ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУННОГО ОТВЕТА PDL1 Российский патент 2024 года по МПК C07D405/04 C07D405/14 A61K31/4433 A61K31/4439 A61K31/444 A61P31/18 A61P31/20 A61P35/00 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Лиганд 1 рецептора программируемой клеточной гибели (PD-L1) представляет собой белок контрольных точек иммунного ответа массой 40 кДа, который у людей кодируется геном CD274. PD-L1, в результате связывания со своим рецептором PD-1, который экспрессируется на активированных В-клетках, Т-клетках и миелоидных клетках, инициирует сигнальные пути, которые приводят к отрицательной регуляции пролиферации и активации Т-клеток, способствуя ускользанию опухолевых клеток от опосредованного Т-клетками иммунологического надзора, тем самым внося свой вклад в степень тяжести и прогрессирование рака. Экспрессия PD-L1 была продемонстрирована для широкого спектра солидных опухолей (например, молочной железы, легкого, толстой кишки, яичников, меланомы, мочевого пузыря, печени, слюнной железы, желудка, глиом, щитовидной железы, эпителиальных опухолей вилочковой железы, головы и шеи (Brown J A et al., 2003. J. Immunol. 170:1257-66; Dong H et al., 2002. Nat. Med. 8:793-800; Hamanishi J, et al., 2007. Proc.Natl. Acad. Sci. USA 104:3360-65; Strome S E et al., 2003. Cancer Res. 63:6501-5; Inman B A et al., 2007. Cancer 109:1499-505; Konishi J et al., 2004. Clin. Cancer Res. 10:5094-100; Nakanishi J et al._2007. Cancer Immunol. Immunother._56:1173-82)), и данный белок предстал в роли перспективной мишени для разработки противораковых терапевтических средств. Экспрессия PD-L1 дополнительно вовлечена в уклонение от типов иммунного ответа, связанных с инфекционными заболеваниями (например, хроническими вирусными инфекциями, включая HBV и ВИЧ). По этой причине PD-L1 выступает также в качестве мишени для терапевтического воздействия в лечении целого ряда инфекционных заболеваний.

Терапевтическая эффективность антагонистов PD-L1 (и антагонистов PD-1) была валидирована в ходе клинических испытаний. Однако значения частоты объективного ответа оставались низкими. Например, лечение Opdivo® (ниволумабом) позволило достичь частоты объективных ответов (ORR) 26% в целом по 27 проанализированным клиническим испытаниям (Tie Y et al., 2016, Int. J. Cancer. 140:948-58). Соответственно, в данной области техники существует потребность в эффективных видах лечения заболеваний, ассоциированных с PD-L1.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение направлено на общие и предпочтительные варианты осуществления, определенные, соответственно, с помощью независимых и зависимых пунктов формулы изобретения, прилагаемой к данному документу, которые включены в данный документ посредством ссылки. В частности, настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I):

включая его стереоизомеры или таутомерные формы или его фармацевтически приемлемую соль,

где

R¹ представляет собой кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-6циклоалкила, C_1-6гетероалкила, NR^xR^y, NR^xC(=O)R^y, NR^xCO₂R^y, NR^xC(=O)NR^xR^y, OC(=O)NR^xR^y, O-(6-10-членный-арил), O-(5-10-членный-гетероарил) и кольца;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹¹ независимо выбраны из H, галогена, C_1-4алкила и C_1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами F;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из H, C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила, при этом каждый из C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-4алкила, OH, OCH₃, -CO₂H, -CO₂C_1-4алкила, C_3-6гетероцикла, арила и гетероарила;

где C_3-6гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, OH и CO₂H;

при условии, что R⁸ и R⁹ одновременно не представляют собой H;

или где R⁸ и R⁹ соединены вместе с образованием C_3-6гетероцикла, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-6алкила, оксо, OH и CO₂H;

R¹⁰ выбран из H, CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y, SO₂-C_1-6алкила, арила и гетероарила;

где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y и SO₂-C_1-6алкила;

X представляет собой N или CR¹²;

R¹² выбран из H, F, Cl, CN, C(=O)NR^xR^y, арила и гетероарила,

где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y и SO₂-C_1-6алкила; и

R^x и R^y независимо выбраны из H и C_1-6алкила.

В вариантах осуществления соединения формулы (I) представляют собой соединения, выбранные из видов соединений, описанных или проиллюстрированных в подробном описании ниже.

Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также направлено на фармацевтическую комбинацию, содержащую первое соединение и второе соединение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении инфекции или рака у млекопитающего, нуждающегося в этом, где указанное первое соединение отличается от указанного второго соединения. Фармацевтические комбинации могут содержать соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические комбинации могут дополнительно содержать другой ингредиент, обладающий активностью в отношении указанных инфекции или рака.

Настоящее изобретение также направлено на соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель для применения в качестве лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также направлено на соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, для применения в предупреждении или лечении инфекционного заболевания, более конкретно бактериального, вирусного или грибкового инфекционного заболевания, в частности вирусного инфекционного заболевания, у субъекта, нуждающегося в этом.

Настоящее изобретение также направлено на соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, для применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, индуцированного HBV, у субъекта, нуждающегося в этом.

Настоящее изобретение также направлено на соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, для применения в предупреждении или лечении хронического гепатита B у субъекта, нуждающегося в этом.

Настоящее изобретение также направлено на соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель для применения в лечении рака, более конкретно для подавления роста, пролиферации или метастазирования раковых клеток у субъекта, нуждающегося в этом.

Настоящее изобретение также направлено на соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, для применения в способе для усиления, стимулирования, модулирования или увеличения иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом.

Настоящее изобретение также направлено на соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, для применения в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа, в частности в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа PDL1.

Настоящее изобретение также направлено на способ получения соединения формулы (I).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В данном документе предусмотрены соединения формулы (I):

включая его стереоизомеры или таутомерные формы или его фармацевтически приемлемую соль, применимые в ингибировании PD-L1.

Определения

Ниже приведены определения различных терминов, применяемых для описания настоящего изобретения. Данные определения применяют к терминам в том виде, в котором они используются в данном описании и формуле изобретения, если не приведены ограничения в конкретных случаях, по отдельности или как часть большей группы.

Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, в целом имеют те же значения, которые обычно понимает специалист средней квалификации в данной области техники. В целом применяемые в данном документе номенклатура и лабораторные процедуры, используемые в культивировании клеток, молекулярной генетике, органической химии и химии пептидов, хорошо известны и обычно используются в данной области техники.

Применяемые в данном документе формы единственного числа относятся к одному или нескольким (т. е. по меньшей мере к одному) грамматическому объекту в единственном числе. Например, "элемент" означает один элемент или несколько элементов. Кроме того, применение термина "включающий", а также других форм, таких как "включают", "включает" и "включены", не является ограничивающим.

Применяемый в описании и формуле изобретения термин "содержащий" может включать модификации "состоящий из" и "по сути состоящий из". Термины "содержат(содержит)", "включают(включает)", "характеризующийся", "имеет", "может", "вмещают(вмещает)" и их варианты, применяемые в данном документе, предназначены для использования как неограничивающие переходные фразы, термины или слова, которые требуют присутствия названных ингредиентов/стадий и допускают присутствие других ингредиентов/стадий. Однако, такое описание следует истолковывать как также описывающее композиции или способы как "состоящие из" и "по сути состоящие из" перечисленных соединений, что допускает присутствие только названных соединений, наряду с любыми фармацевтически приемлемыми носителями, и исключает другие соединения.

Все диапазоны, раскрытые в данном документе, включают указанную конечную точку и могут независимо комбинироваться (например, диапазон "от 50 мг до 300 мг" включает конечные точки 50 мг и 300 мг и все промежуточные значения). Конечные точки диапазонов и любые значения, раскрытые в данном документе, не ограничены точным диапазоном или значением; они являются достаточно неточными, чтобы включать значения, приблизительно равные таким диапазонам и/или значениям.

Применяемая в данном документе приблизительная формулировка может быть использована для изменения любого количественного представления, которое может варьироваться, не приводя к изменению основной функции, с которой оно связано. Соответственно, значение, измененное термином или терминами, такими как "значительно", не может быть ограничено точным значением, указанным в некоторых случаях. По меньшей мере в некоторых случаях приблизительная формулировка может соответствовать точности инструмента для измерения значения.

Термин "алкил" относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил (Me, который также может быть структурно изображен с помощью символа "/"), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые с учетом знаний специалиста средней квалификации в данной области техники и идей, предусмотренных в данном документе, считались бы эквивалентными любому из вышеуказанных примеров. Термин C₁-₄алкил, применяемый в данном документе, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода в цепи. Термин C₁-₆алкил, применяемый в данном документе, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода в цепи.

Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" применяют в их общепринятом значении, и они относятся к тем алкильным группам, которые присоединены к остальной части молекулы посредством атома O, аминогруппы или атома S соответственно.

Термин "гетероалкил" относится к устойчивой прямой или разветвленной цепи, состоящей из указанного числа атомов углерода, а также из от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. При этом гетероатомы могут размещаться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы, включая положение, в котором алкильная группа присоединена к остальной части молекулы.

Термин "галогеналкил" применяют в его общепринятом значении, и он относится к алкильной группе, определяемой в данном документе, которая замещена одним или несколькими заместителями, представляющими собой атом галогена.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, сконденсированному полициклическому или спиро-полициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 12 атомов в кольце на карбоцикл. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие группы в виде подходящим образом связанных фрагментов:

Термины "гетероцикл" и "гетероциклоалкил" относятся к насыщенным или частично насыщенным моноциклическим, сконденсированным полициклическим или спиро-полициклическим кольцевым системам, содержащим 3-12 членов кольца, и которые содержат атомы углерода и от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Термины "гетероцикл" и "гетероциклоалкил" включают циклические сложные эфиры (например, лактоны) и циклические амиды (например, лактамы). Примеры гетероциклов и гетероциклоалкильных групп включают без ограничения эпоксидил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил (т. е., оксанил), пиранил, диоксанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, 2,5-дигидро-1H-пирролил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тиоморфолинил и бензо-1,4-диоксан. Если не указано иное, гетероцикл или гетероциклоалкил присоединен к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре.

Моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет собой ароматическую кольцевую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, при этом указанная кольцевая система состоит только из атомов углерода; термин "ароматический" хорошо известен специалисту в данной области техники и обозначает циклически сопряженные системы, состоящие из 4n+2 электронов, иными словами, из 6, 10, 14 и т. д. π-электронов (правило Хюккеля).

Конкретные примеры моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов представляют собой фенил, нафтил, антраценил.

Термин "фенил" обозначает следующий фрагмент:

.

Термин "арил", если не указано иное, относится к полиненасыщенной, как правило ароматической, углеводородной группе, которая может представлять собой отдельное кольцо или несколько колец (не более трех колец), которые сконденсированы друг с другом или ковалентно связаны. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил.

Термин "гетероарил" относится к моноциклической или бициклической арильной кольцевой системе, содержащей 5-10 членов кольца и которая содержит атомы углерода и от 1 до 5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. В термин "гетероарил" включены ароматические кольца из 5 или 6 членов, где кольцо состоит из атомов углерода и содержит по меньшей мере один член, представляющий собой гетероатом. Подходящие гетероатомы включают азот, кислород и серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один член, представляющий собой азот, кислород или серу, и, кроме того, не более 3 дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. В случае, когда 6-членное кольцо содержит 3 атома азота, не более 2 атомов азота являются смежными. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре.

Специалисту в данной области техники будет известно, что типы гетероарильных групп, указанные или проиллюстрированные выше, не являются исчерпывающими, и что дополнительные типы в пределах объема таких определенных терминов могут также быть выбраны.

Термин "циано" относится к группе -CN.

Термины "галогено" или "галоген" представляют собой хлор, фтор, бром или йод.

Термин "замещенный" означает, что указанная группа или фрагмент несет один или несколько заместителей. Термин "незамещенный" означает, что указанная группа не несет заместителей.

Термин "необязательно замещенный" означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Если термин "замещенный" применяют для описания структурной системы, подразумевается, что замещение происходит при любом положении в системе, которое позволяет валентность. В случаях, где указанный фрагмент или группа не указана явно как необязательно замещенная или замещенная любым указанным заместителем, предполагается, что такой фрагмент или группа должны быть незамещенными.

Термины "пара", "мета" и "орто" имеют значения, понимаемые в уровне техники. Таким образом, например, полностью замещенная фенильная группа имеет заместители в обоих "орто"-положениях (o), смежные с точкой присоединения фенильного кольца, обоих "мета"-положениях (м) и в одном “пара”-положении (п) напротив точки присоединения. Для дополнительного разъяснения положений заместителей в фенильном кольце 2 разных орто-положения будут обозначены как орто и орто’, и 2 разных мета-положения как мета и мета’, как проиллюстрировано ниже.

При ссылке на заместители в пиридильной группе термины "пара", "мета" и "орто" относятся к расположению заместителя относительно точки присоединения пиридильного кольца. Например, структура ниже описана как 3-пиридил с заместителем X¹ в орто-положении, заместителем X² в мета-положении и заместителем X³ в пара-положении:

.

С целью обеспечения более краткого описания, некоторые из количественных выражений, приведенных в данном документе, не определены выражением "приблизительно". Понятно, что независимо от того, используется ли термин "приблизительно" явно или нет, каждое количество, приведенное в данном документе, означает относящееся к фактически указанному значению, и оно также означает приближение к такому указанному значению, которое будет разумно предположить на основании знаний специалиста средней квалификации в данной области техники, в том числе эквиваленты и приближения, обусловленные экспериментальными условиями и/или условиями измерений для такого указанного значения. Во всех случаях, когда выход приведен в виде доли в процентах, такой выход относится к массе вещества, для которого приведен выход, относительно максимального количества того же вещества, которое могло быть получено при определенных стехиометрических условиях. Концентрации, приведенные в виде значений доли в процентах, относятся к массовым соотношениям, если не указано иное.

Термины "забуференный" раствор или "буферный" раствор применяют в данном документе взаимозаменяемо в соответствии с их стандартным значением. Забуференные растворы применяют для контроля pH среды, и их выбор, применение и функция известны специалистам средней квалификации в данной области техники. См., например, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5^th ed. (2005), где описаны среди прочего буферные растворы и как концентрации веществ, составляющих буфер, соотносятся с pH буфера. Например, забуференный раствор получают посредством добавления MgSO₄ и NaHCO₃ в раствор в соотношении 10:1 вес/вес для поддержания pH раствора при приблизительно 7,5.

Предполагается, что любая формула, приведенная данном документе, представляет собой соединения, имеющие структуру, изображенную с помощью структурной формулы, а также некоторые вариации или формы. В частности, соединения любой формулы, приведенной в данном документе, могут иметь центры асимметрии и, следовательно, существовать в разных энантиомерных формах. Все оптические изомеры соединений общей формулы и их смеси рассматриваются в пределах объема формулы. Таким образом, предполагается, что любая формула, приведенная в данном документе, представляет собой рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереомерных форм, одну или несколько атропоизомерных форм и их смеси. Кроме того, определенные структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т. е. цис- и транс-изомеров), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров.

Также следует понимать, что соединения, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но различную природу или последовательность связывания их атомов или расположение их атомов в пространстве, обозначены термином "изомеры".

Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, обозначены термином “диастереомеры”, и стереоизомеры, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными изображениями друг друга, обозначены термином "энантиомеры". Если соединение содержит центр асимметрии, например, он связан с четырьмя разными группами, и при этом возможно существование пары энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его центра асимметрии и быть описан с помощью правил последовательности Кана и Прелога для R- и S-изомеров, или в зависимости от стороны, в которую молекула вращает плоскость поляризованного света, и при этом обозначается как правовращающий или левовращающий (т. е. как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде либо отдельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая энантиомеры в равных пропорциях, называется "рацемическая смесь".

"Таутомеры" относятся к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами конкретной структуры соединения, и которые различаются расположением атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находится в равновесии посредством перемещения π-электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, поскольку они быстро взаимно превращаются друг в друга посредством обработки кислотой или основанием. Другим примером таутомерии являются аци-и нитро-формы фенилнитрометана, которые тоже образуются с помощью обработки кислотой или основанием.

Таутомерные формы могут иметь значение для достижения оптимальной химической реакционной способности и биологической активности соединения, представляющего интерес.

Соединения по настоящему изобретению могут обладать одним или несколькими центрами асимметрии; такие соединения могут, следовательно, быть получены в виде отдельных (R)- или (S)-стереоизомеров или их смесей.

Если не указано иное, предполагается, что описание или название определенного соединения в описании и формуле изобретения включает оба отдельных энантиомера и их смеси, рацемические или иные. Способы определения стереохимической конфигурации и разделения стереоизомеров хорошо известны в уровне техники.

Определенные примеры содержат химические структуры, которые изображены в виде абсолютного энантиомера, но предназначены для обозначения энантиомерно чистого материала неизвестной конфигурации. В таких случаях применяют (R*), или (S*), или (*R), или (*S) в названии для указания того, что абсолютная стереохимическая конфигурация соответствующего стереоцентра является неизвестной. Таким образом, соединение, обозначенное как (R*) или (*R), относится к энантиомерно чистому соединению с абсолютной конфигурацией, представляющей собой либо (R), либо (S). В тех случаях, когда абсолютная стереохимия была подтверждена, структуры получают названия с применением обозначений (R) и (S).

Символы и применяют для обозначения одной и той же пространственной конфигурации в химических структурах, показанных в данном документе. Аналогично, символы и применяют в качестве обозначения одинаковой пространственной конфигурации в химических структурах, показанных в данном документе.

Кроме того, предполагается, что любая формула, приведенная в данном документе, также относится к гидратам, сольватам и полиморфам таких соединений и их смесям, даже если такие формы явно не перечислены. Определенные соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены в виде сольватов. Сольваты включают сольваты, образованные в результате взаимодействия или образования комплексов соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими растворителями, либо в растворе, либо в виде твердого вещества или кристаллической формы. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой воду, и сольваты представляют собой гидраты. Кроме того, определенные кристаллические формы соединений формулы (I) или фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть получены в виде сокристаллов. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) получали в виде кристаллической формы. В других вариантах осуществления кристаллические формы соединений формулы (I) являлись кубическими по своей природе. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) получали в кристаллической форме. В еще других вариантах осуществления соединения формулы (I) получали в виде нескольких полиморфных форм, в виде смеси кристаллических форм, в виде полиморфной формы или в виде аморфной формы. В других вариантах осуществления происходит превращение соединений формулы (I) в растворе между одной или несколькими кристаллическими формами и/или полиморфными формами.

Ссылка на соединение в данном документе обозначает ссылку на любую из: (a) фактически указанной формы такого соединения и (b) любой из форм такого соединения в среде, в которой соединение рассматривается при названии. Например, ссылка в данном документе на соединение, такое как R-COOH, охватывает ссылку на любое из, например, R-COOH_(тв.), R-COOH_(сол.) и R-COO^-_(сол.). В данном примере R-COOH_(тв.) относится к твердому соединению, поскольку он может находиться, например, в виде таблетки или какой-либо другой твердой фармацевтической композиции или препарате; R-COOH_(сол.) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и R-COO^-_(сол.) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, такой как диссоциированная форма соединения в водной среде, вне зависимости от того, происходит ли такая диссоциированная форма от R-COOH, его соли или любого другого вещества, которое приводит к образованию R-COO^- при диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере, выражение, такое как "подвергание вещества воздействию соединения формулы R-COOH" относится к подверганию такого вещества воздействию формы или форм соединения R-COOH, которая существует или которые существуют в среде, в которой происходит такое подвергание воздействию. В другом примере, выражение, такое как "осуществление реакции вещества с соединением формулы R-COOH", относится к осуществлению реакции (a) такого вещества в химически соответствующей форме или формах такого вещества, которое существует, или веществ, которые существуют, в среде, в которой происходит такое осуществление реакции, с (b) химически соответствующей формой или формами соединения R-COOH, которая существует или которые существуют в среде, в которой происходит такое осуществление реакции. В этом отношении, если такое вещество находится, например, в водной среде, понятно, что соединение R-COOH находится в такой же среде, и следовательно, вещество подвергается воздействию такого типа соединения, как R-COOH_(водн.) и/или R-COO^-_(водн.), где индекс "(водн.)" обозначает "водный" в соответствии с его общепринятым значением в химии и биохимии. Функциональная группа карбоновой кислоты была выбрана для таких примеров названия; данный выбор не призван, однако, являться ограничивающим, но служит всего лишь в качестве иллюстрации. Понятно, что аналогичные примеры могут быть предоставлены применительно к другим функциональным группам, включая без ограничения гидроксил, основные члены кольца, содержащие азот, такие как находящиеся в аминах, и любую другую группу, которая взаимодействует или преобразуется в соответствии с известным способом в среде, которая содержит соединение. Такие взаимодействия и преобразования включают без ограничения диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. Дополнительные примеры в данном отношении не предоставлены в данном документе, поскольку такие взаимодействия и преобразования в конкретной среде известны любому специалисту в данной области техники.

В другом примере, цвиттер-ионное соединение охвачено в данном документе посредством ссылки на соединение, для которого известно образование цвиттер-иона, даже если оно не упоминается явным образом в его цвиттер-ионной форме. Термины, такие как цвиттер-ион, цвиттер-ионы и их синонимы, цвиттер-ионное(цвиттер-ионные) соединение(соединения), являются стандартными одобренными ИЮПАК названиями, которые являются широко известными и составляют часть стандартных наборов определенных научных названий. В данном отношении, название цвиттер-ион присвоено идентификации названия CHEBI:27369 в словаре для молекулярных веществ "Chemical Entities of Biological Interest" (ChEBI). Как в общем широко известно, цвиттер-ион или цвиттер-ионное соединение представляет собой нейтральное соединение, которое обладает номинальными единичными зарядами с противоположным знаком. Иногда такие соединения указываются с помощью термина "внутренние соли". В других источниках такие соединения указываются как "диполярные ионы", хотя последний термин считается в еще одних других источниках неверным. В качестве конкретного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) характеризуется формулой H₂NCH₂COOH, и она существует в некоторых средах (в данном случае в нейтральных средах) в виде цвиттер-иона ⁺H₃NCH₂COO^-. Цвиттер-ионы, цвиттер-ионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы согласно известным и хорошо установленным значениям таких терминов находятся в пределах объема настоящего изобретения, как в любом случае было бы ясно специалисту средней квалификации в данной области техники. Поскольку нет необходимости называть каждый вариант осуществления, который был бы известен специалистам средней квалификации в данной области техники, никакие из структур цвиттер-ионных соединений, которые являются связанными с соединениями по настоящему изобретению, не указаны явно в данном документе. Они являются, однако, частью вариантов осуществления настоящего изобретения. Дополнительные примеры в данном отношении не предоставлены в данном документе, поскольку такие взаимодействия и преобразования в конкретной среде, которые приводят к различным формам конкретного соединения, известны любому специалисту в данной области техники.

Предполагается, что любая формула, приведенная в данном документе, также предусматривает немеченые формы, а также меченные изотопом формы соединений. Меченные изотопом соединения имеют структуры, изображенные с помощью формул, указанных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²⁵I соответственно. Такие меченые изотопом соединения являются применимыми в метаболических исследованиях (предпочтительно с ¹⁴C), исследованиях кинетики реакций (например, с дейтерием (т. е. D или ²H) или тритием (т. е. T или ³H)), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в ткани-, или в радиотерапии пациентов. В частности, соединение, меченое ¹⁸F или ¹¹C, может являться особенно предпочтительным в исследованиях, проводимых с использованием PET или SPECT. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, например, дейтерием (т. e. ²H), может обеспечить определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенный период полувыведения in vivo или сниженные требования к дозе. Меченные изотопом соединения по настоящему изобретению и пролекарства на их основе обычно могут быть получены с помощью проведения процедур, раскрытых на схемах или в примерах, и способов получения, описанных ниже, путем замены немеченного изотопом реагента на общедоступный меченный изотопом реагент.

Предполагается, что при ссылке на любую формулу, указанную в данном документе, выбор определенного фрагмента из списка возможных типов для указанной переменной не определяет выбор того же типа для переменной, появляющейся где-либо еще. Другими словами, если переменная появляется более одного раза, выбор типа из указанного списка является независимым от выбора типа для той же переменной где-либо еще в формуле, если не указано иное.

В соответствии с вышеуказанными рекомендациями по толкованию при присвоении значений и номенклатуре, следует понимать что явная ссылка на класс в данном документе подразумевает, где это осуществимо с точки зрения химии и если не указано иное, независимую ссылку на варианты осуществления такого класса и ссылку на каждый из возможных вариантов осуществления подклассов класса, упоминаемых явным образом.

В качестве первого примера терминологии заместителей, если заместитель S¹_пример представляет собой один из S₁ и S₂, и заместитель S²_пример представляет собой один из S₃ и S₄, то такие присвоения значений относятся к вариантам осуществления настоящего изобретения, указанным в соответствии с выбором, что S¹_пример представляет собой S₁, и S²_пример представляет собой S₃; S¹_пример представляет собой S₁, и S²_пример представляет собой S₄; S¹_пример представляет собой S₂, и S²_пример представляет собой S₃; S¹_пример представляет собой S₂, и S²_пример представляет собой S₄; и эквиваленты каждого из таких выборов. Более краткая терминология "S¹_пример представляет собой один из S₁ и S₂, и S²_пример представляет собой один из S₃ и S₄" применяется соответственно в данном документе в целях краткости, но не в порядке ограничения. Вышеуказанный первый пример терминологии заместителей, который указан посредством общих терминов, предназначен для иллюстрации различных присвоений значений заместителей, описанных в данном документе. Вышеуказанное правило, указанное в данном документе для заместителей, распространяется, если это применимо, на такие члены, как R¹, R², R³, R⁴, R⁵, G¹, G², G³, G⁴, G⁵, G⁶, G⁷, G⁸, G⁹, G¹⁰, G¹¹, n, L, R, T, Q, W, X, Y и Z и любые другие общие символы заместителей, применяемые в данном документе.

Кроме того, если более одного присвоения значения приведено для любого члена или заместителя, варианты осуществления настоящего изобретения включают различные группирования, которые могут быть сделаны из указанных присвоений значений, взятых независимо, и их эквивалентов. В качестве второго примера терминологии заместителей, если в данном документе описано, что заместитель S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃, данный список относится к вариантам осуществления настоящего изобретения, для которых S_пример представляет собой S₁; S_пример представляет собой S₂; S_пример представляет собой S₃; S_пример представляет собой один из S₁ и S₂; S_пример представляет собой один из S₁ и S₃; S_пример представляет собой один из S₂ и S₃; S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃; и S_пример представляет собой любой эквивалент каждого из таких выборов. Более краткая терминология "S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃" соответственно используется в данном документе в целях краткости, но не в порядке ограничения. Вышеуказанный второй пример терминологии заместителей, который указан посредством общих терминов, предназначен для иллюстрации различных присвоений значений заместителей, описанных в данном документе. Вышеуказанное правило, указанное в данном документе для заместителей распространяется, если это применимо, на такие члены, как R¹, R², R³, R⁴, R⁵, G¹, G², G³, G⁴, G⁵, G⁶, G⁷, G⁸, G⁹, G¹⁰, G¹¹, n, L, R, T, Q, W, X, Y и Z и любые другие общие символы заместителей, применяемые в данном документе.

Подразумевается, что номенклатура "C_i-j" где j > i, при применении в данном документе в отношении класса заместителей, относится к вариантам осуществления настоящего изобретения, для которых каждое число членов, содержащих углерод, от i до j, включая i и j, достигнуто независимо. В качестве примера термин C_1-4 относится независимо к вариантам осуществления, которые содержат один член, содержащий углерод (C₁), вариантам осуществления, которые содержат два члена, содержащих углерод (C₂), вариантам осуществления, которые содержат три члена, содержащих углерод (C₃), и вариантам осуществления, которые содержат четыре члена, содержащих углерод (C₄).

Термин C_n-mалкил относится к алифатический цепи, вне зависимости от того, является ли она прямой или разветвленной, с общим числом членов, содержащих углерод, в цепи N, которое удовлетворяет условие n ≤ N ≤ m, при этом m > n. Предполагается, что любое замещение двумя заместителями, упоминаемое в данном документе, охватывает различные возможности присоединения, если возможно более одной такой возможности. Например, ссылка на замещение заместителями с двумя точками присоединения -A-B-, где A ≠ B, относиться в данном документе к такому замещению заместителями с двумя точками присоединения, где A присоединен к первому замещенному члену, и B присоединен ко второму замещенному члену, и она также относится к такому замещению заместителями с двумя точками присоединения, где A присоединен ко второму замещенному члену, и B присоединен к первому замещенному члену.

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), предпочтительно соединений, описанных выше, и конкретных соединений, которые приведены в качестве примера в данном документе, и способы лечения с применением таких солей.

Термин "фармацевтически приемлемый" обозначает одобренный или который может быть одобрен контрольным органом федерального правительства или правительства штата или соответствующим органом в странах, отличных от Соединенных Штатов, или который перечислен в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для использования у животных и, более конкретно, у людей.

"Фармацевтически приемлемая соль" предназначена для обозначения соли свободной кислоты или основания соединений, представленных формулой (I), которые являются нетоксичными, биологически переносимыми или иным образом биологически подходящими для введения субъекту. Она должна обладать требуемой фармакологической активностью исходного соединения. См., в общих случаях, G.S. Paulekuhn et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, и Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002. Примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой такие, которые являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями пациентов без нежелательной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может обладать достаточно кислотной группой, достаточно основной группой или двумя типами функциональных групп, и соответственно вступать в реакцию с рядом неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам на основе соединений формулы (I) и способам лечения, в которых используются такие фармацевтически приемлемые пролекарства. Термин "пролекарство" означает вещество-предшественник указанного соединения, которое приводит к образованию соединения in vivo после введения субъекту посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, пролекарство при доведении pH до физиологического уровня превращается в соединение формулы (I)). "Фармацевтически приемлемое пролекарство" представляет собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически пригодными для введения субъекту. Иллюстративные процедуры для выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений формулы (I), которые также могут быть применяемыми в способах по настоящему изобретению. "Фармацевтически активный метаболит" обозначает фармакологически активный продукт метаболизма соединения формулы (I) или его соли в организме. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с применением стандартных методик, известных или доступных в области техники. См., например, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985) и Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).

Термин "стабилизатор", применяемый в данном документе, относится к полимерам, способным к химическому ингибированию или предотвращению разрушения соединения формулы I. Стабилизаторы добавляют к составам на основе соединений для улучшения химический и физический стабильности соединения.

Термин "таблетка", применяемый в данном документе, обозначает вводимую перорально, содержащую одну дозу, твердую лекарственную форму, которая может быть получена путем прессования лекарственного вещества или его фармацевтически приемлемой соли с подходящими вспомогательными веществами (например, наполнителями, разрыхлителями, смазывающими средствами, веществами, способствующими скольжению и/или поверхностно-активными веществами) с помощью традиционных способов таблетирования. Таблетка может быть получена с применением традиционных способов грануляции, например, влажной или сухой грануляции, с необязательным измельчением гранул с последующим прессованием и необязательным покрытием оболочкой. Таблетка также может быть получена путем высушивания распылением.

Применяемый в данном документе термин "капсула" относится к твердой лекарственной форме, в которую заключено лекарственное средство, внутри либо твердой, либо мягкой растворимой емкости или "оболочки". Емкость или оболочка может быть образована из желатина, крахмала и/или других подходящих веществ.

Применяемые в данном документе термины "эффективное количество", "фармацевтически эффективное количество" и "терапевтически эффективное количество" относятся к нетоксичному, но достаточному количеству средства, необходимому для получения требуемого биологического результата. Таким результатом может быть снижение или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое требуемое изменение биологической системы. Подходящее терапевтическое количество в любом отдельном случае может определить средний специалист в данной области техники с применением общепринятых экспериментов.

Термины "комбинация", "терапевтическая комбинация", "фармацевтическая комбинация" или "комбинированный продукт", применяемые в данном документе, относятся к нефиксированной комбинации или набору частей для комбинированного введения, где два или более терапевтических средств можно вводить независимо, одновременно или по отдельности в пределах временных интервалов, особенно если эти временные интервалы позволяют партнерам по комбинации проявлять совместный, например синергический, эффект.

Термин "модуляторы" включает как ингибиторы, так и активаторы, где "ингибиторы" относится к соединениям, которые уменьшают, предотвращают, инактивируют, снижают чувствительность или подавляют активность и/или передачу сигнала в нисходящем направлении от ингибитора контрольных точек иммунного ответа. Например, ингибирование активности, например, активности PD-L1, на по меньшей мере 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или более, предусматривается данным термином. Таким образом, уровень ингибирование необязательно долен составлять 100%.

Применяемый в данном документе термин "лечение" или "лечить" определен как применение или введение терапевтического средства, т. е. соединения по настоящему изобретению (отдельно или в комбинации с другим фармацевтическим средством), пациенту, или применение или введение терапевтического средства в отношении выделенной ткани или клеточной линии, полученной от пациента (например, для диагностики или применения ex vivo), который характеризуется наличием инфекции, вызываемой HBV, симптома инфекции, вызываемой HBV, или возможности развития инфекции, вызываемой HBV, с целью излечить, вылечить, облегчить, ослабить, изменить, устранить, уменьшить интенсивность, улучшить или повлиять на инфекцию, вызванную HBV, симптомы инфекции, вызываемой HBV, или возможность развития инфекции, вызываемой HBV. Такие методы лечения могут быть специально адаптированы или модифицированы на основе знаний, полученных в области фармакогеномики.

Применяемый в данном документе термин "предупредить" или "предупреждение" означает отсутствие развития нарушения или заболевания, если они не возникали, или отсутствие дальнейшего развития нарушения или заболевания, если развитие нарушения или заболевания уже произошло. Также подразумевается способность предотвращать некоторые или все симптомы, ассоциированные с нарушением или заболеванием.

Применяемые в данном документе термины "пациент", "индивидуум" или "субъект" относятся к человеку или млекопитающему, отличному от человека. Млекопитающие, отличные от человека, включают, например, домашний скот и домашних животных, таких как млекопитающие, представляющие собой овец, быков, свиней, собак, кошек и мышей. Предпочтительно пациент, субъект или индивидуум является человеком.

В способах лечения в соответствии с настоящим изобретением эффективное количество фармацевтического средства в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту, страдающему от такого заболевания или у которого диагностировано наличие такого заболевания, нарушения или состояния. "Эффективное количество" означает количество или дозу, достаточную для вызывания в целом требуемого терапевтического или профилактического положительного результата у пациентов, нуждающихся в таком лечении указанного заболевания, нарушения или состояния. Эффективные количества или дозы соединений по настоящему изобретению могут быть выявлены с помощью стандартных методов, таких как моделирование, исследования повышения дозы или клинические испытания, и с помощью учета обычных факторов, например, способа или пути введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетики соединения, тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предыдущей или продолжающейся терапии, которую получает субъект, состояния здоровья субъекта и ответа на лекарственные средства и суждения лечащего врача. Пример дозы находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 200 мг соединения на кг веса тела субъекта в сутки, например от приблизительно 0,05 до 100 мг/кг/сутки или от приблизительно 1 до 35 мг/кг/сутки в виде одной или разделенной единицы дозирования (например BID, TID, QID).

Пример дозы соединения составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 2500 мг. В некоторых вариантах осуществления доза соединения по настоящему изобретению, применяемого в композициях, описанных в данном документе, составляет менее приблизительно 10000 мг, или менее приблизительно 8000 мг, или менее приблизительно 6000 мг, или менее приблизительно 5000 мг, или менее приблизительно 3000 мг, или менее приблизительно 2000 мг, или менее приблизительно 1000 мг, или менее приблизительно 500 мг, или менее приблизительно 200 мг, или менее приблизительно 50 мг.

По достижении положительной динамики заболевания, нарушения или состояния пациента, доза может быть отрегулирована для превентивного или поддерживающего лечения. Например, дозировка или частота введения, или обе, могут быть уменьшены в зависимости от симптомов до уровня, который является необходимым для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. Разумеется, если симптомы были сняты до подходящего уровня, лечение может быть остановлено. Пациентам может, однако, требоваться лечение с перерывами в течение длительного времени при любом повторном проявлении симптомов.

Соединения по настоящему изобретению

В одном аспекте в данном документе предусмотрены соединения формулы (I):

включая его стереоизомеры или таутомерные формы или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ представляет собой кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-6циклоалкила, C_1-6гетероалкила, NR^xR^y, NR^xC(=O)R^y, NR^xCO₂R^y, NR^xC(=O)NR^xR^y, OC(=O)NR^xR^y, O-(6-10-членный-арил), O-(5-10-членный-гетероарил) и кольца;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹¹ независимо выбраны из H, галогена, C_1-4алкила и C_1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами F;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из H, C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила, при этом каждый из C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-4алкила, OH, OCH₃, -CO₂H, -CO₂C_1-4алкила, C_3-6гетероцикла, арила и гетероарила;

где C_3-6гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, OH и CO₂H;

при условии, что R⁸ и R⁹ одновременно не представляют собой H;

или где R⁸ и R⁹ соединены вместе с образованием C_3-6гетероцикла, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-6алкила, оксо, OH и CO₂H;

R¹⁰ выбран из H, CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y, SO₂-C_1-6алкила, арила и гетероарила;

где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y и SO₂-C_1-6алкила;

X представляет собой N или CR¹²;

R¹² выбран из H, F, Cl, CN, C(=O)NR^xR^y, арила и гетероарила,

где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y и SO₂-C_1-6алкила; и

R^x и R^y независимо выбраны из H и C_1-6алкила.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-6циклоалкила, C_1-6гетероалкила, NR^xR^y, NR^xC(=O)R^y, NR^xCO₂R^y, NR^xC(=O)NR^xR^y, OC(=O)NR^xR^y и кольца.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой 6-10-членный арил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероцикл, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-6циклоалкила, C_1-6гетероалкила, NR^xR^y, NR^xC(=O)R^y, NR^xCO₂R^y, NR^xC(=O)NR^xR^y, OC(=O)NR^xR^y, O-(6-10-членный-арил), O-(5-10-членный-гетероарил), 6-10-членного арила, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероцикла и 5-10-членного циклоалкила.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенное моноциклическое или бициклическое кольцо. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенное бициклическое кольцо. В еще одном варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенное бициклическое кольцо, где два кольца в бицикле сконденсированы друг с другом или ковалентно связаны друг с другом. В еще одном варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенное бициклическое кольцо, где два кольца в бицикле сконденсированы друг с другом.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклическую группу. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный бициклический арил, гетероарил или гетероциклическую группу. В еще одном варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный бициклический арил, гетероарил или гетероциклическую группу, где два кольца в бицикле сконденсированы друг с другом или ковалентно связаны друг с другом. В еще одном варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный бициклический арил, гетероарил или гетероциклическую группу, где два кольца в бицикле сконденсированы друг с другом.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенное кольцо, где кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенное кольцо, где кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из O, S и N. В еще одном варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенное кольцо, где кольцо необязательно содержит один или несколько атомов кислорода.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенное кольцо, которое является насыщенным. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенное кольцо, которое является ненасыщенным. В еще одном варианте осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенное кольцо, которое является комбинацией насыщенного и ненасыщенного колец.

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из следующих колец:

.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представлен формулой (g-1):

.

В некоторых вариантах осуществления R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹¹ независимо выбраны из H и C_1-4алкила.

В некоторых вариантах осуществления R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ и R¹¹ независимо выбраны из H и C_1-4алкила.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой C_1-4алкил или атом Cl.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой Cl и R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ и R¹¹ представляют собой H.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой H, и R⁹ представляет собой C_1-6алкил, замещенный OH и CO₂H.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹ независимо выбраны из H, C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила, при этом каждый из C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из C_1-4алкила, OH, OCH₃, -CO₂H, -CO₂C_1-4алкила, арила и гетероарила.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹ соединены вместе с образованием C_3-6гетероцикла, замещенного OH и CO₂H. В некоторых вариантах осуществления C_3-6гетероцикл представляет собой пирролидин.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ выбран из H и CN.

В некоторых вариантах осуществления R¹² выбран из H, Cl и CN.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой CN и X представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой H, и X представляет собой N.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (I), характеризующееся значением IC₅₀, равняющимся или меньшим 5 мкМ. IC₅₀ может быть измерена с применением любых методов, которые специалистом среднего уровня квалификации в данной области техники признаны целесообразными, в том числе всех или части описанных методов, см. пример 2 ниже.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из описанных ниже соединений, их стереоизомеров или таутомерных форм, или их фармацевтически приемлемой соли.

соединение 7
соединение 8
соединение 9
соединение 10
соединение 11
соединение 12
соединение 101
соединение 103
соединение 202
соединение 203
соединение 204

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из описанных ниже соединений, их стереоизомеров или таутомерных форм, или их фармацевтически приемлемой соли.

соединение 205
соединение 207
соединение 209

Фармацевтические композиции

В другом аспекте в данном документе предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие

(A) соединение формулы (I):

включая его стереоизомеры или таутомерные формы или его фармацевтически приемлемую соль, где

R¹ представляет собой кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, CN, C_1-6алкила, C_1-6галогеналкила, C_3-6циклоалкила, C_1-6гетероалкила, NR^xR^y, NR^xC(=O)R^y, NR^xCO₂R^y, NR^xC(=O)NR^xR^y, OC(=O)NR^xR^y, O-(6-10-членный-арил), O-(5-10-членный-гетероарил) и кольца;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹¹ независимо выбраны из H, галогена, C_1-4алкила и C_1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами F;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из H, C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила, при этом каждый из C_1-6алкила и C_1-6гетероалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-4алкила, OH, OCH₃, -CO₂H, -CO₂C_1-4алкила, C_3-6гетероцикла, арила и гетероарила;

где C_3-6гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо, OH и CO₂H;

при условии, что R⁸ и R⁹ одновременно не представляют собой H;

или где R⁸ и R⁹ соединены вместе с образованием C_3-6гетероцикла, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из C_1-6алкила, оксо, OH и CO₂H;

R¹⁰ выбран из H, CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y, SO₂-C_1-6алкила, арила и гетероарила;

где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y и SO₂-C_1-6алкила;

X представляет собой N или CR¹²;

R¹² выбран из H, F, Cl, CN, C(=O)NR^xR^y, арила и гетероарила;

где арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из CN, галогена, C_1-6алкила, OC_1-6алкила, C_1-6алкил-CO₂H, C_1-6алкил-CO₂-C_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)NH₂, C_1-6алкил-CO-NHC_1-6алкила, C_1-6алкил-C(O)N(C_1-6алкил)₂, C(=O)NR^xR^y и SO₂-C_1-6алкила; и

R^x и R^y независимо выбраны из H и C_1-6алкила; и

(B) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Применяемый в данном документе термин "композиция" или "фармацевтическая композиция" относится к смеси по меньшей мере одного соединения, предусмотренного в данном документе, с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция упрощает введение соединения пациенту или субъекту. В уровне техники существует множество методик введения соединения, включая без ограничения внутривенное, пероральное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, ингаляционное и местное введение.

Применяемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, стабилизатор, диспергирующее средство, суспендирующее средство, разбавитель, вспомогательное вещество, загуститель, растворитель или материал для инкапсулирования, вовлеченный в перенос или транспортировку соединения, предусмотренного в данном документе, в организме пациента или пациенту так, чтобы оно могло выполнять свою предполагаемую функцию. Как правило, такие конструкции переносятся или транспортируются из одного органа или части организма в другой орган или часть организма. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава, включая соединение, предусмотренное в данном документе, и не должен причинять вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; виды крахмала, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как какао масло и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; поверхностно-активные средства; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатно-буферные растворы; и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.

Применяемый в данном документе "фармацевтически приемлемый носитель" также включает любые возможные средства для нанесения покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства и средства, замедляющие абсорбцию и т. п., которые совместимы с активностью соединения, предусмотренного в настоящем изобретении, и физиологически приемлемы для пациента. В композиции также могут быть включены дополнительные активные соединения. "Фармацевтически приемлемый носитель" может дополнительно включать фармацевтически приемлемую соль соединения, предусмотренного в данном документе. Другие дополнительные ингредиенты, которые могут быть включены в фармацевтические композиции, предусмотренные в данном документе, известны в уровне техники и описаны, например в Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA), который включен в данный документ посредством ссылки.

"Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически переносимым и иным образом биологически подходящим для введения субъекту, такому как инертное вещество, добавленному к фармакологической композиции или иным образом применяемому в качестве среды-носителя, носителя или разбавителя для упрощения введения средства и совместимого с ним. Примеры вспомогательных веществ включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.

Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или несколько единиц дозирования активных средств, могут быть получены с применением подходящих фармацевтических вспомогательных веществ и методик составления, известных или которые могут стать доступными специалистам в данной области техники. Композиции могут быть введены в соответствии со способами по настоящему изобретению посредством подходящего пути доставки, например, перорального, парентерального, ректального, местного или глазного пути или посредством ингаляции.

Препарат может находиться в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок для рассасывания, порошков для разбавления, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно композиции составлены для внутривенного введения, местного введения или перорального введения.

Для перорального введения соединения по настоящему изобретению могут предусматриваться в форме таблеток или капсул или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для изготовления композиций для перорального применения соединения могут быть составлены с получением дозы составляющей, например, от приблизительно 0,05 до приблизительно 100 мг/кг в сутки, или от приблизительно 0,05 до приблизительно 35 мг/кг в сутки, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг в сутки. Например, общая суточная доза, составляющая приблизительно от 5 мг до 5 г в сутки, может быть достигнута путем введения дозы один раз, два раза, три раза или четыре раза в сутки.

Таблетки для перорального применения могут включать соединение в соответствии с настоящим изобретением, смешанное с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как инертные разбавители, разрыхлители, связывающие средства, смазывающие средства, подсластители, ароматизирующие средства, красящие средства и средства-консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т. п. Иллюстративные жидкие вспомогательные вещества для перорального применения включают этанол, глицерин, воду и т. п. Подходящими разрыхлителями являются крахмал, поливинилпирролидон (PVP), крахмалгликолят натрия, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота. Связывающие средства могут включать крахмал и желатин. Смазывающие средства, в случае их присутствия, могут представлять собой стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. При необходимости таблетки могут быть покрыты материалом, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для замедления абсорбции в желудочно-кишечном тракте, или могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой.

Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для изготовления твердых желатиновых капсул соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены путем смешивания соединения по настоящему изобретению с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.

Жидкости для перорального введения могут находиться в виде суспензий, растворов, эмульсий или сиропов или могут быть лиофилизированы или представлены в виде сухого продукта для разбавления водой или другой подходящей средой-носителем перед применением. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как суспендирующие средства (например, сорбит, метилцеллюлозу, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель алюминия стеарата и т. п.); неводные среды-носители, например, масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие средства, такие как лецитин; и, при необходимости, ароматизаторы или красители.

Активные средства по настоящему изобретению могут также быть введены посредством путей, отличных от пероральных. Например, композиции могут быть составлены для ректального введения в виде суппозитория. Для парентерального применения, включая внутривенный, внутримышечный, внутриперитонеальный или подкожный пути, соединения по настоящему изобретению могут предусматриваться в стерильных водных растворах или суспензиях, забуференных до подходящего pH и изотоничности, или в парентерально приемлемом масле. Подходящие водные среды-носители включают раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Такие формы будут присутствовать в виде однодозовой формы, такой как ампулы или одноразовые устройства для введения, в виде многодозовой формы, такой как флаконы, из которых подходящая доза может быть извлечена, или в твердой форме или форме предварительного составленного концентрата, который может использоваться для изготовления инъекционного состава. Иллюстративные дозы для введения посредством инфузии могут находиться в диапазоне от приблизительно 1 до 1000 мкг/кг/минута соединения, смешанного с фармацевтическим носителем, в течение периода, находящегося в диапазоне от нескольких минут до нескольких дней.

Для местного введения соединения могут быть смешаны с фармацевтическим носителем при концентрации, составляющей от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% лекарственного средства относительно среды-носителя. В другом способе введения соединений по настоящему изобретению может использоваться состав в виде пластыря для осуществления трансдермальной доставки.

В качестве альтернативы в способах по настоящему изобретению соединения по настоящему изобретению могут быть введены путем ингаляции, интраназальным или пероральным путем, например, с помощью состава в виде спрея, также содержащего подходящий носитель.

Фармацевтические комбинации и наборы

В другом аспекте в данном документе предусмотрены фармацевтические комбинации, содержащие первое соединение и второе соединение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении инфекции или рака у субъекта, нуждающегося в этом, где первое соединение отличается от второго соединения. В одном варианте осуществления первое соединение представляет собой соединение формулы (I), включая его стереоизомеры или таутомерные формы или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления первое соединение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую (A) соединение формулы (I), включая его стереоизомеры или таутомерные формы или его фармацевтически приемлемую соль, и (B) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В еще одном варианте осуществления второе соединение представляет собой ингредиент, обладающий активностью в отношении указанных инфекции или рака.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация предназначена для применения в предупреждении или лечении инфекции. В другом варианте осуществления инфекция представляет собой бактериальную, вирусную или грибковую инфекцию. В еще одном варианте осуществления инфекция представляет собой вирусную инфекцию. В еще одном варианте осуществления инфекция представляет собой хроническую или латентную вирусную инфекцию. В другом варианте осуществления инфекция представляет собой хроническую вирусную инфекцию.

В качестве неограничивающего примера инфекции, вызываемые нижеперечисленными вирусами, можно лечить или предупреждать с помощью фармацевтических комбинаций по настоящему изобретению: вирусы гепатита (более конкретно, гепатита A, гепатита B (HBV), гепатита C и гепатита D), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус герпеса, папилломавирусы и вирус гриппа. Предпочтительно вирусная инфекция, которая подлежат лечению или предупреждению, представляет собой HBV, ВИЧ, или HBV и ВИЧ.

Инфекции, вызываемые HBV, которые можно лечить в соответствии с раскрытыми способами, включают инфекции, вызываемые HBV генотипа A, B, C и/или D. Однако, в одном варианте осуществления с помощью раскрытых способов можно лечить HBV любого генотипа ("лечение всех генотипов"). Генотипирование HBV может быть выполнено с использованием способов, известных в уровне техники, например генотипирование HBV с помощью INNO-LIPA®, Innogenetics N.V., Гент, Бельгия).

В одном варианте осуществления второе соединение представляет собой ингибитор HBV или ингибитор ВИЧ. В другом варианте осуществления второе соединение представляет собой ингибитор HBV. В иллюстративном варианте осуществления второе соединение представляет собой активный ингредиент, который, как известно или как было выявлено, имеет эффективность в лечении состояний или нарушений, вовлеченных в инфекцию, вызываемую HBV, как например другой ингибитор PD-L1 или соединение, обладающее активностью в отношении другой мишени, связанной с определенным состоянием или нарушением, вовлеченным в инфекцию, вызываемую HBV, или самой инфекции, вызываемой HBV. Комбинация может служить для увеличения эффективности (например, посредством включения в комбинацию соединения, усиливающего активность или эффективность активного средства в соответствии с настоящим изобретением), уменьшения одного или нескольких побочных эффектов или уменьшения необходимой дозы активного средства в соответствии с настоящим изобретением. В дополнительном варианте осуществления способы, предусмотренные в данном документе, позволяют обеспечить введение по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства в более низкой дозе или частоте по сравнению с введением по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства отдельно, необходимого для достижения подобного результата в профилактическом лечении инфекции, вызываемой HBV, у индивидуума, нуждающегося в этом.

Такие соединения включают без ограничения комбинированные лекарственные средства для лечения HBV, вакцины против HBV, ингибиторы ДНК-полимеразы HBV, иммуномодуляторы, модуляторы toll-подобных рецепторов (TLR), лиганды рецептора интерферона-альфа, ингибиторы гиалуронидазы, ингибиторы поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), ингибиторы белка 4, ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами (ipi4), ингибиторы циклофилина, ингибиторы проникновения вируса HBV, антисмысловой олигонуклеотид, целенаправленно воздействующий на вирусную мРНК, коротких интерферирующие РНК (siRNA) и модуляторы эндонуклеазы ddRNAi, ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, ингибиторы E-антигена HBV, ингибиторы ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA), агонисты фарнезоидного X-рецептора, антитела к HBV, антагонисты хемокина CCR2, агонисты тимозина, цитокины, модуляторы нуклеопротеинов, стимуляторы гена 1, индуцируемого ретиноевой кислотой, стимуляторы NOD2, ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), ингибиторы индоламин-2,3-диоксигеназного пути (IDO), ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1, рекомбинантный тимозин альфа-1, ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK), ингибиторы KDM, ингибиторы репликации HBV, ингибиторы аргиназы и любые другие средства, которые влияют на жизненный цикл HBV и/или влияют на последствия инфекции, вызываемой HBV, или их комбинации.

В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация предназначена для применения в предупреждении или лечении рака. В качестве неограничивающего примера виды рака, которые можно предупреждать или лечить с помощью раскрытых способов, включают меланому, почечно-клеточную карциному, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), неплоскоклеточный NSCLC, колоректальный рак, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, рак яичников, рак желудка, гепатоцеллюлярную карциному, карциному поджелудочной железы, плоскоклеточную карциному головы и шеи, карциномы пищевода, желудочно-кишечного тракта и молочной железы и гематологические злокачественные новообразования.

В одном варианте осуществления второе соединение представляет собой противораковое средство, выбранное из группы, состоящей из химиотерапевтических средств, цитотоксических средств, радиотерапевтических средств, противоопухолевых средств и антипролиферативных средств.

В случае любой комбинированной терапии, описанной в данном документе, синергетический эффект можно рассчитывать, например, с применением подходящих способов, таких как уравнение сигмоидальной кривой-E_max (Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), уравнение аддитивности Loewe (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326) и уравнение медианного эффекта (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55). Каждое уравнение, упомянутое выше, можно применять к экспериментальным данным, чтобы получить соответствующую кривую для оценки эффекта от действия комбинации лекарственных средств. Соответствующие графики, связанные с уравнениями, упомянутые выше, представляют собой кривую зависимости концентрации от эффекта, кривую изоболограммы и кривую показателя аддитивности соответственно.

Варианты применения соединений по настоящему изобретению

В настоящем изобретении также предусмотрены терапевтические и профилактические способы, которые включают введение субъекту, имеющему PD-L1-ассоциированное заболевание (например, инфекционное заболевание или рак), соединения формулы (I), включая его стереоизомеры или таутомерные формы или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтической композиции, содержащей (A) соединение формулы (I), включая его стереоизомеры или таутомерные формы или его фармацевтически приемлемую соль, и (B) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в предупреждении или лечении инфекционного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом. Инфекционные заболевания, которые можно предупреждать и/или лечить с помощью соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению, вызваны возбудителями инфекций, включая без ограничения бактерии, грибы или вирусы. Таким образом, в вариантах осуществления этого аспекта настоящего изобретения соединение или фармацевтическая композиция являются применимыми в предупреждении или лечении бактериального, вирусного или грибкового инфекционного заболевания. Предпочтительно соединение или фармацевтическая композиция являются применимыми в лечении вирусного инфекционного заболевания.

В качестве неограничивающего примера, вирусные заболевания или инфекции, которые можно лечить с помощью соединений и фармацевтических композиций по настоящему изобретению, включают вирус гепатита (например, гепатита A, гепатита B (HBV), гепатита C, гепатита D), вирус гриппа, ветряной оспы, аденовирус, вирус герпеса (например, вирус простого герпеса типа I (HSV-1), вирус простого герпеса типа II (HSV-II)), вирус чумы крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус, папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хантавирус, вирус Коксаки, вирус эпидемического паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус натуральной оспы, вирус Эпштейна-Барра, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и возбудителей вирусных заболеваний, таких как вирусный менингит, энцефалит, лихорадка денге или натуральная оспа.

Иллюстративные вирусные заболевания или инфекции, которые можно лечить с помощью соединений и фармацевтических композиции по настоящему изобретению, включают вирус гепатита (например, гепатита A, гепатита B, (HBV), гепатита C, гепатита D), вирус гриппа, вирус герпеса (например, вирус простого герпеса типа I (HSV-1), вирус простого герпеса типа II (HSV-II)), папилломавирус или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В предпочтительном варианте осуществления вирусное заболевание или инфекция, которые подлежат лечению, представляют собой HBV или ВИЧ.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой ВИЧ, инфекции, вызываемой HBV, заболевания, индуцированного ВИЧ, или заболевания, индуцированного HBV, у субъекта, нуждающегося в этом. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в предупреждении или лечении инфекции, вызываемой HBV, или заболевания, индуцированного HBV, у субъекта, нуждающегося в этом.

В настоящем изобретении также предусмотрены способы лечения, предупреждения и снижения тяжести хронических вирусных инфекций у субъекта. В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в предупреждении или лечении хронической вирусной инфекции. Неограничивающие иллюстративные хронические вирусные инфекции включают ВИЧ и хронический гепатит B. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в предупреждении или лечении хронического гепатита B у субъекта, нуждающегося в этом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения хронической вирусной инфекции, более конкретно инфекции, вызываемой HBV и/или ВИЧ, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения вирусной нагрузки, связанной с хронической вирусной инфекцией, более конкретно инфекцией, вызываемой HBV и/или ВИЧ, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения частоты рецидивов хронической вирусной инфекции, более конкретно инфекции, вызываемой HBV и/или ВИЧ, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу уменьшения побочных физиологических эффектов в результате хронической вирусной инфекции, более конкретно инфекции, вызываемой HBV и/или ВИЧ, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу вызывания ремиссии при поражении печени в результате инфекции, вызываемой HBV, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения латентной вирусной инфекции, более конкретно латентной инфекции, вызываемой HBV и/или ВИЧ, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов применения и способов лечение или предупреждение вирусной инфекции может, кроме того, включать введение субъекту по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства. Иллюстративные дополнительные терапевтические средства включают ингибиторы полимеразы HBV, аналоги нуклеиновой кислоты, интерфероны, ингибиторы проникновения вируса, ингибиторы созревания вируса, модуляторы сборки капсида, ингибиторы обратной транскриптазы, агонисты TLR, малые интерферирующие РНК, антисмысловые олигонуклеотиды, полимеры нуклеиновой кислоты и их комбинации.

В одном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов применения и способов субъект имеет инфекцию, вызываемую ВИЧ, или хроническую инфекцию, вызываемую HBV. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой субъекта с хронической инфекцией, вызываемой HBV, с проявлениями сопутствующего воспаления печени или без них.

Эффективность лечения инфекционного заболевания может быть продемонстрирована, например, посредством уменьшения присутствия возбудителя инфекции, о чем свидетельствует неспособность выделить культуру возбудителя из взятой у субъекта пробы. Эффективность лечения инфекционного заболевания может быть продемонстрирована посредством уменьшения присутствия возбудителя инфекции, о чем свидетельствует, например, уменьшение количества содержащегося в возбудителе инфекции белка, нуклеиновой кислоты или углевода. Эффективность лечения может быть продемонстрирована, например, с помощью наличия иммунного ответа, о чем свидетельствует присутствие антител или иммунных клеток, специфических в отношении возбудителя инфекции. Эффективность лечения инфекционного заболевания может быть продемонстрирована посредством уменьшения присутствия возбудителя инфекции, о чем свидетельствует, например, уменьшение в выраженности одного или нескольких признаков или симптомов инфекции, например, лихорадочного состояния, боли, тошноты, рвоты, не соответствия норме биохимических показателей крови, потери в весе. Конкретные признаки или симптомы будут зависеть от конкретного патогена. Эффективность лечения инфекционного заболевания может быть продемонстрирована посредством формирования антител или иммунных клеток, которые нацеливаются на данный патоген.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в лечении рака у субъекта, нуждающегося в этом. В частности соединение или фармацевтическая композиция могут быть применимыми в подавлении роста, пролиферации или метастазирования раковых клеток у субъекта. Рак относится к любому из разнообразных злокачественных новообразований, характеризующихся пролиферацией анапластических клеток, которые проявляют тенденцию к внедрению в окружающие ткани и метастазированию в новые места локализации в организме, а также относится к патологическому состоянию, характеризующемуся процессами роста таких злокачественных новообразований. В качестве неограничивающего примера рак может представлять собой рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак яичников, рак костей, рак пищевода, рак печени, рак желудка, опухоли головного мозга, меланому кожи и/или лейкоз.

В одном варианте осуществления рак может представлять собой солидную опухоль. В другом варианте осуществления рак может представлять собой гематологическое злокачественное новообразование. В еще одном варианте осуществления рак представляет собой солидную опухоль, выбранную из группы, состоящей из плоскоклеточной карциномы, неплоскоклеточной карциномы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), мелкоклеточного рака легкого, меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы, рака яичников, рака головы и шеи, рака уротелия, рака молочной железы, рака предстательной железы, глиобластомы, колоректального рака, рака поджелудочной железы, лимфомы, злокачественной лейомиомы, злокачественной липомы, синовиальной саркомы или злокачественной опухоли оболочек периферического нерва (MPNST).

В одном варианте осуществления рак представляет собой солидную опухоль, выбранную из немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), гепатоцеллюлярной карциномы, меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, почечно-клеточной карциномы, колоректального рака или рака предстательной железы. В другом варианте осуществления рак может представлять собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). В еще одном варианте осуществления рак может представлять собой гепатоцеллюлярную карциному. В еще одном варианте осуществления рак может представлять собой меланому. В одном варианте осуществления рак может представлять собой рак яичников. В другом варианте осуществления рак может представлять собой рак молочной железы. В еще одном варианте осуществления рак может представлять собой рак поджелудочной железы. В еще одном варианте осуществления рак может представлять собой почечно-клеточную карциному. В одном варианте осуществления рак может представлять собой колоректальный рак. В другом варианте осуществления рак может представлять собой рак предстательной железы.

В одном варианте осуществления рак выбран из меланомы; метастатического немелкоклеточного рака легкого; плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого; неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого; плоскоклеточной карциномы головы и шеи; почечно-клеточной карциномы; лимфомы Ходжкина; плоскоклеточной карциномы кожи; гепатоцеллюлярной карциномы; карциномы поджелудочной железы; карциномы уротелия; метастатической карциномы из клеток Меркеля; колоректального рака; кастрационно-резистентного рака предстательной железы; рака яичников; рака желудка; видов карциномы пищевода, желудочно-кишечного тракта и молочной железы; и гематологических злокачественных новообразований.

В одном варианте осуществления вышеупомянутых вариантов применения и способов лечение или предупреждение рака может, кроме того, включать введение субъекту по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства. Иллюстративные дополнительные терапевтические средства включают химиотерапевтические средства, цитотоксические средства, радиотерапевтические средства, противоопухолевые средства и антипролиферативные средства и их комбинации.

Эффективность лечения рака может быть продемонстрирована посредством стабилизации или уменьшения опухолевой массы, о чем свидетельствует стабилизация или уменьшение опухолевой массы первичной опухоли, метастатических опухолей или приостановка, или предупреждение метастазирования опухоли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в способе усиления, стимулирования, модулирования или увеличения иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом. При определенных обстоятельствах может быть необходимо вызвать или усилить иммунный ответ у пациента с целью лечения иммунного нарушения или рака. Иммунные нарушения, которые можно лечить или предупреждать с помощью раскрытых способов, включают без ограничения бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции и рак. В одном варианте осуществления усиление, стимулирование, модулирование или увеличение иммунного ответа может быть результатом активации T-клеток с помощью соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления соединение или фармацевтическая композиция могут применяться для подавления или снижения связанной с PD-L1 регуляторной активности, связанной с подавлением (т. е., к отрицательной регуляции пролиферации и активации Т-клеток).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению для применения в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В частности соединение или фармацевтическая композиция являются применимыми в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа PDL1. Эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов PD-L1 может быть продемонстрирована, например, с помощью анализов биологической активности, раскрытых в данном документе.

Способы получения

Один аспект данного изобретения относится к способу получения соединения формулы (I), описанного в данном документе.

В одном варианте осуществления способ включает по меньшей мере стадию осуществления реакции соединения формулы (II),

,

с амином формулы (III),

,

в присутствии цианоборогидрида натрия, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и X были определены в данном документе.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения настоящего изобретения материалами, условиями или параметрами способов, изложенными в них.

Пример 1. Получение соединений по настоящему изобретению

Схема 1. Синтез соединения 7

Синтез 1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(гидроксиметил)пиридин-2(1H)-она

К раствору 3-(гидроксиметил)пиридин-2(1H)-она (5 г, 39,960 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли 6-йод-2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин (12,566 г, 47,952 ммоль), CuI (765 мг, 3,996 ммоль), K₃PO₄ (16,964 г, 79,920 ммоль) и N, N’-диметилэтилендиамин (929 мг, 7,992 ммоль) в атмосфере N₂. Полученную смесь выдерживали в атмосфере азота и перемешивали при 110°C в течение ночи. После охлаждение до к. т. реакционную смесь гасили водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% CH₃OH/CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,4 г, 42%). LC/MS: масса, рассч. для C₁₄H₁₃NO₄: 259,08, обнаруженное значение: 260,15 [M+H]+.

Синтез 3-(хлорметил)-1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)пиридин-2(1H)-она

К раствору 1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-3-(гидроксиметил)пиридин-2(1H)-она (2 г, 7,714 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли SOCl₂ (1,836 г, 15,429 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% CH₃OH/CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2 г, 93%). LC/MS: масса, рассч. для C₁₄H₁₂ClNO₃: 277,05, обнаруженное значение: 278,00 [M+H]+.

Синтез 2,4-дигидрокси-5-метилбензальдегида

К раствору 4-метилбензол-1,3-диола (5,0 г, 40,278 ммоль) и DMF (4,6 мл, 2,0 экв.) в CH₃CN (70 мл) добавляли фосфорилтрихлорид (6,3 мл, 1,2 экв.) при 0ºC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и твердое вещество выделяли посредством фильтрации. Желтое твердое вещество промывали с помощью охлажденного CH₃CN (10 мл) и добавляли H₂O (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 50ºC в течение 30 мин. и охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с получением 2,4-дигидрокси-5-метилбензальдегида в виде белого твердого вещества (4 г, 64%). LC/MS: масса, рассч. для C₈H₈O₃: 152,05, обнаруженное значение: 153,10 [M+H]+.

Синтез 4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-гидрокси-5-метилбензальдегида

К раствору 3-(хлорметил)-1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)пиридин-2(1H)-она (4 г, 14,404 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли 2,4-дигидрокси-5-метилбензальдегид (2,411 г, 15,844 ммоль), NaHCO₃ (1,815 г, 21,606 ммоль), NaI (1,08 г, 7,202 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. После охлаждения до к. т. реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, твердые вещества удаляли посредством фильтрации и растворитель фильтрата удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% CH₃OH/CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,5 г, 62%). LC/MS: масса, рассч. для C₂₂H₁₉NO₆: 393,12, обнаруженное значение: 394,10 [M+H]+.

Синтез 3-((5-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-формил-4-метилфенокси)метил)бензoнитрила

К раствору 4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-гидрокси-5-метилбензальдегида (3,5 г, 8,897 ммоль) в DMF (35 мл) добавляли 3-(бромметил)бензoнитрил (2,093 г, 10,68 ммоль), Cs₂CO₃ (4,348 г, 13,346 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили водой (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 50 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 15% CH₃OH/CH₂Cl₂) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,0 г, 66%). LC/MS: масса, рассч. для C₃₀H₂₄N₂O₆: 508,16, обнаруженное значение: 509,10 [M+H]+.

Синтез (2-((3-цианобензил)окси)-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензил)-D-серина

К смеси 3-((5-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-формил-4-метилфенокси)метил)бензoнитрила (508 мг, 1 ммоль), D-серина (105 мг, 0,999 ммоль) и цианоборогидрида натрия (63 мг, 1,003 ммоль) добавляли уксусную кислоту (5 мл) и DMF (15 мл) соответственно. И при этом смесь выдерживали в атмосфере азота и перемешивали при 80℃ в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% этилацетат/петролейный эфир) с получением 400 мг неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: XBridge Prep OBD C18, 30 × 150 мм, 5 мкм, подвижная фаза A: вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ACN; скорость потока: 60 мл/мин.; градиент: от 40% B до 75% B за 9 мин.; 220 нм; Rt: 8,99 мин. После лиофилизации указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (340 мг, 56%). LC/MS: рассч. масса 597,21, обнаруженное значение для C₃₃H₃₁N₃O₈: 598,20 [M+H]+. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆) δ 7,99 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (dt, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,81 (dt, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,65-7,55 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,29-5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,95-4,08 (m, 2H), 3,75 (dd, J=11,3, 4,5 Гц, 1H), 3,64 (dd, J=11,3, 6,8 Гц, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).

Синтез (2R,4R)-1-(2-((3-цианобензил)окси)-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом получения 7. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 20% этилацетат/петролейный эфир), затем с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18, 30 × 150 мм, 5 мкм, подвижная фаза A: вода (10 ммоль/л NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ACN; скорость потока: 60 мл/мин.; градиент: от 40% B до 75% B за 9 мин.; 220 нм; Rt: 8,99 мин. После лиофилизации указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (232,3 мг, 37%). LC/MS: рассч. масса 623,23, обнаруженное значение для C₃₅H₃₃N₃O₈: 624,3 [M+H]+. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆) δ 7,95 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,91-7,84 (m, 1H), 7,81 (dt, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,98 (dd, J=5,5, 3,0 Гц, 2H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,30-5,18 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,20 (s, 1H), 4,06 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,91 (d, J=12,9 Гц, 1H), 3,48 (dd, J=10,0, 4,5 Гц, 1H), 2,99 (d, J=10,9 Гц, 1H), 2,84 (dd, J=10,9, 4,6 Гц, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,90 (d, J=13,2 Гц, 1H).

Синтез (R)-2-((2-((3-цианобензил)окси)-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой получения соединения 7, и очищали с помощью колонки для хроматографии с обращенной фазой C18 (0-60% H₂O (0,5% TFA)/ACN) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (140 мг, 29%). LC/MS: масса, рассч. для C₃₄H₃₃N₃O₈: 611,23, обнаруженное значение: 612,3 [M+H]+. ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,79 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,01-6,92 (m, 2H), 6,91-6,78 (m, 2H), 6,34 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,67 (d, J=11,4 Гц, 2H), 3,63-3,48 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

Синтез (2-((3-цианобензил)окси)-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензил)-L-серина

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой получения соединения 7, и очищали с помощью колонки для хроматографии с обращенной фазой C18 (от 0% до 60% H₂O (0,5% TFA)/ACN) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (140 мг, 29%). LC/MS: рассч. масса 597,21, обнаруженное значение для C₃₃H₃₁N₃O₈: 598,2 [M+H]+. ¹H ЯМР (400 MГц, DMSO-d₆) δ 7,99 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,89 (dt, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,81 (dt, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 7,65-7,55 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,29-5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,95-4,08 (m, 2H), 3,75 (dd, J=11,3, 4,5 Гц, 1H), 3,64 (dd, J=11,3, 6,8 Гц, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,15 (s, 3H).

Синтез 2-((3-хлорбензил)окси)-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензальдегида

Соединение 100 получали с применением процедуры, аналогичной процедуре получения соединения 5.

Синтез (2-((3-хлорбензил)окси)-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-5-метилбензил)-D-серина

К смеси 3-((5-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-формил-4-метилфенокси)метил)бензoнитрила (480 мг, 0,927 ммоль) и D-серина (389,5 мг, 3,707 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли уксусную кислоту (5,5 мг, 0,093 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Затем добавляли NaCNBH₃ (204 мг, 3,244 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до к. т. Смесь по каплям добавляли в воду при 0°C, полученное неочищенное вещество очищали с помощью колонки для хроматографии с обращенной фазой C18 (от 0% до 60% H₂O (0,5% TFA)/ACN) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (46,7 мг, 8%). LC/MS: масса, рассч. для C₃₂H₃₁ClN₂O₈: 607,18, обнаруженное значение: 607,2 [M+H]+. ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ 7,64-7,55 (m, 3H), 7,52-7,43 (m, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,91-6,81 (m, 2H), 6,34 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,24-5,09 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 3,95-4,10 (m, 2H), 3,83-3,60 (m, 3H), 2,13 (s, 3H).

Синтез 4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензальдегида

К раствору 4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-гидрокси-5-метилбензальдегида (500 мг, 1,271 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (5 мл) добавляли 3-(бромметил)пиридин (262 мг, 1,525 ммоль), Cs₂CO₃ (621 мг, 1,907 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную смесь по каплям добавляли в 40 мл ледяной воды, суспензию фильтровали и промывали с помощью DMF с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (500 мг, 81%). LC/MS: масса, рассч. для C₂₈H₂₄N₂O₆: 484,5, обнаруженное значение: 485,3 [M+H]+.

Синтез (4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензил)-D-серина

К смеси 4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-5-метил-2-(пиридин-3-илметокси)бензальдегида (500 мг,1,032 ммоль, 1 экв.) и D-серина (433,8 мг, 4,128 ммоль, 4 экв.) в DMF (5 мл) добавляли уксусную кислоту (6 мг, 0,103 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Затем добавляли NaCNBH₃ (227 мг, 3,612 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к. т., после чего по каплям добавляли в воду при 0°C. Полученное твердое вещество очищали с помощью колонки для хроматографии с обращенной фазой C18 (от 0% до 60% H₂O (0,5%TFA)/CH₃CN) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (159 мг, 33%). LC/MS: масса, рассч. для C₃₁H₃₁N₃O₈: 573,21, обнаруженное значение: 574,3 [M+H]+. ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ 8,71 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,54 (dd, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,03-7,93 (m, 1H), 7,62 (dt, J=6,7, 3,0 Гц, 2H), 7,41 (dd, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,93-6,84 (m, 2H), 6,35 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,29-5,14 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,30 (s, 4H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,78-3,58 (m, 3H), 3,16 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,15 (s, 3H).

Синтез 5-хлор-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-гидроксибензальдегида

К раствору 3-(хлорметил)-1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)пиридин-2(1H)-она (500 мг, 1,800 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (5 мл) добавляли 5-хлор-2,4-дигидроксибензальдегид (373 мг, 2,161 ммоль, 1,2 экв.), Na₂CO₃ (227 мг, 2,701 ммоль), NaI (135 мг, 0,90 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После охлаждения до к. т. смесь по каплям добавляли в 40 мл ледяной воды, суспензию фильтровали и промывали с помощью CH₃OH с получением 5-хлор-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-гидроксибензальдегида в виде белого твердого вещества (500 мг, 67%). LC/MS: масса, рассч. для C₂₁H₁₆ClNO₆: 413,81, обнаруженное значение: 414,1 [M+H]+.

Синтез 3-((4-хлор-5-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-формилфенокси)метил)бензoнитрила

К раствору 5-хлор-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-гидроксибензальдегида (500 мг, 1,208 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 3-(бромметил)бензoнитрил (284 мг, 1,450 ммоль), Cs₂CO₃ (590,5 мг, 1,812 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную смесь по каплям добавляли в ледяную воду (40 мл), суспензию фильтровали и промывали с помощью CH₃OH с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (400 мг, 63%). LC/MS: масса, рассч. для C₂₉H₂₁ClN₂O₆: 528,94, обнаруженное значение: 529,3 [M+H]+.

Синтез (5-хлор-2-((3-цианобензил)окси)-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)бензил)-D-серина

К смеси 3-((4-хлор-5-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-формилфенокси)метил)бензoнитрила (400 мг, 0,756 ммоль) и D-серина (318 мг, 3,025 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли уксусную кислоту (4,5 мг, 0,076 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Затем добавляли NaCNBH₃ (166 мг, 2,65 ммоль) и смесь нагревали до 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и смесь по каплям добавляли в воду при 0°C, неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (колонка C18, от 0% до 60% H₂O (0,5% TFA)/CH₃CN) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (159 мг, 33%). LC/MS: масса, рассч. для C₃₂H₂₈ClN₃O₈: 617,16, обнаруженное значение: 618,2 [M+H]+. ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ 7,95 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,90-7,77 (m, 2H), 7,77-7,54 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (dd, J=5,5, 3,1 Гц, 2H), 6,87 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,36 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,33-5,17 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,60-3,76 (m, 4H), 3,18 (t, J=5,4 Гц, 1H).

Синтез (S)-3-((4-хлор-5-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)фенокси)метил)бензoнитрила

К смеси 3-((4-хлор-5-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-формилфенокси)метил)бензoнитрила (400 мг, 0,756 ммоль, 1 экв.) и (S)-5-аминометилпирролидин-2-она (345 мг, 3,025 ммоль, 4 экв.) в DMF (5 мл) добавляли уксусную кислоту (4,5 мг, 0,076 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Затем добавляли NaCNBH₃ (166 мг, 2,65 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до к. т. Смесь по каплям добавляли в воду при 0°C. Осадок фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (колонка C18, от 0% до 60% H₂O (0,5% TFA)/CH₃CN). После лиофилизации указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (78,2 мг, 13%). LC/MS: масса, рассч. для C₃₄H₃₁ClN₄O₆: 627,086, обнаруженное значение: 627,20 [M+H]+. 1H ЯМР (300 MГц, DMSO-d6) d (ppm): 8,47-8,89 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,74-7,91 (m, 2H), 7,41-7,74 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 6,91-6,99 (m, 2H), 6,31-6,42 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 3,75-3,91 (m, 1H), 2,83-3,09 (m, 2H), 2,05-2,21 (m, 3H), 1,68-1,79 (m, 1H)

Следующие соединения синтезировали с применением процедуры, аналогичной процедуре получения соединения 202.

№ СТРУКТУРА Точная рассчитанная масса LC-MS (M+H) ¹H ЯМР 203 611,23 612,2 ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ 7,96 (s, 1H), 7,83 (dd, J=24,0, 9,0 Гц, 4H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,18 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,99-6,88 (m, 2H), 6,88-6,78 (m, 2H), 6,33 (t, J=6,9 Гц, 1H), 5,20 (d, J=4,0 Гц, 3H), 4,95 (s, 1H), 4,27 (s, 4H), 4,11-3,94 (m, 2H), 3,73 (dd, J=11,3, 4,6 Гц, 1H), 3,62 (dd, J=11,3, 6,7 Гц, 2H), 3,16 (d, J=6,9 Гц, 1H), 2,54 (dd, J=7,5, 2,5 Гц, 3H), 1,11 (td, J=7,5, 2,9 Гц, 3H) 204 625,24 624,3 (M-H) ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ 7,96 (s, 1H), 7,91-7,70 (m, 3H), 7,58 (dd, J=9,2, 6,6 Гц, 3H), 7,25 (d, J=3,9 Гц, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 6,83 (td, J=7,7, 6,9, 3,9 Гц, 2H), 6,33 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,20 (d, J=3,1 Гц, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,27
(s, 4H), 4,13-3,96 (m, 2H), 3,73 (dd, J=11,2, 4,5 Гц, 1H), 3,63 (dd, J=11,4, 6,6 Гц, 2H), 3,21 (td, J=13,8, 6,7 Гц, 3H), 1,14 (dd, J=7,0, 3,2 Гц, 6H).

Следующие соединения получали с применением процедуры, аналогичной тем, что описаны для получения соединения 10.

№ СТРУКТУРА Точная рассчитанная масса LC-MS (M+H) ¹H ЯМР 11 581,62 582,2 ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 7,95 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,87-7,75 (m, 2H), 7,65-7,53 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 6,33 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,29-5,14 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,11 (s, 2H), 3,97-3,86 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,42 (d, J=7,1 Гц, 3H). 12 611,64 612,2 ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d₆) δ 7,91 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,89-7,73 (m, 3H), 7,58 (t, J=7,7 Гц, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,95 (dd, J=5,5, 3,1 Гц, 2H), 6,89-6,77 (m, 2H), 6,33 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 3,99-3,74 (m, 4H), 2,80 (d, J=7,2 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (s, J=2,5 Гц, 3H).

Синтез 5-((4-хлор-5-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-формилфенокси)метил)никотинoнитрила

К раствору 5-(хлорметил)никотинoнитрила (350 мг, 2,3 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли 5-хлор-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-гидроксибензальдегид (790 мг, 1,9 ммоль), карбонат цезия (935 мг, 2,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Полученную смесь по каплям добавляли в 30 мл ледяной воды. Суспензию фильтровали и промывали с помощью MeOH с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (340 мг, выход 34,5%), LC/MS: масса, рассч. для C₂₈H₂₀ClN₃O₆: 529,928, обнаруженное значение: 530,40 [M+H]+.

Синтез (5-хлор-2-((5-цианопиридин-3-ил)метокси)-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)бензил)-D-серина

К смеси 5-((4-хлор-5-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-формилфенокси)метил)никотинoнитрила (300 мг, 0,57 ммоль) и D-серина (240 мг, 2,3 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли уксусную кислоту (3,4 мг, 0,057 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Затем добавляли NaCNBH₃ (125 мг, 2 ммоль) и смесь нагревали до 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т. и смесь по каплям добавляли в воду при 0°C. Осадок фильтровали и очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (колонка C18, от 0% до 60% H₂O (0,5% TFA)/CH₃CN) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (54 мг, 15%). LC/MS: масса, рассч. для C₃₁H₂₇ClN₄O₈: 618,021, обнаруженное значение: 619,10 [M+H]+. ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d6) d (ppm): 9,01-9,05 (m, 1H), 8,96-8,99 (m, 1H), 8,39-8,46 (m, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91-7,01 (m, 2H), 6,82-6,91 (m, 1H), 6,38 (t, J=6,9 Гц, 1H), 5,51-6,62 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,14-4,55 (m, 6H), 3,91 (s, 1H), 3,85 (s, 2H).

Синтез 2-((5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)метокси)-5-хлор-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)бензальдегида

К смеси (5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)метанола [1646287-85-5] (180 мг, 1 ммоль), 5-хлор-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)-2-гидроксибензальдегида (422 мг, 1 ммоль) и трифенилфосфина (400 мг, 1,5 ммоль,) в DCM (4 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (310 мг, 1,5 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при к. т. в течение 18 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колонки для хроматографии с обращенной фазой C18 (0-60% H2O (0,5%TFA)/ACN) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (150 мг, выход 26%). LC/MS: масса, рассч. для C₂₉H₂₂ClN₅O₆: 571,968, обнаруженное значение: 572,25 [M+H]+.

Синтез ((2-((5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)метокси)-5-хлор-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)бензил)-D-серина

К смеси 2-((5-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиридин-3-ил)метокси)-5-хлор-4-((1-(2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метокси)бензальдегида (150 мг, 0,26 ммоль) и D-серина (110 мг, 1 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли уксусную кислоту (1,6 мг, 0,026 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Затем добавляли NaCNBH₃ (60 мг, 0,9 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до к. т. Смесь по каплям добавляли в воду при 0°C. Осадок фильтровали и затем очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (колонка C18, от 0% до 60% H₂O (0,5% TFA)/CH₃CN). После лиофилизации указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (28,6 мг, выход 16%), LC/MS: масса, рассч. для C₃₂H₂₉ClN₆O₈: 660,17, обнаруженное значение: 661,15 [M+H]+. ¹H ЯМР (300 MГц, DMSO-d6) d (ppm): 9,41 (s, 1H), 9,15-9,21 (m, 1H), 8,72-8,76 (m, 1H), 8,60-8,66 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,12 (s, 1H),6,91-7,01 (m, 2H), 6,83-6,91 (m, 1H), 6,34 (t, J=6,8 Гц, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,26 (s, 4H), 3,89-4,08 (m, 3H), 3,03-3,13 (m, 2H).

Пример 2. Биохимический анализ белок-белкового взаимодействия PD-1/PD-L1

Соединения тестировали в ходе анализа белок-белкового взаимодействия для определения наличия у них возможности специфически блокировать взаимодействие между внеклеточными доменами PD-1/PD-L1. Связывание пар белков измеряли с применением платформы для гомогенного анализа усиления люминесценции за счет сближения гранул (акроним ALPHA). Связывание каждой пары белков приводит к сближению донорных и акцепторных гранул, которое ведет к усилению сигнала ALPHA. Анализы проводили в 50 мМ Трис (pH 7,4), 0,0015% Triton X-100, 0,1% BSA. Конечная концентрация белков в анализах составляла 5 нМ (PD-L1, меченного гистидиновой меткой), 5 нМ (биотинилированного PD-1), 10 мкг/мл акцепторных гранул для анализа по методу ALPHA, 10 мкг/мл донорных гранул для анализа по методу ALPHA. По истечении времени реакции в ходе анализа продолжительностью 2 часа при 25°C измеряли связывание. Специфичность связывания определяли путем тестирования соединений в ходе анализа с посторонним белком, который был одновременно и помечен гистидиновой меткой, и биотинилирован. Конечная концентрация белка, применявшаяся в ходе анализа, составляла 5 нМ, 10 мкг/мл акцепторных гранул для анализа по методу ALPHA, 10 мкг/мл донорных гранул для анализа по методу ALPHA. По истечении времени реакции в ходе анализа продолжительностью 2 часа при 25°C измеряли связывание. Значения IC₅₀ рассчитывали по аппроксимации кривых зависимости "доза-эффект" к четырехпараметрическому уравнению.

Специфичность связывания определяли путем тестирования соединений в ходе анализа с посторонним белком, который был одновременно и помечен гистидиновой меткой, и биотинилирован (ErbB3/her3). Конечная концентрация белка, применявшаяся в ходе анализа, составляла 5 нМ, 10 мкг/мл акцепторных гранул для анализа по методу ALPHA, 10 мкг/мл донорных гранул для анализа по методу ALPHA. По истечении времени реакции в ходе анализа продолжительностью 2 часа при 25°C измеряли связывание. Значения IC₅₀ рассчитывали по аппроксимации кривых зависимости "доза-эффект" к четырехпараметрическому уравнению. Соединения являлись специфичными, если они демонстрировали в данном анализе значения EC₅₀ > 25 мкМ или если индекс стимуляции по сравнению с взаимодействием PD-1/PD-L1 составлял более трех.

Таблица 1a. Активность соединения

Номер соединения ALPHA-LISA
IC₅₀ (мкМ) 7 1,1 8 3,4 9 1,2 10 1,2 11 3,9 12 1,6 101 3,0 103 1,0 202 0,2 203 2,7 204 3,6

Таблица 1b. Активность соединения

Номер соединения ALPHA-LISA
IC₅₀ (мкМ) 205 0,36 207 0,32 209 0,55

Пример 3. Анализ взамодействия PD-1/PD-L1 по гену-репортеру, с применением NFAT

Соединения тестировали в ходе анализа по гену-репортеру с функциональным совместным культивированием, при этом опосредованная TCR активность NFAT подавляется путем связывания PD-1 с PD-L1. Блокирование взаимодействия PD-1/PD-L1 отрицательно влияет на опосредованное PD-1 ослабление передачи сигнала от TCR и существенно повышает опосредованную NFAT транскрипцию люциферазы. Клетки CHO, экспрессирующие связанные с поверхностью антитела к CD3 и белок PD-L1 (искусственные антигенпредставляющие клетки, aAPC-PD-L1), смешивали с клетками Jurkat, сверхэкспрессирующими PD-1, и осуществляющих экспрессию конструкта с геном люциферазы под контролем NFAT, в среде для анализа RPMU с 1% FBS, и незамедлительно высевали их на содержащие соединения планшеты. Культуры при совместном культивировании затем инкубировали в течение 20 часов при 37°C, 5% CO₂. Активность люциферазы оценивали с помощью добавления реагента Bio-Glo и измерения люминесценции с помощью планшет-ридера. Данные приведены в виде минимальных эффективных концентраций (LEC). Значения LEC рассчитывают по аппроксимации кривых зависимости "доза-эффект" к средним значениям для контроля с клетками плюс утроенное значение стандартного отклонения.

Раскрытый объект не призван быть ограниченным в объеме конкретными вариантами осуществления и примерами, описанными в данном документе. Действительно, различные модификации настоящего изобретения в дополнение к описанным станут очевидными специалистам в данной области техники из вышеуказанного описания и прилагаемых фигур. Такие модификации предполагаются как находящиеся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Все ссылки (например, публикации или патенты или заявки на патенты), цитируемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте и для всех целей в такой степени, как если бы каждая отдельная ссылка (например, публикация или патент или заявка на патент) была конкретно и по отдельности указана, как включенная посредством ссылки во всей ее полноте для всех целей. Другие варианты осуществления находятся в пределах следующей формулы изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I), включая его стереоизомеры, или таутомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль. В формуле (I): R¹ представлен формулой (g-1), R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ и R¹¹ представляют собой Н; R⁶ выбран из Н, галогена, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами F; R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н и С_1-6алкила, при этом каждый из С_1-6алкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-4алкила, OH, ОСН₃, -CO₂H, -CO₂C_1-4алкила и С_3-6гетероцикла, содержащего один гетероатом N, где С_3-6гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; при условии, что R⁸ и R⁹ одновременно не представляют собой Н; или где R⁸ и R⁹ соединены вместе с образованием С_3-6гетероцикла, содержащего один гетероатом N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН и CO₂H; R¹⁰ выбран из Н, CN, галогена и гетероарила, содержащего три гетероатома N; X представляет собой N или CR¹²; R¹² выбран из Н, F, Cl, CN. Также предложены способ получения указанного соединения и фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение. Предложенные соединения являются ингибиторами PD-L1 и могут найти применение в лечении инфекционных заболеваний и рака. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

,

1. Соединение формулы (I)

,

включая его стереоизомеры, или таутомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль,

где

R¹ представлен формулой (g-1)

R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ и R¹¹ представляют собой Н;

R⁶ выбран из Н, галогена, С_1-4алкила и С_1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами F;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н и С_1-6алкила, при этом каждый из С_1-6алкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_1-4алкила, OH, ОСН₃, -CO₂H, -CO₂C_1-4алкила и С_3-6гетероцикла, содержащего один гетероатом N,

где С_3-6гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо;

при условии, что R⁸ и R⁹ одновременно не представляют собой Н;

или где R⁸ и R⁹ соединены вместе с образованием С_3-6гетероцикла, содержащего один гетероатом N, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из ОН и CO₂H;

R¹⁰ выбран из Н, CN, галогена и гетероарила, содержащего три гетероатома N;

X представляет собой N или CR¹²;

R¹² выбран из Н, F, Cl, CN.

2. Соединение по п. 1, где R⁶ представляет собой Н.

3. Соединение по п. 1, где R⁶ представляет собой С_1-4алкил или Cl.

4. Соединение по п. 1, где R⁶ представляет собой атом Cl.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R⁸ представляет собой Н и R⁹ представляет собой С_1-6алкил, замещенный ОН и CO₂H.

6. Соединение по любому из пп. 1-4, где R⁸ и R⁹ соединены вместе с образованием С_3-6гетероцикла, содержащего один гетероатом N и замещенного ОН и СО₂Н.

7. Соединение по п. 6, где С_3-6гетероцикл представляет собой пирролидин.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R¹⁰ представляет собой CN и X представляет собой N.

9. Соединение по любому из пп. 1-7, где R¹⁰ представляет собой Н и X представляет собой N.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где значение IC₅₀ равняется или меньше 5 мкМ.

11. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

12. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

13. Фармацевтическая композиция, в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа PD-L1, которая содержит соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-12 и которая дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12 для применения в качестве лекарственного препарата.

15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12 для применения в предупреждении или лечении инфекционного заболевания, более конкретно бактериального, вирусного или грибкового инфекционного заболевания, в частности вирусного инфекционного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12 для применения в лечении рака, более конкретно для подавления роста, пролиферации или метастазирования раковых клеток у субъекта, нуждающегося в этом.

17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12 для применения по любому из пп. 14-16, где соединение или фармацевтически приемлемая соль применяются в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа, в частности в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа PDL1.

18. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-12, включающий осуществление реакции соединения формулы (II),

с амином формулы (III),

в присутствии цианоборогидрида натрия, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и X были определены в п. 1.

19. Фармацевтическая композиция по п. 13 для применения в качестве лекарственного препарата.

20. Фармацевтическая композиция по п. 13 для применения в предупреждении или лечении инфекционного заболевания, более конкретно бактериального, вирусного или грибкового инфекционного заболевания, в частности вирусного инфекционного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом.

21. Фармацевтическая композиция по п. 13 для применения в лечении рака, более конкретно для подавления роста, пролиферации или метастазирования раковых клеток у субъекта, нуждающегося в этом.

22. Фармацевтическая композиция по п. 13 для применения по любому из пп. 19-21, где фармацевтическая композиция применяется в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа, в частности в качестве ингибитора контрольных точек иммунного ответа PDL1.