьков газа из массы второго компонента.

При отдельном хранении первый и второй компонент предложенного костного цемента устойчивы, поэтому до потребителя (хирурга) предложенный костный цемент поставляется в виде двух компонентов. С целью образования отверждаемой рабочей композиции второй компонент берут в количестве 0,5-0,9 мас.ч. на 10 мас.ч. первого компонента.

Смешивание компонентов производит хирург в условиях операционной непосредственно перед проведением инъекции предложенным костным цементом. Первый и второй компонент объединяют в единой емкости и осуществляют их ручное или автоматическое перемешивание в течение определенного времени. Смешивание можно производить с помощью специального миксера. В результате смешивания компоненты системы вступают в химическую реакцию, в ходе которой происходит увеличение вязкости системы. Процесс условно можно разделить на следующие фазы:

Фаза «смешивание» - с 0 по 2 мин;

Фаза «текучесть» - со 2 по 8 мин;

Фаза «паста» - с 8 по 13 мин;

Фаза «пластилин» - с 13 по 17 мин;

Фаза «резина» - с 17 по 50 мин;

Фаза «твердое вещество» с 50 мин и далее.

Для хирурга рабочими фазами являются фазы «текучесть», фаза «паста» и фаза «пластилин». Во время фаз «текучесть» и «паста» при комнатной температуре полученная композиция обладает способностью продавливаться через иглу с диаметром не менее 3,2 мм, которую используют при вертебропластике. Во время фазы «текучесть» отверждаемая композиция имеет способность медленно растекаться в стороны, равномерно распределяться по заполняемому объему и проникать в более глубокие слои губчатой ткани тела позвонка. Вязкость фазы «текучесть» обеспечивает безопасное заполнение пораженного тела позвонка, позволяет контролировать распространение костного цемента в теле позвонка и уменьшает вероятность его выхода за пределы тела в эпидуральное пространство. Во время фазы «паста» отверждаемая композиция еще выдавливается через иглу, но не растекается, а держит форму и ее можно моделировать вручную. Во время следующей фазы «пластилин» отверждаемая композиция практически не продавливается через иглу, но ее можно моделировать вручную и придавать необходимую форму. Во время фазы «резина» хирург как правило уже не производит каких-либо манипуляций с отверждаемой композицией, и она набирает твердость. Фаза «резина» оканчивается, когда твердость отверждаемой композиция доходит до 70%.

Были проведены испытания, которые показали, что оптимальное содержание свободных NCO-групп в первом компоненте должно составлять от 8 до 10% по массе. Избыточное количество свободных NCO-групп более 10% приводит к существенному снижению его вязкости (менее 12 Па*с) и увеличивает текучесть костного цемента в его жидкой фазе, что может увеличить риск неблагоприятного исхода хирургической операции. При содержании NCO-групп менее 8% костный цемент в фазе «твердое вещество» становится недостаточно жестким и отличается от механической прочности костной ткани, которая соответствует модулю Юнга 400-800 МПа.

При синтезе второго компонента в глицерине растворяют катализатор отверждения, такой как диазобициклооктан или смесь диазобициклооктана и триэтаноламина. Составляющие берут в соотношении:

диазобициклооктан 0,2 - 0,6 триэтаноламин 0 - 15 глицерин остальное

Исследования показали, что избыточная концентрация катализатора отверждения, где диазобициклооктана более 0,6 % и триэтаноламина более 15%, приводит к уменьшению рабочего времени и хрупкости материала, ухудшению показателей цитотоксичности в фазе «твердое вещество». Недостаточная концентрация диазобициклооктана во втором компоненте менее 0,2 мас. % приводит к ухудшению физико-механических свойств материала (повышенная текучесть в фазах рабочего времени, долгий набор прочностных характеристик). Изменяя во втором компоненте содержание диазобициклооктана в интервале 0,2-0,6% и триэтаноламин в интервале 0-15%, будет изменяться рабочее время отверждаемой композиции и прочность цемента в фазе «твердое вещество», но свойства цемента, соответствующие техническому результату, будут неизменны. А именно, предложенный костный цемент будет обладать достаточной для получения диагностической информации рентгенконтрастностью, высокой вязкостью, умеренным термическим эффектом, биосовместимостью, достаточной биомеханической прочностью в твердой фазе.

С целью образования отверждаемой рабочей композиции смешивают первый и второй компонент, при этом второй компонент берут в количестве 0,5-0,9 мас.ч. на 10 мас.ч. первого компонента. Исследования показали, что избыточное количество второго компонента (отвердителя) более 0,9 мас.ч приводит к уменьшению рабочего времени и хрупкости материала, ухудшению показателей цитотоксичности в фазе «твердое вещество». Недостаточное количество второго компонента менее 0,5 мас. ч приводит к тому, что остаются свободными NCO-группы, что в свою очередь ведет к ухудшению физико-механических свойств материала.

Предложенный костный цемент обладает умеренным термическим эффектом во время полимеризации. Процесс отвердевания происходит равномерно с выделением тепла и образованием пор. Максимальной поверхностная температура отверждаемой композиции составляет не более 41°С, что позволяет исключить обжигание прилегающих тканей и последующий их некроз. Во время фаз «текучесть», «паста» предложенный костный цемент расширяется и увеличивается в объеме за счет выделения углекислого газа и образования пор. Коэффициент расширения костного цемента составляет 1,2-1,4, то есть объем костного цемента в фазе «твердое вещество» на 20-40 % больше от первоначального объема смеси первого и второго компонентов. Несмотря на пористость костный цемент в фазе «твердое вещество» является достаточно жестким и соответствует механической прочности костной ткани (модуль Юнга 400-800 Мпа). К тому же способность к расширению в указанных пределах позволяет костному цементу проникнуть и заполнить более глубокие и труднодоступные костные пустоты.

Содержание в предложенном материале ренгеноконтрастного вещества составляет 15-40 мас. % от общей массы первого компонента. Испытания показали, что содержание ренгеноконтрастного вещества менее 15% не обеспечивает достаточной визуализации с помощью рентгенографии и компьютерной томографии, а содержание ренгеноконтрастного вещества более 40% существенно снижает физико-механические свойства костного цемента в фазе «твердое вещество» в виду образования гетерофазной системы. Показатели плотности по данным компьютерной томографии должна быть не менее 2500 HU.

Предложенный костный цемент обладает приемлемой биосовместимостью, что подтвердили проведенные совместно с ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава РФ (г. Нижний Новгород) испытания на цитотоксичность.

ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример № 1.

Синтез первого компонента осуществляли следующим образом. В круглодонную колбу с мешалкой поместили 92,1 г полиоксипропиленгликоля, при перемешивании добавили 82,5г оксида циркония, после получения однородной массы ввели 125,4г 4,4'-диизоцианатодифенилметана и 0,05г дибутилоловодилауринат. Синтез проводили при температуре 48,5-50 °С в течение 120 минут в токе аргона. Затем проводили анализ на содержание свободных NCO-групп, которое составило 9,8 %. Вязкость полученного первого компонента составляла 12,5 Па*с при 45℃, данный параметр определяли на ротационном вискозиметре ROTAVISC me-vi.

Синтез второго компонента осуществляли следующим образом. В колбу Эрленмейера на 50 мл загрузили 0,06 г диазобициклооктана (DABCO) кристаллический, 3 г триэтаноламина и 26,94 г глицерина, поместили в колбу магнитный якорь и установили ее на магнитную мешалку с подогревом. Далее проводили смешивания при температуре 49 ºС. Далее отбирали пробу материала и проводили контроль качества. Смешивали первый и второй компонент в соотношении: 0,7 масс. ч. второго компонента на 10 масс. ч. первого компонента.

В таблице № 1 приведены примеры получения костного цемента с разным катализатором отверждения.

Таблица № 1

№ РКВ, % в 1ом компоненте 2й компонент,
мас. ч. на 10 мас.ч 1го компонента Ренгено-
контраст-ность, HU Начальное время твердения, мин Рабочее время, мин Max темп-ра полимери-зации, С Коэф-нт расширения А 27,5 0,7 2900 60 17,5 41 1,25 Б 27,5 0,7 2900 58 17 41 1,2

В примере А Таблицы 1 указан костный цемент, где второй компонент представляет собой глицерин с растворенным в нем диазобициклооктан (DABCO) в количестве 0,5 мас.%. В примере Б Таблицы 1 указан костный цемент, где второй компонент представляет собой глицерин с растворенным в нем смеси в количестве 0,2% мас. диазобициклооктана с 10 мас. % третичного амина.

В таблице № 1 в столбце «рабочее время» указано время от начала смешивания первого и второго компонента до окончания фазы «пластилина», а в столбце «начальное время твердения» указано время от начала смешивания первого и второго компонента до окончания фазы «резина». В столбце «коэффициент расширения» указан коэффициент расширения объема в фазе «твердое вещество» от первоначального объема смеси первого и второго компонентов.

Предложенный костный цемент преимущественно используют для выполнения пункционной вертебропластики путем инъекции через иглу-канюлю или для аугментации костной ткани при выполнении металлофиксации путем инъекции костного цемента через фенестрированные винты. Тем не менее, указанная область применения не ограничивает его применение при других нозологиях.

Изобретение относится к области медицины, а именно к костному цементу для вертебропластики, применяемому в реконструктивной хирургии позвоночника. Предлагаемый костный цемент содержит биосовместимый полимер полиуретанового ряда и состоит из двух компонентов, которые устойчивы при хранении. При этом первый компонент представляет собой синтезированный вязкий форполимер с содержанием свободных изоцианатных NCO-групп 8-10 мас. %, полученный из полиоксипропиленгликоля со средней молекулярной массой 1000 и 4,4'-диизоцианатодифенилметана, с добавлением эффективного количества оксида циркония в количестве 15-40 мас. % от общей массы первого компонента, в присутствии катализатора синтеза - дибутилоловодилаурината; второй компонент представляет собой глицерин с растворенным в нем катализатором отверждения - диазобициклооктаномом или смесью диазобициклооктана и триэтаноламина, в следующем соотношении, мас. %: диазобициклооктан - 0,2-0,6, триэтаноламин - 0-15, глицерин - остальное. Для получения отверждаемой композиции первый и второй компоненты используются в соотношении 0,5-0,9 мас.ч. второго компонента на 10 мас.ч. первого компонента. Образующийся при объединении указанных выше отдельных компонентов высоковязкий костный цемент отвердевает в течение определенного времени, обладает умеренным термическим эффектом, биосовместимостью, достаточной биомеханической прочностью в твердой фазе и рентгенконтрастностью, достаточной для интраоперационного контроля и получения диагностической информации, цемент может быть введен при вертебропластике путем инъекции через иглу-канюлю в пораженное тело позвонка или через канюлированные фенестрированные винты. 1 табл., 1 пр.

Костный цемент, содержащий биосовместимый полимер полиуретанового ряда и состоящий из двух компонентов, при смешивании которых получается отверждаемая композиция, отличающийся тем, что

первый компонент представляет собой синтезированный вязкий форполимер с содержанием свободных изоцианатных NCO-групп 8-10 мас. %, полученный из полиоксипропиленгликоля со средней молекулярной массой 1000 и 4,4'-диизоцианатодифенилметана, с добавлением эффективного количества оксида циркония в количестве 15-40 мас. % от общей массы первого компонента, в присутствии катализатора синтеза - дибутилоловодилаурината,

второй компонент представляет собой глицерин с растворенным в нем катализатором отверждения - диазобициклооктаномом или смесью диазобициклооктана и триэтаноламина, в следующем соотношении, мас. %:

диазобициклооктан 0,2-0,6 триэтаноламин 0-15 глицерин остальное,

при этом первый и второй компоненты используются для получения отверждаемой композиции в соотношении 0,5-0,9 мас.ч. второго компонента на 10 мас.ч. первого компонента.