КОМБИНАЦИЯ ПРОИЗВОДНОГО ПИПЕРИДИНА С ПИКАМИЛОНОМ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИСЕРОТОНИНОВОЙ И ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4468 A61K31/452 A61K31/455 A61P25/06 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине, в частности, к фармакологии, и касается применения комбинации 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорида (ЛК-1033) и пикамилона - для лечения мигрени. Показана выраженная антисеротониновая цереброваскулярная и противомигреневая активность 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорида - ЛК-1033 (10 мг/кг) [Ганьшина Т.С., Курза Е.В., Масленников Д.В. и др. Новое производное пиперидина с антисеротониновой противомигреневой активностью и его комбинация с пикамилоном. Хим.-фарм. журнал., 2023, т. 57, №4, с. 22-26]. Однако ЛК-1033 понижает исходный уровень мозгового кровообращения и для нивелирования этого негативного действия предложено его сочетание с противоишемическим препаратом пикамилон [Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С. Фармакология цереброваскулярных заболеваний и мигрени (сходство и различия). 2022. М.: Изд. дом «Третьяковь», 370 с.; Гусев Е.И., Чуканова Е.И., Чуканова А.С. Хроническая цереброваскулярная недостаточность (факторы риска, патогенез, клиника, лечение). 2018. М.: ООО «АСТ 345». С. 189; Гнездилова А.В., Ганьшина Т.С., Курза Е.В. и др. Пикамилон препятствует развитию хронической цереброваскулярной недостаточности и когнитивной дисфункции при билатеральной перманентном стенозе сонных артерий. Эксперим. и клин. фармакол., 2022, т. 85, №8, с. 3-7].

Мигрень является одной из наиболее распространенных неврологических заболеваний, так как поражает около 15% населения земного шара и занимает второе место среди основных причин инвалидности населения. Заболевание существенно ухудшает качество жизни и продуктивность работоспособного населения с тяжелыми социально-экономическими последствиями [GBD 2016 Headache Collaborators. Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018 Nov; 17(11): 954-976; Agosti R. Migraine burden of disease: from the patient's experience to a socio-economic view. Headache. 2018; 58 (Sup 11): 17-32].

В связи с отсутствием четкого понимания патогенеза приступов мигрени, для его лечения используется широкий круг препаратов из различных классов фармакологических веществ. [Antonaci F., Ghiotto N., Wu S., et al. Recent advances in migraine therapy. Springerplus. 2016; 5:637, 2-14; Осипова B.B., Филатова Е.Г., Артеменко A.P. и др. Диагностика и лечение мигрени: рекомендации российских экспертов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спец выпуск. 2017; 117(1): 28-42; Martinelli D., Bitetto V., Tassorelli С. Lasmiditan: an additional therapeutic option for the acute treatment of migraine. Expert Rev Neurother. 2021; 21(5):491-502; Novel synthetic drugs in migraine. Editors: Martelletti P., Edvinsson L., Springer, 2022, 109 p.].

В настоящее время доминирующим направлением поиска противомигреневых средств является создание препаратов, устраняющих болевой синдром, и для этой цели предложены агонисты 5-HT_1B/1D-рецепторов (триптаны), а в последние годы - агонист 5-HT_1F-рецепторов (лазмидитан), который, в отличие от триптанов обладает только нейротропной (анальгетической) активностью. Анальгетическим действием обладают и антагонисты кальцитонин ген-связанного пептида (CGRP), получившие название гепанты [Martinelli D., 2021; Novel synthetic drugs in migraine, 2022]. Однако гепанты усугубляют состояние ишемического поражения мозга у мышей, вызванное окклюзией средней мозговой артерии [Mulder I.А., Li М., de Vries Т., et al. Anti-migraine calcitonin gene-related peptide receptor antagonists worsen cerebral ischemic outcome in mice. Ann Neurol. 2020; 88(4):771-784].

Несмотря на определенные успехи в разработке лекарственных препаратов для лечения мигрени, проблема фармакологической коррекции мигрени продолжает оставаться во многом нерешенной.

Ранее в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» по предложенной нами методологии поиска противомигреневых препаратов, которая учитывает существенную роль серотониновых спазмов сосудов мозга в патогенезе мигрени, разрабатывались оригинальные антагонисты серотониновых рецепторов с противомигреневой активностью [Mirzoyan R.S., Ganshina T.S., Pukhalskaya T.G., et al. Effects of nicergoline in experimental models related to pathogenesis of migraine. Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 1989; 11(11): 671-676; Mirzoyan R.S. Gan'shina T.S., Kurdyumov I.N., et al. Migraine pharmacology and brain ischemia. Research Results in Pharmacology. 2021; 7(2): 67-82].

Предложено производное пиперидина - 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорид (ЛК-1033), которое в дозе 10 мг/кг обладает антисеротониновой цереброваскулярной активностью и противомигреневым действием.

2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорид (ЛК-1033)

Соединение вызывает ослабления реакций локального мозгового кровотока в теменной области коры головного мозга и артериального давления, вызванных серотонином. Побочных эффектов и гибели животных при применении ЛК-1033 в дозе 100 мг/кг - в 10 раз превышающей эффективную, не обнаружено. По острой токсичности (LD₅₀=352 мг/кг, в/б) соединение относится к 4-му классу токсичности (LD₅₀ 101-1000 мг/кг, в/б).

Вместе с тем, показано, что производное пиперидина ЛК-1033 в интервалах между введениями серотонина понижает уровень локального мозгового кровотока, что является риском развития ишемии мозга. Для устранения или уменьшения риска развития ишемического поражения головного мозга была предложена комбинация пиперидинового производного ЛК-1033 с противоишемическим препаратом пикамилон, который увеличивает кровоснабжение ишемизированного мозга и применяется для лечения пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью [Гусев Е.И., 2018].

Необходимость такой комбинации обусловлена важной ролью ишемического компонента в формировании приступа мигрени. Как известно, мигрень является фактором риска для инсульта, а у пациентов с мигренью с аурой и без нее возникают очаги ишемии в ткани мозга [Zhang S., Zhang W., Zhou G. Extended risk factors for stroke prevention. J. of the National Medical Association, 2019, 111 (4), 447-456; Øie LR., Kurth Т., Gulati S., Dodick DW. Migraine and risk of stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Jun; 91(6):593-604; Saddik SE., Dawood SN., Rabih AM., et al. Risk of stroke in migrainous women, a hidden association: a systematic review. Cureus. 2022 Jul 21;14(7):e27103].

Задачей изобретения является устранение или уменьшение риска развития ишемического поражения головного мозга при приеме эффективного лекарственного средства для лечения мигрени 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорида, обладающего антисеротониновой цереброваскулярной активностью.

Сущность настоящего изобретения заключается в применении комбинации лекарственных средств, состоящей из 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорида в терапевтически эффективной дозе и пикамилона в эффективной дозе, для лечения мигрени.

Технический результат. Заявленная комбинация обладает выраженными антисеротониновыми противоишемическими и противомигреневыми свойствами, и может найти применение в медицинской практике в качестве эффективного средства для лечения мигрени, не вызывающего риска развития ишемии мозга. Изобретение расширяет арсенал средств для лечения мигрени и поясняется следующими примерами.

Исследование проведено на 30 наркотизированных (хлоралгидрат 350 мг/кг внутрибрюшинно) нелинейных крысах-самцах массой 250-300 г. Все животные содержались в условиях лабораторного вивария при 12-ти часовом световом режиме со свободным доступом к воде и стандартному корму. Эксперименты проводились в соответствии с этическими правилами гуманного обращения с животными, утвержденными этической комиссией ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова».

С целью моделирования приступа мигрени изучали влияние серотонина (5НТ) на изменения локального кровотока в теменной области коры головного мозга крыс. При внутривенном введении 5НТ наблюдается кратковременное снижение мозгового кровотока и артериального давления. Эта реакция сохраняется и при повторном введении 5НТ (каждые 20 минут) и может быть использована на протяжении всего эксперимента до 2-х часов наблюдения [Мирзоян Р.С., Середенин С.Б., Ганьшина Т.С., Косточка Л.М. и др. Тропоксин - новый антагонист серотонина и потенциальное противомигреневое средство. Экспер. и клин. фарм. 1998; 61(3): 28-31; Ганьшина Т.С. Нейромедиаторный механизм действия тропоксина в сравнении с противомигреневыми препаратами. Экспер. и клин, фарм., 2003; 66(3): 17-20].

Для оценки состояния микроциркуляции проводили регистрацию локального кровотока в теменной области коры головного мозга крыс с помощью лазерного допплеровского флоуметра ALF-21 фирмы "Transonic System Inc." (США). Для этой цели игольчатый датчик флоуметра диаметром 0,8 мм устанавливали на теменной области коры головного мозга на расстоянии 6-7 мм дистальнее основания средней мозговой артерии по направлению ее центральной ветви с помощью микроманипулятора и коромысла. Параллельно регистрировали уровень артериального давления через предварительно вставленный в бедренную артерию полиэтиленовый катетер. Запись показателей кровотока и артериального давления производили на полиграфе фирмы «BIOPAK» США, соединенным с персональным компьютером.

Исследуемую комбинацию лекарственных средств (ЛК-1033 в дозе 10 мг/кг+пикамилон 50 мг/кг, однократно), ЛК-1033 (10 мг/кг, однократно), пикамилон (50 мг/кг, однократно) и серотонин (20 мкг/кг, 4 введения: 1-е -перед инъекцией средства (средств), и затем через каждые 20 минут, что соответствовало интервалам 20, 40 и 60 минут после однократного введения ЛК-1033, пикамилона или их комбинации) вводили внутривенно через полиэтиленовый катетер, вставленный предварительно в бедренную вену.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Stastistica 8,0 (Statistica Inc., США). Нормальность распределения определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для дальнейшей обработки данных использовали непараметрический двухвыборочный знаково-ранговый критерий Вилкоксона. Данные представлены в виде медианы и квартилей. Результаты рассматривали как значимые при р≤0,05.

Фармакологическая активность заявляемой комбинации изучена в сравнении с 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлоридом и пикамилоном.

Пример 1. Изучение антисеротониновой цереброваскулярной активности комбинации, содержащей 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорида и пикамилона в сравнении с ЛК-1033

Изучение новой комбинации проводилось с использованием регистрации кровотока в теменной области коры головного мозга крыс (ЛМК). Для этого были использованы эффективные дозы ЛК-1033 10 мг/кг и пикамилона 50 мг/кг.

Эксперименты показали, что комбинация, содержащая ЛК-1033 и пикамилон, значительно ослабляет изменения локального мозгового кровотока, вызванные серотонином (20 мкг/кг, внутривенно). В контроле 5HT уменьшает мозговой кровоток в среднем на 27,7%. Через 20 мин после введения комбинации уменьшение ЛМК, вызванное повторным введением 5HT, составило 22,9%. Затем на 40 мин 5HT (3-е введение) понижал ЛМК на 18,9%, а на 60 мин (4-е введение 5HT) - на 10,7%. Различие на 20-60 мин после инъекции комбинации с контрольной (фоновой) реакцией на 5HT было значимо при р≤0,05 (табл. 1). В этой же серии опытов комбинация оказывала неоднозначное влияние на изменения артериального давления, вызванные серотонином: сразу после инъекции комбинации реакция на 5НТ ослабевала, а через 20 и 40 мин она не только восстанавливалась, но и возрастала.

При изучении антисеротониновой цереброваскулярной активности одного ЛК-1033 (10 мг/кг, внутривенно) также наблюдалось значимое ослабление изменений мозгового кровотока, вызванных серотонином (20 мкг/кг, внутривенно). Если в контроле 5НТ вызывал понижение ЛМК на 33,3%, то через 20 мин после введения соединения снижение ЛМК составило 22,7%, через 40 мин - 23,8%, через 60 мин - 23,1%. Разница между реакциями сосудов на 5НТ в контроле и на фоне действия ЛК-1033 значима при р≤0,05 (табл. 1.)

В этой же серии опытов в контроле снижение уровня артериального давления на 5НТ составляет 41% от исходного уровня. На фоне действия ЛК-1033 уровень артериального давления снижался в меньшей степени: на 20 мин - 35%, на 40 мин - 34%, и значимо только на 60 мин - 33% (р≤0,05 по сравнению с контрольной реакцией).

Необходимо отметить, что на 60 мин после введения комбинации ослабление изменений ЛМК в 2,2 раза превышает соответствующий показатель, регистрируемый после применения только ЛК-1033 (табл. 1).

Пример 2. Изучение влияния комбинации, содержащей 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразида гидрохлорид и пикамилон, на уровень мозгового кровотока в сравнении с ЛК-1033

Оценка влияния комбинации, содержащей ЛК-1033 и пикамилон, на уровень ЛМК между реакциями сосудов мозга на 5НТ выявила понижение уровня мозгового кровотока на 14,3% сразу же после введения комбинации, а затем восстановление и последующее увеличение кровотока в коре мозга крыс. Увеличение ЛМК через 20 мин после введения комбинации составляло 1,5%, а через 40 и 60 мин - 8,5% и 9% соответственно (табл. 2). В этой же серии опытов уровень артериального давления сразу же после введения композиции ЛК-1033 и пикамилона понижался на 19%. Далее артериальное давление восстанавливалось до исходного уровня, а затем возрастало: через 20 мин на 5,5%, через 40 мин на 14% и через 60 мин на 22%.

Оценка влияния ЛК-1033 на мозговое кровообращение между введениями 5HT показала, что сразу же после его введения наблюдается понижение ЛМК на 11%, а затем уровень мозгового кровотока продолжает оставаться пониженным на протяжении 60 мин опыта (табл. 2). Уровень артериального давления под влиянием соединения снижался на первой минуте на 31%, а затем практически восстанавливался на протяжении всего эксперимента.

Применение пикамилона per se вызывает увеличение ЛМК на 22% (табл. 2).

Следовательно, комбинация, состоящая из ЛК-1033 и пикамилона, в отличие от монотерапии одного антагониста серотонина, улучшает кровоснабжение мозга, т.е. в комбинации с ЛК-1033 пикамилон проявляет свои противоишемические свойства и нивелирует негативное воздействие

Таким образом, предложена новая комбинация лекарственных средств, содержащая в эффективных дозах 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорид (10 мг/кг, внутривенно) и цереброваскулярный препарат пикамилон (50 мг/кг, внутривенно), которая обладает антисеротониновой, противоишемической цереброваскулярной активностью и противомигреневым действием. Комбинация вызывает статистически значимое ослабление реакций локального мозгового кровотока в теменной области коры головного мозга и артериального давления, вызванных серотонином, в той же степени или превышая ее, что и соединение ЛК-1033.

Вместе с тем, комбинация увеличивает мозговое кровообращение, тогда как ЛК-1033, напротив, уменьшает кровоснабжение мозга, т.е. трансформирует снижение кровотока на его увеличение. Следовательно, комбинация проявляет как антисеротониновую противомигреневую активность, свойственную ЛК-1033, так и противоишемическое действие, характерное для пикамилона.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к применению комбинации, содержащей 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорид и пикамилон в эффективных дозах, в качестве средства для лечения мигрени. Технический результат заключается в антисеротониновом, противоишемическом и противомигреневом свойствах комбинации, обеспечивающих возможность применения комбинации в качестве средства для лечения мигрени, не вызывающего риска развития ишемии мозга. 2 табл., 1 пр.

Применение комбинации, содержащей 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорид и пикамилон в эффективных дозах, в качестве средства для лечения мигрени.