Способ определения вероятности наличия уязвимых атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома и чрескожного коронарного вмешательства Российский патент 2024 года по МПК A61B10/00 A61B5/145 

Изобретение относится к области медицины, а конкретнее к области кардиологии, и касается способа определения вероятности наличия уязвимых атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у пациентов с острым коронарным синдромом.

За дестабилизацию атеросклеротических бляшек отвечает не только изменение ее липидного состава, но и инфильтрация иммуновоспалительными клетками и деградация внеклеточного матрикса сосудистой стенки, а также активная воспалительная реакция и неоваскуляризация бляшки. К уязвимым бляшкам относятся любые типы бляшек с высокой вероятностью тромботических осложнений и быстрым прогрессированием (тонкая фиброзная покрышка, большой липидный пул, инфильтрация воспалительных клеток (особенно макрофагов), ремоделирование внеклеточного матрикса, неоваскуляризация и кровоизлияние в бляшку).

Уязвимые бляшки являются основной причиной острого коронарного синдрома и внезапной смерти. В последние годы активно развивается направление кардиоваскулярной визуализации - внутрисосудистый ультразвук, магнитный резонанс высокого разрешения, позитронно- эмиссионная томография-компьютерная томография, оптическая когерентная томография, мультиспиральная компьютерная томография, которые позволяют получать представление о характеристиках уязвимых бляшек in vivo.

Известен способ оценки стабильности атеросклеротической бляшки посредством интраваскулярной оптической когерентной томографии (Патент № 2767875 C1).

Недостатком данного способа является использование дорогостоящей аппаратуры, необходимость участия высококвалифицированных специалистов для выполнения сложных интервенционный исследований, что вносит ограничения по внедрению данного способа в реальную клиническую практику.

Известен также способ определения вероятности наличия нестабильных атеросклеротических бляшек (Патент № 2665139 C1), в котором оценивали окислительный биомаркер - тест FORT, воспалительные биомаркеры: вч-СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, МСР-1. Сложность метода в том, что все пациенты поступали на большую открытую операцию аорто-коронарного шунтирования и им проводилась эндартерэктомия (удаление бляшек) из коронарных артерий с последующим их гистологическим анализом. Данный способ взят нами за прототип.

Задачей заявленного изобретения является создание неинвазивного биохимического способа определения вероятности наличия уязвимых атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у пациентов после острого коронарного синдрома и ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство)-стентирования инфаркт-связанной артерии, что позволит ускорить методы профилактики и интенсификации липидснижающей терапии в дальнейшем.

Способ заключается в том, что в сыворотке крови пациента с острым коронарным синдромом, не достигших целевого уровня ЛПНП (липопротеины низкой плотности) (до 1,4 ммоль/л) спустя 1 месяц на статинотерапии в максимальной дозировке определяют уровень биомаркеров воспаления и матриксного ремоделирования: галектина-3, матриксной металлопротеиназы 9 типа (MMP-9), тканевого ингибитора металлопротиназ 1 типа (TIMP-1), липокалина, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (NGAL). При наличии уровня биомаркеров выше заданного порогового уровня можно говорить о вероятности наличия уязвимых бляшек в коронарных артериях у пациента с острым коронарным синдромом.

Дополнительно, в контрольных целях, возможно проведение МСКТ (мультиспиральной компьютерной томографии) и выявление критериев уязвимости атеросклеротических бляшек в коронарных артериях.

Способ осуществляли следующим образом. У пациентов спустя 1 месяц после ОКС производился забор крови в 2 желтые пробирки объемом 5 мл с активатором свертывания и гелем для оценки биомаркеров воспаления и матриксного ремоделирования: галектина-3, матриксной металлопротеиназы 9 типа (MMP-9), тканевого ингибитора металлопротиназ 1 типа (TIMP-1), липокалина, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (NGAL). Желтые пробирки центрифугировались и сыворотка крови замораживалась при температуре -27°С, далее подвергалась ИФА по потребности.

Также дополнительно пациентам на этом же визите выполняется мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий (МСКТ) на аппарате для оценки стентированных и нестентированных артерий (параметр включения в исследование - остаточные стенозы до 50% в неинфаркт-связанных артериях). По данным МСКТ анализируются следующие критерии уязвимости: увеличение объема бляшки, приводящее к относительному расширению диаметра коронарной артерии- положительное ремоделирование, участок низкой плотности в бляшке (менее 30 HU) , точечные кальцинаты в составе бляшки (кальцификация менее 3мм в любом направлении в пределах бляшки) ,феномен «кругового свечения» (≤130 HU) - кольцевидное усиление рентгеновской по периферии бляшки.

Повторно забор крови на биомаркеры (MMP-9, TIMP-1, Galectin-3, NGAL) и дополнительная оценка критериев уязвимости по данным МСКТ проводилась через 12 месяцев. Все это время пациенты получали комбинированную гиполипидемическую терапию (1 группа - статины в максимальной дозировке аторвастатин 80мг/розувастатин 40мг+эзетимиб, 2 группа - статины в максимальной дозировке аторвастатин 80мг/розувастатин 40мг+ингибиторы PCSK9).

Нами была разработана прогностическая модель для определения вероятности выявления УБ в зависимости от уровня биомаркеров методом бинарной логистической регрессии. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

P = 1 / (1 + e^-z) * 100 (%)

z = 0,186 + 0,066*X_ММР-9 – 0,049*X_TIMP-1 -0,032*X_GAL-3 -0,003*X_NGAL, (1)

где P – вероятность выявления УБ (%), X_MMP-9 – уровень ММР-9 в крови (нг/мл), X_TIMP-1 – уровень TIMP-1 в крови (нг/мл), X_GAL-3 – уровень GAL-3 в крови (нг/мл), X_NGAL – уровень NGAL в крови (нг/мл).

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, 30,7% дисперсии вероятности выявления УБ определяются факторами, включенными в модель (1).

Исходя из значений регрессионных коэффициентов, уровень MMP-9 имел прямую связь с вероятностью выявления УБ. Такие предикторы, как – уровень Gal-3, TIMP-1, NGAL- отличались обратной связью с вероятностью развития УБ. Характеристики каждого из факторов представлены в таблице 1. ROC-кривая приведена на фиг. 1.

Площадь под ROC-кривой составила 0,85±0,53 (95% ДИ: 0,70-0,91). Значение логистической функции в точке cut-off составило 48%. При значениях P выше или равных 48% определялся высокий риск выявления УБ, а при значениях P<48% – низкий риск выявления УБ. Чувствительность и специфичность модели при данном пороговом значении составили 81,0% и 76,9%, соответственно.

Способ иллюстрируется клиническими примерами.

1) Пациент С., 50 лет с диагнозом: ИБС. Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с формированием з. Q передней стенки ЛЖ от (10.10.2022г). Коронарография, стентирование ПМЖВ от 10.10.2022г. Гипертоническая болезнь III ст, риск 4. ХСН I. При поступлении было выполнено ЧКВ инфаркт связанной артерии (ПМЖВ), по данным коронарографии оставался стеноз 30% в ПКА. Пациент в течение месяца получал Аторвастатин 80 мг, через месяц на втором контрольном визите по данным липидного спектра крови ЛПНП не достиг целевых значений (до 1,4 ммоль/л) и был равен 2,3 ммоль/л, в дополнение к Аторвастатину был назначен Эзетимиб 10мг. Также на этом же визите была выполнена МСКТ коронарных артерий- выявлены критерии уязвимости атеросклеротических бляшек – положительное ремоделирование и участок низкой плотности в нестентированных артериях.

По результатам ИФА: MMP9-15,38 нг/л, TIMP-1-10,57нг/мл, Galectin-3-6,17 нг/мл, NGAL-78,4 нг/мл

Полученные значения подставляем в уравнение, вычисленное в результате бинарной логистической регрессии (1):

P = 1 / (1 + e^-z) * 100%

z = 0,186 + 0,066*15,38(ММР-9) – 0,049*10,57(TIMP-1) -0,032*6,17(GAL-3)-0,003*78,4(NGAL)=0,256

Р=56,5% - высокий риск выявления уязвимой бляшки (cut-off 48%), что сопоставимо с данными МСКТ

где P – вероятность выявления УБ (%), XMMP-9 – уровень ММР-9 в крови (нг/мл), XTIMP-1 – уровень TIMP-1 в крови (нг/мл)XGAL-3 – уровень GAL-3 в крови (нг/мл), XNGAL – уровень NGAL в крови (нг/мл).

Через 12 месяцев на фоне высокоитенсивной липидснижающей терапии проведен контрольный визит с забором крови на биомаркеры и МСКТ коронарных артерий.

По результатам ИФА: MMP9-33,6 нг/л, TIMP-1-11,43нг/мл, Galectin-3-52,1 нг/мл, NGAL-352,4 нг/мл,

По МСКТ- критерии уязимости не выявлены (положительная динамика в сравнении с 2022г)

Полученные значения подставляем в уравнение, вычисленное в результате бинарной логистической регрессии (1):

P = 1 / (1 + e^-z) * 100%

z = 0,186 + 0,066*33,6(ММР-9) – 0,049*11,43(TIMP-1) -0,032*52,1(GAL-3)-0,003*352,4(NGAL)=0,256

Р=29% - низкий риск выявления уязвимой бляшки (cut-off 48%), что сопоставимо с данными МСКТ

2) Пациентка Г., 46 лет с диагнозом: ИБС. Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST без формирования з. Q нижней стенки ЛЖ от (15.11.2022г). Коронарография, стентирование ПКА от 15.11.2022г. Гипертоническая болезнь III ст, риск 4. ХСН I. При поступлении было выполнено ЧКВ инфаркт связанной артерии (ПКА)-радикально (в других артериях остаточных стенозов не было выявлено). Пациентка в течение месяца получала Аторвастатин 80 мг, через месяц на втором контрольном визите по данным липидного спектра крови ЛПНП не достиг целевых значений (до 1,4 ммоль/л) и был равен 4,66 ммоль/л, в дополнение к Аторвастатину был назначен ингибитор PCSK-9 (Пралуэнт 300 мг). Также на этом же визите была выполнена МСКТ коронарных артерий- критериев уязвимости не было выявлено.

По результатам ИФА: MMP9-28,42 ммоль/л, TIMP-1-16,4нг/мл, Galectin-3-40,37 нг/мл, NGAL-162,86 нг/мл

Полученные значения подставляем в уравнение, вычисленное в результате бинарной логистической регрессии (1):

P = 1 / (1 + e^-z) * 100%

z = 0,186 + 0,066*28,42(ММР-9) – 0,049*16,4(TIMP-1) -0,032*40,37(GAL-3)-0,003*162,86(NGAL)=-0,534

Р=36,9% - низкий риск выявления уязвимой бляшки (cut-off 48%), что сопоставимо с данными МСКТ

где P – вероятность выявления УБ (%),XMMP-9 – уровень ММР-9 в крови (нг/мл), XTIMP-1 – уровень TIMP-1 в крови (нг/мл), XGAL-3 – уровень GAL-3 в крови (нг/мл), XNGAL – уровень NGAL в крови (нг/мл).

Данный способ неинвазивный, безопасный, может выполняться в условиях клинической биохимической лаборатории и с применением аппарата компютерного томографа, который доступен во многих лечебных учреждениях по ОМС. Кроме того, данный способ позволит контролировать прогрессирование коронарного атеросклероза, оптимизировать методы профилактики сердечно-сосудистых рисков и корректировать оптимальную медикаментозную терапию у пациентов с острыми формами ИБС.

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии, и может быть использовано для определения вероятности наличия уязвимых атеросклеротических бляшек в коронарных артериях у пациентов с острым коронарным синдромом. В сыворотке крови пациента с острым коронарным синдромом, не достигших целевого уровня ЛПНП (липопротеины низкой плотности) (до 1,4 ммоль/л) определяют уровень биомаркеров воспаления и матриксного ремоделирования: галектина-3, матриксной металлопротеиназы 9 типа (MMP-9), тканевого ингибитора металлопротиназ 1 типа (TIMP-1), липокалина, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (NGAL). После чего рассчитывают вероятность наличия уязвимых атеросклеротических бляшек. При результате выше или равных 48% определяют высокий риск выявления уязвимых атеросклеротических бляшек, при результате менее 48% – низкий риск выявления уязвимых атеросклеротических бляшек. Способ обеспечивает контроль прогрессирования коронарного атеросклероза, оптимизацию методов профилактики сердечно-сосудистых рисков и позволяет корректировать оптимальную медикаментозную терапию у пациентов с острыми формами ИБС за счёт вычисления вероятности выявления уязвимых атеросклеротических бляшек. 1 ил., 1 табл., 2 пр.

Способ определения вероятности наличия уязвимых атеросклеротических бляшек (УБ) в коронарных артериях у пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома и чрескожного коронарного вмешательства, не достигших целевого уровня липопротеинов низкой плотности, заключающийся в том, что определяют уровень биомаркеров воспаления и матриксного ремоделирования: галектина-3, матриксной металлопротеиназы 9 типа (MMP-9), тканевого ингибитора металлопротиназ 1 типа (TIMP-1), липокалина, ассоциированного с нейтрофильной желатиназой (NGAL),

после чего рассчитывают вероятность наличия УБ по формуле:

P = 1 / (1 + e^-z) * 100 (%);

где

P – вероятность выявления УБ (%),

z = 0,186 + 0,066*X_ММР-9 – 0,049*X_TIMP-1 -0,032*X_GAL-3 -0,003*X_NGAL,

X_MMP-9 – уровень ММР-9 в крови (нг/мл),

X_TIMP-1 – уровень TIMP-1 в крови (нг/мл),

X_GAL-3 – уровень GAL-3 в крови (нг/мл),

X_NGAL – уровень NGAL в крови (нг/мл);

при значениях P выше или равных 48% определяют высокий риск выявления УБ, при значениях P менее 48% – низкий риск выявления УБ.