Способ прогнозирования эффективности нефропротекции при отборе больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа для проведения процедуры симпатической ренальной денервации почечных артерий Российский патент 2020 года по МПК A61B5/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине и может быть применено с целью определения показаний для денервации почечных артерий при отборе пациентов с резистентной артериальной гипертензией (РАГ), ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа для нефропротекции в условиях кардиологического, терапевтического, эндокринологического и нефрологического стационаров, оборудованных рентген-операционной.

Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД) - лидирующие причины хронической болезни почек (ХБП) [1, 2] и потребности в гемодиализе [3], на их долю приходится более 70% всех случаев терминальной стадии почечной недостаточности [3]. Еще более высок риск почечных осложнений у больных СД на фоне резистентной АГ (РАГ) [4], характеризующейся отсутствием контроля артериального давления (АД) 3-мя и более антигипертензивными препаратами в максимальных дозах, включая диуретик.

Известным способом нефропротекции является применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [5, 6, 7]. Однако у больных РАГ в сочетании с СД нефропротективная эффективность фармакотерапии снижена [8], и темпы ежегодного уменьшения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) могут достигать 10 и более мл/мин/год [9]. Снижение рСКФ за 3 года ≥30% и/или уменьшение рСКФ>5 мл/мин/1,73 м2/год соответствуют быстрому снижению СКФ [10, 11], в связи с чем способность терапии не только улучшать, но и ограничивать такое быстрое ухудшение почечной функции расценивают как проявление нефропротективного эффекта. Ингибиторы глюкозо-натриевого ко-транспортера 2 типа также обладают нефропротективными свойствами [12].

Недостатками фармакотерапии у больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, может быть неизбирательность фармакологических эффектов препаратов, ограниченность их возможностей ввиду крайне высокой степени симпатической гиперактивации [13] и низкой приверженности к лечению как антидиабетическими [14], так и антигипертензивными средствами [15].

Известным нефармакологическим способом лечения РАГ является ренальная денервация с использованием системы внутриартериальной радиочастотной аблации [16], которая по данным регистра SYMPLICTY у части больных может сопровождаться нефропротективными эффектами в виде замедления темпов снижения рСКФ до 1,7 мл/мин/год за 3 года, а при сахарном диабете 2 типа- до 2,6 мл/мин/год [17]. Данная процедура заключается в электротермической деструкции симпатических нервов, идущих к почкам вблизи почечных артерий. Недостаточной валидностью результатов регистра SYMPLICTY является сбор данных из множества центров, где использовались различные методики ренальной денервации (стандартная и дистальная), с различным операторским опытом. Кроме того, несмотря на то, что улучшение функции почек после вмешательства в данном исследовании происходило не у всех больных, его результаты не содержат информации о том, какие факторы являются предикторами реализации нефропротективных эффектов, и зависят ли они от методики ренальной денервации.

Целью изобретения является разработка способа прогнозирования эффективности нефропротекции при отборе больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа для проведения процедуры симпатической ренальной денервации почечных артерий.

Адекватного прототипа предлагаемого изобретения в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено.

Данный способ прогнозирования эффективности нефропротекции при отборе больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, для проведения процедуры симпатической ренальной денервации почечных артерий может быть легко применим как в поликлинике, так и в стационаре, что делает способ доступным в реальной врачебной практике.

Сформулированная задача достигается техническим решением разработки способа, с помощью которого возможно осуществлять отбор пациентов с РАГ, ассоциированной с СД 2 типа, для выполнения процедуры симпатической ренальной денервации почечных артерий, ориентируясь на лабораторные тесты, параметры суточного мониторирования АД и допплерографии почечных артерий.

Данный способ отбора заключаются в следующем: на этапе отбора больных для процедуры ренальной денервации пациенту на фоне подтвержденной неэффективности полнодозовой комбинированной антигипертензивной терапии проводят 24-часовое амбулаторное мониторирование артериального давления (АМАД), согласно общепринятым рекомендациям. По результатам АМАД оценивают среднесуточное пульсовое артериальное давление (ПАД-24) и его вариабельность. Дополнительно у пациента берут образцы венозной крови, из которой определяют уровень HbA1c, тощаковой глюкозы и инсулина крови с расчетом индекса инсулинорезистентности НОМА (НОМА = (уровень глюкозы (ммоль/л) × уровень инсулина (мкМЕ/мл)) / 22,5)), а также проводят допплерографию почечных артерий с расчетом усредненного для двух сторон резистивного индекса (RI) ствола почечных артерий. Окончательная модель R=0,87, R²=0,75, скорректир. R²=0,64, стандартная ошибка оценки = 0,30, p=0,004:

Указанные показатели заносят в уравнение:

Y=-2,47-0,01×X₁+0,1×Х₂-0,2×Х₃+0,06×Х₄+4,46×Х₅

где: Y - переменная-отклик (прогноз эффективности лечения)

-2,47 - стандартизованный коэффициент

X₁-X₅ - значения переменных факторов - предикторов

где:

X₁ - среднесуточное пульсовое артериальное давление, мм рт.ст.

Х₂ - вариабельность среднесуточного пульсового артериального давления,

Х₃ - HbA1c, %

Х₄ - индекс инсулинорезистентности НОМА,

Х₅ - усредненный для двух сторон резистивный индекс в стволе почечных артерий.

В тех случаях, когда в результате внесения данных в уравнение получают значение менее 0,5, прогнозируют нефропротекцию как эффективную, поскольку через 3 года после вмешательства отмечается замедление темпов прогрессирования почечной дисфункции, и проведение симпатической ренальной денервации почечных артерий с этой целью следует считать показанным. В случае, когда значение Y равно 0,5 и более, нефропротекцию прогнозируют как неэффективную и проведение процедуры симпатической ренальной денервации почечных артерий показанным считают непоказанным, так как через 3 года после процедуры происходит дальнейшее быстрое ухудшение функции почек в виде снижения рСКФ≥30% и/или снижения рСКФ>5 мл/мин/1,73 м2/год.

Уравнение применимо для лиц обоего пола, независимо от возраста, исходного наличия хронической болезни почек (ХБП) и способа ренальной денервации.

Формула была разработана при обработке базы данных пациентов, которым проводилась процедура ренальной денервации в НИИ кардиологии Томского НИМЦ. Процедуру ренальной денервации проводят билатерально путем эндоваскулярной радиочастотной аблации почечных артерий с использованием трансфеморального или лучевого доступа согласно протоколу, установленному производителем аблационного устройства [18]. В соответствии с этим протоколом первым шагом является установка аблационного катетера в почечные артерии. Этот катетер удерживается на месте по одной минуте, доставляя радиочастотную энергию. Как правило, интервенционный врач самостоятельно принимает решение о количестве и локации точек аблаций в стволе и ветвях почечных артериях, ориентируясь на их анатомические особенности. Процедура радиочастотной аблации проводится на обеих почках. После завершения процедуры аблационный катетер удаляют. При стандартной методике областью аблации является ствол почечной артерии, при дистальной- ее ветви и дистальная часть ствола.

Новым в предлагаемом способе является применение суммарной оценки лабораторных показателей состояния углеводного обмена (HbA1c и индекса инсулинорезистентности НОМА), параметров АМАД (пульсовое АД и его вариабельность) и показателей допплерографии почечных артерий (резистивные индексы ствола почечных артерий) при отборе пациентов для процедуры симпатической денервации почечных артерий независимо от ее методики, пола, возраста и исходного наличия ХБП.

При использовании предлагаемого способа у больных РАГ, ассоциированной с СД 2 типа, достигают нефропротекции в виде замедления темпов снижения рСКФ≤30% и/или снижения рСКФ<5 мл/мин/1,73 м2/год).

Техническим результатом применения предлагаемого способа является возможность прогнозирования нефропротективной эффективности ренальной денервации, с сохранением всех функций почек и отсутствием осложнений после вмешательства, что снижает риск инвазивных осложнений для пациента и уменьшает стоимость неэффективных затрат на проведение дорогостоящей процедуры.

Отличительные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено при изучении патентной и научно-медицинской литературы.

Данное изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении на этапе отбора пациентов с РАГ, ассоциированной с СД 2 типа, для проведения процедуры симпатической ренальной денервации с целью нефропротекции.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемый способ соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Клинические примеры, подтверждающие возможность нефропротекции у больных РАГ, ассоциированной с СД 2 типа:

Клинический пример 1.

Пациентка С., 54 года, имеющая РАГ в сочетании с СД 2 типа, офисное артериальное давление (АД) 215/90 мм рт.ст., среднесуточное АД (24 чАД (систолическое/диастолическое)) -210/89 мм рт.ст на фоне трехкомпонентной полнодозовой антигипертензивной терапии, включая прием диуретика, исходная рСКФ (по CKD-EPI)-76 мм/мин/1,73 м2, среднесуточная экскреция альбумина с мочой- 42 мг/сут (что соответствует ХБП С2, А2 [7]). Среднесуточное пульсовое АД (ПАД)- 121 мм рт.мт., вариабельность среднесуточного ПАД- 18; по результатам лабораторного исследования уровень HbA1c- 5%, НОМА-индекс инсулинорезистентности 1,34; RI в стволе левой почечной артерии 0,72, правой-0,74. По результатам регрессионного уравнения было получено значение, равное 0,46. Пациентке была выполнена дистальная методика ренальной денервации. Пациентка успешно перенесла процедуру и была выписана из стационара. При последующем наблюдении через 3 года офисное АД составило 153/72 мм рт. ст., степень снижения 24 ч-АД составила -57/-17 мм рт.ст, скорость ежегодного рСКФ- 1,2 мм/мин/1,73 м2/год. Предлагаемый способ лечения позволил пациентке, ранее безуспешно лечившейся комбинацией из 3-х антигипертензивных препаратов, достичь не только существенного снижения АД, но и замедлить темпы ухудшения почечной функции, приближая их к физиологическим возрастным изменениям. Такое замедление прогрессирования почечной дисфункции относится к нефропортекции и может в дальнейшем уменьшить затраты на лечение не только нефропатии, но и тесно связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений, а также расходы здравоохранения на проведение дорогостоящей процедуре гемодиализа.

Клинический пример 2.

Пациент Г., 63 года, имеющий РАГ в сочетании с СД 2 типа, офисное АД 148/81 мм рт.ст, 24 чАД- 159774 мм рт.ст на фоне пятикомпонентной полнодозовой антигипертензивной терапии, включая прием диуретика, исходная рСКФ (по CKD-EPI)-77 мм/мин/1,73 м2, среднесуточная экскреция альбумина с мочой- 35 мг/сут (что соответствует ХБП С2, А2 [7]). Среднесуточное ПАД- 85 мм рт.мт., вариабельность среднесуточного ПАД -11; HbA1c-6,1%, НОМА-индекс -0,84; RI в стволе левой почечной артерии 0,70, правой-0,76. По результатам регрессионного уравнения было получено значение, равное 0,13. Пациенту была выполнена стандартная методика ренальной денервации. Пациент успешно перенес процедуру и был выписан из стационара. При последующем наблюдении через 3 года было отмечено выраженное снижение среднесуточного артериального давления (-28/-17 мм рт.ст), а темпы ежегодного снижения рСКФ составили 2,7 мм/мин/1,73 м2/год. Предлагаемый способ лечения позволил пациенту, ранее безуспешно лечившемуся комбинацией из 5-ти антигипертензивных препаратов, достичь нормализации АД, а также замедлить темпы ухудшения почечной функции, приближая их к физиологическим возрастным изменениям.

Клинический пример 3.

Пациентка А., 62 года, имеющая РАГ в сочетании с СД 2 типа, офисное АД 162/68 мм рт.ст, 24 чАД- 167/71 мм рт.ст на фоне четырех-компонентной полнодозовой антигипертензивной терапии, включая прием диуретика, исходная рСКФ (по CKD-EPI)-76 мм/мин/1,73м2, среднесуточная экскреция альбумина с мочой- 28 мг/сут (признаки ХБП отсутствуют). Среднесуточное ПАД- 95 мм рт.мт., вариабельность среднесуточного ПАД- 12; уровень HbA1c- 5,8%, НОМА-индекс- 9,11; RI в стволе левой почечной артерии-0,84, правой-0,86. По результатам регрессионного уравнения было получено значение, равное 1,1. Пациентке была выполнена стандартная методика ренальной денервации. Пациентка успешно перенесла процедуру и была выписана из стационара. При последующем наблюдении через 3 года после процедуры, несмотря на выраженное снижение артериального давления (Δ АД-24 составило -16/-7 мм рт.ст) и исходное отсутствие ХБП, было отмечено быстрое ухудшение функции почек, и темпы ежегодного снижения рСКФ составили 8,0 мм/мин/1,73 м2/год. Такой результат лечения поражения почек нельзя отнести к успешному.

Клинический пример 4.

Пациентка X., 64 года, имеющая РАГ в сочетании с СД 2 типа: офисное АД 155/62 мм рт.ст, значения 24 чАД -155/71 мм рт.ст на фоне четырех-компонентной полнодозовой антигипертензивной терапии, включая прием диуретика, исходная рСКФ (по CKD-EPI)-58 мм/мин/1,73 м2, среднесуточная экскреция альбумина с мочой- 3 мг/сут (что соответствует ХБП С3а, А1 [7]). Среднесуточное ПАД- 84 мм рт.мт., его вариабельность -18; уровень HbA1c-6,5%, НОМА-индекс - 8,7; PI в стволе левой почечной артерии- 0,73, правой-0,72. По результатам регрессионного уравнения было получено значение, равное 1. Пациентке была выполнена процедура дистальной ренальной денервации. Пациентка успешно перенесла процедуру и была выписана из стационара. При последующем наблюдении, проведенном через 3 года после процедуры, несмотря на выраженное снижение среднесуточного артериального давления (-19/-14 мм рт.ст) отмечалось дальнейшее ухудшение очистительной функции почек и темпы ежегодного снижения рСКФ составили 5,1 мм/мин/1,73 м2/год. Такой результат лечения поражения почек нельзя также считать успешным, и в связи с тем, что через 3 года ХБП стала соответствовать стадии С3б, А1, пациентке была рекомендована консультация нефролога.

Таким образом, комплексная оценка исходных значений среднесуточного пульсового артериального давления и его вариабельности, рутинных показателей углеводного обмена (HbA1c, индекса инсулинорезистентности НОМА) и резистивных индексов в стволах почечных артерий позволяет прогнозировать целесообразность проведения процедуры симпатической денервации почечных артерий с целью нефропротекции в течение 3-х лет наблюдения. Применение данного способа отбора в клинической практике может послужить инструментом оптимизации отбора больных резистентной артериальной гипертонии, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа на симпатическую ренальную денервацию почечных артерий с целью нефропротекции.

Цитируемая литература

1. Farris А.В. and Colvin R.B. Renal Interstitial Fibrosis: Mechanisms and Evaluation. // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. - 2012. - Vol. 21(3). - P. 289-300. doi:10.1097/MNH.0b013e3283521cfa.

2. Шестакова M.B, Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»; 2009: 482 с.

3. USRDS. 2018 Annual Data Report. Volume 2 CKD in the United States 2018; Available from: http://www.urds.org/.

4. De Nicola L., Borrelli S., Gabbai F.B., Chiodini P., Zamboli P., Iodice C., et al. Burden of resistant hypertension in hypertensive patients with non-dialysis chronic kidney disease. // Kidney and Blood Pressure Research. - 2011. - Vol. 34. - P. 58-67. doi: 10.1159/000322923.

5. Williams В., Mancia G., Spiering W., Rosei E.A., Azizi M., Burnier M., et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. // European Heart Journal. - 2018. - Vol. 39. - P. 3021-3104, doi: 10.1093/eurheartj/ehy339

6. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Ишина Т.И., Брагина Г.И., Васильева Л.В. Нефропротективная стратегия в лечении артериальной гипертензии как современная общемедицинская задача. // Российский кардиологический журнал. 2018. - №23(12). - С. 107-118 http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-12-107-118

7. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегия кардио-нефропротекции. // Российский кардиологический журнал. - 2014. - №8(112). - С. 7-37

8. Viazzi F., Piscitelli P., Ceriello A., Fioretto P., Giorda C., Guida P., et al. Resistant hypertension, time-updated blood pressure values and renal outcome in type 2 diabetes mellitus. // Am Heart Assoc. - 2017. - Vol. 6. - P. 006745. doi:10.1161/JAHA.117.006745.

9. Bakris G.L., Williams M., Dworkin L., Elliott W., Epstein M., Toto R., Tuttle K. Preserving Renal Function in Adults With Hypertension and Diabetes: A Consensus Approach. // American Journal of Kidney Diseases. - 2000. - Vol. 36(3). - P. 646-661.

10. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. // Kidney International Supplements. - 2013. - Vol. 3. - P. 136-150 http://www.kidney-international.org

11. Levey A.S., Lesley A.I., Matsushita K., Greene T, Willis K., Lewis E., et al. Decline as an end point for clinical trials in CKD: A Scientific workshop sponsored by the national kidney foundation and the US food and drug administration. // Am J Kidney Dis. - 2014. - Vol. 64(6). - P. 821-835 http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2014.07.030

12. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., Bailey C.J., Ceriello A., Delgado V., et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. // European Heart Journal. - 2019. - Vol. 00. - P. 1-69. doi:10.1093/eurheartj/ehz486

13. Huggett R.J., Scott E.M., Gilbey S.G., Stoker J.B., Mackintosh A.F., Mary D.A.S.G. Impact of type 2 diabetes mellitus on sympathetic neural mechanisms in hypertension // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 3097-3101

14. Polonsky W.H., Henry R.R. Poor medication adherence in type 2 diabetes: recognizing the scope of the problem and its key contributors. // Patient Preference and Adherence. - 2016. - Vol. 10. - P. 1299-1307. http://dx.doi.org/10.2147/PPA.S106821

15. Vrijens В., Antoniou S., Burnier M., de la Sierra A., Volpe M. // Current Situation of Medication Adherence in Hypertension. - Front. Pharmacol. - 2017. - Vol. 8. - P. 1-8. doi: 10.3389/fphar.2017.00100

16. Investigators Simplicity HTN-1. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension. // Hypertension. - 2011. - Vol. 57. -P. 911-917.

17. Mahfoud F., M., Schmieder R., Narkiewicz K., Ewen S., Ruilope L., Schlaich M., Williams В., Fahy M., Mancia G. Effects of renal denervation on kidney function and long-term outcomes: 3-year follow-up from the Global SYMPLICITY Registry. // European Heart Journal. - 2019. - Vol. 00. - P. 1-10 doi:10.1093/eurheartj/ehz118

18. What is RDN? Medtronic renal denervation procedure. Доступно на сайте https://global.medtronic.com/xg-en/healthcare-professionals/therapies-procedures/cardiovascular/renal-denervation/what-is-rdn.html.

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть применено с целью определения показаний для денервации почечных артерий при отборе пациентов с резистентной артериальной гипертензией. Определяют у пациента показатели суточного мониторирования артериального давления (уровня среднесуточного пульсового давления и его вариабельности), рутинных показателей углеводного обмена (HbA1c и индексом инсулинорезистентности НОМА), а также допплерографических данных (резистивных индексов в стволах почечных артерий), с математическим расчетом эффективности ренальной денервации согласно формуле линейного регрессионного уравнения. Уравнение применимо для лиц обоего пола, независимо от возраста, исходного наличия хронической болезни почек и способа ренальной денервации. Способ повышает точность прогноза для нефропротективной эффективности ренальной денервации в виде замедления темпов прогрессирования почечной дисфункции при РАГ, ассоциированной с СД 2 типа, что уменьшает необоснованный риск осложнений от данной процедуры у пациентов с низкой вероятностью эффективного ответа, а также стоимость дорогостоящей процедуры. 4 пр.

Способ прогнозирования эффективности нефропротекции при отборе больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа, для проведения процедуры симпатической ренальной денервации почечных артерий, характеризующийся тем, что пациенту определяют параметры суточного мониторирования артериального давления, допплерографии почечных артерий, оценивают рутинные показатели углеводного обмена и прогноз эффективности лечения определяют по формуле:

Y=-2,47-0,01×Х₁+0,1×X₂-0,2×Х₃+0,06×Х₄+4,46×Х₅

где: Y - переменная-отклик (прогноз эффективности лечения),

-2,47 - стандартизованный коэффициент,

X₁-X₅ - значения переменных факторов - предикторов,

где:

Х₁ - среднесуточное пульсовое артериальное давление, мм рт.ст.,

Х₂ - вариабельность среднесуточного пульсового артериального давления,

Х₃ - HbA1c, %,

Х₄ - индекс инсулинорезистентности НОМА,

Х₅ - средний для двух сторон резистивный индекс в стволе почечных артерий,

и при Y менее 0,5 прогнозируют нефропротекцию как эффективную и проведение процедуры симпатической ренальной денервации почечных артерий показанным, а при значении Y равным 0,5 и более нефропротекцию прогнозируют как неэффективную и проведение процедуры симпатической ренальной денервации почечных артерий непоказанным.