СПОСОБ СОЧЕТАННОЙ РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ЛЕГКИХ И СКЕЛЕТА Российский патент 2024 года по МПК A61M36/00 A61K51/02 A61P35/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к радиологии, в частности к радионуклидной терапии.

В настоящее время в лечении метастатического дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) применяют комплексное лечение, включающее удаление щитовидной железы (ЩЖ) и пораженных метастазами лимфатических узлов, с последующим введением лечебных активностей йода - 131, супрессивную гормонотерапию левотироксином, а при поражении скелета - терапию бисфосфонатами, либо таргетную терапию деносумабом.

Впервые изотоп ¹³¹I в медицине был использован в 1940 г. (Hamilton J.G. et al)., а положительный эффект лечения злокачественной опухоли щитовидной железы впервые описан в 1946 году Leiter L. et al. Радиофармпрепарат (РФП), используемый при РЙТ, представляет собой изотонический раствор Na¹³¹I с pH около 6-7. Период полураспада ¹³¹I - T_1/2 составляет 8,06 суток, средняя мощность β-излучения - 0,606 МэВ, γ-излучения - 0,364 МэВ, максимальная длина пробега β-частиц в ткани щитовидной железы - 2 мм, средняя - 0,5 мм (В.В. Шишкина с соавт. 1988 г.). По данным Закутинского Д.И. с соавторами (1962) резорбция ¹³¹I из желудочно-кишечного тракта составляет практически 100%, тиреоидная ткань в зависимости от функционального состояния способна накопить до 80% активности изотопа введенной в организм, а задерживаемое количество от введенной перорально достигает 30%.

Особенность терапии радиоактивным йодом заключается в уникальном электрохимическом сродстве данного химического элемента с фолликулярными структурами щитовидной железы и клеткам ДРЩЖ из фолликулярного эпителия, т.е. терапия радиойодом является радиотаргетной. Йод в виде различных соединений способен проникать через кишечник в кровяное русло, где током крови доставляется в тиреоидную ткань. По данным Е.Е.Pochin (1971), И.М.Скоробогатова (1980), Е.С.Киселевой и соавторов (1987), способность метастазов захватывать ^131-I в большинстве случаев выявляется через 4-12 недель после отмены тиреоидных гормонов. Этот срок необходим для усиления дифференцировки клеток метастатических очагов под стимулирующим действием тиреотропина (ТТГ). Эффективный период полувыведения йода варьирует от 3 до 12 дней, в среднем 4-6 дней. В процессе лечения всем больным ДРЩЖ с регионарными и отдаленными метастазами вводят радиоактивный йод - 131 с последующим проведением сцинтиграфии всего тела, либо однофотонной эмиссионной компьютерной томографии совмещенной с рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ). Курсы радиойодтерапии проводят через 3-6 месяцев в зависимости от результатов лечения (Пачес А.И., Пропп P.M., 1995). Интервалы не менее 3 месяцев необходимы и для компенсации возможных лучевых повреждений в нормальных органах и тканях. Величина суммарной лечебной активности Na¹³¹I конкретному пациенту варьирует в зависимости от клинических, лабораторных и инструментальных данных обследования и обычно не превышает 37-74 ГБк.

Однако, данным метод лечения может применяться только в концепции тераностического подхода, при регистрации накопления Na¹³¹I по данным ОФЭКТ/КТ в метастатических костных очагах при ДРЩЖ.

Известна радиофармацевтическая композиция (RU 2162714 С1). Изобретение относится к медицине, а именно к радиофармацевтическим препаратам, содержащим радионуклид самарий- 153 , и может быть использовано для лечения костных метастазов злокачественных новообразований, в кости и ревматоидных артритов. Заявленное средство представляет собой радиофармацевтическую композицию, содержащую самарий- 153, самарий в виде комплекса с окса-бис(этиленнитрило)тетраметиленфосфоновой кислотой или ее физиологически приемлемой солью, натрия хлорид, воду для инъекций при определенном соотношении ингредиентов, при этом удельная активность самария- 153 составляет 240-740 МБк/мл, а pH композиции 5-7. Препарат вводят капельно внутривенно с предварительным разведением порции препарата в 50-100 мл физиологического раствора. Для этого устанавливают систему для внутривенных вливаний и начинают капельное введение физиологического раствора. Затем, временно перекрыв зажимом трубку системы, вводят во флакон с физиологическим раствором все требуемое количество препарата, после чего продолжают капельное вливание.

Однако известный способ обладает рядом особенностей, ограничивающих его применение при метастатическом поражении скелета ДРЩЖ, это отсутствие накопления РФЛП ¹⁵³Sm-оксабифор во всех или в ряде метастатических очагов по данным ОФЭКТ/КТ, и невозможность применения полной лечебной активности (1 мКи/кг) при нарушениях кроветворения 1-2 степени.

Техническим решением является разработка способа сочетанного (тандемного) лечения метастатического дифференцированного рака щитовидной железы, позволяющего при разнонаправленном или симметричном накоплении Na¹³¹I и 153Sm-оксабифора в метастатических очагах скелета повысить эффективность радионуклидной терапии в целом.

Клинический результат достигается тем, что так же, как и в известных способах вводят ¹⁵³Sm-оксабифором (Самарий 153 Sm оксабифор/ Samarium, ¹⁵³Sm oxabifor) и Na¹³¹I(Натрия йодид с ¹³¹I / Sodium iodide, ¹³¹I).

Особенностью заявляемого способа является то, что курс сочетанной радионуклидной терапия ¹¹⁵³Sm-oxabifor + Na ¹³¹I проводят по следующей схеме:

- в первый день внутривенно вводят раствор остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП): ¹⁵³Sm-oxabifor- 18-37 МБк/кг и через 24 часа оценивают распределение РФЛП в метатастических очагах по данным ОФЭКТ/КТ,

- на 2 сутки проводят пероральное введение водного раствора Na¹³¹I - 55-74 МБк/кг радиотаргетным РФЛП и через 72 часа оценивают распределение РФЛП в метастатических очагах по данным ОФЭКТ/КТ;

- последующие курсы сочетанной радионуклидной терапии проводят через каждые 4 месяца до наступления клинического эффекта.

Способ осуществляют следующим образом.

Пациенту с дифференцированным раком щитовидной железы и с метастатическим поражением легких и скелета проводят ряд курсов сочетанной радионуклидной терапии ¹⁵³Sm-oxabifor + Na ¹³¹I.

Курс сочетанной (тандемной) двухагентной радионуклидной терапии ¹⁵³Sm+¹³¹I проводят по следующей схеме

В первый день внутривенно вводят раствор остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП): ¹⁵³Sm- oxabifor 18-37 МБк/кг и через 24 часа оценивают распределение РФЛП в метатастических очагах по данным ОФЭКТ/КТ и на 2 сутки проводят пероральное введение водного раствора Na¹³¹I - 55-74 МБк/кг радиотаргетным РФЛП и через 72 часа оценивают распределение РФЛП в метастатических очагах по данным ОФЭКТ/КТ.

Повторные курсы сочетанной радионуклидной терапии в тандемном режиме повторяют с интервалом в четыре месяца до наступления клинического эффекта, при отсутствии противопоказаний.

Способ лечения подтверждается клиническими примерами.

Пример №1.

Пациентка П., 1958 г.р., поступила с диагнозом: C73. Рак щитовидной железы. Папиллярная карцинома. Хирургическое лечение: тиреоидэктомия, 2009 г. Метастазы в легкие и кости - 2017 г. ypT3bN0M1(pulm, oss). Проведено 5 курсов самарий-153-оксабифор. 11 курсов радиойодтерапии. Фолликулярная карцинома. Супрессивная гормонотерапия левотироксином. Стадия IV, II кл. группа.

С 2019 года проведено:

- 5 курсов сочетанной радионуклидной терапии ¹⁵³Sm- oxabifor +Na¹³¹I,

- 6 курсов монотерапии Na¹³¹I.

I курс сочетанной радионуклидной терапии ¹⁵³Sm-oxabifor +Na¹³¹I проведен 05/2019. Биохимические показатели крови: уровень стимулированного тиреоглобулина (ТГ) - 3286 нг/мл, щелочная фосфатаза (ЩФ) - 257 Ед/л.

Пациентке (60 кг) в первый день внутривенно вводили раствор ¹⁵³Sm- oxabifor - 18 МБк/кг (1100 МБК) и через 24 часа оценивали распределение радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) по данным ОФЭКТ/КТ.

На 2 сутки проводили пероральное введение водного раствора Na¹³¹I - 55 МБк/кг (3300 МБк). Через 72 часа провели оценку распределения РФЛП по данным ОФЭКТ/КТ.

После проведенного курса лечения отмечалась выраженная положительная динамика уровня основного онкомаркера тиреоглобулина (от 11/2020 - 1015 нг/мл, от 07/2023 - 175 нг/мл), полное исчезновение болевого синдрома, положительная динамика по данным ОФЭКТ/КТ в виде уменьшения числа и размеров метастатических очагов в скелете.

II курс сочетанной радионуклидной терапии проведен через 4 месяца (09/2019).

III, IV и V курсы сочетанной радионуклидной терапии проведены с интервалами 4 месяца: 01/2020, 05/2020, 09/2020 соответственно.

К моменту V курса сочетанной радионуклидной терапии уровень стимулированного биохимические показатели крови: уровень стимулированного тиреоглобулина (ТГ) - 175 нг/мл, щелочная фосфатаза (ЩФ) - 110 Ед/л., исчезло накопление Na¹³¹I в метастатических очагах, при сохраняющемся патологическом накоплении ¹⁵³Sm-oxabifor в проекциях метастатических очагов в скелете.

Так как к моменту 5 курса тендемной радионуклидной терапии по данным ОФЭКТ/КТ не регистрировалось патологического накопления в метастатических очагах Na¹³¹I и ¹⁵³Sm-oxabifor. В дальнейшем проведено 6 курсов монотерапии Na¹³¹I с интервалом в 4 месяца.

В настоящее время (12/2023 г.) продолжается постоянная супрессивная гормонотерапия левотироксином с целью поддержания целевого уровня ТТГ на уровне 0,05-0,1 мкМЕ/мл, и внутривенное введение золедроновой кислоты каждые 3 месяца. С учетом общей кумулятивной активности РФЛП проведение радионуклидной терапии приостановлено, пациентка находится под динамическим наблюдением. Нарушения кроветворения не отмечено, нежелательных явлений не выявлено, в настоящее время показатели анализов крови удовлетворительные, уровень ТГ - 12 нг/мл.

Пример №2.

Пациентка З., 1969 г.р., поступила с диагнозом: C73. Рак щитовидной железы. Фолликулярная карцинома. Хирургическое лечение: тиреоидэктомия, 2020 г. Метастазы в легкие и кости - 2021 г. ypT2N1bM1(pulm, oss). Проведено 4 курса тандемной радионуклидной терапии (¹⁵³Sm- oxabifor + Na¹³¹I), 4 курса монотерапии самарий-¹⁵³Sm-oxabifor. Супрессивная гормонотерапия левотироксином. Стадия IV, II кл. группа.

С 2020 года проведено:

- 4 курса сочетанной радионуклидной терапии ¹⁵³Sm- oxabifor +Na¹³¹I,

- 4 курса монотерапии ¹⁵³Sm- oxabifor.

I курс сочетанной радионуклидной терапии ¹⁵³Sm-oxabifor +Na¹³¹I проведен 02/2021. Биохимические показатели крови: уровень стимулированного тиреоглобулина (ТГ) - 13958 нг/мл, щелочная фосфатаза (ЩФ) - 452 Ед/л.

Пациентке (54 кг) в первый день внутривенно вводили раствор ¹⁵³Sm- oxabifor - 37 МБк/кг (1998 МБк) и через 24 часа оценивали распределение радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) по данным ОФЭКТ/КТ.

На 2 сутки проводили пероральное введение водного раствора Na¹³¹I - 74 МБк/кг (3996 МБк). Через 72 часа провели оценку распределения РФЛП по данным ОФЭКТ/КТ.

После первого проведенного курса лечения отмечалась выраженная положительная динамика уровня основного онкомаркера тиреоглобулина (от 06/2021 - 2855 нг/мл), установлено полное исчезновение болевого синдрома, положительная динамика по данным ОФЭКТ/КТ в виде уменьшения числа и размеров метастатических очагов в скелете и легких, снижение показателей накопления изотопов в метастатических очагах.

II курс сочетанной радионуклидной терапии проведен через 4 месяца (06/2021).

III и IV курсы сочетанной радионуклидной терапии проведены с интервалами 4 месяца: 10/2021 и 02/2022.

К моменту 4 курса сочетанной радионуклидной терапии уровень стимулированного уровень стимулированного тиреоглобулина (ТГ) - 596 нг/мл, щелочная фосфатаза (ЩФ) - 189 Ед/л., исчезло патологическое накопление Na¹³¹I в метастатических очагах в легких по данным ОФЭКТ/КТ, на фоне структурной редукции метастатических очагов в паренхиме легких, при сохраняющемся патологическом накоплении ¹⁵³Sm-oxabifor в проекциях метастатических очагов в скелете.

В последующем проведено 4 курса монотерапии ¹⁵³Sm-oxabifor - 37 МБк/кг (06/2022, 10/2022, 02/2023, 06/2023).

С учетом общей кумулятивной активности РФЛП, и выявленном через 2 месяца после 4 курса монотерапии снижением уровня тромбоцитов менее 89*10⁹ л проведение радионуклидной терапии также приостановлено, пациентка находится под динамическим наблюдением. В настоящее время (12/2023 г.) показатели общего анализа крови удовлетворительные, уровень ТГ составляет 9 нг/мл, продолжается постоянная супрессивная гормонотерапия левотироксином с целью поддержания целевого уровня ТТГ на уровне 0,1 мкМЕ/мл, и внутривенное введение золедроновой кислоты каждые 3 месяца.

Предложенный способ в клинической практике позволяет обеспечить воздействие одновременно на йодпозитивные и йоднегативные метастатические очаги в скелете, тем самым повысить эффективность сочетанного лечения в целом, не превышая разовую допустимую лучевую нагрузку на красный костный мозг (1-2 Гр), а также обеспечил двойное лечебное воздействие на метастатические костные очаги: радиометаболическое (¹⁵³Sm-оксабифор) и радиотаргетное (Na¹³¹I), в том числе при разнонаправленном накоплении данных вышеуказанных изотопов входящих в состав РФЛП.

Изобретение относится к медицине, а именно к радиологии, и может быть использовано при сочетанной радионуклидной терапии дифференцированного рака щитовидной железы с метастатическим поражением легких и скелета. Способ включает введение ¹⁵³Sm-oxabifor и Na¹³¹I. В первый день внутривенно вводят раствор остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП): ¹⁵³Sm-oxabifor - 18-37 МБк/кг, и через 24 часа оценивают распределение РФЛП в метатастических очагах по данным ОФЭКТ/КТ. На 2 сутки проводят пероральное введение водного раствора Na¹³¹I - 55-74 МБк/кг, через 72 часа оценивают распределение Na¹³¹I в метастатических очагах по данным ОФЭКТ/КТ. Последующие курсы сочетанной радионуклидной терапии проводят через каждые 4 месяца до наступления клинического эффекта. Использование изобретения позволяет обеспечить воздействие одновременно на йодпозитивные и йоднегативные метастатические очаги в скелете, тем самым повысить эффективность сочетанного лечения в целом, не превышая разовую допустимую лучевую нагрузку на красный костный мозг, а также обеспечивает двойное лечебное воздействие на метастатические костные очаги: радиометаболическое (¹⁵³Sm-oxabifor) и радиотаргетное (Na¹³¹I), в том числе при разнонаправленном накоплении данных вышеуказанных изотопов, входящих в состав РФЛП. 2 пр.

Способ сочетанной радионуклидной терапии дифференцированного рака щитовидной железы с метастатическим поражением легких и скелета, включающий введение ¹⁵³Sm-oxabifor и Na¹³¹I, отличающийся тем, что курс сочетанной радионуклидной терапии ¹¹⁵³Sm-oxabifor + Na ¹³¹I проводят по следующей схеме:

- в первый день внутривенно вводят раствор остеотропного радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП): ¹⁵³Sm-oxabifor - 18-37 МБк/кг, и через 24 часа оценивают распределение РФЛП в метатастических очагах по данным ОФЭКТ/КТ,

- на 2 сутки проводят пероральное введение водного раствора Na¹³¹I - 55-74 МБк/кг, через 72 часа оценивают распределение Na¹³¹I в метастатических очагах по данным ОФЭКТ/КТ;

- последующие курсы сочетанной радионуклидной терапии проводят через каждые 4 месяца до наступления клинического эффекта.