Способ прогнозирования вероятности развития ренальной дисфункции при проведении индукционной иммунохимиотерапии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой Российский патент 2024 года по МПК A61B5/107 G01N33/74 

Изобретение относится к области медицины, к онкогематологии и может быть использовано для прогноза вероятности развития ренальной дисфункции у пациентов с диффузной В- крупноклеточной лимфомой на этапе индукционной иммунополихимиотерапии.

Диффузная B-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) является самой часто встречающейся неходжкинской лимфомой и составляет более 50% всех случаев (см. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30.doi/full/10.3322/caac.21442). Основу лечения ДВКЛ составляет иммунохимиотерапия, в ходе которой иммуноопосредованные нежелательные реакции со стороны почек развиваются у 2-7% пациентов (см. Шубникова ЕВ, Букатина ТМ, Вельц НЮ, Каперко ДА, Кутехова ГВ. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа: новые риски нового класса противоопухолевых средств. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(1):9-22. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2020-8-1-9-22).

На сегодняшний день стадирование ДВКЛ осуществляется по результатам обследования в соответствии с критериями классификации Ann Arbor (модификация Лугано, 2014) (см. Cheson B.D. et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of hodgkin and non-hodgkin lymphoma: The lugano classification // Journal of Clinical Oncology.American Society of Clinical Oncology, 2014. Vol. 32, № 27. P. 3059-3067).

Термин ренальная дисфункция применим для расстройств функционального состояния почек, т.е. транспортных функций, обеспечивающих почечную регуляцию водно-электролитного гомеостаза. Ренальные дисфункции могут быть классифицированы на основании степени сохранности или повреждения параметров, определяющих функциональное состояние почек, и характера нарушения функций в действующих нефронах.

В настоящее время определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по уровню креатинина в сыворотке крови является наиболее распространенным тестом оценки функционального состояния почек (см. Coca S.G., Parikh C.R. Urinary biomarkers for acute kidney injury: perspectives on translation. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3(2):481-490). Однако концентрация креатинина зависит от ряда факторов, таких как: возраст пациента, пол, мышечная масса, характер питания, инфекции, прием лекарственных препаратов.

NT-proBNP - пептидный гормон, используемый как биомаркер сердечно-сосудистых заболеваний (см. Yasuaki Nakagawa, Toshio Nishikimia, Koichiro Kuwahara Atrial and brain natriuretic peptides: Hormones secreted from the heart. Peptides, Volume 111, January 2019, Pages 18-25). В последнее время его прогностическая роль активно изучается и при других нозологиях, в частности, в качестве предиктора развития ренальной дисфункции.

Из патентных источников известен способ оценки выраженных фибропластических изменений тубулоинтерстиция почечной паренхимы у пациентов с поражением почек, ассоциированным с моноклональной гаммапатией (см. патент на изобретение RU 2757588 С1, опубл. 19.10.2021, Бюл. № 29). В данном способе определяют количество натрия, выделенного в течение суток, количество креатинина, выделенного в течение суток, концентрацию креатинина и натрия в сыворотке крови. Рассчитывают значение экскретируемой фракции натрия (ЭФNa). При значении ЭФNa более 1,5%, фибропластические изменения почечных канальцев и интерстиция оцениваются как выраженные. При доступности и распространенности предлагаемых лабораторных методов, недостатком данного способа является сложность преаналитического этапа и суточного сбора биоматериала.

Техническим результатом настоящего изобретения является разработка способа, позволяющего ещё до проведения иммунополихимиотерапии прогнозировать вероятность развития ренальной дисфункции у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

Технический результат достигается тем, что перед проведением иммунополихимиотерапии определяют следующие показатели: стадию по классификации Ann Arbor, индекс массы тела, наличие артериальной гипертензии в анамнезе, скорость клубочковой фильтрации и концентрацию NT-proBNP в крови, затем рассчитывают вероятность развития ренальной дисфункции по формуле:

e - число Эйлера, математическая константа, равняется 2,71828,

a - значение индекса массы тела; b = 1, при отсутствии артериальной гипертензии в анамнезе; b = 2, при наличии артериальной гипертензии в анамнезе; c = 1, если диагностируется 1 или 2 стадия по классификации Ann Arbor; c = 2, если диагностируется 3 или 4 стадия по классификации Ann Arbor; d - концентрация NT-proBNP, пмоль/л, пг/мл*0,118; f = 1, если скорость клубочковой фильтрации > 90 мл/мин/1,73 м²; f = 2, если скорость клубочковой фильтрации < 90 мл/мин/1,73 м², переменные: 0.062 -1.753, 1.102, 0.021, 2.265, -5.964 и при P < 0,500 - прогнозируют низкую вероятность развития ренальной дисфункции, при P > 0,500 - прогнозируют высокую вероятность развития ренальной дисфункции.

Предлагаемый нами способ:

- обеспечивает возможность использования на амбулаторном этапе;

- учитывает индивидуальные параметры пациента;

- позволяет спрогнозировать развитие ренальной дисфункции ещё до начала проведения иммунополихимиотерапии.

Способ осуществляется следующим образом.

На амбулаторном этапе, до начала проведения иммунополихимиотерапии пациенту производится расчет индекса массы тела (ИМТ), определяется стадия ДВКЛ по классификации Ann Arbor и наличие артериальной гипертензии в анамнезе.

Перед проведением иммунополихимиотерапии оценивают концентрацию NT-proBNP и креатинина в сыворотке крови. По уровню креатинина рассчитывается скорость клубочковой фильтрации (СКФкр) по формуле СKD-EPIcre (см. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. for the CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med. 2009; 150:604-612. PubMed ID: 19414839).

Далее производится расчет по разработанной формуле прогноза снижения СКФ, Р-вероятность развития дисфункции):

где:

e - число Эйлера, математическая константа, равняется 2,71828.

a = значение индекса массы тела;

b = 1, при отсутствии артериальной гипертензии в анамнезе; b = 2, при наличии артериальной гипертензии в анамнезе;

c = 1, если диагностируется 1 или 2 стадия по классификации Ann Arbor; c = 2, если диагностируется 3 или 4 стадия по классификации Ann Arbor;

d = концентрация NT-proBNP, пмоль/л (пг/мл*0,118);

f = 1, если СКФкр(CKD-EPI)>90 мл/мин/1,73м²; f = 2, если СКФкр(CKD-EPI)<90 мл/мин/1,73м², переменные: 0.062 -1.753, 1.102, 0.021, 2.265, -5.964.

При P < 0,500 - прогнозируют низкую вероятность развития ренальной дисфункции, при P > 0,500 - прогнозируют высокую вероятность развития ренальной дисфункции.

Данный способ основан на результатах продольного исследования больных с впервые выявленной ДВКЛ, получившие специализированное лечение на базе отделения онкогематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава РФ г. Ростов-на-Дону. Из исследования исключались пациенты с установленной сердечной недостаточностью, ИБС, ОИМ и СКФ <30 мл/мин/1,73м². Пациентам проводилась индукционная иммунополихимиотерапия по схеме R-CHOP. Статистический анализ данных проводили с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 23 с использованием метода бинарной логистической регрессии. Чувствительность данного способа составила - 90,8%, Специфичность - 61,9%, точность - 80,2%.

Приводим клинические примеры применения способа.

Клинический пример № 1.

Пациент, мужчина 53 лет, без артериальной гипертензии в анамнезе. Диагноз: диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, NGCB тип, с поражением верхнечелюстной пазухи слева, с деструкцией всех стенок гайморовой пазухи, с распространением в левые отделы полости носа, в решетчатую кость, альвеолярные отростки верхней челюсти, в левые отделы твердого и мягкого неба; лимфоузлы шеи, стадия 4А по классификации Ann Arbor, IPI IV, кл.гр. 2. Противопоказаний к оперативному лечению, химиотерапии не имеет.

Перед проведением курса терапии ИМТ - 23,67; СКФ (СKD-EPIcre) - 103,4 мл/мин/1,73м², уровень NT-proBNP - 58,53 пмоль/л.

Таким образом, a = 23,67; b = 1; c = 2; d = 58,53; f = 1.

Поскольку 0,366<0,500, то вероятность развития ренальной дисфункции низка.

Проведен 1 курс ПХТ по схеме R-CHOP: ритуксимаб 724 мг в/в капельно, доксорубицин 96,5 мг в/в капельно, винкристин 2 мг в/в струйно, циклофосфамид 1448 мг в/в капельно, преднизолон 60 мг №5, на фоне сопроводительной терапии (ондансетрон, омепразол, кетопрофен, хлоропирамин, уромитексан, калия магния аспарагинат, аллопуринол). Осложнений нет, уровень СКФ на протяжении первого курса терапии был более 90 мл/мин/1,73 м².

Клинический пример № 2.

Пациент, женщина 70 лет, с артериальной гипертензией в анамнезе, Диагноз: экстранодальная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, NGCB тип, стадия 4ВХ с поражением желудка, инфильтрацией клетчатки, прорастанием левой доли печени, прилежит к телу поджелудочной железы, забрюшинных лимфоузлов, IPI 3, кл.гр.2.

Перед проведением курса терапии ИМТ - 24,22; СКФ (СKD-EPIcre) - 65,5 мл/мин/1,73 м², уровень NT-proBNP - 224,20 пмоль/л.

Таким образом, a = 24,22; b = 2; c = 2; d = 506,22; f = 2.

Поскольку 0,970>0,500, то вероятность развития ренальной дисфункции оценивается как высокая.

Проведен 1 курс ПХТ 1 линии по схеме R-CHOP: Ритуксимаб 375 мг/м² (630 мг), Циклофосфамид 750 мг/м² (1300 мг), Митоксантрон 10 мг/м² (16 мг), Винкристин 1,4 мг/м² (2 мг), Дексаметазон 60 мг на фоне сопроводительной терапии. На вторые сутки от начала ПХТ было отмечено снижение ренальной функции, которая характеризовалась снижением СКФ до 39,6 мл/мин/1,73 м², что потребовало дополнительной инфузии и стимуляции диуреза.

Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что его применение позволяет до проведения иммунополихимиотерапии у пациентов с ДВКЛ осуществлять прогнозирование развития ренальной дисфункции после лечения, что в свою очередь позволит начать мероприятия по своевременному предупреждению и лечению.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано для прогноза вероятности развития ренальной дисфункции у пациентов с диффузной В- крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) на этапе индукционной иммунополихимиотерапии. Перед проведением иммунополихимиотерапии определяют следующие показатели: стадию по классификации Ann Arbor, индекс массы тела, наличие артериальной гипертензии в анамнезе, скорость клубочковой фильтрации и концентрацию NT-proBNP в крови, затем рассчитывают вероятность () развития ренальной дисфункции по заданной формуле. При менее 0,500 - прогнозируют низкую вероятность развития ренальной дисфункции, при более 0,500 - прогнозируют высокую вероятность развития ренальной дисфункции. Способ позволяет провести своевременные мероприятия, направленные на лечение и предупреждение развития ренальной дисфункции у пациентов с ДВКЛ, за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 2 пр.

Способ прогнозирования вероятности развития ренальной дисфункции при проведении индукционной иммунохимиотерапии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, заключающийся в том, что перед проведением иммунополихимиотерапии определяют следующие показатели: стадию по классификации Ann Arbor, индекс массы тела, наличие артериальной гипертензии в анамнезе, скорость клубочковой фильтрации и концентрацию NT-proBNP в крови, затем рассчитывают вероятность развития ренальной дисфункции по формуле:

где e - число Эйлера, математическая константа, равняется 2,71828;

- значение индекса массы тела;

= 1 при отсутствии артериальной гипертензии в анамнезе;

= 2 при наличии артериальной гипертензии в анамнезе;

= 1, если диагностируется 1 или 2 стадия по классификации Ann Arbor;

= 2, если диагностируется 3 или 4 стадия по классификации Ann Arbor;

- концентрация NT-proBNP, пмоль/л, пг/мл*0,118;

= 1, если скорость клубочковой фильтрации > 90 мл/мин/1,73 м²,

= 2, если скорость клубочковой фильтрации < 90 мл/мин/1,73 м²,

переменные: 0.062, -1.753, 1.102, 0.021, 2.265, -5.964;

и при < 0,500 прогнозируют низкую вероятность развития ренальной дисфункции, при > 0,500 прогнозируют высокую вероятность развития ренальной дисфункции.