Домино-синтез 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазола Российский патент 2024 года по МПК C07D235/06 

Изобретение относится к области химии бензимидазолов, а именно к способу получения нитропроизводного 1-(2-аминофенил)бензимидазола:

,

Производные 1-(2-аминоарил)бензимидазола представляют значительный интерес, так как широко используются для синтеза практически ценных конденсированных производных бензимидазола с узловым атомом азота, таких как имидазо[2,1-a]бензимидазолы (Subramanian P., Kaliappan K.P. // Eur. J. Org. Chem., 2014, 2014, 5986), которые являются потенциальными ингибиторами белка p53, выполняющими функцию супрессора образования злокачественных опухолей (Christodoulou M.S., Colombo F., Passarella D., Ieronimo G., Zuco V., De Cesare M., Zunino F. // Bioorg. Med. Chem., 2011, 19(5), 1649), а так же антагонистами рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора 1 (Han X., Pin S.S., Burris K., Fung L.K., Huang S., Taber M.T., Zhang J., Dubowchik G.M. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4029) и бензо[4,5]имидазо[1,2-a]хиноксалины (Singh R., Kumar R., Pandrala M., Kaur P., Gupta S., Tailor D., Malhotra S.V., Salunke D.B. // Arch. Pharm., 2021, 354 (7), 2000393), которые применяются для разработки высокоэффективных лекарств от рака, обладающих незначительными побочными эффектами. (Zghaib Z., Guichou J.-F., Vappiani J., Bec N., Hadj-Kaddour K., Vincent L.-A., Paniagua-Gayraud S., Larroque C., Moarbess G., Cuq P., Kassab I., Deleuze-Masquéfa C., Diab-Assaf M., Bonnet P.-A. // Bioorg. Med. Chem., 2016, 24(11), 2433; Saliba J., Deleuze‐Masquefa C., Iskandarani A., El Eit R., Hmadi R., Mahon F.X., Bazarbachi A., Bonnet P.A., Nasr R. // Anti-Cancer Drugs, 2014, 25(6), 624).

Наиболее близким по содержанию методом синтеза 1-(2-аминофенил)-5-R-бензимидазолов является способ, основанный на восстановлении 1-(2-нитроарил)бензимидазолов хлоридом олова(II) в смеси изопропанола и 18%-ной соляной кислоты при 85°С в течение 18-24 ч и мольном соотношении 1-(2-нитроарил)бензимидазол : SnCl₂ = 1 : 3.1 (Begunov R.S., Fakhrutdinov A.N., Sokolov A.A. // ChemistrySelect, 2020, 5(12), 3544).

Недостатком известного способа получения 1-(2-аминофенил)-5-R-бензимидазолов является длительное время синтеза и невозможность проведения селективного восстановления нитрогруппы во 2-м положении 1-(2,4-динитрофенил)бензимидазола хлоридом олова(II) в смеси изопропанола и 18%-ной соляной кислоты. В данных условиях наблюдается образование смеси изомерных нитроаминопродуктов.

Цель изобретения - сокращение времени и увеличение селективности процесса получения 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазола.

Поставленная цель достигается тем, что для уменьшения времени реакции вместо хлорида олова (II) используют более активный восстановитель TiCl₃. Для увеличения селективности процесса моновосстановления реакцию проводят в концентрированной соляной кислоте без использования изопропанола, в результате субстрат вступает в реакцию в виде соли протонированной по иминному атому азота имидазольного цикла, что способствует восстановлению нитрогруппы во 2 положении. Причем моновосстановление 1-(2,4-динитрофенил)бензимидазола до 1-(2-амино-4-нитрофенил)бензимидазола осуществляют хлоридом титана (III) в 31%-ной соляной кислоте при 30°С в течение 5 минут и мольном соотношении 1-(2,4-динитрофенил)бензимидазол : TiCl₃ = 1 : 6,1. Для проведения изомеризации 1-(2-амино-4-нитрофенил)бензимидазола концентрацию соляной кислоты в реакционной массе уменьшают внесением 70%-ного водного раствора i-PrOH. Гомофазность среды сохраняется. Причем изомеризацию проводят нагреванием реакционной смеси при 80°С в течение 4 ч.

Реализация предложенного метода получения 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазола позволяет сократить время синтеза и увеличить его селективность.

Строение и чистоту продуктов анализировали методами ¹Н, ¹³С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения, определением температуры плавления.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазол

К раствору 1-(2,4-динитрофенил)бензимидазола (1 г, 3.5 ммоль) в 50 мл 36% HCl при 30°С вносили в течение 5 мин раствор TiCl₃ (3.3 г, 21.4 ммоль) в HCl, который готовили путем смешения 18.5 мл 15% раствора TiCl₃ в 10 % HCl и 31.5 мл 36% HCl. Затем в реакционную смесь вносили 100 мл 70%-ного водного раствора i-PrOH и перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Охлаждали и обрабатывали NH₄OH до pH 7-8 и экстрагировали несколькими порциями горячего хлороформа (∑ = 80 мл). Хлороформ отгоняли. После перекристаллизации в смеси хлороформ - изопропанол 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазол получали с выходом 0.76 г (86%). Т.пл. 203-205°C.

Спектр ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 5.22 с (2H, NH₂), 6.71 т (1H, H^5’, 8.8 Hz), 6.94 дд (1H, H^3’, 8.6, 1.8 Hz) 7.17 дд (1H, H^6’, 8.4, 2.0 Hz), 7.27 т (1H, H^4’, 8.9 Hz), 7.32 д (1H, H⁷, 8.6 Hz), 8.17 дд (1H, H⁶, 8.7 Hz, 2.2 Hz), 8.61 с (1H, H²), 8.63 д (1H, H⁴, J = 2.2 Hz).

Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, δ, м.д.): 112.3, 116.4, 116.7, 116.9, 119.3, 119.8, 128.7, 131.1, 139.3, 143.4, 143.7, 145.4, 149.3.

ESI-HRMS: m/z вычислено C₁₃H₁₁N₄O₂ [M+H]⁺ 255.2441, найдено 255.2437.

Изобретение относится к области химии бензимидазолов, а именно к способу синтеза 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазола. Способ включает однократное восстановление нитрогруппы в положении 2 в 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазоле хлоридом титана (III) в 31%-ной соляной кислоте при 30 °С в течение 5 минут и мольном соотношении 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазол : TiCl₃ = 1:6,1 и изомеризацию, которую осуществляют после добавления в реакционную массу 70%-ного водного раствора i-PrOH нагреванием смеси при 80 °С в течение 4 часов. Технический результат – разработан однореакторный способ получения 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазола с высокой селективностью. 1 пр.

Способ синтеза 1-(2-аминофенил)-5-нитробензимидазола, включающий однореакторное восстановление нитрогруппы в положении 2 в 1-(2,4-динитрофенил)бензимидазоле хлоридом титана (III) и изомеризацию полученного 1-(2-амино-4-нитрофенил)бензимидазола, причем моновосстановление проводят в 31%-ной соляной кислоте при 30 °С в течение 5 минут и мольном соотношении 1-(2,4-динитрофенил)бензимидазол : TiCl₃ = 1:6,1, изомеризацию осуществляют после добавления в реакционную массу 70%-ного водного раствора i-PrOH нагреванием смеси при 80 °С в течение 4 ч.