Способ синтеза 1-(2-амино-4-нитрофенил)-2-R-бензимидазолов Российский патент 2024 года по МПК C07D235/08 

Изобретение относится к области химии бензимидазолов, а именно к способу получения нитропроизводных 1-(2-аминоарил)-2-R-бензимидазола:

,

где R = а) H, б) CH₃

Производные 1-(2-аминоарил)-2-R-бензимидазола представляют значительный интерес, так как широко используются для синтеза практически ценных конденсированных производных бензимидазола с узловым атомом азота, содержащих аннелированные к имидазолу пяти-, шести- и семичленные азагетероциклы (Subramanian P., Kaliappan K.P. // Eur. J. Org. Chem., 2014, 2014, 5986; Singh R., Kumar R., Pandrala M., Kaur P., Gupta S., Tailor D., Malhotra S.V., Salunke D.B. // Arch. Pharm., 2021, 354 (7), 2000393; Chen W., Du Y., Wang M., Fang Y., Yu W., Chang J. // Org. Chem. Front., 2020, 7(22), 3705; Mitra S., Chattopadhyay N., Chattopadhyay P. // RSC Adv., 2013, 3(6), 1862.). Подобные поликонденсированные соединения применяются для разработки новых лекарственных препаратов и веществ для биомедицинских исследований (Christodoulou M.S., Colombo F., Passarella D., Ieronimo G., Zuco V., De Cesare M., Zunino F. // Bioorg. Med. Chem., 2011, 19(5), 1649; Han X., Pin S.S., Burris K., Fung L.K., Huang S., Taber M.T., Zhang J., Dubowchik G.M. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4029; Zghaib Z., Guichou J.-F., Vappiani J., Bec N., Hadj-Kaddour K., Vincent L.-A., Paniagua-Gayraud S., Larroque C., Moarbess G., Cuq P., Kassab I., Deleuze-Masquéfa C., Diab-Assaf M., Bonnet P.-A. // Bioorg. Med. Chem., 2016, 24(11), 2433; Saliba J., Deleuze-Masquefa C., Iskandarani A., El Eit R., Hmadi R., Mahon F.X., Bazarbachi A., Bonnet P.A., Nasr R. // Anti-Cancer Drugs, 2014, 25(6), 624; Breslin H.J., Kukla M.J., Ludovici D.W., Mohrbacher R., Ho W., Miranda M., Rodgers J.D., Hitchens T.K., Leo G. // J. Med. Chem., 1995, 38(5), 771).

Наиболее близким по содержанию способом синтеза 1-(2-аминоарил)-2-R-бензимидазолов является способ, основанный на восстановлении 1-(2-нитроарил)-2-R-бензимидазолов хлоридом олова(II) в смеси изопропанола и 36%-ной соляной кислоты при 30°С в течение 15 мин и мольном соотношении 1-(2-нитроарил)бензимидазол : SnCl₂ =1:3.1 (Begunov R.S., Fakhrutdinov A.N., Sokolov A.A. // ChemistrySelect, 2020, 5(12), 3544).

Недостатком известного способа синтеза 1-(2-аминоарил)-2-R-бензимидазолов является невозможность проведения селективного восстановления нитрогруппы во 2-м положении 1-(2,4-динитрофенил)-2-R-бензимидазола хлоридом олова(II) в смеси изопропанола и 36%-ной соляной кислоты. В данных условиях наблюдается образование смеси продуктов восстановления нитрогруппы во 2-м и 4-м положении субстрата, а так же гидроксиламиносоединения - продукта неполного восстановления 2-NO₂-группы. При увеличении длительности синтеза, способствующей довосстановлению гидроксиламинопродукта до амино- в реакционной массе появляется еще одно нитроаминосоединение 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазол - продукт изомеризации 1-(2-амино-4-нитрофенил)бензимидазола.

Цель изобретения - сокращение времени и увеличение селективности реакции моновосстановления 1-(2,4-динитрофенил)-2-R-бензимидазола.

Поставленная цель достигается тем, что для уменьшения времени реакции вместо хлорида олова(II) используют более активный восстановитель TiCl₃. Для увеличения селективности процесса моновосстановления реакцию проводят в концентрированной соляной кислоте без использования изопропанола, в результате субстрат вступает в реакцию в виде соли протонированной по иминному атому азота имидазольного цикла, что способствует восстановлению нитрогруппы во 2 положении. Причем моновосстановление 1-(2,4-динитрофенил)-2-R-бензимидазола до 1-(2-амино-4-нитрофенил)-2-R-бензимидазола осуществляют хлоридом титана(III) в 31%-ной соляной кислоте при 30°С в течение 5 минут и мольном соотношении 1-(2,4-динитрофенил)-2-R-бензимидазол : TiCl₃ = 1:6.1.

Реализация предложенного способа получения 1-(2-амино-4-нитрофенил)-2-R-бензимидазолов позволяет селективно восстанавливать орто-нитрогруппу в 1-(2,4-динитрофенил)-2-R-бензимидазолах, а так же уменьшить время реакции.

Строение и чистоту продуктов анализировали методами ¹Н, ¹³С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения, определением температуры плавления.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-(2-амино-4-нитрофенил)бензимидазол.

К раствору 1-(2,4-динитрофенил)бензимидазола (1 г, 3.5 ммоль) в 50 мл 36% HCl при 30 °С вносили в течение 5 мин раствор TiCl₃ (3.3 г, 21.4 ммоль) в HCl, который готовили путем смешения 18.5 мл 15% раствора TiCl₃ в 10 % HCl и 31.5 мл 36% HCl. Затем реакционную смесь охлаждали и обрабатывали NH₄OH до pH 7-8 и экстрагировали несколькими порциями горячего хлороформа (Σ = 80 мл). После отгонки 70 мл хлороформа получали 0.83 г (93 %) 1-(2-амино-4-нитрофенил)бензимидазола, который при охлаждении выпадал в осадок. Т.пл. 231-236°C.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 5.76 с (2H, NH₂), 7.20 м (1Н, H⁶), 7.29 м (2H, H^4,5), 7.41 д (1H, H^6’, J = 8.7 Hz), 7.48 дд (1H, H^5’, J₁ = 8.7 Hz, J₂ = 2.5 Hz), 7.79 м (2H, H^3’,7), 8.34 д (1H, Н², J = 2.1 Hz).

Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, δ, м.д.): 110.7, 110.9, 111.6, 120.5, 122.9, 123.9, 125.8, 129.9, 134.2, 144.1, 144.3, 146.3, 148.9.

ESI-HRMS: m/z вычислено C₁₃H₁₁N₄O₂ [M+H]⁺ 255.2441, найдено 255.2438.

Пример 2. 1-(2-амино-4-нитрофенил)-2-метилбензимидазол получают аналогично примеру 1. Выход 0.83 г (92%). Т.пл. 253-257°С.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 2.34 с (3Н, СН₃), 5.82 с (2Н, NH₂), 6.96 д (1Н, Н⁷, 8.7 Гц), 7.15 т (1Н, Н⁵, 8.9 Гц), 7.22 т (1Н, Н⁶, 8.9 Гц), 7.36 д (1Н, Н^6’, 9.1 Гц), 7.46 дд (1Н, Н^5’, 1.8 Гц, 9.0 Гц), 7.63 д (1Н, Н⁴, 8.9 Гц), 7.79 д (1Н, Н^3’, 1.9 Гц).

Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, δ, м.д.): 13.6 (CH₃), 109.9, 112.0, 112.2, 118.4, 121.7, 122.0, 122.3, 130.1, 130.5, 135.6, 142.9, 146.0, 151.7.

ESI-HRMS: m/z вычислено C₁₄H₁₃N₄O₂ [M+H]⁺ 269.2753, найдено 269.2749.

Изобретение относится к способу получения 1-(2-амино-4-нитрофенил)-2-R-бензимидазолов , где R = а) H, б) CH₃. Способ заключается в селективном восстановлении нитрогруппы в положении 2 в 1-(2,4-динитрофенил)-2-R-бензимидазоле хлоридом титана(III), причем восстановление проводят в 31%-ной соляной кислоте при 30°С в течение 5 минут и мольном соотношении 1-(2,4-динитрофенил)-2-R-бензимидазол : TiCl₃ = 1:6.1. Технический результат изобретения заключается в разработке эффективного способа получения 1-(2-амино-4-нитрофенил)-2-R-бензимидазолов с высоким выходом, который не требует использования бинарной смеси растворителей, позволяет сократить время реакции и селективно восстанавливать одну из двух нитрогрупп в субстрате, а именно в положении 2. 2 пр.

Способ получения 1-(2-амино-4-нитрофенил)-2-R-бензимидазолов, заключающийся в селективном восстановлении нитрогруппы в положении 2 в 1-(2,4-динитрофенил)-2-R-бензимидазоле хлоридом титана(III), причем восстановление проводят в 31%-ной соляной кислоте при 30°С в течение 5 минут и мольном соотношении 1-(2,4-динитрофенил)-2-R-бензимидазол : TiCl₃ = 1:6.1, где R = а) H, б) CH₃.