Способ совместного получения 1-(2-амино-4-R-фенил)- и 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазолов Российский патент 2024 года по МПК C07D249/18 C07D249/20 

Изобретение относится к области химии бензотриазолов, а именно к способу совместного получения 1- и 2 - (2-амино-4-R-фенил) бензотриазолов:

,

где R представляет собой Н, Cl, COOEt, CF3, CN.

N-(Аминоарил)производные бензотриазола представляют значительный интерес, так как широко используются при разработке лекарственных препаратов (Corona P., Piras S., Ibba R., Riu F., Murineddu G., Sanna G., Madeddu S., Delogu I., Loddo R., Carta A. // The Open Medicinal Chemistry Journal. - 2020. - V. 14. - №. 1 - P. 83-98; Piras S., Sanna G., Carta A., Corona P., Ibba R., Loddo R., Madeddu S., Caria P., Aulic S., Laurini E., Fermeglia M., Pricl S. // Frontiers in chemistry. - 2019. - V. 7. - P. 247; Ibba R., Piras S., Corona P., Riu F., Loddo R., Delogu I., Collu G., Sanna G., Caria P., Dettori Т., Carta A. // Frontiers in Chemistry. - 2021. - V. 9. -Art. 660424; Wu C.Y., King K.Y., Kuo C.J., Fang J.M., Wu Y.T., Ho M.Y., Liao C.L. // Chemistry & biology. - 2006. - V. 13. - №. 3. - P. 261-268.).

Наиболее близким по содержанию методом синтеза N-аминоарилпроизводных бензотриазола является способ, основанный на реакции S_NAr бензотриазола с 2-нитро-1-хлораренами в ДМФА в присутствии депротонирующего агента K₂CO₃ при 40°С в течение 5-18 ч и разделении смеси изомеров перекристаллизацией в изопропаноле, из которого после охлаждения выделяются соответствующие 1-(2-нитроарил)бензотриазолы с выходом 41-52%, и последующей экстракцией горячим гексаном сухого остатка, полученного упариванием изопропанола из фильтрата, позволяющей получать соответствующие 2-(2-нитроарил)бензотриазолы с выходом 19-28% (Хлопотинин А.И., Лобанова Л.В., Бегунов Р.С. // Башкирский химический журнал. - 2022. - Т. 29. №4. - С. 10-14). Суммарный выход выделенных в индивидуальном виде изомерных N-арилбензотриазолов составляет 69-76%. Восстановлением 1- и 2-(2-нитроарил)замещенных бензотриазолов можно получить соответствующие 1-й 2-(2-аминоарил)замещенные бензотриазолы. В ходе восстановления и выделения возможны потери целевого продукта.

Недостатками известного способа синтеза является необходимость проведения двух процессов как раздельного восстановления 1-(2-нитроарил)бензотриазола и 2-(2-нитроарил)бензотриазола, так и выделения аминопродуктов, а также сложный процесс разделения и низкий выход 1- и 2-арилзамещенных бензотриазолов.

Цель изобретения - сокращение количества технологических стадий процесса синтеза, упрощение процедуры разделения и увеличение выхода 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазолов и 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазолов.

Поставленная цель достигается тем, что после проведения реакции S_NAr бензотриазола с 2-нитро-1-хлораренами разделение и очистка продуктов реакции не проводится, для восстановления используется полученная смесь N-(2-нитроарил)бензотриазолов, процесс выделения 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазола и 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазола в индивидуальном виде осуществляется обработкой полученного сухого осадка горячим петролейным эфиром в котором 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазол растворяется, а 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазол остается не растворенным. Причем реакцию S_NAr бензотриазола с 2-нитро-1-хлор-4-R-бензолом проводят в ДМФА в присутствии K₂CO₃ при температуре 40°С в течение 5-18 часов при мольном соотношении бензотриазола к 2-нитро-1-хлор-4-R-бензолу равном 1:1.05. Смесь 1-(2-нитро-4-R-фенил)бензотриазола и 2-(2-нитро-4-R-фенил)бензотриазола восстанавливают SnCl₂⋅2Н₂О. Причем восстановление осуществляют в смеси i-PrOH и 18%-ного раствора HCl при 80°С в течение 0.15 ч и мольном соотношении смеси N-(2-нитроарил)бензотриазолов к SnCl₂⋅2H₂O равном 1:3.5.

Реализация предложенного способа совместного получения 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазола и 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазола позволяет уменьшить количество технологических стадий процесса синтеза, так как отпадает необходимость в проведении 2-х реакций восстановления, упростить процедуру разделения N-арилбензотриазолов и увеличить выход 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазола до 52-59% и 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазола до 23-34%.

Строение и чистоту продуктов анализировали путем ¹Н, ¹³С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии высокого разрешения, определением температуры плавления.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Смесь 1-(2-нитрофенил) бензотриазола и 2-(2-нитрофенил)бензотриазола

Реакционную смесь, содержащую 5 г (0.042 моль) бензотриазола, 8.69 г (0.063 моль) безводного K₂CO₃ и 6.9 г (0.044 моль) 2-нитро-1-хлорбензола нагревают в ДМФА до 40°С и перемешивают 18 часов. Реакционную массу охлаждают и выливают в воду. Выпавший осадок отфильтровывают, несколько раз промывают водой и сушат. Суммарный выход изомерных 1-(2-нитрофенил)- и 2-(2-нитрофенил)бензотриазолов 9.2 г (91% от теоретического).

Примеры 2-5. Смеси 1-(2-нитро-4-хлорфенил)бензотриазола и 2-(2-нитро-4-хлорфенил)бензотриазола, 1-(2-нитро-4-этоксикарбонилфенил)бензотриазола и 2-(2-нитро-4-этоксикарбонилфенил)бензотриазола, 1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)бензотриазола и 2-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)бензотриазола, 1-(2-нитро-4-цианофенил)бензотриазола и 2-(2-нитро-4-цианофенил)бензотриазола, получают аналогично, меняя только время реакции.

Смесь 1-(2-нитро-4-хлорфенил)бензотриазола и 2-(2-нитро-4-хлорфенил)бензотриазола.

Время реакции 18 часов. Суммарный выход 10.7 г (93% от теоретического).

Смесь 1-(2-нитро-4-этоксикарбонилфенил)бензотриазола и 2-(2-нитро-4-этоксикарбонилфенил)бензотриазола.

Время реакции 7 часов. Суммарный выход 12.5 г (95% от теоретического).

Смесь 1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)бензотриазола и 2-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)бензотриазола

Время реакции 7 часов. Суммарный выход 12.4 (96% от теоретического).

Смесь 1-(2-нитро-4-цианофенил)бензотриазола и 2-(2-нитро-4-цианофенил)бензотриазола

Время реакции 5 часов. Суммарный выход 10.8 г (97% от теоретического).

Пример 6. 1-(2-аминофенил)бензотриазол и 2-(2-аминофенил)бензотриазол.

К смеси 9.1 г (0.038 моль) 1-(2-нитрофенил)- и 2-(2-нитрофенил)бензотриазолов в 100 мл i-PrOH при 70°С при перемешивании вносят раствор 30 г (0.133 моль) SnCl₂⋅2H₂O в 50 мл 18% HCl. Реакционную массу перемешивают при 80°C в течение 0.15 ч. После чего i-PrOH упаривают. Затем реакционную массу охлаждают, обрабатывают NH₄OH до рН=8 и экстрагируют горячим хлороформом (Σ=250 мл). После отгонки хлороформа получают 7.7 г (96% от теоретического) смеси 1-(2-аминофенил)бензотриазола и 2-(2-аминофенил)бензотриазола, которую разделяют обработкой полученного сухого осадка горячим петролейным эфиром, в котором 2-(2-аминофенил)бензотриазол растворяется, а 1-(2-аминофенил)бензотриазол остается не растворенным.

1-(2-аминофенил) бензотриазол. Выход 4.14 г (52%). т.пл. 126-128°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J /Гц): 5.21 (с, 6.74, 2Н, NH₂), (тд, 1Н, Н^5', J 8.8, 1.7 Гц), 6.99 (дд, 1Н, Н^3', J 8.9, 1.4 Гц), 7.21 (дд, 1H, Н^6', J 8.9, 1.9 Гц), 7.30 (тд, 1Н, Н^4', J 8.8, 1.7 Гц), 7.42-7.48 (м, 2Н, Н^5,7), 7.57 (тд, 1Н, Н⁶, J 8.8, 1.4 Гц), 8.16 (дд, 1Н, Н⁴, J 8.7, 1.3 Гц).

Спектр ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 111.49, 116.74, 117.24, 120.17, 120.99, 124.96, 128.02, 131.61, 134.83, 149.77, 145.81.

HRMS: m/z вычислено C₁₂H₁₁N₄211.2420 [М+Н]⁺, найдено 211.2422.

2-(2-аминофенил)бензотриазол. Выход 2.72 г (34%). т.пл. 92-96°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J /Гц): 6.46 (с, 2Н, NH₂), 6.77 (тд, 1Н, Н^5', J 8.9, 1.6 Гц), 7.12 (дд, 1Н, Н^3', J 8.9, 1.4 Гц), 7.22 (тд, 1Н, H^4', J 8.8, 1.7 Гц), 7.55 (м, 2Н, Н⁵_'⁶), 7.89 (д, 1Н, Н^6', J 8.8 Гц), 8.15 (м, 2Н, Н^4,7).

Спектр ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 116.69, 118.23, 118.49, 124.49, 124.76, 127.71, 130.69,141.99,144.01.

HRMS: m/z вычислено C₁₂H₁₁N₄ 211.2420 [М+Н]⁺, найдено 211.2424.

Примеры 7-10. 1-(2-Амино-4-хлорфенил) бензотриазол и 2-(2-амино-4-хлорфенил)бензотриазол, 1-(2-амино-4-этоксикарбонилфенил)бензотриазол и 2-(2-амино-4-этоксикарбонилфенил)бензотриазол, 1-(2-амино-4-(трифторметил)фенил)бензотриазол и 2-(2-амино-4-(трифторметил)фенил)бензотриазол, 1-(2-амино-4-цианофенил)бензотриазол и 2-(2-амино-4-цианофенил)бензотриазол, получают аналогично.

1-(2-амино-4-хлорфенил)бензотриазол. Выход 5.02 г (54%). т.пл. 154-156°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 5.53 (с, 2Н, NH₂), 6.73 (дд, 1Н, Н^5', J=1.7, J=8.1); 7.03 (д, 1Н, Н^3', J=1.7); 7.24 (д, 1Н, Н^6', J=8.1); 7.46 (м, 2Н, Н⁵_'⁷); 7.57 (т, 1Н, Н⁶, J=9.3); 8.16 (д, 1Н, Н⁴,J=8.2).

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 111.29, 116.11, 116.29, 119.62, 120.21, 124.78, 128.81,129.76,133.98,135.67,145.79,146.43.

HRMS: m/z вычислено C₁₂H₁₀ClN₄ 245.6871 [М+Н]⁺, найдено 245.6873

2- (2-амино-4-хлорфенил)бензотриазол. Выход 2.98 г (32%). т.пл. 137-139°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J /Гц): 6.73 (с, 2Н, NH₂), 6.77 (дд, 1Н, Н^5', J 8.7, 1.9 Гц), 7.07 (д, 1Н, Н^3', J 2.1 Гц), 7.53 (м, 2Н, Н⁵_'⁶), 7.97 (д, 1Н, Н^6', J 8.8 Гц), 8.03 (м, 2Н, Н⁴_'⁷).

Спектр ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 116.26, 116.88, 118.49, 123.50, 126.21, 128.01, 134.79, 143.22, 144.11.

HRMS: m/z вычислено C₁₂H₁₀ClN₄ 245.6871 [М+Н]⁺, найдено 245.6869.

1-(2-амино-4-этоксикарбонилфенил)бензотриазол. Выход 5.8 г (54%). Т.пл. 132-136°С.

Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆, δ, м.д., J /Гц): 1.34 (м, 3Н, СН₃), 4.35 (м, 2Н, СН₂), 5.62 (с, 2Н, NH₂), 7.29 (дд, 1H, Н^5', J=1.9, J=8.2), 7.37 (д, 1Н, Н^6', J=8.2), 7.48 (м, 2Н, Н⁵_'⁷), 7.59 (т, 1H, Н⁶, J=8.4), 7.65 (д, 1Н, Н^3' J=1.7), 8.17 (д, 1Н, Н⁴, J=8.2).

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 14.69, 61.51, 111.52, 117.19, 117.98, 120.26, 124.31, 125.02, 128.32, 128.84, 132.48, 133.61, 144.79, 145.97, 166.27.

HRMS: m/z вычислено C₁₅H₁₅N₄O 267.3053 [M+H]⁺, найдено 267.3051.

2-(2-амино-4-этоксикарбонилфенил)бензотриазол. Выход 3.22 г (30%). Т.пл. 139-142°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J /Гц): 1.33 (м, 3Н, СН₃), 4.32 (м, 2Н, СН₂), 6.81 (с, 2Н, NH₂), 7.29 (дд, 1Н, Н^5', J=1.7, J=8.1), 7.53 (м, 2Н, Н⁵_'⁶), 7.69 (д, 1Н, Н^3', J=1.8), 8.03 (м, 2Н, Н^4,7), 8.13 (д, 1Н, Н^6', J=8.7).

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 14.51, 61.54, 116.89, 118.48, 119.29, 124.62, 127.19, 128.22, 131.45, 141.79, 144.18,166.03.

HRMS: m/z вычислено C₁₅H₁₅N₄O 267.3053 [М+Н]⁺, найдено 267.3055.

1- (2-амино-4-(трифторметил)фенил) бензотриазол. Выход 6.03 г (57%). т.пл. 136-139°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д.,J/Гц): 5.75 (с, 2Н, NH₂), 7.01 (дд, 1Н, Н^5', J=1.8, J=8.2); 7.32 (д, 1Н, Н^3', J=1.7); 7.46 (д, 1Н, Н^6', J=8.3); 7.49-7.53 (м, 2Н, Н⁵_'⁷); 7.56 (т, 1Н, Н⁶,J=9.4); 8.18 (д, 1Н, Н⁴, J=8.1).

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d6, δ, м.д.): Спектр ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 111.46, 112.55, 113.44, 120.4, 123.3, 124.7 (кв, J 271 Гц), 125.0, 129.0, 129.3, 131.7 (кв, J 31 Гц), 133.7, 145.5, 145.9.

HRMS: m/z вычислено C₁₃H₁₀F₃N₄ 279.2400 [М+Н]⁺, найдено 279.2398.

2- (2-амино-4-(трифторметил)фенил)бензотриазол. Выход 2.43 г (23%). т.пл. 126-129°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J /Гц): 6.92 (с, 2Н, NH₂), 7.04 (дд, 1Н, Н^5', J 8.7, 2.0 Гц), 7.39 (д, 1Н, Н^3', J 2.1 Гц), 7.55 (м, 2Н, Н⁵_'⁶), 8.06 (м, 2Н, Н⁴_'⁷), 8.19 (д, 1Н, Н^6', J 8.8 Гц).

Спектр ¹³С ЯМР (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 112.5, 114.8, 118.6, 124.4 (кв, J 271 Гц), 125.6, 126.6, 128.3, 130.8 (кв, J 31 Гц), 142.3, 144.2.

HRMS: m/z вычислено C₁₃H₁₀F₃N₄ 279.2400 [М+Н]⁺, найдено 279.2397.

1- (2-амино-4-цианофенил)бензотриазол. Выход 5.27 г (59%). Т.пл. 154-156°С.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J /Гц): 5.78 (с, 2Н, NH₂), 7.12 (дд, 1Н, Н^5', J=1.8, J=8.1); 7.34 (д, 1Н, Н^3', J=1.8); 7.45 (д, 1Н, Н^6', J=8.2); 7.47-7.51 (м, 2Н, Н^5,7); 7.59 (т, 1Н, Н⁶, J=9.2); 8.19 (д, 1Н, Н⁴, J=8.2).

Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 111.13, 113.98, 119.42, 120.24, 124.37, 125.21, 129.11, 129.46, 133.62, 145.53, 145.97.

HRMS: m/z вычислено C₁₃H₁₀N₅ 236.2516 [М+Н]⁺, найдено 236.2518.

2- (2-амино-4-цианофенил)бензотриазол. Выход 2.06 г (23%). Т.пл. 215-219°С.

Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆, δ, м.д., J /Гц): 6.95 (с, 2Н, NH₂), 7.11 (дд, 1Н, Н^5', J=1.9, J=8.2); 7.41 (д, 1Н, Н^3', J=1.8); 7.53 (м, 2Н, Н⁵_'⁶); 8.03 (м, 2Н, Н⁴_'⁷), 8.17 (д, 1Н, Н^6',J=8.3).

Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d6, δ, м.д.): 112.54, 118.51 (3), 119.21, 119.39, 121.52, 125.51, 127.01,128.49 (2), 142.31, 144.28.

HRMS: m/z вычислено C₁₃H₁₀N₅ 236.2516 [М+Н]⁺, найдено 236.2515.

Изобретение относится к области химии, а именно к способу совместного получения и разделения 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазола и 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазола, заключающемуся в том, что восстановление смеси 1-(2-нитро-4-R-фенил)- и 2-(2-нитро-4-R-фенил)бензотриазолов, полученной в ходе реакции 2-нитро-1-хлор-4-R-бензола с бензотриазолом в ДМФА в присутствии карбоната калия, проводят SnCl₂⋅2H₂O, после чего 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазол и 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазол выделяют в индивидуальном виде обработкой полученного сухого остатка горячим петролейным эфиром, в котором 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазол растворяется, а 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазол остается не растворенным, причем R представляет собой H, Cl, COOEt, CF₃ или CN. Технический результат заключается в сокращении количества технологических стадий процесса синтеза, упрощении процедуры разделения и увеличении выхода 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазолов и 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазолов. 10 пр.

Способ совместного получения и разделения 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазола и 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазола, заключающийся в том, что восстановление смеси 1-(2-нитро-4-R-фенил)- и 2-(2-нитро-4-R-фенил)бензотриазолов, полученной в ходе реакции 2-нитро-1-хлор-4-R-бензола с бензотриазолом в ДМФА в присутствии карбоната калия при температуре 40°С в течение 5-18 ч и мольном соотношении бензотриазола к 2-нитро-1-хлор-4-R-бензолу, равном 1:1.05, проводят SnCl₂⋅2H₂O в смеси i-PrOH и 18%-ного раствора HCl при 80°С в течение 0.15 ч и мольном соотношении смеси 1-(2-нитро-4-R-фенил)- и 2-(2-нитро-4-R-фенил)бензотриазолов к SnCl₂⋅2Н₂О, равном 1:3.5, после чего 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазол и 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазол выделяют в индивидуальном виде обработкой полученного сухого остатка горячим петролейным эфиром, в котором 2-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазол растворяется, а 1-(2-амино-4-R-фенил)бензотриазол остается не растворенным, причем R представляет собой H, Cl, COOEt, CF₃ или CN.