2-(ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)-ЭТАНАМИД ПЕНТАНДИОВОЙ-1,5 КИСЛОТЫ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19 И ЕЕ СИМПТОМОВ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/417 A61P31/14 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, и представляет собой применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли для лечения COVID-19 и ее симптомов.

Уровень техники

Коронавирусы (Coronaviridae) - это большое семейство РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать человека и некоторых животных. Современная классификация включает четыре группы - альфа-, бета-, гамма- и дельта-коронавирусы.

Коронавирус SARS-CoV-2, являющийся возбудителем COVID-19, значительно отличается от ранее известных коронавирусов, в частности от вируса SARS-CoV-1 (а также MERS-CoV и других представителей семейства корнавирусов) как по строению, так и по степени вирулентности и воздействия на организм (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33024307/).

Международная классификация болезней 10-й пересмотр (МКБ-10) разделяет COVID-19 (коды МКБ-10: U07.1 и U07.2) и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) (коды МКБ-10: J00-J06; J20-J22), вызываемые вирусами гриппа типа А и В, респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), вирусом парагриппа, риновирусами, аденовирусами, человеческими метапневмовирусами, сезонными коронавирусами, как разные заболевания.

Для заболевания COVID-19 у взрослых характерно наличие клинических симптомов ОРВИ: повышение температуры тела, сухой кашель, одышка, чувство заложенности в грудной клетке, утомляемость, миалгия, спутанность сознания, тошнота, диарея, рвота. Особое внимание обращают на потерю обоняния, вкуса и, что существенно отличает COVID-19 от гриппа и других респираторных заболеваний, – нарушение тригеминальной чувствительности полости рта. Симптомы в дебюте инфекции могут не сопровождаться лихорадкой. Как правило, к 6–8-му дню болезни появляются одышка, лимфопения со снижением уровня Т-лимфоцитов, поражение периферических отделов легких. Неблагоприятный вариант развития заболевания сопровождается нарастанием дыхательной недостаточности, развитием ОРДС, системного васкулита, сепсиса с множественным тромбозом жизненно важных органов и летальным исходом.

Кроме того, клинические варианты и проявления COVID-19 включают пневмонию без дыхательной недостаточности, пневмонию с острой дыхательной недостаточностью (ОДН), мультисистемный воспалительный синдром (МВС) у детей, связанный с SARS-CoV-2, протекающий с симптоматикой неполного синдрома Кавасаки, а также гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом/синдромом активации макрофагов/гемофагоцитарным синдромом (ГФС) септический (инфекционно-токсический) шок, ДВС-синдром, тромбозы и тромбоэмболии, изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения, кожные сыпи.

Тяжелое течение может прогрессировать развитием нарушений гемостаза, цитокинового шторма, сепсиса, полиорганной недостаточности. Лимфопения и нарушение свертываемости крови являются одними из ключевых факторов тяжелого течения новой коронавирусной инфекции COVID-19, вызываемой вирусом SARS-CoV-2.

С учетом темпов распространения COVID-19 по всему миру, тяжести заболевания и количества летальных случаев, а также установленным фактам различных пост-ковидных осложнений у перенесших данное заболевание пациентов, существует огромная необходимость в эффективных средствах лечения и профилактики данного заболевания и его симптомов.

В настоящее время можно выделить несколько потенциальных этиотропных препаратов, которые предполагалось использовать при лечении COVID-19, к ним относятся фавипиравир, гидроксихлорохин, хлорохин, лопинавир/ритонавир, азитромицин (в сочетании с гидроксилорохином), препараты интерферонов, а также ремдесивир и умифеновир. Обычно проходит достаточное количество времени от получения первоначальных перспективных результатов в доклинических исследованиях до завершения полноценных клинических исследований (КИ) и внедрения препаратов в медицинскую практику, однако ситуация с пандемией COVID-19 снизила строгость к проведению КИ, в результате чего первоначально выведенные на рынок лекарства в дальнейшем показали отсутствие эффективности, либо наличие неприемлемых побочных эффектов. Например, ранее сообщалось об активности гидроксихлорохина и хлорохина в отношении коронавируса и синергетического действия гидроксихлорохина в комбинации с азитромицином, однако впоследствии были обнаружены неприемлемые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы и ВОЗ завершила исследования (Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ. 2020;369:m1849., Borba M, Val F, Sampaio VS, Alexandre M, Melo GC, Brito M, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2020;3:e208857.). Другим примером может послужить комбинация лопинавира с ритонавиром – несмотря на данные об эффективности указанной комбинации в отношении SARS-CoV-1 (Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004;59:252-256.) была показана неэффективность указанной комбинации в отношении ингибирования SARS-CoV-2 (RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020;396:1345–52.).

Аналогичные результаты были получены и для умифеновира. Указанный препарат рассматривался в качестве перспективного для лечения COVID-19 на основании данных о снижении репродукции вируса SARS-CoV-1 in vitro (Khamitov R.A., Loginova S., Shchukina V.N., Borisevich S.V., Maksimov V.A., Shuster A.M. [Antiviral activity of arbidol and its derivatives against the pathogen of severe acute respiratory syndrome in the cell cultures] Vopr Virusol. 2008;53:9–13). Однако клинические исследования на пациентах с COVID-19 не подтвердили предположения о его эффективности в отношении SARS-CoV-2 (Lian N, Xie H, Lin S, Huang J, Zhao J, Lin Q. Umifenovir treatment is not associated with improved outcomes in patients with coronavirus disease 2019: a retrospective study. Clin Microbiol Infect. 2020;26:917–21.).

Похожая ситуация наблюдается и в отношении других перспективных препаратов, проявляющих ингибирующую активность в отношении SARS-CoV-1. Так были получены данные о неэффективности ремдесивира (Wang Y, Zhang D, Du G, Du R, Zhao J, Jin Y, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395:1569–78., Goldman JD, Lye D, Hui DS, Marks KM, Bruno R, Montejano R, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe COVID-19. N Engl J Med. 2020;383:1827–37.), фавипиравира (Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J, et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: an open-label control study. Engineering (Beijing). 2020;6:1192–8.) и интерферона-б2b (Wang N, Zhan Y, Zhu L, Hou Z, Liu F, Song P, et al. Retrospective multicenter cohort study shows early interferon therapy is associated with favorable clinical responses in COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020;28:455–64.) для терапии COVID-19, вызванной SARS-CoV-2.

Однако, с учетом серьезности последствий и скорости распространения COVID-19, имеющиеся на сегодня сведения о результатах терапии данными препаратами свидетельствуют о необходимости поиска новых соединений, эффективных в отношении COVID-19 и ее симптомов, вызванных SARS-CoV-2.

Известно применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, который обладает выраженной противовирусной активностью против широкого спектра вирусных возбудителей, в том числе вируса гриппа, при различных патологических состояниях [Патент РФ № 2141483, 20.11.1999 г.].

2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты

Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения вирусного гепатита C. Данное средство может также вводиться в комбинации с пэгилированным интерфероном и рибавирином. Известна также фармацевтическая композиция 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения вирусного гепатита C, обладающая выраженным противовирусным действием и эффективная в лечении вирусного гепатита C, позволяющая существенно снизить частоту побочных эффектов противовирусной терапии [Патент РФ № 2496512, 27.10.2013 г.]

Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей для предотвращения или лечения заболеваний, вызванных (+)РНК-содержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов или роду флавивирусов, [WO2014035297, 29.08.2013 г.].

Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов, за счет восстановления или увеличения плотности интерфероновых рецепторов для преодоления резистентности к терапии интерферонами [Патент РФ № 2595862, 27.08.2016 г., Патент РФ № 2668538, 01.10.2018 г.].

В качестве прототипа настоящего изобретения можно считать решение, описанное в источнике [Патент ЕА 020283], из которого известно применение композиции, содержащей 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, для лечения и профилактики высокопатогенных инфекционных заболеваний, в частности острых респираторных вирусных заболеваний ОРВИ, и тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), обусловленного коронавирусом IV генотипа.

При этом из уровня техники не известна терапевтическая активность 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в отношении COVID-19 и ее симптомов, вызванных вирусом SARS-CoV-2.

Таким образом, задачей данного изобретения является расширение арсенала средств для профилактики, лечения и повышения эффективности лечения COVID-19 и ее симптомов, вызванных вирусом SARS-CoV-2.

Раскрытие изобретения

В настоящем изобретении предложено применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве для лечения COVID-19 и ее симптомов.

В одном из вариантов настоящего изобретения COVID-19 протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме.

В одном из вариантов настоящего изобретения COVID-19 протекает с проявлениями пневмонии и/или тяжелого острого респираторного дистресс синдрома.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы COVID-19 затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно кишечного-тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы COVID-19 относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель; сердечно-сосудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию; генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль; неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна; симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий; симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и снижение аппетита; скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах; психологическим/психиатрическим симптомам, включая симптомы депрессии, симптомы беспокойства; ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха; дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь; проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам ОРВИ, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы ОРВИ представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет.

В одном из вариантов настоящего изобретения указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 0,1-100 мг/кг массы тела.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 0,5-5 мг/кг массы тела.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в двойной дозировке в зависимости от возраста в первые три дня проявления выраженных симптомов.

В одном из вариантов настоящего изобретения лечение проводят в течение 1-14 дней.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение 3, 5, 7, 10 или 14 дней.

В одном из вариантов настоящего изобретения доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 30 до 180 мг/сутки.

В одном из вариантов настоящего изобретения доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 60 до 180 мг/сутки.

В одном из вариантов настоящего изобретения доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 60 до 120 мг/сутки.

В одном из вариантов настоящего изобретения доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 90 до 180 мг/сутки.

В одном из вариантов настоящего изобретения доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет 30 мг/сутки, 60 мг/сутки, 90 мг/сутки, 120 мг/сутки, 180 мг/сутки.

В одном из предпочтительных вариантов настоящего изобретения доза составляет 90 мг/сутки.

В одном из наиболее предпочтительных вариантов настоящего изобретения доза составляет 180 мг/сутки в первые 1-3 дня лечения.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве

- 30 мг/сутки в течение 3, 5, 7, 10 или 14 дней, или

- 60 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 30 мг в сутки на 4-5 день лечения, на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве

- 60 мг/сутки в течение 3, 7, 10 или 14 дней, или

- 120 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 60 мг в сутки на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве

- 90 мг/сутки в течение 3, 7, 10 или 14 дней, или

- 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде твердой лекарственной формы, такой как капсулы.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде жидкой лекарственной формы.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят взрослому пациенту.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят ребенку.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят ребенку в возрасте от 7 лет.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят ребенку в возрасте от 3 до 6 лет.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль применяют для получения фармацевтической композиции для лечения COVID-19 и ее симптомов.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль применяют для получения лекарственного средства для лечения COVID-19 и ее симптомов.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к способу лечения COVID-19 и ее симптомов, включающему введение эффективного количества 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли пациенту с COVID-19.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к способу лечения COVID-19 и ее симптомов, отличающемуся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или лекарственному средству, содержащим 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве, для применения для лечения COVID-19 и ее симптомов, как описано выше.

В одном из вариантов настоящего изобретения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль применяют в качестве упреждающей противовоспалительной терапии.

Техническими результатами настоящего изобретения являются:

- снижение риска развития и последствий вирусной пневмонии, в том числе существенное снижение риска развития дыхательной недостаточности и вторичной бактериальной инфекции;

- снижение риска возникновения пост-ковидных симптомов и продолжающегося симптоматического COVID-19;

- повышение длительности профилактического эффекта препарата по настоящему изобретению в отношении повторного заражения COVID-19 после выздоровления пациента;

-снижение риска развития психо-неврологических последствий COVID-19;

-снижение риска развития нейросенсорных последствий COVID-19;

-снижение риска развития респираторных последствий COVID-19;

-снижение риска развития сердечно-сосудистых последствий COVID-19;

- снижение риска тромбообразования при COVID-19;

-снижение риска развития последствий COVID-19 со стороны ЖКТ;

-снижение риска развития иммунопатологических последствий COVID-19;

-снижение риска развития последствий COVID-19 со стороны системы кроветворения;

-снижение риска развития эндокринных последствий COVID-19;

-снижение риска развития последствий COVID-19 со стороны функции почек;

-снижение риска развития репродуктивных последствий COVID-19;

-снижение риска развития общесоматических последствий COVID-19;

- повышение эффективности применения антиагрегантов в терапии COVID-19;

- ускорение процесса регенерации и восстановления функции внешнего дыхания легких в процессе лечения COVID-19 и пост-ковидный период;

- повышение эффективности антиоксидантов и антигипоксантов в терапии COVID-19;

- ускорение сроков восстановления сатурации;

- расширение арсенала лекарственных средств для лечения COVID-19 и ее симптомов, обусловленной различными штаммами вируса SARS-CoV-2.

Авторами настоящего изобретения неожиданно было выявлено, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты эффективен в лечении COVID-19 и ее симптомов, усиливая при этом эффективность лекарственных средств, таких как антиагреганты, антиоксиданты, антигипоксанты, ноотропы и адаптогены, сокращая длительность и уменьшая тяжесть заболевания.

Дополнительно широкий спектр фармакологической активности 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты дает возможность сократить дозы и количество вводимых в комплексе с ним препаратов, что позволяет снизить частоту возможных побочных явлений.

Поставленная задача решается, а результат достигается путем использования 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в терапии COVID-19 и ее симптомов.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Терапевтическая активность 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в отношении лечения COVID-19 и ее симптомов подтверждена следующими примерами, не ограничиваясь ими.

Пример 1. Оценка клинической эффективности и безопасности применения препарата Ингавирин® у пациентов с COVID-19.

Оценка клинической эффективности и безопасности применения препарата Ингавирин® у пациентов с COVID-19 проводилась на выборке из 80 субъектов (по 40 человек в каждой из двух когорт).

В клиническое исследование включались пациенты, которым врач ранее назначил препарат Ингавирин®, капсулы, 90 мг и/или стандартную терапию COVID-19, в возрасте 18–75 лет включительно с диагнозом COVID-19, выставленным на основании лабораторного подтверждения наличия вируса SARS-CoV-2, проведенным не ранее чем за 14 дней до госпитализации, и/или двусторонних изменений в лёгких, характерных для COVID-19, по данным КТ органов грудной клетки.

В исследование также включались пациенты со среднетяжелой формой (t ≥ 38.0°C; ЧДД > 22/мин; SpO2 < 95%), которым не требуется инвазивная вентиляция легких и/или HFNT (высокопоточная назальная терапия, High flow nasal therapy), и/или ЭКМО (экстракорпоральная мембранная оксигенация) на момент начала терапии COVID-19 (на основании ВМР) и пациенты, нуждающиеся в кислородотерапии с категорией 4 по шкале ВОЗ.

В исследовании также оценивались количество и частота НЯ (нежелательных явлений) и СНЯ (серьезных нежелательных явлений).

Контрольная группа (СТ) получала стандартную терапию коронавирусной болезни 2019 (Coronavirus Disease 2019, COVID-19) в соответствии с актуальными требованиями Минздрава России.

Группа Ингавирина® получала лечение по 2 капсулы (180 мг) препарата в первые 3 дня заболевания и по 1 капсуле (90 мг) в последующие 4 дня заболевания внутрь 1 раз в день.

Оценка терапевтической эффективности

Основным параметром эффективности являлось время до клинического улучшения. Наличие всех нижеперечисленных факторов в течение 48 ч:

• Температура тела ≤ 37,5°C без приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и/или парацетамола;

• ЧДД ≤ 22 мин без кислородотерапии;

• SpO2 ≥ 95% без кислородотерапии;

Время до наступления улучшения анализировалось с помощью регрессионной модели Кокса и метода Каплана-Мейера. В качестве времени использовался параметр – количество дней до наступления события.

Среднее время наступления события (M±SD) составило 7.1±1.0 день в группе стандартной терапии и 4.5±1.0 дня в группе Ингавирина®.

Доля пациентов с клиническим улучшением к дню 2–21. Наличие всех нижеперечисленных факторов в течение 48 ч:

При анализе с помощью точного критерия Фишера выявлено статистически значимое различие частоты выздоровления между группами в день 5 (p = 0.015). Так в группе СТ наблюдалось 64.1% выздоровлений ко дню 5, в группе Ингавирина® 89.2%.

Среднее время до достижения SpO2 ≥ 95%

Среднее время составило 6.4 и 3.6 дня в группах стандартной терапии и Ингавирина® соответственно. Когорты продемонстрировали значимое статистическое различие.

Среднее время до достижения 3 категории и ниже по шкале ВОЗ

Выявлены статистически значимые различия по времени достижения 3 категории и ниже по шкале ВОЗ (госпитальные пациенты без необходимости в оксигенотерапии или амбулаторные пациенты с/без ограничения активности). HR = 1.8 (p = 0.020), среднее время 14.9 дней в группе СТ и 10.3 дней в группе Ингавирина®.

Кроме того, было установлено, что в группе Ингавирина® увеличена доля пациентов с баллом ≤ 2 (кашель редкий в течение дня и/или приводящий к прерыванию сна не более чем 2 раза за ночь) при оценке по шкале дневного и ночного кашля к Дню 2–21, увеличена доля пациентов с уменьшением до 3 категории и ниже по шкале ВОЗ к Дню 2–21, увеличена доля пациентов со средним изменением категории по шкале ВОЗ к Дню 2–21 в сторону уменьшения по сравнению с исходным значением, а также снижено среднее время до достижения балла ≤ 2 по шкале NEWS (пациент не требует консультации врача интенсивной терапии и маршрутизации в ОРИТ).

Оценка безопасности. Нежелательные явления.

В ходе исследования в отношении нежелательных явлений статистически значимых различий между группами не выявлено.

Таким образом, результаты вышеприведенных клинических исследований однозначно подтверждают эффективность Ингавирина® (содержащего в качестве действующего вещества 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты) для лечения COVID-19, а также отсутствие каких-либо побочных эффектов, выходящих за пределы утвержденной на данный момент стандартной терапии пациентов с коронавирусной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно К лечению COVID-19 и ее симптомов. Раскрывается применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в виде твердой лекарственной формы для лечения COVID-19 и ее симптомов, где доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 90 до 180 мг/сутки. Применение изобретения позволяет снизить риск возникновения пост-ковидных симптомов и продолжающегося симптоматического COVID-19, снизить риск развития последствий COVID-19 со стороны ЖКТ, снизить риск развития респираторных последствий COVID-19, ускорить процесс регенерации и восстановления функции внешнего дыхания легких в процессе лечения COVID-19 и пост-ковидный период и расширить арсенал лекарственных средств для лечения COVID-19 и ее симптомов, обусловленной различными штаммами вируса SARS-CoV-2. 18 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в виде твердой лекарственной формы для лечения COVID-19 и ее симптомов, где доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 90 до 180 мг/сутки.

2. Применение по п. 1, где COVID-19 протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме.

3. Применение по п. 1, где COVID-19 протекает с проявлениями пневмонии и/или тяжелого острого респираторного дистресс синдрома.

4. Применение по п. 1, где указанные симптомы затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно-кишечного тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза.

5. Применение по п. 1, где указанные симптомы COVID-19 относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель, сердечно-сосудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию, генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль, неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна, симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий, симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и снижение аппетита, скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах, психологическим/психиатрическим симптомам, включая симптомы тревоги и депрессии, симптомы беспокойства, ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха, дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь, проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам ОРВИ, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам.

6. Применение по п. 5, где указанные симптомы ОРВИ представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию.

7. Применение по п. 5, где указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему.

8. Применение по п. 5, где указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки.

9. Применение по п. 4, где указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию.

10. Применение по п. 5, где указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови.

11. Применение по п. 5, где указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет.

12. Применение по п. 5, где указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью.

13. Применение по п. 1, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в двойной дозировке в зависимости от возраста в первые три дня проявления выраженных симптомов.

14. Применение по п. 1, отличающееся тем, что доза 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли составляет 90 мг/сутки, 120 мг/сутки, 180 мг/сутки.

15. Применение по п. 1, где доза составляет 180 мг/сутки в первые 1-3 дня лечения.

16. Применение по п. 1, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве

- 90 мг/сутки в течение 7, 10 или 14 дней, или

- 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения, 4-10 день лечения, или 4-14 день лечения.

17. Применение по п. 16, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 180 мг в сутки в 1-3 дни начала лечения, и в количестве 90 мг в сутки на 4-7 день лечения.

18. Применение по п. 1, отличающееся тем, что 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.

19. Применение по п. 1, отличающееся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой капсулы.