Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 824 349

(13)

(51)

МПК

C07D471/14(2006-01-01)

A61K31/437(2006-01-01)

A61P19/02(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

A61P37/02(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2021109473, 2019-11-01

(24)

Дата начала отсчета патента

2019-11-01

(22)

дата подачи заявки

2019-11-01

(45)

опубликовано

2024-08-07

(72)

авторы

Вань, ЧжаокуйВаскес, Майкл Лоуренс

(73)

патентообладатели

Линк Фармасьютикалс Со. Лтд.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 2011086053 A1, 21.07.2011ANUSZ JKULAGOWSKI et al., "Identification of Imidazo-Pyrrolopyridines as Novel and Potent JAK1 Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, volMARK ZAK et al.,

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗЫ 1, ИХ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D471/14 A61K31/437 A61P19/02 A61P35/00 A61P37/02

Описание патента на изобретение RU2824349C2

Притязания на приоритет и родственные патентные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает преимущество приоритета предварительной заявки на патент США No. 62/754,029, поданной 1 ноября 2018 г., все содержание которой включено в настоящую заявку путем ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение в основном относится к новым соединениям и способам их терапевтического применения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому классу терапевтических средств, которые являются безопасными и эффективными ингибиторами Янус-киназы 1. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям этих соединений и способам их получения и применения при лечении различных заболеваний и расстройств (например, воспалительных заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний или рака).

Уровень техники изобретения

[0002] Янус-киназа (JAK) представляет собой семейство внутриклеточных, нерецепторных тирозинкиназ, которые передают опосредованные цитокинами сигналы через путь Янус-киназа - активаторы передачи сигнала (JAK-STAT). Семейство ферментов JAK у человека состоит из четырех членов: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Семейство определяется наличием двух соседних киназных доменов, JH1 и JH2, из которых JH1 осуществляет фосфорилирование, участвующее в активации пути, тогда как JH2 регулирует функцию JH1 (Thomas et al., 2015, British Journal of Cancer 113, 365-371).

[0003] Эти цитоплазматические тирозинкиназы связаны с мембранными рецепторами цитокинов, такими как рецепторы общих гамма-цепей и трансмембранные белки гликопротеина 130 (gp130). (Murray et al., 2007, Immunol. 178 (5): 2623-2629.) Примерно 40 рецепторов цитокинов передают сигнал через комбинации этих четырех JAK и их 7 нижестоящих субстратов: членов семейства STAT (Ghoreschi et al., 2009, Immunol Rev.228 (l): 273-287).

[0004] Путь передачи сигналов JAK-STAT играет важную роль во многих фундаментальных биологических процессах, таких как апоптоз и воспаление, посредством передачи химических сигналов извне клетки к ядру клетки, что приводит к активации транскрипции генов. Дисфункциональный путь JAK-STAT может привести к ряду заболеваний, таких как рак и заболевания, поражающие иммунную систему.

[0005] JAK1 и JAK3 являются компонентами цитокиновых рецепторных комплексов общих гамма-цепей, и блокада любой из них ингибирует передачу сигналов воспалительными цитокинами: интерлейкином (IL) -2, 4, 7, 9, 15 и 21. (Ghoreschi et al., 2009 Immunol Rev. 228 (l): 273-287.) Напротив, другие патологически значимые цитокины, такие как IL-6, однозначно зависят от JAK1 (Guschin et al., EMBO J. 14(7): 1421-1429, 1995), а клиническая эффективность при ревматоидном артрите была продемонстрирована путем блокирования IL-6 с помощью нейтрализующего антитела к рецептору IL-6, тоцилизумаба. (Maini et al., 2006 Arthritis Rheum. 54 (9): 28 17-2829.).

[0006] Предыдущие исследования показали, что JAK1 необходима для развития, функционирования и гомеостаза иммунной системы, а дефицит JAK1 является перинатально летальным. (Schindler et al., 2007 J. Biol Chem. 282 (28): 20059-20063). Дефицит JAK2 у мышей также является летальным, поскольку JAK2-дефицитные эмбрионы умирают между 12 и 13 днями после зачатия из-за дефицита эритропоэза. (Neubauer et al., 1998 Cell 93 (3): 397-409.) Дефицит JAK3 описан у людей и проявляется как тяжелый комбинированный иммунодефицит в первые несколько месяцев жизни с такими симптомами, как задержка развития, тяжелые и рецидивирующие инфекции, молочница и диарея. У младенцев с дефицитом JAK3 отсутствуют циркулирующие Т-клетки и NK-клетки, а также нарушена функция В-клеток. Дефицит TYK2 дополнительно был описан у людей, он проявляется нарушением антимикробного ответа, повышенным уровнем сывороточного IgE и атопическим дерматитом (Minegishi, et al, 2006 Immunity 25 (5): 745-755).

[0007] Антицитокиновая терапия стала стандартом при лечении ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний. Многочисленные клинические испытания продемонстрировали статистически значимую эффективность при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и язвенном колите. (Kremer et al., 2009 Arthritis Rheum. 60(7):1895-1905; Riese et al., 2010 Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 24(4):5 13-526; Fleischmann et al., Safety and efficacy of baricitinib in elderly patients with rheumatoid arthritis. RMD Open 2017; 3:e000546.).

[0008] Несмотря на разнообразие вариантов лечения, у многих пациентов с аутоиммунными заболеваниями не наблюдается значительного снижения активности заболевания. Хотя исследования показали, что блокада JAK может быть эффективной при лечении заболевания и достижении ремиссии, ингибиторы JAK первого поколения (такие как тофацитиниб и барицитиниб) не смогли полностью раскрыть свой потенциал, по меньшей мере, частично из-за проблем с их переносимостью и безопасностью, которые ограничивают дозу. (Fleischmann et al., Curr. Opin. Rheumatol. 24:335-341, 2012; Riese et al., Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 24:513-526, 2010.) Даже при высокой селективности этих двух соединений в отношении JAK по сравнению с другими семействами киназ эти ингибиторы могут не быть оптимально селективными в отношении киназ в семействе JAK. Эти эффекты могут возникать из-за ингибирования передачи сигналов EPO и IL-15 через JAK2 и JAK3, соответственно (Jost, et al., 2013 Annu. Rev. Immunol. 31:163-194; Kennedy et al., 2000 J. Exp. Med. 191:771-780; Richmond et al., 2005 Trends Cell Biol. 15:146-155.). Модуляция иммунной активности посредством ингибирования активности киназы JAK1 может оказаться полезной при лечении различных иммунных расстройств, избегая при этом JAK2-зависимой передачи сигналов эритропоэтина (EPO) и тромбопоэтина (TPO). (Murray, 2007, J. Immunol. 178, 2623-2629; Kisseleva et al., 2002 Gene, 285, 1-24; O' Shea et al., 2002 Cell 109, S121-S131; Neubauer et al., 1998 Cell 93(3), 397-409; Parganas et al., 1998 Cell 93(3), 385-95.).

[0009] Таким образом, несмотря на существующие варианты лечения воспалительных заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний или рака и других заболеваний, связанных с JAK1, остается острая неудовлетворенная потребность в новых ингибиторах JAK1, обладающих улучшенной эффективностью и селективностью с меньшими побочными эффектами, чем существующие терапевтические средства.

Сущность изобретения

[0010] Настоящее изобретение относится к серии новых, доступных для перорального и/или местного применения, селективных и сильных ингибиторов JAK1, которые имеют улучшенные профили безопасности и/или эффективности по сравнению с доступными в настоящее время терапевтическими средствами. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям этих соединений и способам их получения и терапевтического применения.

[0011] В одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к соединению, имеющему структурную формулу (I):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

R² выбран из C₃-C₁₀ (например, C₃-C₆) циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного NR'C(=O)R^x, NR'C(=O)OR^x, NR'C(=O)NR^xR^y, C(=O)NR^xR^y, NR'SO₂R^x, NR'SO₂NR^xR^y, CR'R''SO₂R^x или CR'R''SO₂NR^xR^y;

каждый R³ независимо выбран из водорода, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

R⁴ представляет собой группу, выбранную из водорода, галогена, CN, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR' и NHR';

каждый из R^x и R^y независимо выбран из H, алкила (например, C₁-C₆ алкила), циклоалкила (например, C₃-C₁₀ циклоалкила), гетероциклоалкила (например, C₂-C₉ гетероциклоалкила), арила (например, C₄-C₁₀ арила), гетероарила (например, C₃-C₉ гетероарила) и R^x и R^y могут вместе образовывать 3-7-членное (например, 3- или 4-членное) кольцо, и каждый из R^x и R^y необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген (например, F, Cl), CN, OR', NR'R'', алкил (например, C₁-C₆ алкил), галогеналкил (например, CHF₂, CF₃), цианоалкил (например, CH₂CN), гидроксиалкил (например, CH₂OH) и алкоксиалкил (например, CH₂O-алкил);

каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода и C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного и замещенного алкила и R' и R'' вместе могут образовывать 3-7-членное (например, 3- или 4- члененное) кольцо; и

n равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемой форме или его изотопному производному.

[0012] В другом аспекте настоящее изобретение в основном относится к соединению, имеющему структурную формулу (VII):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

R⁴ представляет собой группу, выбранную из водорода, галогена (например, F, Cl), CN, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR' и NHR';

R⁵ представляет собой R^x или NR^xR^y, где каждый из R^x и R^y независимо выбран из H, алкила (например, C₁-C₆ алкила), циклоалкила (например, C₃-C₁₀ циклоалкила), гетероциклоалкила (например, C₂-C₉ гетероциклоалкила), арила (например, C₄-C₁₀ арила), гетероарила (например, C₃-C₉ гетероарила), и R^x и R^y вместе могут образовывать 3-7-членное (например, 3- или 4-членное) кольцо, и каждый из R^x и R^y необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген (например, F, Cl), CN, OR', NR'R'', алкил (например, C₁-C₆ алкил), галогеналкил (например, CHF₂, CF₃), цианоалкил (например, CH₂CN), гидроксиалкил (например, CH₂OH) и алкоксиалкил (например, CH₂O-алкил); при условии, что когда R⁵ представляет собой R^x, R^x не является H (т.е. R⁵ не является H);

каждый R_L независимо представляет собой (CH₂)_m, и m независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3, где, когда m равно 0, соответствующий мостик отсутствует;

каждый R' и R'' независимо выбран из водорода и C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного и замещенного алкила, и R' и R'' вместе могут образовывать 3-7-членное (например, 3- или 4- членное) кольцо; и

n равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемой форме или его изотопному производному.

[0013] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, эффективное для лечения или уменьшения одного или нескольких заболеваний или расстройств у млекопитающего, включая человека, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[0014] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее структурную формулу (I):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

R² выбран из C₃-C₁₀ циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного NR'C(=O)R^x, NR'C(=O)OR^x, NR'C(=O)NR^xR^y, C(=O)NR^xR^y, NR'SO₂R^x, NR'SO₂NR^xR^y, CR'R''SO₂R^x или CR'R''SO₂NR^xR^y;

каждый R³ независимо выбран из водорода, C₁-C₆ незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

R⁴ представляет собой группу, выбранную из водорода, галогена, CN, C₁-C₆ незамещенного или замещенного алкила, OR' и NHR';

каждый из R^x и R^y независимо выбран из H, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, и R^x и R^y могут вместе образовывать 3-7-членное кольцо, и каждый из R^x и R^y необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, CN, OR', NR'R'', алкил, галогеналкил, цианоалкил, гидроксиалкил и алкоксиалкил;

каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода и C₁-C₆ незамещенного и замещенного алкила, и R' и R'' вместе могут образовывать 3-7-членное кольцо; и

n равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемую форму или его изотопное производное, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[0015] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее структурную формулу (VII):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

каждый R³ независимо выбран из водорода, C₁-C₆ незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

R⁵ представляет собой R^x или NR^xR^y, где каждый из R^x и R^y независимо выбран из H, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, и R^x и R^y вместе могут образовывать 3-7-членное кольцо, и каждый из R^x и R^y необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, CN, OR', NR'R'', алкил, галогеналкил, цианоалкил, гидроксиалкил и алкоксиалкил; при условии, что когда R⁵ представляет собой R^x, R^x не является H;

каждый R' и R'' независимо выбран из водорода и C₁-C₆ незамещенного и замещенного алкила, и R' и R'' вместе могут образовывать 3-7-членное кольцо; и

n равно 1 или 2,

[0016] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к способу лечения или уменьшения заболевания или расстройства, включающему в себя: введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее структурную формулу (I):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

каждый R³ независимо выбран из водорода, C₁-C₆ незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

n равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемую форму или его изотопное производное, эффективной для лечения или уменьшения одного или нескольких воспалительных заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний и рака или связанного с ними заболевания или расстройства у млекопитающего, включая человека.

[0017] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к способу лечения или уменьшения заболевания или расстройства, включающему в себя: введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее структурную формулу (VII):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

каждый R³ независимо выбран из водорода, C₁-C₆ незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

каждый R_L независимо представляет собой (CH₂)m, и m независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3, где, когда m равно 0, соответствующий мостик отсутствует;

n равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемую форму или его изотопное производное, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель, эффективной для лечения или уменьшения одного или нескольких воспалительных заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний и рака или связанного с ними заболевания или расстройства у млекопитающего, включая человека.

[0018] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к способу лечения или уменьшения заболевания или расстройства, включающему в себя: введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, где заболевание или расстройство представляет собой одно или несколько воспалительных заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний и рака или связанного с ними заболевания или расстройства.

[0019] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к применению соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, носителя или разбавителя при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства.

Определения

[0020] Если не указано иное, то все используемые здесь технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой принадлежит это изобретение. Общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в книге «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006.

[0021] Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, атропоизомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, как подпадающие под объем изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Предполагается, что все такие изомеры, а также их смеси, включены в настоящее изобретение.

[0022] Смеси изомеров, содержащие любое из множества соотношений изомеров, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Например, если объединены только два изомера, смеси, содержащие соотношения изомеров 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95: 5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 или 100:0 входят в объем настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники легко поймут, что аналогичные соотношения предусмотрены для более сложных смесей изомеров.

[0023] Если, например, желателен конкретный энантиомер соединения настоящего изобретения, то он может быть получен асимметричным синтезом или с использованием производного с хиральным вспомогательным веществом, где полученная диастереомерная смесь разделяется и вспомогательная группа отщепляется с получением чистых желаемых энантиомеров. Альтернативно, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, диастереомерные соли образуются с соответствующей оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением диастереомеров, образованных таким образом путем фракционной кристаллизации или при помощи хроматографических методов, хорошо известных в данной области техники, и последующим выделением чистых энантиомеров.

[0024] Настоящее изобретение также включает в себя сольваты и полиморфы соединений настоящего изобретения. Сольваты соединений настоящего изобретения включают в себя, например, гидраты.

[0025] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов более подробно описаны ниже. Когда указан диапазон значений, он предназначен для охвата каждого значения и поддиапазона в пределах диапазона. Например, предполагается, что термин «C_1-6 алкил» включает в себя C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 и C_5-6 алкил.

[0026] Если группы заместителей определены их общепринятыми химическими формулами, записанными слева направо, то они в равной степени охватывают химически идентичные заместители, которые были бы результатом написания структуры справа налево, например -C(=O)-O- эквивалентно -OC(=O)-.

[0027] Структуры соединений настоящего изобретения ограничены принципами химического связывания, известными специалистам в данной области техники. Соответственно, если группа может быть замещена одним или несколькими из ряда заместителей, такие замены выбираются так, чтобы соответствовать принципам химической связи и давать соединения, которые не являются нестабильными по своей природе и/или будут известны среднему специалисту в данной области техники, поскольку они могут быть нестабильными в условиях окружающей среды (например, в водных, нейтральных и некоторых известных физиологических условиях).

[0028] Используемый здесь термин «алкил» относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, имеющему от одного до десяти атомов углерода (например, C_1-10 алкил). При любом упоминании в тексте настоящей заявки, числовой диапазон, такой как «от 1 до 10», относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, «от 1 до 10 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д., вплоть до 10 атомов углерода, хотя настоящее определение также включает в себя термин «алкил», где не обозначен числовой диапазон. В некоторых вариантах осуществления изобретения «алкил» может представлять собой C_1-6 алкильную группу. В некоторых вариантах осуществления изобретения алкильные группы содержат от 1 до 10, от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 3 атомов углерода. Типичные насыщенные алкилы с прямой цепью включают в себя без ограничений -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил; в то время как насыщенные алкилы с разветвленной цепью включают в себя без ограничений -изопропил, -с-бутил, -изобутил, -трет-бутил, -изопентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил и тому подобное. Алкил присоединен к исходной молекуле одинарной связью. Если в описании не указано иное, алкильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо включают в себя: ацил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкиларил, циклоалкил, аралкил, арил, арилокси, амино, амидо, амидино, имино, азид, карбонат, карбамат, карбонил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галоалкил, сложный эфир, простой эфир, меркапто, тио, алкилтио, арилтио, тиокарбонил, нитро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфинат, силил, сульфинил, сульфонил, сульфонамидил, сульфоксил, сульфонат, мочевину, -Si(R^a)₃, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R_a, -C(O)OR^a, -OC(O)N(R^a)₂, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂, -N (R^a)S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), -P(=O)(R^a)(R^a) или -O-P(=O)(OR^a)₂, где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и каждая из этих групп может быть необязательно замещена, как определено здесь. В неограничивающем варианте осуществления изобретения замещенный алкил может быть выбран из фторметила, дифторметила, трифторметила, 2-фторэтила, 3-фторпропила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 3-гидроксипропила, бензила и фенэтила.

[0029] Используемый здесь термин «алкокси» относится к группе -O-алкил, содержащей от 1 до 10 атомов углерода (C_1-10) прямой, разветвленной, насыщенной циклической конфигурации и их комбинаций, присоединенной к исходной молекулярной структуре через кислород. Примеры включают в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси, циклопропилокси, циклогексилокси и тому подобное Термин «низший алкокси» относится к алкоксигруппам, содержащим от одного до шести атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения C_1-3 алкокси представляет собой алкоксигруппу, которая включает алкилы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 3 атомов углерода. Если в описании не указано иное, то алкоксигруппа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо включают в себя: ацил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкиларил, циклоалкил, аралкил, арил, арилокси, амино, амидо, амидино, имино, азид, карбонат, карбамат, карбонил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галоалкил, сложный эфир, простой эфир, меркапто, тио, алкилтио, арилтио, тиокарбонил, нитро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфинат, силил, сульфинил, сульфонил, сульфонамидил, сульфоксил, сульфонат, мочевину, -Si(R^a)₃, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R_a, -C(O)OR^a, -OC(O)N(R^a)₂, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂, -N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), -P(=O)(R^a)(R^a) или -O-P(=O)(OR^a)₂, где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и каждая из этих групп может быть необязательно замещена, как определено здесь.

[0030] Используемые здесь термины «ароматический» или «арил» относятся к радикалу с 6-14 атомами в кольце (например, C_6-14 ароматический или C_6-14 арил), который имеет, по меньшей мере, одно кольцо, имеющее сопряженную пи-электронную систему, которя является карбоциклической (например, фенил, флуоренил и нафтил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арил представляет собой C_6-10 арильную группу. Например, двухвалентные радикалы, образованные из замещенных производных бензола и имеющие свободную валентность при кольцевых атомах, называются замещенными фениленовыми радикалами. В других вариантах осуществления изобретения двухвалентные радикалы, полученные из одновалентных полициклических углеводородных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил» путем удаления одного атома водорода от атома углерода со свободной валентностью, называются путем добавления «-иден» к названию соответствующего одновалентного радикала, например, нафтильная группа с двумя точками присоединения называется нафтилиден. При любом упоминании в тексте настоящей заявки, числовой диапазон, такой как «от 6 до 14 арил», относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, «от 6 до 14 кольцевых атомов» означает, что арильная группа может состоять из 6 кольцевых атомов, 7 кольцевых атомов и т.д., вплоть до 14 кольцевых атомов. Этот термин включает в себя моноциклические или полициклические группы с конденсированным кольцом (т.е. кольца, которые имеют общие пары соседних кольцевых атомов). Полициклические арильные группы включают в себя бициклы, трициклы, тетрациклы и т.п. В поликольцевой группе только одно кольцо должно быть ароматическим, поэтому такие группы, как инданил, охватываются определением арила. Неограничивающие примеры арильных групп включают в себя фенил, феналенил, нафталинил, тетрагидронафтил, фенантренил, антраценил, флуоренил, индолил, инданил и тому подобное. Если в описании не указано иное, то арильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо включают в себя: ацил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкиларил, циклоалкил, аралкил, арил, арилокси, амино, амидо, амидино, имино, азид, карбонат, карбамат, карбонил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галоалкил, сложный эфир, простой эфир, меркапто, тио, алкилтио, арилтио, тиокарбонил, нитро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфинат, силил, сульфинил, сульфонил, сульфонамидил, сульфоксил, сульфонат, мочевину, -Si(R^a)₃ , -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R_a, -C(O)OR^a, -OC(O)N(R^a)₂, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂, -N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), -P(=O)(R^a)(R^a) или -O-P(=O)(OR^a)₂, где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и каждая из этих групп может быть необязательно замещена, как определено здесь.

[0031] Используемые здесь термины «циклоалкил» и «карбоциклил» относятся к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только углерод и водород и может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Частично ненасыщенные циклоалкильные группы можно назвать «циклоалкенил», если карбоцикл содержит, по меньшей мере, одну двойную связь, или «циклоалкинил», если карбоцикл содержит, по меньшей мере, одну тройную связь. Циклоалкильные группы включают в себя группы, содержащие от 3 до 13 кольцевых атомов (т.е. C_3-13 циклоалкил). При любом упоминании в тексте настоящей заявки, числовой диапазон, такой как «от 3 до 10», относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, «от 3 до 13 атомов углерода» означает, что циклоалкильная группа может состоять из 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода и т.д., вплоть до 13 атомов углерода. Термин «циклоалкил» также включает в себя мостиковые и спиро-конденсированные циклические структуры, не содержащие гетероатомов. Это термин также включает в себя моноциклические или полициклические группы с конденсированным кольцом (т.е. кольца, которые имеют общие пары соседних атомов кольца). Полициклические арильные группы включают бициклы, трициклы, тетрациклы и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения «циклоалкил» может представлять собой C_3-8 циклоалкильный радикал. В некоторых вариантах осуществления изобретения «циклоалкил» может представлять собой C_3-5 циклоалкильный радикал. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают в себя без ограничений следующие группы: C_3-6 карбоциклильные группы включают в себя без ограничений циклопропил (C₃), циклобутил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆) и тому подобное. Примеры C_3-7 карбоциклильных групп включают в себя норборнил (C₇). Примеры C_3-8 карбоциклильных групп включают в себя вышеупомянутые C_3-7 карбоциклильные группы, а также циклогептил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил и тому подобное. Примеры C_3-13 карбоциклильных групп включают в себя вышеупомянутые C_3-8 карбоциклильные группы, а также октагидро-1H инденил, декагидронафталил, спиро[4.5]деканил и тому подобное. Если в описании не указано иное, то циклоалкильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо включают в себя: ацил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкиларил, циклоалкил, аралкил, арил, арилокси, амино, амидо, амидино, имино, азид, карбонат, карбамат, карбонил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галогеналкил, сложный эфир, простой эфир, меркапто, тио, алкилтио, арилтио, тиокарбонил, нитро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфинат, силил, сульфинил, сульфонил, сульфонамидил, сульфоксил, сульфонат, мочевину, -Si(R^a)₃, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R_a, -C(O)OR^a, -OC(O)N(R^a)₂, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂, -N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), -P(=O)(R^a)(R^a) или -O-P(=O)(OR^a)₂, где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и каждая из этих групп может быть необязательно замещена, как определено здесь. Термины «циклоалкенил» и «циклоалкинил» отражают приведенное выше описание «циклоалкила», в котором приставка «алк» заменена на «алкен» или «алкин» соответственно, а исходные термины «алкенил» или «алкинил» являются такими, как описано здесь. Например, циклоалкенильная группа может иметь от 3 до 13 атомов в кольце, например от 5 до 8. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкинильная группа может иметь от 5 до 13 атомов в кольце.

[0032] Используемый здесь термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I). Используемый здесь термин «галид» или «галогено» означает фтор, хлор, бром или йод. Термины «галогеналкил», «галогеналкенил», «галогеналкинил» и «галогеналкокси» включают в себя структуры алкила, алкенила, алкинила и алкокси, которые замещены одной или несколькими группами галогена или их комбинациями. Например, термины «фторалкил» и «фторалкокси» включают в себя галогеналкил и галогеналкоксигруппы, соответственно, в которых галоген представляет собой фтор, такие как, но без ограничений, трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил и тому подобное. Каждая из алкильных, алкенильных, алкинильных и алкоксигрупп имеет значения, определенные в данном описании, и может быть необязательно дополнительно замещена, как определено здесь.

[0033] Используемый здесь термин «гетероатом» относится к кислороду (O), азоту (N), сере (S) и фосфору (P).

[0034] Используемый здесь термин «гетероалкил» относится к алкильному радикалу, который имеет один или несколько атомов скелетной цепи, выбранных из атома, отличного от углерода, например кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций. Может быть указан числовой диапазон, например, C_1-4 гетероалкил, который относится к общей длине цепи, которая в этом примере составляет 4 атома. Например, радикал -CH₂OCH₂CH₃ упоминается как «C₄» гетероалкил, который включает в себя гетероатомный центр в описании длины цепи в атомах. Связь с исходной молекулярной структурой может осуществляться либо через гетероатом, либо через атом углерода в гетероалкильной цепи. Например, термин «N-содержащая гетероалкильная группа» относится к группе, в которой, по меньшей мере, один из скелетных атомов представляет собой атом азота. Один или несколько гетероатомов в гетероалкильном радикале могут быть необязательно окислены. Один или несколько атомов азота, если они присутствуют, также могут быть необязательно кватернизованы. Например, гетероалкил также включает в себя скелетные цепи, замещенные одним или несколькими заместителями оксида азота (-O-). Примеры гетероалкильных групп включают в себя без ограничений простые эфиры, такие как метоксиэтанил(-CH₂CH₂OCH₃), этоксиметанил(-CH₂OCH₂CH₃), (метоксиметокси)этанил(-CH₂CH₂OCH₂OCH₃), (метоксиметокси)метанил(-CH₂OCH₂OCH₃) и (метоксиэтокси)метанил(-CH₂OCH₂CH₂OCH₃) и тому подобное; амины, такие как (-CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₂CH₃)(CH₃)) и тому подобное.

[0035] Используемый здесь термин «гетероарил» или, альтернативно, «гетероароматический» относится к радикалу 5-18-членной моноциклической или полициклической (например, бициклической, трициклической, тетрациклической и т.п.) ароматической кольцевой системы. (например, имеющий 6, 10 или 14 π-электронов, совместно используемых в циклическом массиве) с кольцевыми атомами углерода и 1-6 кольцевыми гетероатомами, находящимися в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, фосфора и серы («5-18-членный гетероарил»). Гетероарилполициклические кольцевые системы могут включать в себя один или несколько гетероатомов в одном или обоих кольцах. При любом упоминании в тексте настоящей заявки, числовой диапазон, такой как «от 5 до 18», относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, «от 5 до 18 кольцевых атомов» означает, что гетероарильная группа может состоять из 5 кольцевых атомов, 6 кольцевых атомов и т.д., вплоть до 18 кольцевых атомов. В некоторых случаях гетероарил может иметь от 5 до 14 кольцевых атомов. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарил имеет, например, двухвалентные радикалы, полученные из одновалентных гетероарильных радикалов, названия которых заканчиваются на «-ил» путем удаления одного атома водорода от атома со свободной валентностью, и именуются добавлением «-ен» к названию. соответствующего одновалентного радикала, например пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилен.

[0036] Например, термин «N-содержащая «гетероароматическая» или «гетероарильная» группа» относится к ароматической группе, в которой, по меньшей мере, один из скелетных атомов кольца представляет собой атом азота. Один или несколько гетероатомов в гетероарильном радикале необязательно могут быть окислены. Один или несколько атомов азота, если они присутствуют, также могут быть необязательно кватернизованы. Гетероарил также включает в себя кольцевые системы, замещенные одним или несколькими заместителями оксида азота (-O-), такие как пиридинил N-оксиды. Гетероарил присоединен к исходной молекулярной структуре через любой атом кольца (колец).

[0037] Термин «гетероарил» также включает в себя кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными группами, где точка присоединения к исходной молекулярной структуре находится либо на ариле, либо на гетероарильном кольце, или где гетероарильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими циклоалкильными или гетероцицильными группами, где точка присоединения к исходной молекулярной структуре находится на гетероарильном кольце. Для полициклических гетероарильных групп, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и т.п.), точка присоединения к исходной молекулярной структуре может находиться на любом кольце, то есть на любом кольце, несущем гетероатом (например, 2-индолил) или кольце, не содержащем гетероатома (например, 5-индолил). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатомов, находящихся в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, фосфора и серы («5-10-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, имеющую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, находящихся в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, фосфора и серы («5-8-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, находящихся в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, фосфора и серы («5-6-членный гетероарил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода, фосфора и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из азота, кислорода, фосфора и серы. В некоторых вариантах осуществления изобретения 5-6-членный гетероарил имеет 1 кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы.

[0038] Примеры гетероарилов включают в себя без ограничений азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензоксазолил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензопираонил, бензофуразанил, бензотиазолил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-d]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5H-циклопента[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо[h]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[h]циннолинил, 6,7-дигидро-5Hбензо[6,7]циклогепта[1,2-c]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуразанил, фуранонил, фуро[3,2-c]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6a,7,8,9,10,10а-октагидробензо[h]хиназолинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиназолинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримдинил, 6,7,8,9-тетрагидро- 5H-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-c]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, тиапиранил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-c]придинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании не указано иное, то гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, которые независимо включают в себя: ацил, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкиларил, циклоалкил, аралкил, арил, арилокси, амино, амидо, амидино, имино, азид, карбонат, карбамат, карбонил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, гидрокси, циано, галоген, галогеналкокси, галогеналкил, сложный эфир, простой эфир, меркапто, тио, алкилтио, арилтио, тиокарбонил, нитро, оксо, фосфат, фосфонат, фосфинат, силил, сульфинил, сульфонил, сульфонамидил, сульфоксил, сульфонат, мочевину, -Si(R^a)₃, -OR^a, -SR^a, -OC(O)-R^a, -N(R^a)₂, -C(O)R_a, -C(O)OR^a, -OC(O)N(R^a)₂, -C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(O)OR^a, -N(R^a)C(O)R^a, -N(R^a)C(O)N(R^a)₂, -N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂, -N(R^a)S(O)_tN(R^a)₂ (где t равно 1 или 2), -P(=O)(R^a)(R^a) или -O-P(=O)(OR^a)₂, где каждый R^a независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, и каждая из этих групп может быть необязательно замещена, как определено здесь.

[0039] Используемый здесь термин «введение» относится к пероральному введению, введению в виде суппозитория, местному контактному введению, внутривенному, парентеральному, внутрибрюшинному, внутримышечному, внутриочаговому, интратекальному, внутричерепному, интраназальному или подкожному введению или имплантации медленно высвобождающего устройства, например миниосмотического насоса, субъекту. Подходящие пути введения для конкретного пациента будут зависеть от природы и тяжести заболевания или состояния, подлежащего лечению, или от характера применяемой терапии, а также от природы активного соединения.

[0040] Введение может осуществляться любым подходящим путем, включая парентеральный и чрезслизистый (например, буккальный, сублингвальный, небный, десневой, назальный, вагинальный, ректальный или трансдермальный). Парентеральное введение включает в себя, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериольное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное введение. Другие способы доставки включают в себя, помимо прочего, использование липосомальных составов, внутривенную инфузию, трансдермальные пластыри и т.д.

[0041] Термин «совместное введение» означает, что описанную здесь композицию вводят в одно и то же время, непосредственно перед или сразу после введения одной или нескольких дополнительных терапий.

[0042] Соединение настоящего изобретения можно вводить отдельно или можно вводить совместно пациенту. Под совместным введением подразумевается одновременное или последовательное введение соединения по отдельности или в комбинации (более одного соединения или агента). Таким образом, при желании препараты можно комбинировать с другими активными веществами (например, для уменьшения метаболической деградации).

[0043] Композиции настоящего изобретения можно доставлять чрескожно, местным путем, в виде палочек-аппликаторов, растворов, суспензий, эмульсий, гелей, кремов, мазей, паст, желе, красок, порошков и аэрозолей. Пероральные препараты включают в себя таблетки, пилюли, порошки, драже, капсулы, жидкости, пастилки, саше, гели, сиропы, полужидкую массу, суспензии и т.д., подходящие для приема внутрь пациентом. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, гели, например, воду или растворы вода/пропиленгликоль.

[0044] Композиции настоящего изобретения могут дополнительно включать в себя компоненты для обеспечения замедленного высвобождения и/или комфорта. Такие компоненты включают в себя высокомолекулярные, анионные мукомиметические полимеры, гелеобразующие полисахариды и тонкоизмельченные субстраты-носители лекарственного средства. Эти компоненты более подробно описаны в патентах США Nos. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; и 4,861,760. Полное содержание этих патентов полностью включено в настоящее изобретение путем ссылки для всех целей. Композиции настоящего изобретения также можно доставлять в виде микросфер для медленного высвобождения в организме. Например, микросферы можно вводить посредством внутрикожной инъекции содержащих лекарственное средство микросфер, которые медленно высвобождают его подкожно (см. Rao, 1995, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7: 623-645); в виде биоразлагаемых и инъекционных гелевых составов (см., например, Gao 1995 Pharm. Res. 12: 857-863) или в виде микросфер для перорального введения (см., например, Eyles, 1997, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674).

[0045] Используемые здесь термины «заболевание», «состояние» и «расстройство» используются здесь взаимозаменяемо и относятся к состоянию или состоянию здоровья пациента или субъекта, которое можно лечить соединением, фармацевтической композицией, или способом настоящего изобретения.

[0046] Используемый здесь термин «эффективное количество» активного агента относится к количеству, достаточному для того, чтобы вызвать желаемый биологический ответ. Специалистам в данной области техники будет понятно, что эффективное количество соединения настоящего изобретению может варьироваться в зависимости от таких факторов, как желаемая биологическая конечная точка, фармакокинетика соединения, подлежащее лечению заболевание, способ введения и пациент.

[0047] Используемые здесь термины «ингибирование», «ингибировать» и «ингибирующий» и т.п. в отношении взаимодействия с ингибитором биологической мишени (например, JAK) относятся к отрицательному влиянию (например, снижению) активности или функции белка относительно активности или функции белка в отсутствие ингибитора. В вариантах осуществления изобретения термин «ингибирование» означает отрицательное воздействие (например, снижение) на концентрацию или уровни белка по сравнению с концентрацией или уровнем белка в отсутствие ингибитора. В вариантах осуществления изобретения термин «ингибирование» относится к уменьшению заболевания или симптомов заболевания. В вариантах осуществления изобретения термин «ингибирование» относится к снижению активности конкретной белковой мишени. Ингибирование включает, по меньшей мере, частичное или полное блокирование стимуляции, снижение, предотвращение или задержку активации, или инактивацию, десенсибилизацию или подавление передачи сигнала или ферментативной активности или количества белка. В вариантах осуществления изобретения термин «ингибирование» относится к снижению активности белка-мишени в результате прямого взаимодействия (например, ингибитор связывается с белком-мишенью). В вариантах осуществления изобретения термин «ингибирование» относится к снижению активности целевого белка в результате непрямого взаимодействия (например, ингибитор связывается с белком, который активирует белок-мишень, тем самым предотвращая активацию белка-мишени).

[0048] Используемые здесь термины «выделенный» или «очищенный» относятся к материалу, который по существу или практически не содержит компонентов, которые обычно сопровождают его в его естественном состоянии. Чистоту и однородность обычно определяют с помощью методов аналитической химии, таких как электрофорез в полиакриламидном геле или высокоэффективная жидкостная хроматография.

[0049] Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая форма» раскрытого соединения включает в себя без ограничений фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, гидраты, сольваты, изомеры, пролекарства и их меченные изотопами производные. В одном варианте осуществления изобретения термин «фармацевтически приемлемая форма» включает в себя без ограничений фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, пролекарства и меченые изотопами производные. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин «фармацевтически приемлемая форма» включает в себя без ограничений фармацевтически приемлемые изомеры и стереоизомеры, пролекарства и их меченные изотопами производные.

[0050] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемая форма представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые в рамках здравого медицинского заключения подходят для использования в контакте с тканями субъектов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и используются соразмерно разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники, например, Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают в себя соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлоратная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота или с использованием других способов, используемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают в себя такие соли как адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, безилат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанепропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерианатные соли и т.п. В некоторых вариантах осуществления изобретения органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислота, салициловую кислоту и тому подобное.

[0051] Соли могут быть получены in situ во время выделения и очистки соединений настоящего изобретения или отдельно, например, путем взаимодействия свободного основания или свободной кислоты исходного соединения с подходящим основанием или кислотой соответственно. Фармацевтически приемлемые соли, полученные из соответствующих оснований, включают в себя соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4алкил)₄. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают в себя соли натрия, лития, калия, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п., такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль присоединения основания может быть выбрана из солей аммония, калия, натрия, кальция и магния.

[0052] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемая форма представляет собой «сольват» (например, гидрат). Используемый здесь термин «сольват» относится к соединениям, которые дополнительно включают в себя стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Сольват может представлять собой сольват соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли. Если растворителем является вода, то сольват представляет собой «гидрат». Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы, которые, например, могут включать от 1 до примерно 100, или от 1 до примерно 10, или от 1 до примерно 2, примерно 3 или примерно 4 молекул растворителя или воды. Следует понимать, что используемый здесь термин «соединение» охватывает соединение и сольваты соединения, а также их смеси.

[0053] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемая форма представляет собой пролекарство. Используемый здесь термин «пролекарство» (или «про-лекарство») относится к соединениям, которые трансформируются in vivo с образованием соединения настоящего изобретения или фармацевтически приемлемой формы этого соединения. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, но превращается in vivo в активное соединение, например, путем гидролиза (например, гидролиза в крови). В некоторых случаях пролекарство имеет улучшенные физические свойства и/или свойства доставки по сравнению с исходным соединением. Пролекарства могут увеличивать биодоступность соединения при введении субъекту (например, путем обеспечения повышенного всасывания в кровь после перорального введения), или они усиливают доставку в интересующий биологический отдел (например, мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходным соединением. Типичные пролекарства включают в себя производные соединения настоящего изобретения с повышенной растворимостью в воде или активным транспортом через кишечную мембрану по сравнению с исходным соединением.

[0054] Пролекарство часто имеет преимущества растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающих (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Обсуждение пролекарств приведено в работах Higuchi T. et al., «Pro-drugs as Novel Delivery Systems» A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе эти работы полностью включены в настоящее изобретение путем ссылки.

[0055] Формы пролекарств часто обладают преимуществами растворимости, тканевой совместимости или замедленного высвобождения в организме млекопитающих. (См. Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9,21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 и Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992.) Пролекарства, широко известные в данной области техники, включают в себя хорошо известные производные кислоты, такие как, например, сложные эфиры, полученные реакцией исходных кислот с подходящим спиртом, амиды, полученные реакцией исходного кислотного соединения с амином, основные группы, прореагировавшие с образованием ацилированного производного основания и т.д. Другие производные пролекарств могут быть объединены с другими признаками, раскрытыми в настоящем изобретении, для повышения биодоступности. Таким образом, специалистам в данной области техники будет понятно, что некоторые из раскрытых здесь соединений, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть превращены в пролекарства. Пролекарства включают в себя соединения, содержащие группу карбоната, карбамата, амида или сложного алкилового эфира, ковалентно связанную с любым из вышеуказанных заместителей, описанных в настоящем изобретении.

[0056] Примеры преимуществ пролекарства могут включать в себя без ограничений его физические свойства, такие как повышенная растворимость в воде для парентерального введения при физиологическом значении pH по сравнению с исходным соединением, или оно может увеличивать всасывание из пищеварительного тракта, или может повышать стабильность лекарственного средства при длительном хранении.

[0057] Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемое» вспомогательное вещество, носитель или разбавитель относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующим в переносе или транспортировке соответсвующего фармацевтического агента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами препарата и не причиняет вреда пациенту. Некоторые примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают в себя сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Смачивающие агенты, эмульгаторы и смазки, такие как лаурилсульфат натрия, стеарат магния и сополимер полиэтиленоксида-полипропиленоксида, а также красители, разделительные агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции.

[0058] Используемый здесь термин «субъект» относится к любому животному (например, млекопитающему), включая, но без ограничения, людей, не являющихся человеком приматов, грызунов и т.п., которое должно быть реципиентом конкретного лечения. Субъект, которому предполагается введение, включает в себя без ограничений, людей (например, мужчин или женщин любой возрастной группы, например, педиатрического субъекта (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, молодого взрослого, взрослого среднего возраста или пожилого взрослого)) и/или других животных, не являющихся человеком, например, млекопитающих, не являющихся человеком (например, приматы (например, яванские макаки, макаки-резус); коммерчески значимых млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки), грызуны (например, крысы и/или мыши) и т.д. В некоторых вариантах осуществления изобретения животное, не являющееся человеком, является млекопитающим. Животное, не являющееся человеком, может быть самцом или самкой на любой стадии развития. Животное, не являющееся человеком, может быть трансгенным животным. Как правило, термины «субъект» и «пациент» используются здесь взаимозаменяемо по отношению к человеку.

[0059] Используемые здесь термины «лечение» или «процесс лечения» заболевания или расстройства относятся к способу уменьшения, задержки или улучшения такого состояния до или после того, как оно возникло. Лечение может быть направлено на один или несколько эффектов или симптомов заболевания и/или лежащей в его основе патологии. Лечение может быть любым уменьшением и может быть, но без ограничений, полным устранением заболевания или симптомов заболевания. Таким образом, термины «лечение» или «процесс лечения» относится к любым признакам успеха в терапии или облегчении травмы, заболевания, патологии или состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как уменьшение; ремиссия; уменьшение симптомов или повышение переносимости травмы, патологии или состояния для пациента; замедление скорости дегенерации или упадка; обеспечение того, чтобы конечная точка дегенерации была менее деструктивной; улучшение физического или психического благополучия пациента. Лечение или облегчение симптомов может быть основано на объективных или субъективных параметрах, например, результатах физического обследования, психоневрологических обследований и/или психиатрической оценки. По сравнению с эквивалентным не получавшем лечение контролем такое уменьшение или степень улучшения может составлять, по меньшей мере, 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95% или 100% при измерении по любой стандартной методике.

[0060] Способы лечения включают в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Этап введения может быть однократным или может включать в себя серию введений. Продолжительность периода лечения зависит от множества факторов, таких как тяжесть состояния, возраст пациента, концентрация соединения, активность композиций, используемых в лечении, или их комбинация. Также будет понятно, что эффективная дозировка агента, используемого для лечения, может увеличиваться или уменьшаться в течение конкретного режима лечения. Изменения в дозировке могут стать очевидными с помощью стандартных диагностических анализов, известных в данной области техники. В некоторых случаях может потребоваться постоянное введение. Например, композиции вводят субъекту в количестве и в течение времени, достаточных для лечения пациента.

Раскрытие сущности изобретения

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии нового класса доступных для перорального и/или местного применения, селективных и эффективных терапевтических средств, направленных на JAK1. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям этих соединений и способам их получения и применения. Раскрытые здесь ингибиторы JAK1 проявляли исключительные профили активности и селективности.

[0062] Более конкретно, новые ингибиторы JAK1, раскрытые в настоящем изобретении, обладают улучшенной эффективностью, что демонстрируется превосходной аффинностью связывания с JAK1 (например, IC50 примерно 3-45 нМ) и потенциалом снижения гемопоэтических побочных эффектов, что демонстрируется их превосходной специфичностью (например, JAK2 IC50 > 20x JAK1).

[0063] В одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к соединению, имеющему структурную формулу (I):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

каждый из R' и R'' независимо выбран из водорода и C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного и замещенного алкила, и R' и R'' вместе могут образовывать 3-7-членное (например, 3- или 4- члененное) кольцо; и

n равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемой форме или его изотопному производному.

[0064] В некоторых вариантах осуществления формулы (I), R⁴ представляет собой H, и соединение имеет структурную формулу (II):

[0065] В некоторых вариантах осуществления формулы (II) n равно 1, и соединение имеет структурную формулу (III):

[0066] В некоторых вариантах осуществления формулы (I), R¹ представляет собой H, и соединение имеет структурную формулу (IV):

[0067] В некоторых вариантах осуществления формул (I), (II), (III) и (IV) оба из R¹ и R⁴ представляют собой H.

[0068] В некоторых вариантах осуществления формул (I), (II), (III) и (IV), R¹ представляет собой метил, а R⁴ представляет собой H.

[0069] В некоторых вариантах осуществления формул (I), (II), (III) и (IV) n равно 1.

[0070] В некоторых вариантах осуществления изобретения R³ представляет собой H.

[0071] В примерном варианте осуществления изобретения, где R¹ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, n равно 1, соединение имеет структурную формулу (V):

[0072] В другом примерном варианте осуществления изобретения в формуле (V) R³ представляет собой H, и соединение имеет структурную формулу (VI):

[0073] R² может быть выбран из C₃-C₁₀ (например, C₃-C₆) циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного группой, выбранной из NR'C(=O)R^x, NR'C(=O)OR^x, NR'C(=O)NR^xR^y, C(=O)NR^xR^y, NR'SO₂R^x, NR'SO₂NR^xR^y, CR'R''SO₂R^x или CR'R''SO₂NR^xR^y; где каждый из R^x и R^y независимо выбран из H, алкила (например, C₁-C₆ алкила), циклоалкила (например, C₃-C₁₀ циклоалкила), гетероциклоалкила (например, C₂-C₉ гетероциклоалкила), арила (например, C₄-C₁₀ арила), гетероарила (например, C₃-C₉ гетероарила), и каждый из R^x и R^y необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген (например, F, Cl), CN, OR', NR'R'', алкил (например, C₁-C₆ алкил), галогеналкил (например, CHF₂, CF₃), цианоалкил (например, CH₂CN), гидроксиалкил (например, CH₂OH) и алкоксиалкил (например, CH₂O-алкил), и R^x и R^y могут вместе образовывать 3-7-членное (например, 3- или 4-членное) кольцо. Каждый из R'и R'' независимо выбран из водорода и C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила. R' и R'' вместе могут образовывать 3-7-членное кольцо.

[0074] Следует отметить, что 3-7-членное (например, 3- или 4-членное) кольцо, необязательно образованное R' и R'' вместе или R^x и R^y вместе, может быть гетеро 3-7-членное (например, 3- или 4-членное) кольцо, в котором от 0 до 3 атомов углерода заменены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из N, O, S и P.

[0075] Гетероциклоалкил (например, C₂-C₉ гетероциклоалкил) и гетероарил (например, C₃-C₉ гетероарил) могут иметь 1-4 атома углерода, замененных одним или несколькими гетероатомами, выбранными из N, O, S и P.

[0076] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² выбран из C₃-C₁₀ (например, C₃-C₆) циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного NR'C(=O)R^x.

[0077] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² выбран из C₃-C₁₀ (например, C₃-C₆) циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного NR'C(=O)OR^x.

[0078] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² выбран из C₃-C₁₀ (например, C₃-C₆) циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного NR'C(=O)NR^xR^y.

[0079] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² выбран из C₃-C₁₀ (например, C₃-C₆) циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного C(=O)NR^xR^y.

[0080] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² выбран из C₃-C₁₀ (например, C₃-C₆) циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного NR'SO₂R^x.

[0081] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² выбран из C₃-C₁₀ (например, C₃-C₆) циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного NR'SO₂NR^xR^y.

[0082] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² выбран из C₃-C₁₀ (например, C₃-C₆) циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного CR'R''SO₂R^x.

[0083] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² выбран из C₃-C₁₀ (например, C₃-C₆) циклоалкила, бициклоалкила, спироциклического или мостикового циклоалкила, замещенного CR'R''SO₂NR^xR^y.

[0084] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² содержит следующую группу:

где каждый R_L независимо представляет собой (CH₂)_m, и m независимо равно 0, 1, 2 или 3, где, когда m равно 0, соответствующий мостик отсутствует; при условии, что, по меньшей мере, один m не равен 0.

[0085] В некоторых вариантах осуществления изобретения m равно 0 (т.е. каждый m независимо равен 1, 2 или 3).

[0086] В некоторых вариантах осуществления изобретения не более одного m равно 0 (то есть не более одного R_L отсутствует).

[0087] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый m независимо равен 1, 2 или 3.

[0088] В некоторых вариантах осуществления изобретения все m представляют собой одно и то же целое число, выбранное из 1, 2 и 3.

[0089] В некоторых вариантах осуществления изобретения все m не являются одним и тем же целым числом, выбранным из 1, 2 и 3.

[0090] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый m равен 1 (т.е. образуется [1,1,1]-бициклическая группа).

[0091] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый m равен 2 (т.е. образуется [2,2,2]-бициклическая группа).

[0092] В некоторых вариантах осуществления изобретения R² содержит:

где R⁵ представляет собой R^x или NR^xR^y, где каждый из R^x и R^y независимо выбран из H, алкила (например, C₁-C₆ алкила), циклоалкила (например, C₃-C₁₀ циклоалкила), гетероциклоалкила (например, C₂-C₉ гетероциклоалкила), арила (например, C₄-C₁₀ арила), гетероарила (например, C₃-C₉ гетероарила) и R^x и R^y могут вместе образовывать 3-7-членное (например, 3- или 4-членное) кольцо, и каждый из R^x и R^y необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген (например, F, Cl), CN, OR', NR'R'', алкил (например, C₁-C⁶ алкил), галогеналкил (например, CHF₂, CF₃), цианоалкил (например, CH₂CN), гидроксиалкил (например, CH₂OH) и алкоксиалкил (например, CH₂O-алкил); при условии, что когда R⁵ представляет собой R^x, R^x не является H (т.е. R⁵ не является H). Каждый из R 'и R'' независимо выбран из водорода и C₁-C₆ незамещенного и замещенного алкила, и R' и R'' вместе могут образовывать 3-7-членное (например, 3- или 4-членное) кольцо.

[0093] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой R^x.

[0094] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой C₁-C₆ алкил (например, C₁-C₃ алкил), необязательно замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген (например, F, Cl), C₁-C₆ (например, C₁-C₃) алкокси, CN или аминогруппа.

[0095] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой C₁-C₆ алкил (например, C₁-C₃ алкил).

[0096] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой C₁-C₆ алкил (например, C₁-C₃ алкил), замещенный галогеном (например, F, Cl), C₁-C₆ (например, C₁-C₃) алкокси или CN.

[0097] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой C₁-C₆ алкил (например, C₁-C₃ алкил), замещенный CN.

[0098] В некоторых вариантах осуществления изобретения R^x представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил.

[0099] В некоторых вариантах осуществления изобретения R^x представляет собой линейный или разветвленный C₂-C₄ алкил.

[00100] В некоторых вариантах осуществления изобретения R^x представляет собой н-пропил или изопропил.

[00101] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой NR^xR^y.

[00102] В некоторых вариантах осуществления изобретения один из R^x и R^y представляет собой H.

[00103] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой NR^xR^y, где каждый из R^x и R^y независимо выбран из водорода и C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного и замещенного алкила.

[00104] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой NR^xR^y, где оба R^x и R^y вместе с N в NR^xR^y образуют 3-7-членную (например, 3-, 4- или 5-членную) гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими из следующих заместителей: галоген (например, F, Cl), CN, OR', NR'R'', алкил (например, C₁-C₆ алкил), галогеналкил (например, CHF₂, CF₃), цианоалкил (например, CH₂CN), гидроксиалкил (например, CH₂OH) и алкоксиалкил (например, CH₂O-алкил).

[00105] В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероциклическая группа представляет собой 4-членную гетероциклическую группу.

[00106] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой NR^xR^y, где каждый из R^x и R^y независимо выбран из водорода и C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного алкила.

[00107] В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ представляет собой NR^xR^y, где R^x и R^y вместе образуют 3- или 4-членное циклоалкильное кольцо, замещенное CN.

[00108] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R_L представляет собой CH₂.

[00109] В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R_L представляет собой (CH₂)₂.

[00110] В другом аспекте настоящее изобретение в основном относится к соединению, имеющему структурную формулу (VII):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

R⁵ представляет собой R^x или NR^xR^y, где каждый из R^x и R^y независимо выбран из H, алкила (например, C₁-C₆ алкила), циклоалкила (например, C₃-C₁₀ циклоалкила), гетероциклоалкила (например, C₂-C₉ гетероциклоалкила), арила (например, C₄-C₁₀ арила), гетероарила (например, C₃-C₉ гетероарила), и R^x и R^y вместе могут образовывать 3-7-членное (например, 3- или 4-членное) кольцо, и необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген (например, F, Cl), CN, OR', NR'R'', алкил (например, C₁-C₆ алкил), галогеналкил (например, CHF₂, CF₃), цианоалкил (например, CH₂CN), гидроксиалкил (например, CH₂OH) и алкоксиалкил (например, CH₂O-алкил); при условии, что когда R⁵ представляет собой R^x, R^x не является H (т.е. R⁵ не является H);

n равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемой форме или его изотопному производному.

[00111] В некоторых вариантах осуществления (VII) не более одного m равно 0 (т.е. не более одного R_L отсутствует).

[00112] В некоторых вариантах осуществления (VII) ни один m не равен 0 (т.е. каждый m независимо равен 1, 2 или 3).

[00113] В некоторых вариантах осуществления (VII) все m представляют собой одно и то же целое число, выбранное из 1, 2 и 3.

[00114] В некоторых вариантах осуществления (VII) все m не являются одним и тем же целым числом, выбранным из 1, 2 и 3.

[00115] В некоторых вариантах осуществления (VII) каждый m равен 1 (т.е. образуется [1,1,1]-бициклическая группа).

[00116] В некоторых вариантах осуществления (VII) каждый m равен 2 (т.е. образуется [2,2,2]-бициклическая группа).

[00117] В некоторых вариантах осуществления (VII) R⁴ представляет собой H.

[00118] В некоторых вариантах осуществления (VII) R¹ представляет собой H.

[00119] В некоторых вариантах осуществления (VII) R¹ представляет собой метил.

[00120] В некоторых вариантах осуществления (VII) n равно 1.

[00121] В некоторых вариантах осуществления (VII) R⁴ представляет собой H, и n равно 1, и соединение имеет структурную формулу (VIII):

[00122] В некоторых вариантах осуществления (VIII) R¹ представляет собой метил, а R³ представляет собой H.

[00123] В некоторых вариантах осуществления (VIII) как R¹, так и R³ представляют собой H, и соединение имеет структурную формулу (IX):

[00124] В некоторых вариантах осуществления (VIII) каждый R_L представляет собой CH₂, и соединение имеет структурную формулу (X):

[00125] В некоторых вариантах осуществления (X) R⁵ представляет собой R^x.

[00126] В некоторых вариантах осуществления (X) R^x представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆ (например, C₁-C₃) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими из следующих заместителей: галоген (например, F, Cl), C₁-C₆ (например, C₁-C₃) алкокси, CN или аминогруппы.

[00127] В некоторых вариантах осуществления (X) R^x представляет собой линейный или разветвленный C₂-C₄ алкил.

[00128] В некоторых вариантах осуществления (X) R^x представляет собой н-пропил или изопропил.

[00129] В некоторых вариантах осуществления (X) R⁵ представляет собой NR^xR^y.

[00130] В некоторых вариантах осуществления (X) один из R^x и R^y представляет собой H.

[00131] В некоторых вариантах осуществления оба R^x и R^y вместе с N в NR^xR^y, образуют 3-5-членную (например, 3-, 4- или 5-членную) гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими из следующих заместителей: галоген (например, F, Cl), CN, OR', NR'R'', алкил (например, C₁-C₆ алкил), галогеналкил (например, CHF₂, CF₃), цианоалкил (например, CH₂CN), гидроксиалкил (например, CH₂OH) и алкоксиалкил (например, CH₂O-алкил).

[00132] В некоторых вариантах осуществления гетероциклическая группа представляет собой 4-членную гетероциклическую группу.

[00133] Список неограничивающих примеров соединений настоящего изобретения представлен в Таблице 1.

Таблица 1. Примеры соединений

[00134] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу соединения 1. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу соединения 4. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу соединения 5. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу соединения 6. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу соединения 21. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу соединения 23. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу соединения 31. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу соединения 32. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу соединения 45. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурную формулу соединения 46. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структурная формула соединения 48.

Таблица 1А. Примеры соединений

Пример/№ соединения Название соединения Структура соединения 1 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид 4 3-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)азетидин-1-сульфонамид 5 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-метилпропан-1-сульфонамид 6 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-метоксиэтансульфонамид 21 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метоксиазетидин-1-сульфонамид 23 3,3-дифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)азетидин -1-сульфонамид 31 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бутан-1-сульфонамид 32 3,3,3-трифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид 45 1-(((цис-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)метил)сульфонил)азетидин-3-карбонитрил 46 1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метансульфонамид 48 N-(3-(2-метилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид

[00135] Как обсуждается здесь, в настоящем изобретении рассматриваются изотопные производные, в которых один или несколько атомов водорода заменены атомами дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение настоящего изобретения имеет один или несколько атомов водорода, замененных атомом дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения в соединении настоящего изобретения один атом водорода заменен на атом дейтерия. В некоторых вариантах осуществления изобретения в соединении настоящего изобретения более одного атома водорода заменено на атом дейтерия.

[00136] В еще одном аспекте изобретение в основном относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, эффективное для лечения или уменьшения одного или нескольких заболеваний или расстройств у млекопитающего, включая человека, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

[00137] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее структурную формулу (I):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

n равно 1 или 2,

[00138] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее структурную формулу (VII):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

n равно 1 или 2,

[00139] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция подходит для перорального введения.

[00140] В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция настоящего изобретению подходит для местного применения.

[00141] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция пригодна для лечения или уменьшения одного или нескольких воспалительных заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний и рака или связанного с ними заболевания или расстройства.

[00142] В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытая здесь фармацевтическая композиция пригодна для лечения или уменьшения одного или нескольких аутоиммунных заболеваний или связанного с ними заболевания или расстройства.

[00143] В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции заболевание или расстройство выбрано из: астмы, аллергии, артрита (например, ревматоидного артрита, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита), ювенильного артрита, воспалительных заболеваний кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринопатии (например, диабет 1 типа и болезнь Грейвса), нейродегенеративных заболеваний (например, рассеянный склероз (РС)), расстройства аутистического спектра, депрессии, болезни Альцгеймера, синдрома Гийена-Барре, обсессивно-компульсивного расстройства, неврита зрительного нерва, дегенерации сетчатки, синдрома сухого глаза ССГ, синдрома Шегрена, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, синдрома Гийена-Барре, миастении гравис и хронического идиопатического демиелинизирующего заболевания (ИДЗ), сосудистых заболеваний (например, аутоиммунная потеря слуха, системный васкулит и атеросклероз), кожных заболеваний (например, дерматомиозит обыкновенных угрей, пузырчатка, системная красная волчанка (СКВ), дискоидная красная волчанка, склеродермия, псориаз, бляшечный псориаз, васкулиты, витилиго и алопеция), тиреоидита Хашимото, пернициозной анемии, болезни Кушинга, болезни Аддисона, хронического активного гепатита, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), целиакии, пузырчатки, отторжения трансплантата (отторжение аллотрансплантата), болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ) или связанного с ними заболевания или расстройства.

[00144] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к единичной лекарственной форме, содержащей раскрытую здесь фармацевтическую композицию.

[00145] В некоторых вариантах осуществления изобретения единичная лекарственная форма представляет собой твердую лекарственную форму, например, в форме капсул, таблеток, пилюль, порошков или гранул. В некоторых вариантах осуществления изобретения единичная лекарственная форма представляет собой таблетку. В некоторых вариантах осуществления изобретения единичная лекарственная форма представляет собой капсулу.

[00146] В некоторых вариантах осуществления изобретения единичная лекарственная форма представляет собой жидкую лекарственную форму, например, в формах эмульсий, растворов, суспензий, сиропов или настоев.

[00147] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к способу лечения или уменьшения заболевания или расстройства, включающему в себя: введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее структурную формулу (I):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

каждый из R^x и R^y независимо выбран из H, алкила (например, C₁-C₆ алкила), циклоалкила (например, C₃-C₁₀ циклоалкила), гетероциклоалкила (например, C₂-C₉ гетероциклоалкила), арила (например, C₄-C₁₀ арила), гетероарила (например, C₃-C₉ гетероарила) и R^x и R^y могут вместе образовывать 3-7-членное (например, 3- или 4-членное) кольцо, и каждый из R^x и R^y необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: галоген (например, F, Cl), CN, OR', NR'R'', алкил (например, C₁-C⁶ алкил), галогеналкил (например, CHF₂, CF₃), цианоалкил (например, CH₂CN), гидроксиалкил (например, CH₂OH) и алкоксиалкил (например, CH₂O-алкил);

n равно 1 или 2,

[00148] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к способу лечения или уменьшения заболевания или расстройства, включающему в себя: введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее структурную формулу (VII):

где

R¹ выбран из водорода, C₁-C₆ (например, C₁-C₃) незамещенного или замещенного алкила, OR', COOR' и CONR'R'';

n равно 1 или 2,

[00149] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к способу лечения или уменьшения заболевания или расстройства, включающему в себя: введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение настоящего изобретения, где заболевание или расстройство представляет собой одно или несколько из воспалительных заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний и рака или связанного с ними заболевания или расстройства.

[00150] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ настоящего изобретения применим для лечения или уменьшения аутоиммунного заболевания.

[00151] В некоторых вариантах осуществления изобретения заболевание или расстройство выбрано из: астмы, аллергии, артрита (например, ревматоидного артрита, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита), ювенильного артрита, воспалительных заболеваний кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринопатии (например, диабет 1 типа и болезнь Грейвса), нейродегенеративных заболеваний (например, рассеянный склероз (РС)), расстройства аутистического спектра, депрессии, болезни Альцгеймера, синдрома Гийена-Барре, обсессивно-компульсивного расстройства, неврита зрительного нерва, дегенерации сетчатки, синдрома сухого глаза ССГ, синдрома Шегрена, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, синдрома Гийена-Барре, миастении гравис и хронического идиопатического демиелинизирующего заболевания (ИДЗ), сосудистых заболеваний (например, аутоиммунная потеря слуха, системный васкулит и атеросклероз), кожных заболеваний (например, дерматомиозит обыкновенных угрей, пузырчатка, системная красная волчанка (СКВ), дискоидная красная волчанка, склеродермия, псориаз, бляшечный псориаз, васкулиты, витилиго и алопеция), тиреоидита Хашимото, пернициозной анемии, болезни Кушинга, болезни Аддисона, хронического активного гепатита, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), целиакии, пузырчатки, отторжения трансплантата (отторжение аллотрансплантата), болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ) или связанного с ними заболевания или расстройства.

[00152] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ настоящего изобретения применим для лечения или уменьшения воспалительного заболевания или связанного с ним заболевания или расстройства.

[00153] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ настоящего изобретения применим для лечения или уменьшения аутоиммунного заболевания или связанного с ним заболевания или расстройства.

[00154] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ настоящего изобретения применим для лечения или уменьшения иммуноопосредованного заболевания или связанного с ним заболевания или расстройства.

[00155] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ настоящего изобретения применим для лечения или уменьшения рака или связанного с ним заболевания или расстройства.

[00156] В некоторых вариантах осуществления изобретения способ настоящего изобретения применим для лечения или уменьшения одного или нескольких из следующих состояний: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, атопический дерматит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, ССГ, витилиго, очаговая алопеция, тотальная алопеция.

[00157] В еще одном аспекте настоящее изобретение в основном относится к применению соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, носителя или разбавителя при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства.

[00158] В некоторых вариантах осуществления такого применения заболевание или расстройство представляет собой одно или несколько из воспалительных заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний и рака.

[00159] В некоторых вариантах осуществления такого применения заболевание или расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание.

[00160] В некоторых вариантах осуществления такого применения заболевание или расстройство выбрано из: астмы, аллергии, артрита (например, ревматоидного артрита, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита), ювенильного артрита, воспалительных заболеваний кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринопатии (например, диабет 1 типа и болезнь Грейвса), нейродегенеративных заболеваний (например, рассеянный склероз (РС)), расстройства аутистического спектра, депрессии, болезни Альцгеймера, синдрома Гийена-Барре, обсессивно-компульсивного расстройства, неврита зрительного нерва, дегенерации сетчатки, синдрома сухого глаза ССГ, синдрома Шегрена, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, синдрома Гийена-Барре, миастении гравис и хронического идиопатического демиелинизирующего заболевания (ИДЗ), сосудистых заболеваний (например, аутоиммунная потеря слуха, системный васкулит и атеросклероз), кожных заболеваний (например, дерматомиозит обыкновенных угрей, пузырчатка, системная красная волчанка (СКВ), дискоидная красная волчанка, склеродермия, псориаз, бляшечный псориаз, васкулиты, витилиго и алопеция), тиреоидита Хашимото, пернициозной анемии, болезни Кушинга, болезни Аддисона, хронического активного гепатита, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), целиакии, пузырчатки, отторжения трансплантата (отторжение аллотрансплантата), болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ) или связанного с ними заболевания или расстройства.

[00161] В некоторых вариантах осуществления такого применения заболевание или расстройство представляет собой одно или несколько из следующих состояний: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, атопический дерматит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, ССГ, витилиго, очаговая алопеция, тотальная алопеция.

[00162] В некоторых вариантах осуществления применения лекарственное средство предназначено для перорального введения.

[00163] В некоторых вариантах осуществления применения лекарственное средство предназначено для местного применения.

[00164] Термин «воспалительное заболевание» относится к заболеванию или состоянию, характеризующемуся аберрантным воспалением, например повышенным уровнем воспаления по сравнению с контролем, таким как здоровый человек, не страдающий заболеванием. Примеры воспалительных заболеваний, которые можно лечить описанными здесь соединением, фармацевтической композицией или способом, включают в себя аутоиммунные заболевания, черепно-мозговую травму, артрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный идиопатический артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку (СКВ), миастению гравис, юношеский диабет, сахарный диабет 1 типа, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, анкилозирующий спондилит, псориаз, синдром Шегрена, васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Бехчета, болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, ихтиоз, офтальмопатию Грейвса, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Аддисона, витилиго, астму, аллергическую астму, обыкновенные угри, целиакию, хронический простатит, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание тазовых органов, реперфузионное повреждение, ишемическое реперфузионное повреждение, инсульт, саркоидоз, отторжение трансплантата, интерстициальный цистит, атеросклероз, склеродермию и атопический дерматит. Такие состояния часто неразрывно связаны с другими заболеваниями, расстройствами и состояниями. Неограничивающий список заболеваний, расстройств и состояний, связанных с воспалительными процессами, которые могут быть вызваны, например, воспалительными цитокинами, включает в себя артрит, почечную недостаточность, волчанку, астму, псориаз, колит, панкреатит, аллергию, фиброз, хирургические осложнения (например, когда воспалительные цитокины препятствуют заживлению), анемии и фибромиалгии. Другие заболевания и расстройства, которые могут быть связаны с хроническим воспалением, включают в себя болезнь Альцгеймера, застойную сердечную недостаточность, инсульт, стеноз аортального клапана, артериосклероз, остеопороз, болезнь Паркинсона, инфекции, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), аллергический контактный дерматит и другие экземы, системные склероз, трансплантацию и рассеянный склероз. Некоторые из вышеупомянутых заболеваний, расстройств и состояний, при которых соединение настоящего изобретения может быть особенно эффективным (из-за, например, ограничений существующих методов лечения), более подробно описаны ниже.

[00165] Термин «аутоиммунное заболевание» относится к заболеванию или состоянию, при котором иммунная система субъекта имеет аберрантный иммунный ответ против вещества, которое обычно не вызывает иммунного ответа у здорового субъекта. Примеры аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить с помощью описанных здесь соединения, фармацевтической композиции или способа, включают в себя обыкновенные угри, острый диссеминированный энцефаломиелит, острый некротический геморрагический лейкоэнцефалит, болезнь Аддисона, агаммаглобулинемию, синдром Айкарди-Гутьера (AGS), очаговую алопецию, тотальную алопецию, амилоидоз, анкилозирующий спондилит, анти-GBM/анти-TBM нефрит, антифосфолипидный синдром, аутоиммунный ангионевротический отек, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную дизавтономию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунную гиперлипидемию, аутоиммунный иммунодефицит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха, аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунный панкреатит, аутоиммунную ретинопатию, аутоиммунную тромбоцитопеническая пурпуру, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунную крапивницу, аксональную или нейрональную невропатию, болезнь Бало, болезнь Бехчета, буллезный пемфигоид, кардиомиопатию, болезнь Кастлемана, целиакию, болезнь Шагаса, хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и повышенной температурой (CANDLE), хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, хронический рецидивирующий многоочаговый остомиелит, синдром Чарджа-Стросса, рубцовый пемфигоид/доброкачественный пемфигоид слизистой оболочки, болезнь Крона, синдром Коганса, синдром холодовой агглютинации, врожденную блокаду сердца, миокардит Коксаки, синдром CREST, болезнь Кушинга, демиелинизирующие нейропатии, депрессию, герпетиформный дерматит, дерматомиозит, болезнь Девича (оптический нейромиелит), дискоидную волчанку, синдром Дресслера, синдром сухого глаза ССГ (сухой кератоконъюнктивит), эндометриоз, эозинофильный эзофагит, эозинофильный фасциит, узловатую эритему, первичную криоглобулинемию смешанного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, синдром Эванса, фибромиалгию, фиброзирующий альвеолит, гигантоклеточный артериит (височный артериит), гигантоклеточный миокардит, гломерулонефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз с полиангиитом, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, гемолитическую анемию, пурпуру Геноха-Шенлейна, гестационный герпес, гнойный гидраденит, гипогаммаглобулинемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, нефропатию IgA, склерозирующее заболевание, связанное с IgG4, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), иммунорегуляторные липопротеины, миозит с тельцами включения, интерстициальный цистит, ювенильный артрит, юношеский диабет (диабет 1 типа), ювенильный дерматомиозит (JDM), ювенильный миозит, синдром Кавасаки, синдром Ламберта-Итона, лейкоцитокластический васкулит, красный плоский лишай, склеротический лишай, деревянистый конъюнктивит, линейную болезнь IgA, волчанку, болезнь Лайма, хроническую болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанное заболевание соединительной ткани, язву Мурена, болезнь Мухи-Габермана, рассеянный склероз (РС), миастению гравис, миозит, нарколепсию, оптический нейромиелит, нейтропению, глазной рубцовый пемфигоид, неврит зрительного нерва, палиндромный ревматизм, педиатрические аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства, связанные со стрептококком, паранеопластическую дегенерацию мозжечка, пароксизмальную ночную гемоглобинурию, синдром Парри Ромберга, синдром Парсоннажа-Тернера, парспланит (периферический увеит), пузырчатку, периферическую нейропатию, перивенозный энцефаломиелит, пернициозную анемию, синдром POEMS, узелковый полиартериит, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), аутоиммунные полигландулярные синдромы типов I, II и III, ревматическую полимиалгию, полимиозит, постинфарктный синдром, постперикардиотомический синдром, прогестероновый дерматит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, псориаз, псориатический артрит, бляшечный псориаз, идиопатический легочный фиброз, гангренозную пиодермию, истинную эритроцитарную аплазию, феномен Рейно, реактивный артрит, рефлекторную симпатическую дистрофию, синдром Рейтера, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног, забрюшинный фиброз, ревматическую лихорадку, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шмидта, склерит, склеродермию, синдром Шегрена, аутоиммунитет сперматозоидов и яичек, синдром тугоподвижности, ассоциированную со стимулятором интерфероновых генов (STING) васкулопатию с дебютом в младенчестве (SAVI), подострый бактериальный эндокардит, синдром Сусака, симпатическую офтальмию, системную красную волчанку (СКВ), артериит Такаясу, височный артериит/гигантоклеточный артериит, тромбоцитопеническую пурпуру, синдром Толоса-Ханта, отторжение трансплантата (отторжение аллотрансплантата), поперечный миелит, диабет 1 типа, язвенный колит, недифференцированное заболевание соединительной ткани, увеит, васкулит, везикулоцит, витилиго или гранулематоз Вегенера.

[00166] Термин «иммуноопосредованное заболевание» относится к хроническим воспалительным заболеваниям, поддерживаемым антителами и клеточным иммунитетом. Иммуноопосредованные заболевания включают в себя, например, но без ограничений, астму, аллергию, артрит (например, ревматоидный артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит), ювенильный артрит, воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), эндокринопатию (например, диабет 1 типа и болезнь Грейвса), нейродегенеративные заболевания (например, рассеянный склероз (РС)), расстройства аутистического спектра, депрессии, болезнь Альцгеймера, синдром Гийена-Барре, обсессивно-компульсивное расстройств, неврит зрительного нерва, дегенерация сетчатки, синдром сухого глаза ССГ, синдром Шегрена, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Гийена-Барре, миастению гравис и хроническое идиопатическое демиелинизирующее заболевание (ИДЗ), сосудистые заболевания (например, аутоиммунная потеря слуха, системный васкулит и атеросклероз), кожные заболевания (например, дерматомиозит обыкновенных угрей, пузырчатка, системная красная волчанка (СКВ), дискоидная красная волчанка, склеродермия, псориаз, бляшечный псориаз, васкулиты, витилиго и алопеция), тиреоидит Хашимото, пернициозная анемия, болезнь Кушинга, болезнь Аддисона, хронический активный гепатит, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), целиакия, пузырчатка, отторжение трансплантата (отторжение аллотрансплантата), болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ).

[00167] Используемый здесь термин «рак» относится ко всем типам рака, новообразованиям или злокачественным опухолям, обнаруживаемым у млекопитающих, например, людей, включая гематологический рак, лейкоз и лимфомы, T-ALL, солидные раковые образования, такие как карциномы и саркомы. Примеры рака включают в себя рак крови, рак головного мозга, глиому, глиобластому, нейробластому, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак желудка, рак яичников, рак легких и рак головы. Примеры рака включают в себя рак щитовидной железы, эндокринной системы, головного мозга, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, головы и шеи, печени, почек, легких, немелкоклеточный рак легкого, меланому, мезотелиомы, рак яичников, саркому, рак желудка, матки, медуллобластому, колоректального рак, рак поджелудочной железы. Дополнительные примеры включают в себя миелопролиферативные новообразования, карциному щитовидной железы, холангиокарциному, аденокарциному поджелудочной железы, кожную меланому, аденокарциному толстой кишки, аденокарциному прямой кишки, аденокарциному желудка, карцинома пищевода, плоскоклеточную карциному головы и шеи, инвазивную карциному молочной железы, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелома, нейробластому, глиому, мультиформную глиобластому, рак яичников, рабдомиосаркому, первичный тромбоцитоз, первичную макроглобулинемию, первичные опухоли головного мозга, рак, злокачественную инсуланому поджелудочной железы, злокачественный карциноид, рак мочевого пузыря, предзлокачественные поражения кожи, рак яичка, лимфомы, рак щитовидной железы, нейробластому, рак пищевода, рак мочеполовых путей, злокачественную гиперкальциемию, рак эндометрия, рак коры надпочечников, новообразования эндокринной или экзокринной ткани поджелудочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, медуллярную карциному щитовидной железы, меланому, колоректальный рак, папиллярный рак щитовидной железы, гепатоцеллюлярную карциному или рак предстательной железы.

[00168] Меченные изотопами соединения также входят в объем настоящего изобретения. Используемый здесь термин «меченное изотопом соединение» или «изотопное производное» относится к описанному здесь соединению, включая его фармацевтические соли и пролекарства, каждое из которых описано в настоящем изобретении, где один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, которые отличаются от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно.

[00169] В результате изотопного мечения соединений настоящего изобретения, эти соединения могут применяться в анализах распределения лекарств и/или субстратов в тканях. Соединения, меченные тритием (³H) и углеродом-14 (¹⁴C), являются особенно предпочтительными из-за простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (²H), может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полужизни in vivo или уменьшенными требованиями к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопом соединения, настоящего изобретения, включая их фармацевтические соли, сложные эфиры и пролекарства, могут быть получены любыми способами, известными в данной области техники.

[00170] Кроме того, замещение, как правило, широко распространенного водорода (¹H) более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может дать определенные терапевтические преимущества, например, в результате улучшенных свойств всасывания, распределения, метаболизма и/или выведения (ADME), что позволит создавать лекарства с повышенной эффективностью, безопасностью и/или переносимость. Преимущества также могут быть получены от замены обычно широко распространенного¹²C на ¹³C. (см. Международные патентные заявки WO2007/005643, WO2007/005644, WO2007/016361 и WO2007/016431).

[00171] Стереоизомеры (например, цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединения настоящего изобретения (например, R- и S-энантиомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров входят в объем настоящего изобретения.

[00172] Соединения настоящего изобретения после их получения предпочтительно выделяют и очищают для получения композиции, содержащей количество по массе, равное или превышающее 95% («практически чистые»), которую затем используют или включают в рецептуру, как описано здесь. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения настоящего изобретения имеют чистоту более 99%.

[00173] Настоящее изобретение также относится к сольватам и полиморфам соединений настоящего изобретения. Сольваты соединений настоящего изобретения включают в себя, например, гидраты.

[00174] Общие рекомендации по составлению и/или производству фармацевтических композиций агентов можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[00175] Описанные здесь фармацевтические композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармакологии. Как правило, такие способы получения включают в себя этапы объединения соединения настоящего изобретения («активный ингредиент») с носителем и/или одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами, а затем, если необходимо и/или желательно, придания формы и/или упаковки продукта в желаемую однодозовую или многодозовую единицу.

[00176] Фармацевтические композиции могут быть получены, упакованы и/или проданы в нерасфасованном виде, как разовая единичная доза и/или как множество разовых единичных доз. Используемый здесь термин «единичная доза» означает дискретное количество фармацевтической композиции, содержащей заранее определенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента обычно равно дозе активного ингредиента, которую следует вводить субъекту, и/или удобной части такой дозы, такой как, например, половина или треть такой дозы.

[00177] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах соединения настоящего изобретения или их производные смешаны, по меньшей мере, с одним обычным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (i) вспомогательными веществами или наполнителями, например, крахмалами, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом и кремниевой кислотой, (ii) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, (iii) увлажнителями, например, глицерином, (iv) разрыхлителями, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия, (v) замедлителями растворения, например парафином, (vi) ускорителями всасывания, например, четвертичными аммониевыми соединениями, (vii) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, (viii) адсорбентами, например, каолином и бентонитом, и (ix) смазывающими веществами, такими как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также могут использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, известные в данной области техники.

[00178] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настои. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности хлопковое масло, масло арахиса, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислоты и сорбита или смеси этих веществ и т.п. Помимо таких инертных разбавителей, композиция также может включать в себя дополнительные агенты, такие как смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие, подслащивающие, ароматизирующие или отдушки.

[00179] Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции настоящего изобретения будут варьировать в зависимости от идентичности, массы и/или состояния подлежащего лечению субъекта, и, кроме того, они будут зависеть от способа введения композиции. Например, композиция может содержать от 0,1% до 100% (мас./мас.) активного ингредиента.

[00180] Точное количество соединения, необходимое для достижения эффективного количества, будет варьировать от субъекта к субъекту, в зависимости, например, от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести побочных эффектов или расстройства, идентичности конкретного соединения(й), способа введения и т.п. Желаемую дозу можно вводить три раза в день, два раза в день, один раз в день, через день, каждый третий день, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели или каждые четыре недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения желаемая доза может быть доставлена с использованием нескольких введений (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати или более введений).

[00181] В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество соединения для введения один или несколько раз в день взрослому человеку весом 70 кг может составлять от примерно 0,001 мг до примерно 3000 мг (например, от примерно 0,001 мг до примерно 2000 мг, от примерно 0,001 мг до примерно 1000 мг, от примерно 0,001 мг до примерно 500 мг, от примерно 0,001 мг до примерно 100 мг, от примерно 0,001 мг до примерно 50 мг, от примерно 0,001 мг до примерно 10 мг, от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг, от примерно 0,1 мг до около 1000 мг, от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, от примерно 1 мг до примерно 500 мг, от примерно 5 мг до примерно 250 мг) соединения на единицу лекарственной формы.

[00182] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение настоящего изобретения можно вводить в дозах, достаточных для доставки от примерно 0,001 мг/кг до примерно 1000 мг/кг (например, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 1000 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1000 мг/кг, от примерно 1 мг/кг до примерно 1000 мг/кг, от примерно 0,001 мг/кг до примерно 100 мг/кг, от примерно 0,001 мг/кг до примерно 10 мг/кг, от примерно 0,001 мг/кг до примерно 1 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 40 мг/кг, от примерно 0,5 мг/кг до примерно 30 мг/кг, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг или от примерно 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг) массы тела субъекта в день, один или несколько раз в день, для получения желаемого терапевтического эффекта.

[00183] В некоторых вариантах осуществления изобретения режим дозирования продолжается в течение нескольких дней, недель, месяцев или лет.

[00184] Следует понимать, что приведенные здесь диапазоны доз, являются руководством по введению фармацевтических композиций настоящего изобретения взрослому человеку. Количество, которое должно быть введено, например, ребенку или подростку, может быть определено практикующим врачом или специалистом в данной области техники и может быть ниже или таким же, как количество, вводимое взрослому.

[00185] Также следует понимать, что соединение или фармацевтическая композицию настоящего изобретения можно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными агентами. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение или фармацевтическую композицию, настоящего изобретения вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными агентами, которые улучшают его биодоступность, снижают и/или модифицируют его метаболизм, ингибируют его выведение и/или изменяют его распределение в организме. Также следует понимать, что применяемая терапия может обеспечивать желаемый эффект для одного и того же расстройства и/или может обеспечивать различные эффекты.

[00186] Соединение или фармацевтическая композиция могут вводиться одновременно с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными агентами, до или после них. Как правило, каждый агент будет вводиться в дозе и/или по расписанию, определенному для этого агента. Кроме того, следует понимать, что дополнительный терапевтически активный агент, используемый в этой комбинации, можно вводить вместе в одной композиции или вводить отдельно в разных композициях. Конкретная комбинация для использования в схеме будет учитывать совместимость соединения настоящего изобретения с дополнительным терапевтически активным агентом и/или желаемый терапевтический эффект, который должен быть достигнут. В целом, ожидается, что дополнительные терапевтически активные агенты, используемые в комбинации, будут использоваться на уровнях, которые не превышают уровни, на которых они используются индивидуально. В некоторых вариантах осуществления изобретения уровни, используемые в комбинации, будут ниже, чем уровни, при использовании по отдельности.

[00187] Примеры дополнительных терапевтически активных агентов включают в себя без ограничений малые органические молекулы, такие как лекарственные соединения, например, соединения, одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в соответствии со Сводом федеральных постановлений (CFR), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, малые молекулы, связанные с белками, гликопротеины, стероиды, нуклеиновые кислоты, ДНК, РНК, нуклеотиды, нуклеозиды, олигонуклеотиды, антисмысловые олигонуклеотиды, липиды, гормоны, витамины и клетки.

[00188] Материалы, композиции и компоненты, раскрытые в настоящем изобретении, могут использоваться по отдельности, могут использоваться вместе, могут использоваться при приготовлении или являются продуктами раскрытых способов и композиций. Следует понимать, что, когда указываются комбинации, подмножества, взаимодействия, группы и т. д. этих материалов, хотя конкретная ссылка на каждые различные индивидуальные соединения и общие комбинации и перестановки этих соединений не может быть подробно раскрыта, каждое из них конкретно рассматривается и описывается в настоящем изобретении. Например, если при раскрытии и обсуждении способа обсуждается ряд модификаций, которые могут быть внесены в ряд молекул, включенных в этот способ, то конкретно подразумеваются каждая и любая комбинация и перестановка этого способа, а также возможные модификации, если специально не указано иное. Подобным образом, любое подмножество или комбинация также конкретно рассматривается и раскрывается. Эта концепция применима ко всем аспектам настоящего изобретения, включая без ограничений, этапы в способах с использованием соединений или композиций настоящего изобретения. Таким образом, если есть множество дополнительных этапов, которые могут быть выполнены, понятно, что каждый из этих дополнительных этапов может быть выполнен с любыми конкретными этапами способа или комбинацией этапов раскрытых способов, и что каждая такая комбинация или подмножество комбинаций конкретно предусмотрены и должны считаться раскрытыми.

[00189] Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в определенных геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает в себя все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, попадающие в объем настоящего изобретения. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Предполагается, что все такие изомеры, а также их смеси, включены в настоящее изобретение.

[00190] Смеси изомеров, содержащие любое из множества соотношений изомеров, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением. Например, если объединены только два изомера, смеси, содержащие эти изомеры в соотношении 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 или 100:0, включены в объем настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники легко поймут, что аналогичные соотношения предусмотрены для более сложных смесей изомеров.

[00191] Если, например, желателен конкретный энантиомер соединения настоящего изобретения, то он может быть получен асимметричным синтезом или путем получения производного с хиральным вспомогательным веществом, где полученная диастереомерная смесь разделяется, и вспомогательная группа отщепляется с получением желаемые чистых энантиомеров. Альтернативно, если молекула содержит основную функциональную группу, такую как амино, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, то диастереомерные соли образуются с соответствующей оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением образованных таким образом диастереомеров при помощи фракционной кристаллизации или хроматографических методов, хорошо известных в данной области техники, с последующим выделением чистых энантиомеров.

[00192] Следующие ниже примеры предназначены для иллюстрации практического применения изобретения и никоим образом не ограничивают его.

Примеры

Сокращения

[00193] Некоторые сокращения перечислены ниже.

Метанол: МеОН

Дихлорметан: ДХМ

Петролейный эфир: ПЭ

Этилацетат: EtOAc

Триэтиламин: ТЭА

Гидроксид натрия: NaOH

Азот: N₂

Дифенилфосфорилазид: ДФФА

Тонкослойная хроматография: ТСХ

Высокоэффективная жидкостная хроматография: ВЭЖХ

N,N-диизопропилэтиламин: DIPEA

N,N-диметилформамид: ДМФА

4-метилбензол-1-сульфонилхлорид: TsCl

Комнатная температура: RT

Часы: ч

Репрезентативные способы препаративной ВЭЖХ: (скорость потока и градиент могут изменяться)

[00194] Репрезентативные способы препаративной ВЭЖХ представлены ниже.

[00195] Способ A: NH₄HCO₃:

(Колонка: XBrige Prep C18 5 мкм OBD 19*150 мм, PN 186002979; подвижная фаза: CH₃CN в воде (0,1% NH₄HCO₃) от 20% до 60%, скорость потока: 15 мл/мин).

Способ B:

(Колонка: XBridge Prep C18 5 мкм OBD 19*150 мм, PN 186002979; подвижная фаза: CH₃CN в воде (0,1% муравьиной кислоты) от 15% до 40%, скорость потока: 15 мл/мин).

Репрезентативные способы аналитической ВЭЖХ

[00196] Способ 1: Анализ выполняли на приборе Agilent 1260 серия HPLC-6120MS. СВЭЖХ с длинным градиентом, эквивалентным от 5% до 95% ацетонитрила (содержащего 0,02% NH₄OAc) при времени анализа в воде 6,5 минут при скорости потока 1,5 мл/мин. Колонку XBridge C18 (5 мкм, 4,6*50 мм; PN 186003113) использовали при температуре 40°C.

[00197] Способ 2: Анализ выполняли на приборе Agilent 1200 серия HPLC-6120MS. СВЭЖХ с длинным градиентом, эквивалентным от 5% до 95% ацетонитрила (содержащего 0,1% трифторуксусной кислоты) при времени анализа в воде 6,5 минут при скорости потока 1,5 мл/мин. Колонку XBridge C18 (5 мкм, 4,6*50 мм; PN 186003113) использовали при температуре 40°C.

[00198] Способ 3: Анализ выполняли на приборе Agilent 1260 серия HPLC-6120MS. СВЭЖХ с длинным градиентом, эквивалентным от 5% до 95% ацетонитрила (содержащего 0,02% NH₄OAc) при времени анализа в воде 6,5 минут при скорости потока 2 мл/мин. Колонку Diamonsil Plus C18 (5 мкм, 4,6*30 мм, каталожный № 99436) использовали при температуре 40°C.

Пример 1

Этап 1. 4-хлор-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1b)

[00199] Соединение 1a (30 г, 0,2 моль) и TsCl (45 г, 0,24 моль) растворяли в смеси ацетона и воды (600 мл, V:V = 5:1) с последующим добавлением NaOH (11,8 г, 0,29 ммоль) при температуре 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрировали до 100 мл растворителя и охлаждали ледяной водой. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (52 г, выход 86%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,30 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,76 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,18 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 6,69 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H).

Этап 2. 4-хлор-5-нитро-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (1c)

[00200] К смеси соединения 1b (5,0 г, 16,3 ммоль) и 75 мл ДХМ добавляли нитрат тетрабутиламмония (2,9 г, 21,3 ммоль) порциями при температуре 0°C, а затем медленно добавляли трифторуксусный ангидрид (3,14 мл, 22,2 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при RT добавляли еще одну порцию нитрата тетрабутиламмония (0,58 г, 4,23 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,8 мл, 5,7 ммоль) при температуре 0°C. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при RT. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (150 мл), промывали водой (30 мл × 2) и затем концентрировали досуха. Остаток растирали в MeOH с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (3,15 г, выход 55%). ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 1,76 мин, m/z (M + H)⁺ = 351,8.

Этап 3. Трет-бутил-3-((5-нитро-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (1d)

[00201] Соединение 1c (500 мг, 1,42 ммоль), трет-бутил-3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (313 мг, 1,71 ммоль) и DIPEA (276 мг, 2,13 ммоль) растворяли в изопропаноле (5 мл). Вышеуказанный раствор перемешивали при температуре 120°C в течение 2 часов. После охлаждения образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде коричневого твердого вещества (612 мг, выход 86%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,28 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,64 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 6,96 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 2,48 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

Этап 4. Трет-бутил-3-((5-амино-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (1e)

[00202] Соединение 1d (600 мг, 1,22 ммоль) растворяли в MeOH (6 мл) с последующим добавлением Pd/C (48 мг, 10 мас.%) одной порцией. Смесь гидрировали (1 атм) при RT в течение 16 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (ПЭ:EtOAc = 1:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (258 мг, выход 46%). ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 1,64 мин, m/z (M + H)⁺ = 469,0.

Этап 5. Трет-бутил-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (1f)

[00203] Соединение 1e (258 мг, 0,55 ммоль), триэтилортоформиат (204 мг, 1,37 ммоль) и п-толуолсульфоновая кислота (10 мг, 0,05 ммоль) растворяли в толуоле (6 мл). Смесь перемешивали 16 часов при температуре 120°C. После охлаждения смесь концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ПЭ:EtOAc = 1:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде коричневого твердого вещества (191 мг, выход 73%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,91 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,83 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).

Этап 6. 3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота (1g).

[00204] К раствору соединения 1f (191 мг, 0,40 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (1 мл). После перемешивания в течение 16 часов при RT, смесь концентрировали досуха с получением неочищенного продукта указанного в заголовке в виде коричневого твердого вещества (170 мг, выход 100%). ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 1,47 мин, m/z (M + H)⁺ = 423,0.

Этап 7. Трет-бутил(3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло [2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат. (1h)

[00205] К смеси соединения 1g (153 мг, 0,36 ммоль) в трет-бутаноле (7,2 мл) добавляли ДФФА (130 мг, 0,47 ммоль) и ТЭА (73 мг, 0,72 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при RT в течение 30 минут, затем нагревали до 90°C и перемешивали еще 16 часов. После охлаждения смесь концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ:MeOH = 50:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде коричневого твердого вещества (160 мг, выход 89%). ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 1,71 мин, m/z (M + H)⁺ = 494,0.

Этап 8. Трет-бутил(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1 (6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (1i)

[00206] К раствору соединения 1h (160 мг, 0,32 ммоль) в MeOH (3 мл) и воде (3 мл) добавляли NaOH (300 мг, 7,5 ммоль). После перемешивания в течение 4 часов при RT смесь концентрировали. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл * 2). Объединенные органические слои концентрировали досуха и остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ:MeOH = 20:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (60 мг, выход 55%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,99 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,80 (sc, 1H), 7,39 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 6,36 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 5,30 (br s, 1H), 2,80 (s, 6H), 1,50 (s, 9H).

Этап 9. 3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин 2,2,2-трифторацетат (1j)

[00207] К раствору соединения 1i (60 мг, 0,18 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл). После перемешивания в течение 1 часа при RT смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества (100 мг, выход 100%). ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 0,309 мин, m/z (M + H)⁺ = 240,0.

Этап 10. N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид (1)

[00208] К раствору соединения 1j (40 мг, 0,16 ммоль) и ТЭА (51 мг, 50 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли пропан-1-сульфонилхлорид (28 мг, 0,5 ммоль) при температуре 0°C. После перемешивания в течение 3 часов при RT смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл * 3). Объединенные органические слои концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (10 мг, выход 18%). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,71 мин, m/z (M + H)⁺ = 346,0. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,94 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) , 6,70 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 3,08 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 2,70 (s, 6H), 1,74 - 1,72 (m, 2H), 1,73 (d, J = 6,0 Гц, 3H).

Пример 2

Этап 1. Трет-бутил(цис-3-((5-нитро-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)циклобутил)карбамат (2a)

[00209] Соединение 2a (380 мг) синтезировали с выходом 89% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре третьего этапа Примера 1 с соединением 1c (300 мг, 0,85 ммоль) и трет-бутил (цис-3-аминоциклобутил) карбаматом (191 мг, 1,02 ммоль) в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (s, 1H), 9,04 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,60 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,75 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,07 (br s, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,03 - 1,94 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).

Этап 2. Трет-бутил(цис-3-((5-амино-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)циклобутил)карбамат (2b)

[00210] Соединение 2b (300 мг) синтезировали с выходом 84% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре четвертого этапа Примера 1 с соединением 2a (380 мг, 0,76 ммоль) в качестве исходного материала. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 1,63 мин, m/z (M + H)⁺ = 472,2.

Этап 3. Трет-бутил(цис-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)карбамат (2c)

[00211] Соединение 2c (260 мг) синтезировали с выходом 85% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре пятого этапа Примера 1 с соединением 2b (300 мг, 0,64 ммоль) и триэтоксиметаном (236 мг, 1,59 ммоль) в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,90 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,77 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,73 - 4,69 (m, 1H), 4,16 - 4,14 (m, 1H), 3,18 - 3,12 (m, 2H), 2,47 - 2,44 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

Этап 4. Трет-бутил(цис-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)карбамат (2d)

[00212] Соединение 2d (165 мг) синтезировали с выходом 93% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре восьмого этапа Примера 1 с соединением 2c (260 мг, 0,54 ммоль) в качестве исходного материала. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 1,47 мин, m/z (M + H)⁺ = 328,1.

Этап 5. Цис-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутанамин 2,2,2-трифторацетат (2e)

[00213] Соединение 2e (199 мг неочищенного вещества) синтезировали с выходом 87% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре девятого этапа Примера 1 с соединением 2d (165 мг, 0,50 ммоль) в качестве исходного материала. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 0,22 мин, m/z (M + H)⁺ = 228,0.

Этап 6. N-(цис-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)пропан-1-сульфонамид 2

[00214] Соединение 2 (28,8 мг) синтезировали с выходом 25% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 2e (160 мг неочищенного вещества, 0,35 ммоль) и пропан-1-сульфонилхлоридом (60 мг, 0,42 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,84 мин, m/z (M + H)⁺ = 334,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,85 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,46 (t, J = 2,8 Гц, 1H), 7,58 (dd, J = 3,6, 2,0 Гц, 1H), 4,95 - 4,90 (m, 1H), 3,86 - 3,80 (m, 1H), 3,10 - 3,24 (m, 2H), 3,00 - 2,96 (m, 2H), 2,54 - 2,47 (m, 2H), 1,73 - 1,67 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 3

Этап 1. Трет-бутил(транс-3-((5-нитро-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)циклобутил)карбамат (3a)

[00215] Соединение 3a (0,64 г) синтезировали с выходом 89% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре первого этапа Примера 2 с соединением 1c (500 мг, 1,42 ммоль) и трет-бутил(транс-3-аминоциклобутил)карбаматом (318 мг, 1,71 ммоль) в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,16 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,57 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,61 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 4,81 (br s, 1H), 4,50 (br s, 1H), 4,33 (br s, 1H), 2,57 - 2,46 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

Этап 2. Трет-бутил(транс-3-((5-амино-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)циклобутил)карбамат (3b)

[00216] Соединение 3b (0,45 г) синтезировали с выходом 75% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре второго этапа Примера 2 с соединением 3a (0,64 г, 1,28 ммоль) в качестве исходного материала. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 1,61 мин, m/z (M + H)⁺ = 472,2.

Этап 3. Трет-бутил(транс-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)карбамат (3c)

[00217] Соединение 3c (160 мг) синтезировали с выходом 35% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре третьего этапа Примера 2 с соединением 3b (0,45 г, 0,95 ммоль) и триэтоксиметаном (432 мг, 2,91 ммоль) в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,91 (s, 1H), 8,11-8,07 (m, 3H), 7,79 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,70 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 5,21- 5,14 (m, 1H), 4,90 (br s, 1H), 4,37 (br s, 1H), 2,93 - 2,86 (m, 2H), 2,79 - 2,73 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).

Этап 4. Трет-бутил(транс-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)карбамат (3d)

[00218] Соединение 3d (100 мг) синтезировали с выходом 92% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре четвертого этапа Примера 2 с соединением 3c (160 мг, 0,33 ммоль) в качестве исходного материала. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 1,32 мин, m/z (M + H)⁺ = 328,2.

Этап 5. Транс-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутанамин 2,2,2-трифторацетат 3e

[00219] Соединение 3e (60 мг неочищенного вещества) синтезировали с выходом 43% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре пятого этапа Примера 2 с соединением 3d (100 мг, 0,31 ммоль) в качестве исходного материала. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.

Этап 6. N-(транс-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1 (6H)-ил)циклобутил)пропан-1-сульфонамид (3)

[00220] Соединение 3 (29,6 мг) синтезировали с выходом 34% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 2 с соединением 3e (60 мг, 0,26 ммоль) и пропан-1-сульфонил хлоридом (45 мг, 0,31 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,68 мин, m/z (M + H)⁺ = 334,0. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,84 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,46 (t, J = 2,8 Гц, 1H), 6,72 (dd, J = 3,2, 2,0 Гц, 1H), 5,34 - 5,27 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 4H), 2,73 - 2,66 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 4

3-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)азетидин-1-сульфонамид (4)

[00221] Соединение 4 (22,6 мг) синтезировали с выходом 28% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 3-цианоазетидин-1-сульфонилхлоридом (45 мг, 0,25 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,01 мин, m/z (M + H)⁺ = 384,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,92 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (t, J = 2,8 Гц, 1H), 6,68 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 4,07 (t, J = 8,4 Гц, 2H), 3,94 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 3,81 - 3,77 (m, 1H), 2,70 (s, 6Н).

Пример 5

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-метилпропан-1-сульфонамид (5)

[00222] Соединение 5 (6,9 мг) синтезировали с выходом 11% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (43 мг, 0,18 ммоль) и 2-метилпропан-1-сульфонилхлоридом (34 мг, 0,22 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,10 мин, m/z (M + H)⁺ = 360,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,97 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,54 (t, J = 3,6 Гц, 1H) , 6,72 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 3,04 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 1,10 (d, J = 8,8 Гц, 6H).

Пример 6

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло [1.1.1] пентан-1-ил)-2-метоксиэтансульфонамид (6)

[00223] Соединение 6 (21,1 мг) синтезировали с выходом 31% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (45 мг, 0,19 ммоль) и 2-метоксиэтансульфонилхлоридом (36 мг, 0,23 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,48 мин, m/z (M + H)⁺ = 362,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,50 (t, J = 2,8 Гц, 1H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 3,72 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 3,38 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,70 (s, 6H).

Пример 7

N-(3-(имидазо [4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло [1.1.1]пентан-1-ил)циклопропансульфонамид (7)

[00224] Соединение 7 (15,5 мг) синтезировали с выходом 25% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (43 мг, 0,18 ммоль) и циклопропансульфонилхлоридом (30 мг, 0,21 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,02 мин, m/z (M + H)⁺ = 344,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,92 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (t, J = 2,8 Гц, 1H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,69 - 2,67 (m, 1H), 1,05 - 1,00 (m, 4H).

Пример 8

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метилбутанамид (8)

[00225] Соединение 8 (17,3 мг) синтезировали с выходом 26% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 3-метилбутаноилхлоридом (38 мг, 0,31 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,43 мин, m/z (M + H)⁺ = 324,2. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,90 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,49 (t, J = 3,2 Гц, 1H) , 6,69 (dd, J = 2,0, 3,6 Гц, 1H), 2,72 (s, 6H), 2,00 - 1,99 (m, 3H), 0,90 (d, J = 6,4 Гц, 6H).

Пример 9

N- (3- (имидазо [4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло [1.1.1]пентан-1-ил) бутирамид (9)

[00226] Соединение 9 (12,4 мг) синтезировали с выходом 14% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и бутирилхлоридом (53 мг, 0,32 ммоль) в качестве исходных материалов. Конечное соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ B). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,06 мин, m/z (M + H)⁺ = 310,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,28 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,09 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 10

Изобутил(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (10)

[00227] Соединение 10 (2,3 мг) синтезировали с выходом 3% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и изобутилкарбонохлоридатом (31 мг, 0,230 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,38 мин, m/z (M + H)⁺ = 340,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,72 (s, 6H), 1,91 - 1,78 (m, 1H), 0,88 (d, J = 5,2 Гц, 6H).

Пример 11

Этап 1. 3-(6-(триизопропилсилил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин (11a)

[00228] К раствору соединения 1j (200 мг, 0,84 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли NaH (100 мг, 2,56 ммоль, 60% в минеральном масле) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли TIPSCl (240 мг, 1,28 ммоль) при температуре 0°C. После перемешивания в течение 4 часов смесь разбавляли H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Отделенный органический слой концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (150 мг, выход 45%). ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,94 мин, m/z (M + H)⁺ = 396,2.

Этап 2. 2-циано-N-(3-(6-(триизопропилсилил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан)-1-ил)ацетамид (11b)

[00229] К раствору соединения 11a (150 мг, 0,39 ммоль), 2-цианоуксусной кислоты (65 мг, 0,76 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли HATU (433 мг, 1,14 ммоль) и DIPEA (147 мг, 1,14 ммоль) при RT. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, выход 83%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,87 мин, m/z (M + H)⁺ = 463,2.

Этап 3. 2-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид (11)

[00230] К раствору соединения 11b (150 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли TBAF (0,49 мл, 0,49 ммоль) при RT. Смесь перемешивали при RT в течение 1 часа. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (33 мг, выход 34%). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,89 мин, m/z (M + H)⁺ = 307,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (t, J = 2,8 Гц, 1H), 6,69 (dd, J = 2,0, 3,6 Гц, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).

Пример 12

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклопропанкарбоксамид (12)

[00231] Соединение 12 (6 мг) синтезировали с выходом 9% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и циклопропанкарбонилхлоридом (33 мг, 0,31 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,23 мин, m/z (M + H)⁺ = 308,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,90 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,49 (t, J = 3,2 Гц, 1H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 2,73 (s, 6H), 1,58 - 1,54 (m, 1H), 0,74 - 0,69 (m, 4H).

Пример 13

2-циклопропил-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид (13)

[00232] К раствору 2-циклопропилуксусной кислоты (200 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (2 мл) по каплям добавляли ДМФА (1 капля) и оксалилхлорид (508 мг, 4,0 ммоль) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при RT в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме с получением 2-циклопропилацетилхлорида (236 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества.

[00233] К раствору соединения 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и DIPEA (270 мг, 2,1 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2-циклопропилацетилхлорид (37,2 мг, 0,315 ммоль) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при RT в течение 3 часов. Смесь очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ B) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, выход 44%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,96 мин, m/z (M + H)⁺ = 322,2; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,23 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,61 (t, J = 2,8 Гц, 1H) , 6,81 (s, 1H), 2,76 (s, 6H), 2,03 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 1,01 - 0,95 (m, 1H), 0,48 - 0,44 (m, 2H), 0,13 (dd, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,0 Гц, 2H).

Пример 14

3-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропанамид (14)

[00234] Соединение 14 (8,8 мг) синтезировали с выходом 13% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 13 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 3-цианопропановой кислотой (69 мг, 0,69 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,84 мин, m/z (M + H)⁺ = 321,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,92 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,50 (t, J = 2,4 Гц, 1H) , 6,70 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 2,74 (s, 6H), 2,66 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,44 - 2,39 (m, 2H).

Пример 15

4-хлор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бензамид (15)

[00235] Соединение 15 (15 мг) синтезировали с выходом 19% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 4-хлорбензоилхлоридом (54 мг, 0,31 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,48 мин, m/z (M + H)⁺ = 378,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,92 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Гц, 2H) , 7,58 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,51 (t, J = 3,2 Гц, 1H), 6,73 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 2,84 (s, 6H).

Пример 16

Изопропил (3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (16)

[00236] Соединение 16 (15,3 мг) синтезировали с выходом 21% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (55 мг, 0,23 ммоль) и изопропилхлорформиатом (0,23 мл, 1 моль/л, 0,23 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,79 мин, m/z (M + H)⁺ = 326,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,49 (t, J = 3,2 Гц, 1H), 6,68 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 4,83 - 4,77 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 1,21 (d, J = 5,6 Гц, 6H).

Пример 17

3,3-дифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклобутанкарбоксамид (17)

[00237] Соединение 17 (3,7 мг) синтезировали с выходом 4% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 3,3-дифторциклобутанкарбонилхлоридом (49 мг, 0,32 ммоль) в качестве исходных материалов. Указанное в заголовке соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ B). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,11 мин, m/z (M + H)⁺ = 358,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,49 (t, J = 2,8 Гц, 1H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 2,89 - 2,87 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 10H).

Пример 18

4,4,4-Трифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бутанамид (18)

[00238] Соединение 18 (29,9 мг) синтезировали с выходом 39% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 13 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 4,4,4-трифторбутановой кислотой (60 мг, 0,42 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,82 мин, m/z (M + H)⁺ = 364,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,49 (t, J = 2,8 Гц, 1H) , 6,69 (dd, J = 2,0 Гц, 3,6 Гц, 1H), 2,73 (s, 6H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 2,42 - 2,39 (m, 2H).

Пример 19

Циклопропилметил(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (19)

[00239] Циклопропилметанол (30 мг, 0,42 ммоль) и ТЭА (63 мг, 0,63 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл). Полученный раствор охлаждали до температуры -30°C, после чего по каплям добавляли раствор бис(трихлорметил)карбоната (124 мг, 0,42 ммоль) в ТГФ (1 мл) при той же температуре. Реакционную смесь нагревали до RT и перемешивали в течение 30 минут. Затем к указанной выше реакционной смеси добавляли раствор соединения 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и ТЭА (63 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ/ДМСО (1 мл/0,5 мл). После перемешивания при RT в течение 1 ч смесь разбавляли ДХМ (10 мл) и промывали солевым раствором (5 мл). Органический слой отделяли и концентрировали, получая остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (2,4 мг, выход 3%). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 8,49 мин, m/z (M + H)⁺ = 338,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,86 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 3,92 (s , 2H), 2,81 (s, 6H), 1,17 - 1,15 (m, 1H), 0,59 - 0,57 (m, 2H), 0,32 - 0,30 (m, 2H).

Пример 20

3-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пирролидин-1-сульфонамид (20)

[00240] Соединение 20a (100 мг, 0,76 ммоль) и ТЭА (267 мг, 2,64 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) с последующим добавлением по каплям раствора SO₂Cl₂ (122 мг, 0,91 ммоль) в 6,0 мл ДХМ при температуре -78°C. Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 минут и нагревали до RT. К вышеуказанному раствору добавляли водный раствор HCl (1 н., 10 мл) и рассол (10 мл). Отделенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха, получая коричневое масло. Затем его растворяли в ДХМ (0,5 мл). Полученный раствор добавляли к смеси соединения 1j (80 мг, 0,335 ммоль) и DIPEA (130 мг, 1,005 ммоль) в ТГФ (2 мл) и ДМСО (0,4 мл) при RT. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 18 часов. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл * 3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением остатка, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A), получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества желтого цвета (12 мг, выход 9%). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,96 мин, m/z (M + H)⁺ = 398,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,94 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 6,68 - 6,67 (m, 1H), 3,52 - 3,49 (m, 2H), 3,44 - 3,41 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 2,71 - 2,68 (m, 6H), 2,34 - 2,29 (m, 1H), 2,22 - 2,16 (m, 1H).

Пример 21

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло [1.1.1]пентан-1-ил)-3-метоксиазетидин-1-сульфонамид (21)

[00241] Соединение 21 (13 мг) синтезировали с выходом 16% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 20 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и соединением 21a (150 мг, 1,21 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,87 мин, m/z (M + H)⁺ = 389,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,93 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,95 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 3,66-2,65 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,69 (s, 6H).

Пример 22

3-фтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)азетидин-1-сульфонамид (22)

[00242] Соединение 22 (13 мг) синтезировали с выходом 16% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 20 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и соединением 22a (200 мг, 1,79 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,88 мин, m/z (M + H)⁺ = 377,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,94 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,51 (t, J = 3,2 Гц, 1H) , 6,67 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 5,47 - 5,44 (m, 0,5H), 5,32 - 5,30 (m, 0,5H), 4,15 - 4,06 (m, 2H), 3,93 - 3,84 (m, 2H) , 2,69 (s, 6H).

Пример 23

3,3-дифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)азетидин-1-сульфонамид (23)

[00243] Соединение 23 (8,0 мг) синтезировали с выходом 10% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 20 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и соединением 23a (200 мг, 1,54 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,15 мин, m/z (M + H)⁺ = 395,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,93 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,51 (t, J = 2,8 Гц, 1H) , 6,67 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 4,29 (t, J = 12,8 Гц, 4H), 2,68 (s, 6H).

Пример 24

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-N'-диметил-1-сульфонамид (24)

[00244] К раствору соединения 1j (60 мг, 0,25 ммоль) и DIPEA (130 мг, 1,00 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и ДМСО (0,5 мл) по каплям добавляли раствор диметилсульфамоилхлорида (36 мг, 0,25 ммоль) в 0,5 мл ТГФ при температуре 0°C. Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 14 часов. Смесь разбавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали ДХМ (20 мл * 2). Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 17%). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,59 мин, m/z (M + H)⁺ = 347,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,71 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 2,73 (s, 6H), 2,68 (s, 6H).

Пример 25

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-N'-метил-N'-этил-1-сульфонамид (25)

[00245] К смеси, состоящей из соединения 1j (70 мг, 0,29 ммоль), Et₃N (148 мг, 1,46 ммоль), K₂CO₃ (404 мг, 2,93 ммоль) и ACN (3 мл), по каплям добавляли раствор этил(метил)сульфамоилхлорида (46,0 мг, 0,29 ммоль) в 0,5 мл ACN при температуре 0°C. Смесь перемешивали при температуре 30°C в течение 14 часов. Смесь разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали ДХМ (40 мл * 2). Объединенные органические слои концентрировали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (8,0 мг, выход 9%). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,96 мин, m/z (M + H)+ = 361,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,71 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 3,17 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 1,14 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 26

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метоксипропан-1-сульфонамид (26)

[00246] Соединение 26 (15 мг) синтезировали с выходом 12% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (80 мг, 0,33 ммоль) и 3-метоксипропан-1-сульфонилхлоридом (58 мг, 0,33 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,11 мин, m/z (M + H)⁺ = 376,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,92 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,45 (s, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 1,93 (s, 2H).

Пример 27

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло [1.1.1]пентан-1-ил)этансульфонамид (27)

[00247] Соединение 27 (11 мг) синтезировали с выходом 16% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и этансульфонилхлоридом (35 мг, 0,27 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,36 мин, m/z (M + H)⁺ = 332,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,87 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,73 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,10 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 3,16 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,90 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 28

4-хлор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бензолсульфонамид (28)

[00248] Соединение 28 (12,4 мг) синтезировали с выходом 14% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 4-хлорбензол-1-сульфонилхлоридом (58 мг, 0,27 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,94 мин, m/z (M + H)⁺ = 414,0. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,45 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,36 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,57 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 2,52 (s, 6H).

Пример 29

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-сульфонамид (29)

[00249] Соединение 29 (5,5 мг) синтезировали с выходом 7% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 1-метил-1H-пиразол-4-сульфонилхлоридом (49 мг, 0,27 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,41 мин, m/z (M + H)⁺ = 384,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,49 (t, J = 3,2 Гц, 1H), 6,59 - 6,58 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,56 (s, 6H).

Пример 30

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-2-сульфонамид (30)

[00250] Соединение 30 (3,4 мг) синтезировали с выходом 5% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и пропан-2-сульфонилхлоридом (39 мг, 0,27 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,50 мин, m/z (M + H)⁺ = 346,1. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,96 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,53 (t, J = 2,7 Гц, 1H) , 6,72 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 2,72 (s, 6H), 1,32 (d, J = 6,9 Гц, 6H).

Пример 31

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бутан-1-сульфонамид (31)

[00251] Соединение 31 (10 мг) синтезировали с выходом 13% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и бутан-1-сульфонилхлоридом (66 мг, 0,42 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,13 мин, m/z (M + H)⁺ = 360,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,60 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,50 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,85 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 3,18 - 3,14 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 1,86 - 1,80 (m, 2H), 1,58 - 1,52 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 32

3,3,3-трифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид (32)

[00252] Соединение 32 (4,7 мг) синтезировали с выходом 6% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонилхлоридом (62 мг, 0,32 ммоль) в качестве исходных материалов. Конечное соединение очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ B), получая указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,17 мин, m/z (M + H)+ = 400,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,67 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,55 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,92 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,67 - 2,61 (m, 2H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, CD₃OD) δ -67,55.

Пример 33

1-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метансульфонамид (33)

[00253] Соединение 33 (4,5 мг) синтезировали с выходом 6% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа Примера 1 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и цианометансульфонилхлоридом (45 мг, 0,32 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,32 мин, m/z (M + H)⁺ = 343,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,50 (t, J = 2,8 Гц, 1H), 6,75 - 6,74 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).

Пример 34

1-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-пропилмочевина (34)

[00254] К хорошо перемешиваемому раствору, состоящему из соединения 1j (50 мг, 0,21 ммоль), ТГФ (0,6 мл) и ДМСО (0,2 мл), добавляли 1-изоцианатопропан (36 мг, 0,42 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 30°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали досуха с получением остатка, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта (27,3 мг, выход 40%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,80 мин, m/z (M + H)⁺ = 325,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,89 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,8 Гц, 1H), 6,75 - 6,70 (m, 2H), 5,91 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 2,99 - 2,94 (m, 2H), 2,66 (s, 6H), 1,42 - 1,37 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 35

1-циклопропил-3-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)мочевина (35)

[00255] Соединение 35 (29,6 мг) синтезировали с выходом 44% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 34 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и изоцианатоциклопропаном (35 мг, 0,42 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,83 мин, m/z (M + H)⁺ = 323,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,89 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,49 (t, J = 3,2 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H) , 6,71 (dd, J = 2,0 Гц, 3,6 Гц, 1H), 6,21 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 2,67 (s, 6H), 2,45-2,41 (m, 1H), 0,60-0,56 (m, 2H), 0,38 - 0,34 (m, 2H).

Пример 36

1-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-изобутилмочевина (36)

[00256] Соединение 36 (17,4 мг) синтезировали с выходом 25% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 34 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 1-изоцианато-2-метилпропаном (41 мг, 0,42 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,23 мин, m/z (M + H)+ = 339,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,89 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,48 (t, J = 3,2 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 5,95 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 2,84 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,66 (s, 6H), 1,67 - 1,61 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,8 Гц, 6H).

Пример 37

3,3-дифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)азетидин-1-карбоксамид (37)

[00257] К хорошо перемешиваемому раствору, состоящему из соединения 1j (50 мг, 0,21 ммоль), ТЭА (74 мг, 0,73 ммоль), ДХМ (1,0 мл) и ДМСО (0,5 мл), добавляли CDI (68 мг, 0,42 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при RT в течение 2 часов. Полученный реакционный раствор добавляли к раствору гидрохлорида 3,3-дифторацетидина (95 мг, 0,73 ммоль) и ТЭА (84 мг, 0,84 ммоль) в ДХМ (1 мл). Смесь перемешивали при RT в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (11,1 мг, выход 15%). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,79 мин, m/z (M + H)⁺ = 359,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,25 (t, J = 12,8 Гц, 4H), 2,69 (s, 6H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆) δ -99,31.

Пример 38

N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метоксиазетидин-1-карбоксамид (38)

[00258] Соединение 38 (26,6 мг) синтезировали с выходом 36%, с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 37 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и гидрохлоридом 3-метоксиазетидина (90 мг, 0,73 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,77 мин, m/z (M + H)⁺ = 353,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,67 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 4,14 (br s, 1H), 4,01 - 3,98 (m, 2H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,66 (s, 6H).

Пример 39

3-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пирролидин-1-карбоксамид (39)

[00259] Соединение 39 (12 мг) синтезировали с выходом 16% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 37 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и пирролидин-3-карбонитрилгидрохлоридом (97 мг, 0,73 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,82 мин, m/z (M + H)⁺ = 362,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,90 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,49 (t, J = 3,2 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H) , 6,68 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 3,49 - 3,34 (m, 4H), 2,69 (s, 6H), 2,27 - 2,22 (m, 1H), 2,16 - 2,11 (m, 1H).

Пример 40

1-(2-циано-2-метилпропил)-3-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан)-1-ил)мочевина (40)

[00260] Соединение 40 (21,4 мг) синтезировали с выходом 28% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 37 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 3-амино-2,2-диметилпропаннитрил-4-метилбензолсульфонатом (198 мг, 0,73 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,26 мин, m/z (M + H)⁺ = 364,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,90 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,38 - 6,35 (m, 1H), 3,22 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 2,68 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).

Пример 41

1-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина (41)

[00261] Соединение 41 (19,6 мг) синтезировали с выходом 21% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 37 с соединением 1j (60 мг, 0,25 ммоль) и 2,2,2-трифторэтанамином (87 мг, 0,88 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,09 мин, m/z (M + H)+ = 365,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,90 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,49 (t, J = 2,8 Гц, 1H), 7,17 (s, 1H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Гц, 1H), 6,58 (t, J = 6,4 Гц, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 2H), 2,68 (t, J = 8,0 Гц, 6H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d₆) δ -71,54.

Пример 42

2-циано-2-метилпропил(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (42)

[00262] Соединение 42 (2,2 мг) синтезировали с выходом 3% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 19 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 3-гидрокси-2,2-диметилпропаннитрилом (50 мг, 0,73 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,23 мин, m/z (M + H)+ = 365,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,91 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,71 (s, 6H), 1,35 (s, 6H).

Пример 43

1-(2-цианоэтил)-3-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил )мочевина (43)

[00263] Соединение 43 (12,8 мг) синтезировали с выходом 18% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре Примера 37 с соединением 1j (50 мг, 0,21 ммоль) и 3-аминопропаннитрилом (51 мг, 0,73 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,60 мин, m/z (M + H)⁺ = 336,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,60 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,49 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,91 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 3,43 (t , J = 6,4 Гц, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,68 (t, J = 6,8 Гц, 2H).

Пример 44

Этап 1. Метил цис-3-аминоциклобутан-1-карбоксилат ТФУ (44b)

[00264] К раствору соединения 44a (500 мг, 2,18 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляли ТФУ (2,5 мл) при температуре 0°C. Раствор перемешивали при температуре от 0°C до 5°C в течение 1,5 часов. Раствор концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла (530 мг, выход 100%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,05 (br s, 2H), 3,62 - 3,59 (m, 4H), 3,02 - 2,93 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 2H), 2,29 - 2,21 (m, 2Н).

Этап 2. Метил цис-3-((5-нитро-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)циклобутанкарбоксилат (44c)

[00265] Соединение 44c (760 мг) синтезировали с выходом 78% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре третьего этапа Примера 1 с 4-хлор-5-нитро-1-тозил-1H-пирроло [2,3-b]пиридином (765 мг, 2,18 ммоль) и соединением 44b (530 мг, 2,18 ммоль) в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,90-8,87 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,79 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,13 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 4,59 - 4,53 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,04 - 2,97 (m, 1H), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,33 - 2,26 (m, 2H).

Этап 3. Метил цис-3-((5-амино-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)циклобутанкарбоксилат (44d)

[00266] Соединение 44d (640 мг) синтезировали с выходом 92% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре четвертого этапа Примера 1 с соединением 44c (750 мг, 1,69 ммоль) в качестве исходного материала. ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,55 мин, m/z (M + H)⁺ = 415,1.

Этап 4. Метил цис-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутанкарбоксилат (44e)

[00267] Соединение 44e (550 мг) синтезировали с выходом 84% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре пятого этапа Примера 1 с соединением 44d (640 мг, 1,54 ммоль) и триэтоксиметаном (571 мг, 3,86 ммоль) в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,73 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,97 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,29 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,22 - 5,17 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,89 - 2,82 (m, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,32 (m, 3H).

Этап 5. (Цис-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)метанол (44f)

[00268] К раствору соединения 44e (550 мг, 1,30 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ добавляли LiAlH₄ (73,9 мг, 1,94 ммоль) при температуре 0°C. Смесь перемешивали 1,5 часа при RT. После охлаждения до 0°C реакционную смесь гасили 0,1 мл воды, 0,2 мл 10% водного раствора NaOH, а затем 0,3 мл воды. Смесь сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (450 мг, выход 88%). ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,43 мин, m/z (M + H)⁺ = 397,1.

Этап 6. (Цис-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)метилметансульфонат (44g)

[00269] Соединение 44f (450 мг, 1,13 ммоль) и Et₃N (344 мг, 3,40 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл) с последующим добавлением MsCl (196 мг, 1,70 ммоль) при температуре 0°C. После перемешивания в течение 1 часа при RT реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (40 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением указанного в заголовке неочищенного соединения (539 мг, 100% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,35 мин, m/z (M + H)⁺ = 475,1.

Этап 7. S-((цис-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)метил)этантиоат (44h)

[00270] Соединение 44g (535 мг, 1,13 ммоль) и тиоацетат калия (386 мг, 3,38 ммоль) смешивали в ДМФА (16 мл) и затем нагревали при температуре 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл). Отделенный органический слой концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенной хроматографии (ACN в воде от 5 до 95%) с получением указанного в заголовке неочищенного соединения (338 мг, выход 66%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,53 мин, m/z (M + H)⁺ = 455,1.

Этап 8. (Цис-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил) метансульфоновая кислота (44i)

[00271] Водный раствор перекиси водорода (0,55 мл, 30%) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии соединения 44h (330 мг, 0,73 ммоль) в муравьиной кислоте (4 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (334 мг, 100% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 0,81 мин, m/z (M + H)⁺ = 461,1.

Этап 9. (Цис-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)метансульфонилхлорид (44j)

[00272] К смеси соединения 44i (330 мг, 0,73 ммоль) в ДХМ (50 мл) и ДМФА (1,0 мл) добавляли тионилхлорид (930 мг, 7,82 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (334 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества. Небольшое количество реакционного раствора смешивали с MeOH для анализа. ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,60 мин, m/z (M + H)⁺ = 475,1.

Этап 10. N-метил-1-(цис-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)метансульфонамид (44k)

[00273] К раствору, состоящему из CH₃NH₂⋅HCl (34 мг, 0,50 ммоль), ТЭА (127 мг, 1,25 ммоль) и ДХМ (2 мл), добавляли соединение 44j (200 мг, 0,42 ммоль) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при RT в течение 1,5 часов. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ДХМ (40 мл). Отделенный органический слой промывали водой (30 мл * 2) и концентрировали с получением указанного в заголовке неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (25 мг, выход 13%). ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,43 мин, m/z (M + H)⁺ = 474,1.

Этап 11. 1-(цис-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)-N-метилметансульфонамид (44)

[00274] Соединение 44k (22 мг, 0,05 ммоль) и LiOH⋅H₂O (10 мг, 0,05 ммоль) растворяли в смеси i-PrOH и H₂O (2,5 мл, V:V = 4:1). Вышеуказанный раствор перемешивали при температуре 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл). Отделенный органический слой концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 мг, выход 25%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,37 мин, m/z (M + H)⁺ = 320,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,59 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,46 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,88 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,26 - 4,86 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (m, 2H), 2,86 - 2,80 (m, 1H), 2,76 (с, 3H), 2,54 - 2,47 (m, 2H).

Пример 45

Этап 1. 1-(((цис-3-(6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)метил)сульфонил)азетидин-3-карбонитрил (45a)

[00275] Соединение 45a (80 мг) синтезировали с выходом 64% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре десятого этапа Примера 44 с соединением 44j (120 мг, 0,25 ммоль) и гидрохлоридом азетидин-3-карбонитрила (32 мг, 0,26 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,50 мин, m/z (M + H)⁺ = 525,1.

Этап 2. 1-(((цис-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)метил)сульфонил)азетидин-3-карбонитрил (45)

[00276] Смесь соединения 45a (40 мг, 0,08 ммоль) и порошка Mg (73 мг, 3,05 ммоль) в MeOH (2 мл) помещали в ультразвуковую баню на 1,5 часа. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (1,4 мг, выход 5%). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,04 мин, m/z (M + H)⁺ = 371,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,46 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,90 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 5,28 - 4,86 (m, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 2H), 4,16 - 4,13 (m, 2H), 3,75 - 3,69 (m, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 2H), 3,07 - 3,01 (m, 2H) , 2,89 - 2,85 (m, 1H), 2,56 - 2,48 (m, 2H).

Пример 46

Этап 1. (3,3-дифторциклобутил)метил-4-метилбензолсульфонат (46b)

[00277] К смеси (3,3-дифторциклобутил)метанола (1 г, 8,19 ммоль), DMAP (100 мг, 0,82 ммоль) и ТЭА (1,24 г, 12,29 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли TsCl (889 мг, 9,83 ммоль) при температуре 0°C и давали нагреться до RT. После перемешивания в течение ночи при RT смесь разбавляли 20 мл ДХМ, промывали водой (10 мл), рассолом (10 мл) и сушили над Na₂SO₄. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке неочищенного соединения (1,89 г сырого продукта, выход 79%) в виде желтого масла.

Этап 2. Бензил((3,3-дифторциклобутил)метил)сульфан (46c)

[00278] К смеси соединения 46b (100 мг, 0,36 ммоль) и гидрохлорида бензилкарбамимидотиоата (88 мг, 0,43 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли NaOH (36 мг, 0,90 ммоль) в H₂O (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение ночи. Смесь разбавляли H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл * 3). Объединенные органические слои сушили Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ:ЭА = 80:1) с получением указанного в заголовке неочищенного продукта в виде желтого масла (82 мг, выход 99%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,34 - 7,28 (m, 5H), 3,70 (s, 2H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,55 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 2,32 - 2,14 (m, 3Н).

Этап 3. 1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метансульфонамид (46)

[00279] К смеси, состоящей из соединения 46c (82 мг, 0,36 ммоль), ДХМ (1,5 мл) и H₂O (0,4 мл), добавляли SO₂Cl₂ (418 мг, 3,09 ммоль) при температуре -5°C. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут. Затем добавляли ледяную воду (15 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (20 мл * 2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ТГФ (0,5 мл), и раствор добавляли к смеси соединения 1j (100 мг, 0,44 ммоль) и DIPEA (170 мг, 1,31 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и ДМСО (1 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Смесь разбавляли H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл * 2). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ДХМ:МеОН = 25:1) и препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества желтого цвета (14 мг, выход 8%). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,98 мин, m/z (M + H)⁺ = 408,1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,93 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,51 (t, J = 2,8 Гц, 1H) , 6,71 (t, J = 1,6 Гц, 1H), 3,39 - 3,38 (m, 2H), 2,82 - 2,75 (m, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,62 - 2,53 (m, 3H).

Пример 47

Этап 1. Трет-бутил(3-(пропилсульфонамидо)бицикло[1.1.1] пентан-1-ил)карбамат (47b)

[00280] К раствору соединения 47a (1,0 г, 5,04 ммоль) и Et₃N (1,5 г, 15,1 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) добавляли пропан-1-сульфонилхлорид (1,0 г, 7,56 ммоль) при температуре 0°C. После перемешивания при RT в течение 3 часов смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ДХМ (100 мл * 2). Объединенные органические фазы промывали рассолом (100 мл * 2), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,00 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 2,94 - 2,90 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,69 - 1,59 (m, 2H), 1,37 (s, 9H) 1,03 - 0,91 (m, 3H).

Этап 2. N-(3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид (47c)

[00281] К раствору соединения 47b (1,45 г, 4,77 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли HCl(г) в EtOAc (2 M, 20 мл) при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение 3 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г неочищенного продукта, выход ~100%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (s, 3H), 8,25 (s, 1H), 2,98 - 2,95 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 3H).

Этап 3. N-(3-((5-нитро-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид (47d)

[00282] Соединение 47d (2,4 г) синтезировали с выходом 100% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре третьего этапа Примера 1 с соединением 47c (1,2 г, 4,99 ммоль) и соединением 1c (1,6 г, 4,54 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,68 мин, m/z (M + H)⁺ = 520,1.

Этап 4. N-(3-((5-амино-1-тозил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид (47e)

[00283] К раствору, состоящему из соединения 47d (2,4 г, 4,62 ммоль), NH₄Cl (1,2 г, 23,1 ммоль), MeOH (900 мл) и H₂O (300 мл), добавляли порошок Fe (905 мг, 16,2 ммоль) при RT. Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. После охлаждения до RT смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали МеОН (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (2,2 г, 95,6%, неочищенного продукта) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,44 мин, m/z (M + H)⁺ = 490,1.

Этап 5. (R)-N-(3-(2-(1-гидроксиэтил)-6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид (47f)

[00284] (R)-2-гидроксипропанамид (136 мг, 1,53 ммоль) и тетрафторборат триэтилоксония (291 мг, 1,53 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл), и полученную смесь перемешивали при RT в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем к реакционной смеси добавляли соединение 47e (150 мг, 0,31 ммоль) в EtOH (5 мл). Смесь перемешивали 2 часа при температуре 85°C. После охлаждения до RT смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл * 2). Объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (ДХМ:MeOH = 10:1) с получением желаемого соединения (55 мг, выход 50%) в виде коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,07 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 5,53 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 5,07 - 5,04 (m, 1H), 3,09 - 3,05 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,75 - 1,70 (m, 2H), 1,61 (d, J = 6,0 Гц, 3H), 1,02 (t, J = 7,2 Гц, 3H).

Этап 6. (R)-N-(3-(2-(1-гидроксиэтил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид (47)

[00285] К раствору соединения 47f (55 мг, 0,10 ммоль) в смеси MeOH и H₂O (5,5 мл, V:V = 1: 5) добавляли NaOH (12 мг, 0,30 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 25 часов при температуре 30°C реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и промывали ДХМ (20 мл * 2). Отделенный водный слой концентрировали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (метод A) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход 16%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,98 мин, m/z (M + H)⁺ = 390,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,58 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,13 (s, 2H), 3,00 (s, 6H) , 1,89 - 1,88 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).

Пример 48

Этап 1. N-(3-(2-метил-6-тозилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид (48a)

[00286] Соединение 48a (89 мг) синтезировали с выходом 57% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре пятого этапа Примера 1 с соединением 47e (150 мг, 0,31 ммоль) и 1,1,1-триэтоксиэтаном (124 мг, 0,76 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 3): t_R = 1,52 мин, m/z (M + H)⁺ = 514,1.

Этап 2. N-(3-(2-метилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид (48)

[00287] К раствору соединения 48a (85 мг, 0,17 ммоль) в MeOH и H₂O (3,3 мл, V:V = 1:10) добавляли NaOH (20 мг, 0,50 ммоль) одной порцией. После перемешивания при температуре 30°C в течение 20 часов реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и промывали ДХМ (20 мл * 2). Разделенные водные слои концентрировали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, выход 8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 3,22 мин, m/z (M + H)⁺ = 360,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (s, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,73 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 3,05 - 3,01 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,62 (s, 3H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,6 Гц, 3H).

Пример 49

Этап 1. 4-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (49b)

[00288] Соединение 49b (15 г) синтезировали с выходом 92% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре первого этапа для соединения 1 с соединением 49a (10 г, 65 ммоль) и TsCl (14,8 г, 78 ммоль) в качестве исходных материалов. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,76 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,77 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,70 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 2,40 (s, 3H).

Этап 2. Трет-бутил-3-((7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (49c)

[00289] Соединение 49b (294 мг, 0,95 ммоль), трет-бутил-3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (210 мг, 1,14 ммоль) и DIPEA (247 мг, 1,91 ммоль) растворяли в NMP (1,5 мл). Вышеуказанную смесь перемешивали в течение 6 часов при температуре 160°C под микроволновым облучением. После охлаждения смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали досуха и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: ПЭ:EtOAc = 3:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (400 мг, выход 92%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,48 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,46 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,36 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 5,34 (s, 1H), 2,43 (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

Этап 3. Трет-бутил-3-(метил(7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (49d)

[00290] К раствору соединения 49c (430 мг, 0,95 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) добавляли LiHMDS (2,8 мл, 2,8 ммоль, 1M в ТГФ) при температуре -50°C. После перемешивания в течение 30 минут при температуре 0°C к вышеуказанному раствору добавляли CH₃I (268 мг, 1,89 ммоль). Смесь перемешивали 1,5 часа при температуре 40°C. После охлаждения реакционную смесь гасили насыщенным NH₄Cl (20 мл) и водой (20 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (30 мл × 2). Объединенные органические слои концентрировали досуха и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: ПЭ:EtOAc = 1:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (125 мг, выход 28%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,39 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,45 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,63 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,47. (s, 6H), 2,37 (s, 3H), 1,46 (с, 9H).

Этап 4. 3-(метил(7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновая кислота (49e)

[00291] Соединение 49e (154 мг) синтезировали с выходом 100% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре шестого этапа синтеза соединения 1 с соединением 49d (175 мг, 0,37 ммоль) в качестве исходного материала. ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 1,62 мин, m/z (M + H)⁺ = 412,9.

Этап 5. Трет-бутил(3-(метил(7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (49f)

[00292] Соединение 49f (120 мг) синтезировали с выходом 66% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре седьмого этапа синтеза соединения 1 с соединением 49e (154 мг, 0,37 ммоль) в качестве исходного материала. ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 1,85 мин, m/z (M + H)⁺ = 484,2.

Этап 6. Трет-бутил(3-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (49g)

[00293] Соединение 49g (40 мг) синтезировали с выходом 49% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре восьмого этапа синтеза соединения 1 с соединением 49f (120 мг, 0,25 ммоль) в качестве исходного материала. ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 1,50 мин, m/z (M + H)⁺ = 330,2.

Этап 7. N¹-метил-N¹-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1,3-диамин 2,2,2-трифторацетат (49h)

[00294] Соединение 49h (55 мг неочищенного вещества) синтезировали с выходом 100% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре девятого этапа синтеза соединения 1 с соединением 49g (40 мг, 0,12 ммоль) в качестве исходного материала. ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 0,22 мин, m/z (M + H)⁺ = 230,0.

Этап 8. N-(3-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид (49)

[00295] Соединение 49 (1,8 мг) синтезировали с выходом 4% с использованием процедуры аналогичной препаративной процедуре конечного этапа синтеза соединения 1 с соединением 49h (55 мг неочищенного продукта, 0,12 ммоль) и пропан-1-сульфонилхлоридом (21 мг, 0,15 ммоль) в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,72 мин, m/z (M + H)⁺ = 336,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,15 (s, 1H), 7,07 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 6,62 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 2,53 (s, 6H), 1,86 - 1,79 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,6 Гц, 3H).

Пример 50

Этап 1. Бензил(цис-3-(метил(7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)карбамат (50a)

[00296] Соединение 49b (420 мг, 1,36 ммоль), гидрохлорид бензил((цис)-3-(метиламино)циклобутил)карбамата (350 мг, 1,50 ммоль) и DIPEA (614 мг, 4,76 ммоль) растворяли в i-PrOH (7 мл). Смесь перемешивали при температуре 75°C в течение 7 часов. Затем смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали i-PrOH и сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (580 мг, выход 88%). ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 1,79 мин, m/z (M + H)⁺ = 506,2.

Этап 2. Цис-N¹-метил-N¹-(7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)циклобутан-1,3-диамин гидробромид (50b)

[00297] Соединение 50a (250 мг, 0,49 ммоль) растворяли в HBr (7 мл, 33% в CH₃COOH) и CH₃COOH (2 мл). Раствор перемешивали при температуре 90°C в течение 0,5 часа. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке продукта неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества (170 мг неочищенного вещества, выход 65%). ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 1,34 мин, m/z (M + H)⁺ = 372,1.

Этап 3. N-(цис-3-(метил(7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)пропан-1-сульфонамид (50c)

[00298] К смеси соединения 50b (170 мг неочищенного вещества, 0,46 ммоль) и DIPEA (614 мг, 4,76 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли 3-цианоазетидин-1-сульфонилхлорид (163 мг, 1,14 ммоль) при температуре 0°C. После перемешивания в течение 3 часов при RT смесь разбавляли водой (70 мл) и экстрагировали ДХМ (50 мл). Отделенный органический слой концентрировали досуха с получением указанного в заголовке неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества (218 мг, выход 100%). ЖХ-МС (Способ 2): t_R = 1,58 мин, m/z (M + H)⁺ = 478,1.

Этап 4. N-(цис-3-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)пропан-1-сульфонамид (50)

[00299] Соединение 50c (215 мг, 0,45 ммоль) растворяли в i-PrOH и H₂O (5,8 мл, V:V = 25:4) с последующим добавлением LiOH⋅H₂O (95 мг, 2,25 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 13 часов, разбавляли водой (30 мл) и затем экстрагировали EtOAc (50 мл). Отделенный органический слой концентрировали досуха. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (Способ A) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (50,0 мг, выход 35%). ЖХ-МС (Способ 1): t_R = 2,80 мин, m/z (M + H)⁺ = 324,1; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,62 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,15-7,14 (m, 1H), 6,63 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 4,92 - 4,88 (m, 1H), 3,60 - 3,54 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,62 - 2,60 (m , 2H), 2,26 - 2,19 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,6 Гц, 3H).

Биохимический анализ

[00300] Активность JAK определяли в реакционном буфере, содержащем 50 мМ HEPES, 0,01% Brij35, 10 мМ MgCl₂, 2 мМ DTT, с помощью микрофлюидного анализа. Фосфорилирование пептидного субстрата, меченного FAM, определяли на приборе Caliper EZ Reader II (Perkin Elmer). Условия анализа для каждой партии фермента (Carna Biosciences) были оптимизированы для получения 10% коэффициента превращения пептидного субстрата.

[00301] Тестируемые соединения растворяли в ДМСО до исходной концентрации 10 мМ. Трехкратно серийно разведенные соединения с максимальной концентрацией 5 мкМ предварительно инкубировали с JAK1, JAK2 или TYK2 в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Конечная концентрация ДМСО в аналитической смеси составляла 1%. Меченый FAM пептидный субстрат (конечная концентрация 3 мкМ) и АТФ (концентрация Km или 1 мМ) последовательно добавляли для инициирования киназной реакции при температуре 28°C. Реакцию останавливали добавлением 50 мМ ЭДТА.

[00302] Лунку в тестовом планшете без фермента определяли как 100% ингибирование. И лунку без соединения, но с эквивалентным количеством ДМСО определяли как отсутствие ингибирования. Процент ингибирования рассчитывали по следующей формуле.

%Ингибирования = (Превращение_Макс. - Превращение_{образец})/(Превращение_Макс. - Превращение_Мин.) * 100

Превращение_Макс. означает коэффициент превращения в положительной лунке без добавления соединения.

Превращение_Мин. означает коэффициент превращения в лунке без добавления фермента.

Превращение_{образец} означает коэффициент превращения для тестируемых соединений.

[00303] Строили кривую зависимости эффекта от дозы (процент ингибирования) и определяли значения IC50 с помощью программного обеспечения GraphPad. Значения IC50 тестируемых соединений приведены в Таблице 2.

Таблица 2

Пример Название Структура JAK1
(5 нМ)
(1мМ АТФ) JAK2 (0,25нМ) (1мМ АТФ) TYK2
(2,5 нМ) (1мМ АТФ) 1 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид 5,95 141,3 119,0 2 N-(цис-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)пропан-1-сульфонамид 69,22 1086,5 2849,0 3 N-(транс-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)пропан-1-сульфонамид 190,1 1538,0 3658,0 4 3-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)азетидин-1-сульфонамид 3,20 83,2 111,0 5 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-метилпропан-1-сульфонамид 5,53 145,2 111,0 6 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-2-метоксиэтан-1-сульфонамид 24,4 597,1 1054,0 7 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклопропансульфонамид 45,3 469,7 574,0 8 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метилбутанамид 47,4 328,3 - 9 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бутирамид 58,7 440,6 - 10 изобутил(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат 164,5 867,8 - 11 2-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид 11,7 165,7 - 12 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклопропанкарбоксамид 35,5 - - 13 2-циклопропил-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)ацетамид 14,8 121,9 400,5 14 3-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропанамид 8,06 73,1 - 15 4-хлор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бензамид 82,6 - - 16 изопропил(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат 64,0 - - 17 3,3-дифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)циклобутан-1-карбоксамид 8,4 89,5 - 18 4,4,4-трифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бутанамид 18,7 167,2 - 19 циклопропилметил(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат 51,3 577,7 - 20 3-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пирролидин-1-сульфонамид 8,3 334,4 200,3 21 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метоксиазетидин-1-сульфонамид 14,2 326,0 - 22 3-фтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)азетидин-1-сульфонамид 6,1 45,5 28,4 23 3,3-дифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)азетидин-1-сульфонамид 3,4 50,8 33,5 24 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-N'-диметил-1-сульфонамид 23,0 - - 25 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-N'-метил-N'-этил-1-сульфонамид 26,1 - - 26 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метоксипропан-1-сульфонамид 26,2 849,4 - 27 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)этансульфонамид 20,2 291,3 - 28 4-хлор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)бензолсульфонамид 6,7 258,8 412,8 29 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-4-сульфонамид 90,5 992,2 - 30 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-2-сульфонамид 25,5 226,0 - 31 N- (3- (имидазо [4,5-d]пирроло [2,3-b]пиридин-1 (6H) -ил) бицикло [1.1.1]пентан-1-ил) бутан-1-сульфонамид 4,8 129,4 169,7 32 3,3,3-трифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид 6,7 155,0 151,3 33 1-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метансульфонамид 14,4 146,4 - 34 1-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-пропилмочевина 25,4 198,9 - 35 1-циклопропил-3-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)мочевина 234,8 - - 36 1-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-изобутилмочевина 49,5 - - 37 3,3-дифтор-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)азетидин-1-карбоксамид 100,7 677,7 - 38 N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-метоксиазетидин-1-карбоксамид 388,8 3305,0 - 39 3-циано-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пирролидин-1-карбоксамид 68,7 525,8 - 40 1-(2-циано-2-метилпропил)-3-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан)-1-ил)мочевина 49,4 354,9 - 41 1-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина 8,5 94,6 - 42 2-циано-2-метилпропил(3-(имидазо [4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат 141,7 964,6 - 43 1-(2-цианоэтил)-3-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)мочевина 15,6 223,3 - 44 1-((цис)-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)-N-метилметансульфонамид 159,2 604,5 - 45 1-((((цис)-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутил)метил)сульфонил)азетидин-3-карбонитрил 15,7 170,0 - 46 1-(3,3-дифторциклобутил)-N-(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метансульфонамид 2,2 78,3 108,0 47 (R)-N-(3-(2-(1-гидроксиэтил)имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид 48,7 1108,0 - 48 N-(3-(2-метилимидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид 13,0 244,1 - 49 N-(3-(метил(7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)пропан-1-сульфонамид >5000 >5000 - 50 N-(цис-3-(метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)циклобутил)пропан-1-сульфонамид 44,1 708,9 1102,5 1j 3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амин 277,9 - - 1i трет-бутил(3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат 43,0 472,0 2884,0 2e (цис)-3-(имидазо[4,5-d]пирроло[2,3-b]пиридин-1(6H)-ил)циклобутан-1-амин 2570,0 >5000 -

Антипролиферативный анализ

[00304] Домен димеризации белка Tel, слитый с доменом киназы JAK, постоянно трансдуцировался в клетки BaF3, пролиферация которых зависит от активности JAK в отсутствие индукции IL-3. Эти сконструированные клетки BaF3-Tel-JAK использовали для мониторинга активности соединений по ингибированию JAK в клетке.

[00305] Клетки BaF3-Tel-JAK культивировали в среде RPMI-1640 (Corning), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки. Клетки высевали по 2000 штук на лунку белых 96-луночных планшетов с плоским дном. Лунку, содержащую только среду, использовали в качестве фонового контроля. После 24-часового роста клетки обрабатывали соединениями. Тестируемые соединения растворяли в ДМСО до исходной концентрации 10 мМ. В каждую лунку добавляли 3-кратно серийно разведенные соединения для 9 концентраций с максимальной концентрацией 10 мкМ. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,2%. Клетки продолжали расти при 37°C в атмосфере с 5% CO₂ в течение 72 часов после обработки соединением. Жизнеспособность измеряли путем определения клеточного АТФ с использованием люциферазного реагента Cell-Titer Glo (Promega). Величину люминесценции регистрировали с помощью считывающего устройства для нескольких меток Envision (PerkinElmer). Значения были преобразованы в процент ингибирования с использованием следующей формулы.

%Ингибирования = (Показания_макс.-Показания_{образец}) /(Показания_макс.-Показания_мин.) * 100

[00306] Лунку без соединения, но с эквивалентным количеством ДМСО определяли как Показания_макс.

[00307] Лунку только со средой и эквивалентным количеством ДМСО определяли как Показания_мин.

[00308] Строили кривую зависимости эффекта от дозы (процент ингибирования) и определяли значения GI50 (концентрация, которая вызывает 50%-ное ингибирование роста) с помощью программного обеспечения GraphPad. Значения GI50 тестируемых соединений показаны в Таблице 3.

Таблица 3

Пример BaF3-TEL-JAK1 (нМ) BaF3-TEL-JAK2 (нМ) Пример BaF3-TEL-JAK1 (нМ) BaF3-TEL-JAK2 (нМ) 1 19,6 354 22 54,0 163,2 2 352 2300 23 41,6 148,4 3 1090 2536 28 51 285,6 5 10 380 31 27,8 198,2 13 50,1 107,5 32 33,6 121,7 17 48,2 86,7 41 99,6 999,6 18 120,3 291,1 46 14,2 132,7

Исследование стабильности микросом печени человека:

[00309] Коммерчески доступные микросомы печени человека (производитель: Corning) использовали для исследования стабильности тестируемых образцов в фазе I.

[00310] Микросомы предварительно инкубировали с тестируемым соединением или контрольными соединениями в течение 10 мин при температуре 37°C в 100 мМ калий-фосфатном буфере, pH 7,4, 3,3 мМ MgCl₂. Реакцию инициировали добавлением 80 мкл регенерирующей системы НАДФН к 320 мкл каждой инкубационной смеси на момент времени. Конечные условия инкубации были следующими: 0,5 мг/мл микросомального белка, 1 мкМ тестируемого образца/положительного контроля, 1,3 мМ НАДФ, 3,3 мМ глюкозо-6-фосфата и 0,6 Ед/мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. 0-минутные образцы готовили путем добавления аликвоты 80 мкл каждой инкубационной смеси к 400 мкл гасящего реагента для осаждения белков. Затем добавляли 20 мкл аликвоты регенерирующей системы НАДФН. Через 10, 30 и 90 минут реакцию останавливают добавлением холодного раствора ацетонитрила, содержащего толбутамид и пропанолол, служащих внутренним стандартом. Образцы, взятые во все моменты времени, центрифугировали при 4000 × g в течение 15 минут. 80 мкл супернатанта отбирали в 96-луночные аналитические планшеты, в которые предварительно добавляли 160 мкл сверхчистой воды, а затем анализировали с помощью ЖХ/МС/МС (Shimadzu LC30AD & API4000/API5000)).

[00311] Концентрации исследуемых образцов, контрольных соединений в образцах определяли с помощью метода ЖХ/МС/МС. Построение хроматограмм и интегрирование площадей пиков выполняли при помощи программного обеспечения Analyst (AB Sciex).

[00312] При определении константы элиминации, ke, контрольных соединений in vitro, отношения площадей пиков анализируемого вещества/внутреннего стандарта преобразовывали в оставшийся процент (% остатка) с помощью следующего уравнения:

%Остатка = (Отношение площадей пика анализируемого вещества к внутреннему стандарту в каждый момент времени)/(Отношение площадей пика анализируемого вещества к внутреннему стандарту в момент времени t = 0) × 100%

[00313] Собственный клиренс (CL_int) микросом рассчитывали по формуле: CL_int(микросом) = 0,693/T1/2/мг микросомного белка на мл. Показательные результаты приведены в Таблице 4.

Таблица 4

Пример МПЧ* T1/2 (мин) МПЧ CL_int (мкл/мин/мг) Пример МПЧ T1/2 (мин) МПЧ CL_int (мкл/мин/мг) 1 341,30 4,10 17 1339,12 1,04 4 655,42 2,11 22 1114,82 1,24 13 1377,09 1,01 32 509,78 2,72 14 1788,64 0,77 50 63,70 21,76

*МПЧ - микросома печени человека.

Фармакокинетическое исследование на крысах

[00314] Фармакокинетический профиль исследуемых соединений оценивали на голодных крысах линии Спрег-Доули. Обычно крысам вводили дозу 1 мг/кг и 2 мг/кг при помощи внутривенной инъекции и желудочного зонда, соответственно. После введения дозы в каждый момент времени отбирали образцы крови. Для группы с внутривенным введением временные точки были установлены на 5, 15, 30 мин, а затем через 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения дозы. Для группы с желудочным зондом временные точки были установлены на 15, 30 мин, а затем через 1, 2, 4, 8 и 24 часа. Кровь собирали в промаркированные соответствующим образом пробирки, содержащие K2EDTA в качестве антикоагулянта. Плазму крови получали в течение 1 часа после отбора крови центрифугированием при 8000×g и температуре 4°C в течение 6 минут, а затем хранили при температуре -20°C до анализа с помощью ЖХ/МС/МС для количественного определения.

[00315] Значения фармакокинетических параметров, включая, но не обязательно ограничиваясь ими, максимальные концентрации в плазме (Cmax), время достижения максимальных концентраций (Tmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) от времени от нуля до 24 часов (AUC0-24ч) определяли с помощью программы WinNonlin. Показательные результаты приведены в Таблице 5.

Таблица 5

Путь введения Крыса в.в. @1 мг/кг Препарат 0,2 мг/мл в 5%ДМСО+15% Солютол HS 15+80% Физраствор Пример 1 AUC (ч*нг/мл) t1/2 (ч) Cl (мл/мин/кг) Vd (л/кг) 458,10 0,46 36,20 1,42 Путь введения Крыса в.в. @1 мг/кг Препарат 0,2 мг/мл в 4% ДМСО+15% Солютол HS 15+81% Физраствор Пример 4 AUC (ч*нг/мл) t1/2 (ч) Cl (мл/мин/кг) Vd (л/кг) 401,70 0,26 41,90 0,93 Путь введения Крыса п.о. @2 мг/кг Препарат 0,2 мг/мл в 5%DMSO+15% Солютол HS 15+80% Физраствор Пример 1 Cmax(нг/мл) t1/2 (ч) AUC (ч*нг/мл) F(%) 92,8 2,06 190,10 21,90%

[00316] Заключение: Примеры 1 и 4 имеют хороший фармакокинетический профиль у крыс.

[0002] Раскрытие изобретения описано заявителем здесь в предпочтительных вариантах осуществления изобретения со ссылкой на чертежи, на которых одинаковые числа представляют одинаковые или подобные элементы. Ссылка в данном описании на «один вариант осуществления изобретения», «вариант осуществления изобретения» или аналогичный термин означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с этим вариантом осуществления изобретения, включены, по меньшей мере, в один вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, употребление терминов «в одном варианте осуществления изобретения», «в варианте осуществления изобретения» и подобных формулировок в данном описании может, но не обязательно, относиться к одному и тому же варианту осуществления изобретения.

[0003] Описанные признаки, структуры или характеристики настоящего изобретения могут быть объединены любым подходящим способом в одном или нескольких вариантах осуществления изобретения. В приведенном здесь описании представлены многочисленные конкретные детали, чтобы обеспечить полное понимание вариантов осуществления изобретения. Однако специалисту в соответствующей области техники будет понятно, что состав и/или способ заявителя могут применяться на практике без одной или нескольких конкретных деталей или с другими способами, компонентами, материалами и так далее. В других случаях хорошо известные структуры, материалы или операции не показаны или не описаны подробно, чтобы избежать затруднения понимания аспектов настоящего изобретения.

[0004] В этом описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа существительных включают в себя ссылку на множественное число, если из контекста явно не следует иное.

[0005] Если не указано иное, то все используемые здесь технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, также могут быть использованы при осуществлении или тестировании настоящего изобретения, здесь описаны предпочтительные способы и материалы. Описанные здесь способы могут выполняться в любом логически возможном порядке в дополнение к конкретному раскрытому порядку.

Включение путем ссылки

[0006] В настоящем описании были сделаны ссылки и цитаты на другие документы, такие как патенты, патентные заявки, патентные публикации, журналы, книги, статьи, веб-содержимое. Все такие документы включены в настоящее изобретение путем ссылки во всей своей полноте для всех целей. Любой материал или его часть, который, как утверждается, включен в настоящее изобретение путем ссылки, но который противоречит существующим определениям, заявлениям или другим материалам настоящего изобретения, явно изложенным здесь, включается в настоящее изобретение только в той степени, в которой не возникает конфликта между этим включенным материалом и материалом настоящего изобретения. В случае конфликта этот конфликт должен быть разрешен в пользу настоящего изобретения как предпочтительного раскрытия.

Эквиваленты

[0007] Репрезентативные примеры предназначены для того, чтобы помочь проиллюстрировать настоящее изобретение, и не предназначены и не должны рассматриваться как ограничение объема настоящего изобретения. Действительно, различные модификации изобретения и многие другие его варианты осуществления, в дополнение к тем, которые показаны и описаны здесь, станут очевидны специалистам в данной области техники из полного содержания этого документа, включая примеры и ссылки на научную и патентную литература, включенные в настоящее изобретение. Примеры содержат важную дополнительную информацию, пояснения на примерах и руководство, которые могут быть адаптированы при осуществлении настоящего изобретения в его различных вариантах осуществления и его эквивалентах.

Реферат патента 2024 года ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗЫ 1, ИХ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Изобретение относится к соединению, имеющему структурную формулу (VII), фармацевтической композиции и применению соединений при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с JAK1. Технический результат: получены новые соединения, которые являются безопасными и эффективными ингибиторами Янус-киназы 1, и могут быть применимы при лечении различных опосредованных указанной активностью заболеваний и расстройств, таких как воспалительных заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний или рака. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 5 табл., 50 пр.

Формула изобретения RU 2 824 349 C2

1. Соединение, имеющее структурную формулу (VII):

где

R¹ выбран из H, C₁-C₂ алкила и C₁-C₂ гидроксиалкила;

каждый R³ представляет собой H;

R⁴ представляет собой H;

R⁵ представляет собой R^x или NR^xR^y, где каждый из R^x и R^y независимо выбран из H, C_1-6 алкила, который может быть замещен C_3-4 циклоалкилом, CN, O-C_1-6 алкилом или CF₃, и незамещенного или замещенного 1-2 галогенами C_3-4 циклоалкила, или R^x и R^y вместе могут образовывать 4- или 5-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, CN и OR’; при условии, что когда R⁵ представляет собой R^x, R^x не является H;

каждый R_L независимо представляет собой (CH₂)m, и m равно 1;

R’ независимо выбран из H и C_1-6 алкила; и

n равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой метил.

3. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой H, имеющее структурную формулу (X):

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁵ представляет собой R^x.

5. Соединение по п. 4, где R^x представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил.

6. Соединение по п. 4, где R^x представляет собой линейный или разветвленный C₂-C₄ алкил.

7. Соединение по п. 4, где R^x представляет собой н-пропил или изопропил.

8. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁵ представляет собой NR_xR_y.

9. Соединение по п. 8, где один из R^x и R^y представляет собой H.

10. Соединение по п. 8, где оба R^x и R^y вместе с N в NR^xR^y образуют 4- или 5-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими из следующих заместителей: галоген, CN и OR’.

11. Соединение по п. 10, где гетероциклическая группа представляет собой 4-членную гетероциклическую группу.

12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , и ,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 12, выбранное из группы, состоящей из

, , , , , , , , и .

14. Соединение по п. 13, имеющее следующую структуру:

15. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или расстройства, связанного с JAK1, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-14, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.

16. Фармацевтическая композиция по п. 15, в которой соединение имеет следующую структуру: .

17. Применение соединения по любому из пп. 1-14 или фармацевтической композиции по п. 15 или 16 при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с JAK1.

18. Применение по п. 17, где заболевание или расстройство выбрано из воспалительных заболеваний, иммуноопосредованных заболеваний и рака.

19. Применение по п. 18, где заболевание или расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание.

20. Применение по любому из пп. 17-19, где заболевание или расстройство выбрано из: астмы, аллергии, артрита, ювенильного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, эндокринопатии, нейродегенеративных заболеваний, расстройства аутистического спектра, депрессии, болезни Альцгеймера, синдрома Гийена-Барре, обсессивно-компульсивного расстройства, неврита зрительного нерва, дегенерации сетчатки, синдрома сухого глаза ССГ, синдрома Шёгрена, бокового амиотрофического склероза (БАС), болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, синдрома Гийена-Барре, миастении гравис и хронического идиопатического демиелинизирующего заболевания (ИДЗ), сосудистых заболеваний, кожных заболеваний, тиреоидита Хашимото, пернициозной анемии, болезни Кушинга, болезни Аддисона, хронического активного гепатита, синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), целиакии, пузырчатки, отторжения трансплантата, болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ) или связанного с ними заболевания или расстройства.

21. Применение по п. 20, где заболевание или нарушение представляет собой одно или несколько из следующих: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориаз, атопический дерматит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, ССГ, витилиго, очаговая алопеция и тотальная алопеция.

22. Применение по п. 20, где заболевание или расстройство выбрано из следующих: гнойный гидраденит, гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, псориатический артрит, диабет 1 типа, болезнь Грейвса, рассеянный склероз (MS), аутоиммунная тугоухость, системный васкулит, атеросклероз, акне, распространенный дерматомиозит, пузырчатка, системная красная волчанка (СКВ), дискоидная красная волчанка, склеродермия, псориаз, бляшечный псориаз, васкулит, витилиго и алопеции.

23. Применение по любому из пп. 17-22, где лекарственное средство пригодно для введения перорально.

24. Применение по любому из пп. 17-22, где лекарственное средство пригодно для введения местно.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2824349C2

ИМИДАЗОПИРРОЛОПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ АНОМАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРОТЕИНКИНАЗ Jak1, Jak3 ИЛИ Syk	2010	Вишарт Нил Арджириади Мария А. Колдервуд Дэвид Дж. Эрикссон Анна М. Фьяменго Брайан А. Фрэнк Кристин Е. Фридман Майкл Джорж Дон М. Годкен Эрик Р. Джозефсон Натан С. Ли Бицинь С. Морытко Майкл Дж. Стюарт Кент Д. Восс Джеффри В. Уоллейс Грир А. Ван Лу Воллер Кевин Р.	RU2570416C2
WO 2011086053 A1, 21.07.2011
ANUSZ J
KULAGOWSKI et al., "Identification of Imidazo-Pyrrolopyridines as Novel and Potent JAK1 Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol
Устройство двукратного усилителя с катодными лампами	1920	Шенфер К.И.	SU55A1
Способ гальванического снятия позолоты с серебряных изделий без заметного изменения их формы	1923	Бердников М.И.	SU12A1
Станок для расчесывания щетины	1926	Буров К.Д.	SU5901A1
MARK ZAK et al.,

RU 2 824 349 C2

Авторы

Вань, Чжаокуй

Васкес, Майкл Лоуренс

Даты

2024-08-07—Публикация

2019-11-01—Подача

название	год	авторы	номер документа
БЕНЗАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2019	Пинчман, Джозеф Роберт Хуан, Питер Циньхуа Банкер, Кевин Дуэйн Сит, Ракеш Кумар Саматар, Ахмед Абди	RU2801647C2
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ	2009	Уишарт Нейл Арджириади Мария А. Колдервуд Дэвид Дж. Эрикссон Анна М. Фиаменго Брайан А. Фрэнк Кристин Е. Фридман Майкл Джордж Дон М. Годкен Эрик Р. Джозефсон Натан С. Ли Бицинь С. Морытко Майкл Дж. Стюарт Кент Д. Восс Джеффри В. Уоллейс Грир А. Ван Лу Воллер Кевин Р.	RU2545023C9
МОДУЛЯТОРЫ ИНТЕГРИРОВАННОГО СИГНАЛЬНОГО ПУТИ СТРЕССА	2017	Сидрауски, Кармела Плюшчев, Марина Фрост, Дженнифер, М. Блэк, Лоренс, А. Сюй, Сяндун Свейс, Рамзи, Фарат Ши, Лэй Чжан, Цинвэй Тун, Юньсун Хатчинс, Чарльз, В. Чунг, Сеунгвон Дарт, Майкл, Дж.	RU2769327C2
СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗОТРИАЗИНОНА	2011	Рипка Эми Шапиро Гидеон Макрайнер Эндрю	RU2603140C2
ПИРРОЛОПИРРОЛОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ ПИРУВАТКИНАЗЫ (PKR)	2018	Эрикссон, Анна Грин, Нил Густафсон, Гари Хан, Бинсун Ланчиа, Мл. Дэвид Р. Митчелл, Лорна Ричард, Дэвид Шелехин, Татьяна Смит, Чейз К. Ван, Чжунго Чжэн, Сяочжан	RU2736217C2
КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF	2014	Александер Рикки Питер Калмиано Марк Даниель Дефейс Сабине Дюрьё Вероник Делиньи Михаел Хер Яг Паул Джексон Виктория Элизабет Кейе Жан Кроплин Борис Мак-Косс Малколм Сабнис Йогеш Анил Селби Маттью Данкан Свиннен Доминик Луи Леон Ван-Хаутвин Натали Чжу Чжаонин Венер Фолькмар Хайнельт Уве	RU2689777C1
Бифункциональные цитотоксические агенты	2015	Мадерна Андреас Дороски Мэттью Дэвид Чен Зеченг Ризли Хад Лоуренс Касавант Джеффри Майкл О'Доннелл Кристофер Джон Порте Александер М. Субраманиям Чакрапани	RU2669807C2
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ JAK	2012	Хаяси Кеиси Ватанабе Цунео Тояма Кодзи Камон Дзундзи Минами Масатака Уни Миюки Насу Марико	RU2632870C2
ИНГИБИТОРЫ БРОМОДОМЕНА	2017	Фиданзе, Стивен Д. Хасвольд, Лиза А. Лю, Дачунь Макдэниел, Кит Ф. Пратт, Джон Шримпф, Майкл Шеппард, Джордж С. Ван, Лэ Ли, Бин	RU2741808C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИАМИНОКАРБОКСАМИДНЫЕ И ДИАМИНОКАРБОНИТРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОВ, ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИХ ПОМОЩЬЮ	2012	Беннетт Брайдон Л. Эльснер Ян Эрдман Пол Хилграф Роберт Лебрэн Лори Энн Маккаррик Мег Могхаддам Мехран Ф. Нэйджи Марк А. Норрис Стефан Пейзнер Дэвид А. Слосс Мэрианн Романов Уиллиам Дж. Сатох Йоситака Тике Джэйэшри Йоон Вон Хиунг Дельгадо Мерседес	RU2697712C2

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗЫ 1, ИХ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D471/14 A61K31/437 A61P19/02 A61P35/00 A61P37/02

Описание патента на изобретение RU2824349C2

Похожие патенты RU2824349C2

Реферат патента 2024 года ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗЫ 1, ИХ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Формула изобретения RU 2 824 349 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2824349C2

RU 2 824 349 C2