НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИМИДИНА И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И РАКА Российский патент 2024 года по МПК C07D403/04 C07D413/14 C07D401/14 C07D403/14 C07D405/14 A61K31/506 A61K31/5377 A61K31/4155 A61P25/28 A61P25/16 A61P35/00 

Область техники

[1] Настоящее изобретение относится к новому производному пиримидина и содержащей его композиции для предупреждения или лечения нейродегенеративного заболевания и рака.

Предшествующий уровень техники

[2] Нейродегенеративным заболеванием является заболевание головного мозга, которое возникает с возрастом при накоплении результатов действия факторов окружающей среды и генетических факторов и является обобщающим термином для ряда различных симптомов, возникающих в результате прогрессирующей дегенерации и гибели нейронов в центральной нервной системе. Нейродегенеративные заболевания характеризуются повреждением нейронов и утратой структуры или функции нейронов, что приводит к ослаблению памяти. Репрезентативными примерами нейродегенеративных заболеваний являются болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Пика, амиотрофический боковой склероз, прионное заболевание, поражение двигательных нейронов, спиноцеребеллярная атаксия, спинальная мышечная атрофия, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и алкогольная деменция.

[3] Болезнь Паркинсона, которая представляет собой одно из репрезентативных нейродегенеративных заболеваний наряду с болезнью Альцгеймера, вызывается недостатком нейромедиатора дофамина вследствие утраты дофаминергических нейронов в черной субстанции ствола головного мозга. Типичной характерной чертой болезни Паркинсона является образование в нейронах внутриклеточных белковых включений, называемых тельцами Леви, с последующим появлением очевидных симптомов в двигательной системе, таких как скорченность позы, тремор, ригидность, нестабильность и тому подобное, а также в психических функциях, таких как депрессия, тревога, нарушение сна и так далее.

[4] Причина болезни Паркинсона изучена плохо, но считается, что она включает в себя комплексное действие нескольких факторов, таких как факторы окружающей среды, генетические факторы, старение, митохондриальная дисфункция и дефектный клиренс ненужных белков. Болезнь Паркинсона случается, по большей части, спорадически, но 5-10% случаев приходится на наследственные мутации в генах. Гены, которые, как известно, связаны с этиологией болезни Паркинсона, включают гены таких белков, как паркин, предполагаемая PTEN-индуцируемая киназа 1 (PINK1; при этом PTEN означает фосфатазу и гомолог тензина с делецией по 10-й хромосоме), DJ-1, α-синуклеин и LRRK2 (обогащенная лейциновыми повторами киназа 2).

[5] Среди них мутация G2019S в гене LRRK2 является наиболее распространенной генетической причиной с доминантным генотипом. LRRK2, которая является членом семейства обогащенных лейциновыми повторами киназ, состоит из 2527 аминокислот с высоким межвидовым сходством и в одном белке проявляет активности как гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы), так и серин-треониновой киназы. LRRK2 экспрессируется с высокими уровнями экспрессии в дофаминергических нейронах, присутствующих в коре головного мозга, черной субстанции, полосатом теле, гиппокампе и мозжечке, которые ассоциированы с этиологией болезни Паркинсона. Повышенная активность LRRK2 влияет на начало и прогрессирование болезни Паркинсона. В норме сверхэкспрессия LRRK2 в нейрональных клетках индуцирует апоптоз, а у мутантных животных со сверхэкспрессией LRRK2 наблюдаются гибель дофаминергических нейронов, образование телец Леви и двигательное нарушение, как при болезни Паркинсона. Сообщалось, что у животных с нокаутом LRRK2 отмечается рост нейритов в головном мозге и ингибирование агрегации зависимого от старения α-синуклеина, которая тесно связана с началом болезни Паркинсона, что указывает на возможность лечения болезни Паркинсона посредством регуляции активности LRRK2. Кроме того, известно, что LRRK2 клинически связана с переходом от умеренной когнитивной недостаточности к болезни Альцгеймера. Таким образом, соединения и композиции, эффективные для регуляции активности LRRK2, могут оказывать терапевтическое воздействие на нейродегенеративные заболевания. Поэтому избирательное ингибирование активности LRRK2 могло бы быть полезной мишенью в случае разработки новых лекарственных средств для лечения заболеваний.

[6] Помимо упомянутых выше нейродегенеративных заболеваний исследование проводилось в отношении механизма ингибирования роста раковых клеток и стимулирования апоптоза раковых клеток путем регуляции LRRK2 в различных линиях раковых клеток.

[7] Среди прочего сообщалось, что ткани, пораженные раком почки, раком щитовидной железы и раком печени, сверхэкспрессируют LRRK2, и гиперактивность вариантов LRRK2 (в особенности, например, с мутацией G2019S) увеличивает риск рака молочной железы. Кроме того, был представлен отчет об исследовании, согласно которому пациенты в Корее с раком головного мозга, у которых была сверхэкспрессирована LRRK2, оставались в живых в течение очень короткого периода времени. Не так давно компания Voronoi получила разрешение начать 1-ую фазу клинических испытаний ингибитора LRRK2 в качестве терапевтического средства для лечения рака головного мозга. Поэтому избирательное ингибирование активности LRRK2 может явиться целью в случае разработки широкого спектра лекарственных средств не только для лечения нейродегенеративных заболеваний, но также и для лечения раковых заболеваний.

[8] Что касается соответствующих документов, относящихся к композициям, включающим в себя производные пиримидина в качестве активных ингредиентов, для предупреждения или лечения нейродегенеративных заболеваний, то можно упомянуть патент Кореи под номером 10-1566091, в котором раскрыты производные пиразоламинопиримидина в качестве модуляторов LRRK2, патент Кореи под номером 10-2025451, в котором раскрыты производные 2-(фенил или пирид-3-ил)аминопиримидина в качестве модуляторов киназы LRRK2 для лечения болезни Паркинсона, патент Кореи под номером 10-1208198, в котором раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение, оказывающее ингибирующее действие в отношении активности киназы LRRK2, для лечения или предупреждения болезни Паркинсона, и патент Кореи под номером 10-2019-0018676 А, в котором раскрыты пиримидин-2-иламино-1Н-пиразолы в качестве ингибиторов LRRK2 для применения в лечении нейродегенеративного расстройства. Однако нигде в сообщениях, предшествующих настоящему изобретению, не были описаны производные пиримидина по настоящему изобретению, представленные химической формулой 1, их ингибирующая активность в отношении LRRK2 и их терапевтическая возможность для лечения нейродегенеративного заболевания.

[9] Толчкам к настоящему изобретению послужило интенсивное и тщательное исследование, проведенное авторами настоящего изобретения в отношении LRRK, в результате которого было обнаружено, что производные пиримидина по настоящему изобретению, представленные химической формулой 1, проявляют превосходную ингибирующую активность в отношении LRRK2 и эффективно преодолевают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Описание изобретения

Техническая проблема

[10] Один из аспектов настоящего изобретения заключается в разработке нового пиримидина и содержащей его композиции для предупреждения или лечения нейродегенеративного заболевания и рака и, более конкретно, относится к новому производному пиримидина, которое проявляет превосходные свойства в отношении ингибирования активности LRRK2 и перехода через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), и содержащей его композиции для предупреждения или лечения нейродегенеративного заболевания и рака.

Решение проблемы

[11] Настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей химической формулой 1, его оптическому изомеру или его фармацевтически приемлемой соли:

[12] Химическая формула 1

[13]

[14] где

каждый R₁ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, гидрокси, циано, амино, амида, нитро, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси и галогенС₁-С₆алкокси;

[15] R₂ представляет собой замещенный или незамещенный пиразол,

[16] причем замещенный пиразол имеет в качестве заместителя по меньшей мере один радикал, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, амида, нитро, С₁-С₆алкилсульфонила, ацетила, метилоксикарбонила, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного бензила, замещенного или незамещенного С₃-С₁₂циклоалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₁₂гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного С₄-С₁₂арила и замещенного или незамещенного С₄-С₁₂гетероарила,

[17] при этом каждый замещенный алкил, замещенный бензил, замещенный С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный С₄-С₁₂арил и замещенный С₄-С₁₂ гетероарил имеет в качестве заместителя по меньшей мере один радикал, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, амида, нитро, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси, С₃-С₁₂гетероциклоалкила, С₄-С₁₂арил-С₁-С₆алкокси и -С(=O)O-(С₁-С₆)алкила;

[18] R₃ представляет собой галоген или галогенС₁-С₆алкил;

[19] R₄ представлен любой из структур от В-1 до В-29, приведенных ниже:

[20]

[21]

[22]

[23] где

R₆ выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, гидрокси, С₁-С₆алкила, С₁-С₆гидроксиалкила, С₁-С₆алкилсульфоната и С₁-С₆алкиламино;

[24] каждый R₇ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, галогенС₁-С₆алкила и С₁-С₆алкила;

[25] каждый R₈ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, амино, гидрокси, циано, С₁-С₆диалкиламино, аминосульфонила, С₁-С₆алкилсульфонамино, С₁-С₆алкила, галогенС₁-С₆алкила, галогенС₁-С₆алкилокси и С₁-С₆алкокси;

[26] R₉ выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, гидрокси, гидрокси С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкилсульфонила, С₁-С₆алкилацетила, С₁-С₆алкилоксикарбонила, С₁-С₆алкиламино, С₁-С₆алкокси, морфолина, пиперидина, пирролидина, оксетанила, С₁-С₆алкил-замещенного пиперидина и ацетата;

[27] R₁₀ выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила, фенила, оксетанила и ацетата;

[28] R₁₁ представляет собой атом водорода или связывается с R₁₀ с образованием насыщенного или ненасыщенного С₅-С₆гетероциклоалкила;

[29] R₁₂ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкил;

[30] R₁₃ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкилкарбонил или С₁-С₆алкилацетил;

[31] R₁₄ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, гидроксиС₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилоксикарбонилС₁-С₆алкил или метилсульфонилС₁-С₆алкил;

[32] Ak представляет собой С₁-С₆алкил;

[33] каждое k независимо равно 0, 1 или 2 (при условии, что все k одновременно не могут быть равны нулю);

[34] I равно 1 или 2;

[35] m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

[36] n равно 0 или 1;

[37] каждый W независимо представляет собой СН или N;

[38] Z представляет собой О или SO₂;

[39] X представляет собой С, СН или N; и

[40] Y выбран из группы, состоящей из О и S.

[41]

[42] Конкретные примеры соединения химической формулы 1 включают:

[43] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 1);

[44] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон (соединение 2);

[45] 1-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (соединение 3);

[46] (4-((5-хлор-4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 4);

[47] 3-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил (соединение 5);

[48] 2-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетонитрил (соединение 6);

[49] 3-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил (соединение 7);

[50] (4-((5-хлор-4-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 8);

[51] метил-2-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетат (соединение 9);

[52] (4-((5-хлор-4-(1-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 10);

[53] (4-((5-хлор-4-(1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 11);

[54] (4-((5-хлор-4-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 12);

[55] (4-((5-хлор-4-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 13);

[56] (4-((5-хлор-4-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 14);

[57] (4-((5-хлор-4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 15);

[58] (4-((5-хлор-4-(1-(метоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 16);

[59] (4-((5-хлор-4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 17);

[60] (4-((5-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 18);

[61] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 19);

[62] (4-((5-хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 20);

[63] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид (соединение 21);

[64] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пирролидин-1-ил)метанон (соединение 22);

[65] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-этил-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)бензамид (соединение 23);

[66] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамид (соединение 24);

[67] N-(трет-бутил)-4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 25);

[68] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамид (соединение 26);

[69] 3-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутаннитрил (соединение 27);

[70] (4-((5-хлор-4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 28);

[71] (3-метокси-4-((4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон (соединение 29);

[72] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4,4-дифторциклогексил)-3-метоксибензамид (соединение 30);

[73] (3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 31);

[74] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон (соединение 32);

[75] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон (соединение 33);

[76] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 34);

[77] (4-((5-хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон (соединение 35);

[78] (3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон (соединение 36);

[79] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 37);

[80] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримид ин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (соединение 38);

[81] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 39);

[82] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон (соединение 40);

[83] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон (соединение 41);

[84] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2,2-диметилморфолино)метанон (соединение 42);

[85] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-морфолиноазетидин-1-ил)метанон (соединение 43);

[86] 1-(4-(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (соединение 44);

[87] (4-изопропилпиперазин-1-ил)(3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метанон (соединение 45);

[88] (2-фтор-5-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон (соединение 46);

[89] (3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 47);

[90] (2-фтор-5-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 48);

[91] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 49);

[92] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон (соединение 50);

[93] ((1R,5S)-8-окса-3-азабицикпо[3.2.1]октан-3-ил)(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанон (соединение 51);

[94] (4-((5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанон (соединение 52);

[95] (4-((5-хлор-4-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанон (соединение 53);

[96] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанон (соединение 54);

[97] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанон (соединение 55);

[98] (4-((5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 56);

[99] (4-((5-хлор-4-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 57);

[100] (4-((5-хлор-4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 58);

[101] (4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 59);

[102] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (соединение 60);

[103] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 61);

[104] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 62);

[105] (4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 63);

[106] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 64);

[107] (2-фтор-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 65);

[108] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон (соединение 66);

[109] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон (соединение 67);

[110] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон (соединение 68);

[111] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 69);

[112] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 70);

[113] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон (соединение 71);

[114] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон (соединение 72);

[115] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-морфолиноазетидин-1-ил)метанон (соединение 73);

[116] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метантион (соединение 74);

[117] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(1-изопропилпиперидин-4-ил)метанон (соединение 75);

[118] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метоксипиперидин-1-ил)метанон (соединение 76);

[119] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метанон (соединение 77);

[120] 1-(4-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (соединение 78);

[121] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 79);

[122] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид (соединение 80);

[123] N-(1-(2-(о-толил)хинолин-3-ил)этил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (соединение 81);

[124] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-циклопропил-3-метоксибензамид (соединение 82);

[125] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон (соединение 83);

[126] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(1,1-диоксидотиоморфолино)метанон (соединение 84);

[127] (4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 85);

[128] (8)-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон (соединение 86);

[129] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)метанон (соединение 87);

[130] (4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 88);

[131] ((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанон (соединение 89);

[132] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон (соединение 90);

[133] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид (соединение 91);

[134] (6-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)(морфолино)метанон (соединение 92);

[135] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-(диметиламино)циклогексил)-3-метоксибензамид (соединение 93);

[136] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 94);

[137] ((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанон (соединение 95);

[138] 4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (соединение 96);

[139] (R)-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон (соединение 97);

[140] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон (соединение 98);

[141] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид (соединение 99);

[142] 2-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-он (соединение 100);

[143] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N,N-диметилбензамид (соединение 101);

[144] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метантион (соединение 102);

[145] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метантион (соединение 103);

[146] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 104);

[147] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-(дифторметокси)фенил)(морфолино)метанон (соединение 105);

[148] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метантион (соединение 106);

[149] (5-хлор-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фторфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 107);

[150] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-(дифторметокси)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 108);

[151] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метилфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 109);

[152] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 110);

[153] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 111);

[154] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-фенилбензамид (соединение 112);

[155] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фторфенил)-3-метоксибензамид (соединение 113);

[156] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-фторфенил)-3-метоксибензамид (соединение 114);

[157] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фторфенил)-3-метоксибензамид (соединение 115);

[158] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-цианофенил)-3-метоксибензамид (соединение 116);

[159] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-цианофенил)-3-метоксибензамид (соединение 117);

[160] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фторбензил)-3-метоксибензамид (соединение 118);

[161] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фторбензил)-3-метоксибензамид (соединение 119);

[162] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фторбензил)-3-метоксибензамид (соединение 120);

[163] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(о-толил)бензамид (соединение 121);

[164] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(м-толил)бензамид (соединение 122);

[165] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(п-толил)бензамид (соединение 123);

[166] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метилбензил)бензамид (соединение 124);

[167] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-метилбензил)бензамид (соединение 125);

[168] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримид ин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метилбензил)бензамид (соединение 126);

[169] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-(диметиламино)фенил)-3-метоксибензамид (соединение 127);

[170] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-цианобензил)-3-метоксибензамид (соединение 128);

[171] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-метоксибензамид (соединение 129);

[172] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримид ин-2-ил)амино)-3-метокси-М-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензамид (соединение 130);

[173] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-циано-4-фторфенил)-3-метоксибензамид (соединение 131);

[174] N-(5-хлор-2-фторфенил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 132);

[175] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)-3-метоксибензамид (соединение 133);

[176] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,4-дифторбензил)-3-метоксибензамид (соединение 134);

[177] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3,5-дифторбензил)-3-метоксибензамид (соединение 135);

[178] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метилпиридин-4-ил)бензамид (соединение 136);

[179] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-изопропил-3-метоксибензамид (соединение 137);

[180] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамид (соединение 138);

[181] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-М,N-диэтил-3-метоксибензамид (соединение 139);

[182] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)бензамид (соединение 140);

[183] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метокси-М-метилбензамид (соединение 141);

[184] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-изопропил-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 142);

[185] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (соединение 143);

[186] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид (соединение 144);

[187] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метоксибензамид (соединение 145);

[188] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-хлорбензил)-3-метоксибензамид (соединение 146);

[189] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-хлорбензил)-3-метоксибензамид (соединение 147);

[190] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-хлорбензил)-3-метоксибензамид (соединение 148);

[191] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-хлорфенил)-3-метоксибензамид (соединение 149);

[192] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-хлорфенил)-3-метоксибензамид (соединение 150);

[193] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-хлорфенил)-3-метоксибензамид (соединение 151);

[194] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-гидроксибензил)-3-метоксибензамид (соединение 152);

[195] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-гидроксибензил)-3-метоксибензамид (соединение 153);

[196] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксибензил)бензамид (соединение 154);

[197] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(пиридин-2-илметил)бензамид (соединение 155);

[198] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(пиридин-3-илметил)бензамид (соединение 156);

[199] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамид (соединение 157);

[200] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксифенил)-3-метоксибензамид (соединение 158);

[201] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-гидроксифенил)-3-метоксибензамид (соединение 159);

[202] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-гидроксифенил)-3-метоксибензамид (соединение 160);

[203] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксифенил)бензамид (соединение 161);

[204] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-метоксифенил)бензамид (соединение 162);

[205] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метоксифенил)бензамид (соединение 163);

[206] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-метоксибензамид (соединение 164);

[207] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксибензил)-N-метилбензамид (соединение 165);

[208] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)бензамид (соединение 166);

[209] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-3-метоксибензамид (соединение 167);

[210] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-3-метоксибензамид (соединение 168);

[211] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метил-М-(2-(пиридин-2-ил)этил)бензамид (соединение 169);

[212] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-(дифторметокси)фенил)-3-метоксибензамид (соединение 170);

[213] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-этилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 171);

[214] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-этилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 172);

[215] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-этилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 173);

[216] N-бензил-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 174);

[217] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метил-N-(3-метилбензил)бензамид (соединение 175);

[218] этил-3-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамидо)пропаноат (соединение 176);

[219] N-бензил-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-изопропил-3-метоксибензамид (соединение 177);

[220] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-изопропоксифенил)-3-метоксибензамид (соединение 178);

[221] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-фенилэтил)бензамид (соединение 179);

[222] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (соединение 180);

[223] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамид (соединение 181);

[224] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-фенилпропил)бензамид (соединение 182);

[225] N-(4-аминобензил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 183);

[226] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фтор-5-метилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 184);

[227] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фтор-4-метилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 185);

[228] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фтор-2-метилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 186);

[229] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 187);

[230] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-фтор-2-метилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 188);

[231] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-сульфамоилбензил)бензамид (соединение 189);

[232] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-(метилсульфонамидо)фенил)бензамид (соединение 190);

[233] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид (соединение 191);

[234] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-(метилсульфонил)этил)бензамид (соединение 192);

[235] метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-L-валинат (соединение 193);

[236] метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-L-изолейцинат (соединение 194);

[237] этил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)глицинат (соединение 195);

[238] N-(4-аминофенетил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 196);

[239] N-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 197);

[240] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,2-диметоксиэтил)-3-метоксибензамид (соединение 198);

[241] метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-L-лейцинат (соединение 199);

[242] метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-L-пролинат (соединение 200);

[243] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метоксибензил)-N-метилбензамид (соединение 201);

[244] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-этил-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 202);

[245] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метоксибензил)бензамид (соединение 203);

[246] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метокси-3,5-диметилфенил)бензамид (соединение 204);

[247] N-(3-аминобензил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 205);

[248] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-метоксибензамид (соединение 206);

[249] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-3-метоксибензамид (соединение 207);

[250] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 208);

[251] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 209);

[252] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(этил(метил)аыино)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 210);

[253] N-(1-ацетилиндолин-5-ил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 211);

[254] N-(1-ацетилиндолин-5-ил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 212);

[255] этил-3-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамидо)-4,4,4-трифторбутаноат (соединение 213);

[256] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 214);

[257] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 215);

[258] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 216) и

[259] [1,4'-бипиперидин]-1'-ил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиринидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанон (соединение 217).

[260] Кроме того, соединение по настоящему изобретению, представленное химический формулой 1, получают способами, проиллюстрированными на приведенных далее реакционных схемах 1(амидное сочетание), 2 (реакция Сузуки) и 3 (реакция Бухвальда).

[261] Реакционная схема 1

[262]

[263] Реакционная схема 2

[264]

[265] Реакционная схема 3

[266]

[267] Путем осуществления реакций, проиллюстрированных: на реакционных схемах 1, 2 и 3, синтезируют соединение, представленное химической формулой 1.

[268] На реакционных схемах 1, 2 и 3

[269] X, m, R₁, R₂, R₃ и R₄ являются такими, как определено для химической формулы 1.

[270] Соединения А, В, D и Е, используемые для реакционных схем 1, 2 и 3, могут быть приобретены у Aldrich, Merck, TCI и ACROS, соответственно.

[271] Ниже будет приведено подробное описание способа получения соединения по настоящему изобретению, представленного химической формулой 1.

[272] В способе получения соединения по настоящему изобретению, представленного химической формулой 1,

[273] условия реакции, приведенные на реакционной схеме 1, заключаются во взаимодействии соединения А с соединением В с образованием соединения С.

[274] Реакционная схема 1представляет собой стадию, на которой соединение А и соединение В подвергают реакции аминирования с получением соединения С. Данная реакция может быть проведена без участия основания, но обычно осуществляется в присутствии основания, пригодного для реакции аминирования, например, органического основания, такого как пиридин, триэтиламин, диэтилизопропиламин и т.д., в дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, толуоле, N,N-диметилформамиде и т.д., которые не оказывают неблагоприятного влияния на реакцию. Никаких особых ограничений на температуру реакции не накладывается. Однако, как правило, реакцию можно проводить на холоду и вплоть до комнатной температуры и, предпочтительно, при комнатной температуре.

[275] Реакционная схема 2 представляет собой стадию, на которой соединение D приводят во взаимодействие с соединением Е с образованием соединения F.

[276] Как проиллюстрировано на реакционной схеме 2, соединение D приводят во взаимодействие с соединением Е в присутствии металлического катализатора с образованием соединения F. В этой реакции в качестве металлического катализатора обычно используют палладий. Можно использовать тетракистрифенилфосфинпалладий(0) ((PPh₃)₄Pd), ацетат палладия(II) (Pd(OAc)₂), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd₂dba₃), бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (PdCl₂(PPh₃)₂) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) хлорид (Pd(dppf)Cl₂). Примером основания, используемого в этой реакции, могут быть карбонат калия, KOtBu, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид натрия, триэтиламин и так далее. Эту реакцию осуществляют в растворителе, который не оказывает какого-либо неблагоприятного эффекта на данную реакцию, таком как очищенная вода, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид и так далее. Никаких особых ограничений на температуру реакции не накладывается. Однако, как правило, реакцию можно проводить при температурах от комнатной до более высокой температуры и предпочтительно при более высоких температурах.

[277] Реакционная схема 3 представляет собой стадию, на которой соединение С, являющееся продуктом на реакционной схеме 1, приводят во взаимодействие с соединением F, являющимся продуктом на реакционной схеме 2, в присутствии металлического катализатора с получением соединения формулы 1. В этой реакции в качестве типичного металлического катализатора используют палладий, примерами которого являются тетракистрифенилфосфинпалладий(0) ((PPh₃)₄Pd), ацетат палладия(II) (Pd(OAc)₂), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Pd₂dba₃), бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (PdCl₂(PPh₃)₂) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) хлорид (Pd(dppf)Cl₂). В присутствии такого металлического катализатора эту реакцию можно проводить без лиганда, но как правило используют преимущество лиганда, полезного для реакции Бухвальда, такого как трифенилфосфин ((PPh₃)₄), 1,2-бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (xantphos), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) и так далее. Примеры основания, используемого в этой реакции, включают карбонат калия, KOtBu, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид натрия и триэтиламин. Эту реакцию осуществляют в растворителе, который не оказывает неблагоприятного действия на данную реакцию, таком как толуол, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид и так далее. Никаких особых ограничений на температуру реакции не накладывается. Как правило, температуру реакции устанавливают в диапазоне от комнатной температуры до более высокой температуры и предпочтительно реакцию проводят при более высокой температуре.

[278] Таким образом, реакция, соответствующая одному из воплощений, предпочтительно может быть осуществлена в условиях реакции Pd(OAc)₂/Cs₂CO₃/Xantphos или в условиях реакции ZnCl₂/трифторуксусная кислота, без ограничений.

[279] В настоящем изобретении может быть применен любой растворитель, при условии, что в нем растворяются соединения А и В и вещества, используемые в данных реакциях. Примеры растворителя включают: эфирные растворители, такие как диоксан, тетрагидрофуран (THF), этиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и т.д.; низшие спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол; диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), дихлорметан (DCM), дихлорэтан и их комбинацию.

[280] Помимо этого, температура реакции особенно не лимитируется, но предпочтительно может находиться в диапазоне от 0°С до 100°С, например, может представлять собой комнатную температуру. Кроме того, никаких особых ограничений не накладывается на продолжительность реакции. Например, реакция может быть осуществлена в течение от 2 часов до 20 часов, а в другом воплощении в течение от 20 минут до 8 часов.

[281] Приведенные ниже термины имеют следующие значения, если не указано иное. Следовательно, любой неопределенный термин имеет значение, обычно понимаемое в данной области техники.

[282] Термины "циклический" и "кольцо" относятся к эпициклическим или ароматическим группам, которые могут быть замещенными или незамещенными и/или содержащими или не содержащими гетероатом, и которые могут быть моноциклическими, бициклическими или полициклическими.

[283] Термины "атом галогена" и "галоген" используются в традиционном смысле и относятся к такому заместителю, как атом фтора (F), атом хлора (Cl), атом брома (Br) или атом йода (I).

[284] Термин "алкил", использованный в данном описании, относится к линейному или разветвленному углеводороду, примерами которого являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, гексил и тому подобное.

[285] Термин "алкокси" относится к линейному или разветвленному насыщенному углеводороду, связанному через одну концевую простую эфирную связь. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, 1-метилпропокси и так далее.

[286] Термин "циклоалкил" относится к монофункциональному циклическому насыщенному углеводороду. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[3.1.1]гептил, спиро[4.5]децил, спиро[5.5]ундецил, адамантил и так далее.

[287] Термин "арил" означает ароматический заместитель, включающий по меньшей мере одно кольцо, имеющее пи-электронную систему для образования ковалентных связей, такой как фенил, бензил, нафтил, антрил, бифенил, трифенил и тому подобное.

[288] Термин "арилалкил" относится к арильному производному алкильной группы, при этом "арил" и "алкил" являются такими, как определено выше.

[289] Термин "гетероциклоалкил" относится к монофункциональному циклическому насыщенному углеводороду, несущему по меньшей мере один гетероатом, такой как N, О или S, в качестве члена кольца. Имеется широкий спектр гетероциклоалкилов в соответствии с количествами и видами гетероатомов и количествами атомов углерода, примеры которых включают азиридинил, пирролидинил, пиперидинил, оксопиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксопиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, оксазепанил, тиазепанил, диоксотиазепанил, азоканил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксазолидинил, диоксанил и диоксоланил.

[290] Термин "гетероарил" относится к ароматическому кольцевому соединению, несущему по меньшей мере один гетероатом, такой как N, О или S. Имеется широкий спектр гетероарилов в соответствии с количествами и видами гетероатомов, содержащихся в кольцевых группировках, и количествами атомов углерода, примеры которых включают пиридил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, фуранил, хинолидинил, индолил, пиримидинил, имидазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиранил, тиофенил, тиазолил, дибензотиофенил, дибензофуранил, дибензоселенофенил, тиофенил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоселенофенил, карбазолил, индолокарбазолил, пиридилиндолил, пирролодипиридинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, диоксазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, оксазинил, оксатиазинил, оксадиазинил, индолил, бензимидазолил, индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, фталазинил, птеридинил, ксантенил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензофуропиридинил, фуродипиридинил, бензотиенопиридинил, тиенодипиридинил, бензоселенофенопиридинил и селенофенодипиридинил.

[291] Кроме того, соединение по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере один асимметричный атом углерода и может существовать в рацемической форме или в оптически активной форме. Все соединения и диастереомеры попадают в объем настоящего изобретения.

[292] Использованный в данном описании термин "его фармацевтически приемлемая соль" указывает на соль или комплекс соединения химической формулы 1, которые сохраняют желаемую биологическую активность. Примеры соли включают, но не ограничиваются этим, соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.д.), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, танниновая кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Соединение также может быть введено в форме фармацевтически приемлемой четвертичной соли. Среди прочих, соль включает хлорид, бромид, иодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (например, бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамат, манделат и дифенилацетат). Подразумевается, что соединение химической формулы 1по настоящему изобретению охватывает любое вещество из соли, гидрата, сольвата и пролекарства, которые могут быть получены с использованием типичных методов.

[293] Соли присоединения кислоты по настоящему изобретению могут быть получены с использованием типичных методов. Например, производное соединения химической формулы 1 можно растворить в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, дихлорметан, ацетонитрил и т.д., и добавить органическую кислоту или неорганическую кислоту для образования осадка, который затем можно отфильтровать и высушить, получая соль присоединения кислоты. Альтернативно, растворитель и избыток кислоты выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют в органическом растворителе, получая соль присоединения кислоты.

[294] Кроме того, фармацевтически приемлемую соль металлов можно получить, используя основание. Соль щелочного металла или щелочноземельного металла можно получить, например, путем растворения соединения в избыточном количестве раствора гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, отфильтровывания нерастворенной соли и затем упаривания и сушки фильтрата. В качестве солей металлов фармацевтически приемлемы натриевые, калиевые или кальциевые соли. Кроме того, в результате взаимодействия соли щелочного металла или щелочноземельного металла с надлежащей солью серебра (например, нитратом серебра) могут быть получены соответствующие соли серебра.

[295] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей в себя соединение, представленное химической формулой 1, в качестве активного ингредиента, для предупреждения или лечения нейродегенеративного заболевания и рака. Все соединения, представленные химической формулой 1, обладают активностью, ингибирующей LRRK2.

[296] Нейродегенеративное заболевание относится к заболеванию, которое вызывает различные симптомы, поскольку в центральной нервной системе появляются дегенеративные изменения вследствие постепенной и прогрессирующей гибели нервных клеток, и оно может быть выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Пика, амиотрофического бокового склероза, прионного заболевания, заболевания двигательных нейронов, спиноцеребеллярной атаксии, спинальной мышечной атрофии, болезни Крейтцфельдта-Якоба и алкогольной деменции, но без каких-либо ограничений этим.

[297] Помимо этого, рак может быть выбран из группы, состоящей из рака почки, рака щитовидной железы, рака молочной железы, рака печени и рака головного мозга, но без каких-либо ограничений этим.

[298] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению в подходящих лекарственных формах можно приготовить, используя обычно применяемый фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый" относится к композиции, которая при введении людям оказывается физиологически приемлемой и не вызывает аллергической реакции или подобной реакции на нее, такой как расстройство желудочно-кишечного тракта, головокружение и так далее. Кроме того, композиция может быть приготовлена и использована в форме пероральных композиций, таких как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы, аэрозоли и т.д., препаратов для наружного применения, суппозиториев и стерильных растворов для инъекций в соответствии с общим способом.

[299] Носители, эксципиенты и разбавители, которые могут быть введены в композицию, могут включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, аравийскую камедь (arabic rubber), альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метил-параоксибензоат, пропил-параоксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло, но этим не ограничиваются. Композиции могут быть приготовлены с использованием обычно применяемого разбавителя или эксципиента, такого как наполнитель, стабилизатор, связующее вещество, разрыхлитель, поверхностно-активное вещество и так далее. Твердые композиции для перорального введения включают таблетку, пилюлю, порошок, гранулу, капсулу и тому подобное, и такие твердые композиции могут быть приготовлены путем смешивания по меньшей мере одного или более эксципиентов, например, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сахарозы или лактозы, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, гипромелозы и тому подобного, с соединением по настоящему изобретению. Кроме того, помимо обычных эксципиентов также можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния и тальк. Жидкие композиции для перорального введения могут соответствовать суспензиям, жидкостям для применения внутрь, эмульсиям, сиропам и тому подобному и могут включать в себя различные эксципиенты, например, смачивающий агент, подсластитель, ароматический агент, консервант и тому подобное, помимо воды и вазелинового масла, которые обычно используются в качестве обычных разбавителей. Композиции для парентерального введения включают стерильный водный раствор, неводный раствор, суспензию, эмульсию, лиофилизированный агент и суппозиторий. В случае неводного раствора и неводной суспензии можно использовать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекций, такой как этилолеат, и тому подобное. В качестве основы для суппозитория можно использовать витепсол, макрогол, твин 61, масло какао, жир лауринового типа, глицерин, желатин и тому подобное. В случае приготовления в виде композиций для парентерального введения производное пиримидина, представляющее собой соединение химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, стерилизуют и/или смешивают с консервантом, стабилизатором, смачиваемым порошком или эмульгатором, адъювантом, таким как соли и/или буферы для регулирования осмотического давления, и другими терапевтически полезными веществами в воде для приготовления раствора или суспензии, и полученный раствор или полученная суспензия могут быть приготовлены по типу стандартной дозы в ампуле или во флаконе.

[300] Фармацевтическую композицию, содержащую соединение химической формулы 1, раскрытое в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента, можно вводить млекопитающим, таким как крысы, сельскохозяйственные животные и люди, различными путями. Могут быть предусмотрены все способы введения, и, например, фармацевтическую композицию можно вводить перорально, ректально или внутривенной, внутримышечной, подкожной инъекцией, инъекцией внутрь матки, в твердую мозговую оболочку или цереброваскулярной инъекцией. Доза может варьировать в соответствии с возрастом, полом и массой тела подвергаемого лечению субъекта, конкретным заболеванием или конкретной патологией, подлежащими лечению, тяжестью заболевания или патологии, продолжительностью введения, путем введения, степенью всасывания лекарственного средства, скоростью распределения и выведения, типами других используемых лекарственных средств, проницательностью врачей, назначающих лечение, и так далее. Определение дозы на основе этих факторов соответствует уровню компетенции специалистов в данной области техники, и в общем случае доза находится в диапазоне от 0,01 мг/кг/сутки до примерно 2000 мг/кг/сутки. Более предпочтительная доза составляет от 1 мг/кг/сутки до 500 мг/кг/сутки. Введение может быть выполнено один раз в сутки или несколько раз в сутки. Доза не ограничивает каким-либо образом объем настоящего изобретения.

[301] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять по отдельности или в комбинации с хирургией, гормонотерапией, химиотерапией и модулятором биологического ответа для предупреждения или лечения нейродегенеративного заболевания и рака.

Полезные эффекты изобретения

[302] Настоящее изобретение относится к новому производному пиримидина и содержащей его композиции для предупреждения или лечения нейродегенеративного заболевания и рака. Благодаря превосходной ингибирующей активности в отношении LRRK2 и способности эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) производные пиримидина находят предпочтительные применения в фармацевтических композициях для предупреждения и лечения нейродегенеративных и раковых заболеваний.

Наилучший способ осуществления изобретения

[303] Далее будут подробно описаны воплощения данного изобретения. Однако это изобретение может быть воплощено во многих разных формах и не должно истолковываться как ограниченное проиллюстрированными воплощениями, приведенными в данном описании. Скорее, эти проиллюстрированные воплощения предоставлены для того, чтобы это описание было подробно изложенным и завершенным и полностью передавало объем изобретения специалистам в данной области техники.

[304] ПРИМЕР 1. Синтез и физико-химические характеристики производных пиримидина

[305] Методики синтеза соединений 1-217 по настоящему изобретению приведены ниже.

[306] Соединение 1. (4-((5-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон

[307] 1) Синтез (4-амино-3-метоксифенил)(морфолино)метанона

[308]

[309] В круглодонную колбу емкостью 25 мл помещали 4-амино-3-метоксибензойную кислоту (500 мг; 3 ммоль), морфолин (0,31 мл; 3,6 ммоль), EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид HCl) (747 мг; 3,9 ммоль), HOBt (гидроксибензотриазол) (527 мг; 3,9 ммоль) и DCM (дихлорметан) (10 мл), затем DIPEA (диизопропилэтиламин) (1,05 мл; 6 ммоль) при 0°С. Далее смесь перемешивали при комнатной температуре (кт) в течение 12 часов. Добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор NaCl и образованный в результате органический слой сушили (Mg₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в DCM, после чего выделяли посредством колоночной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (634 мг; 2,68 ммоль) (выход 89,1%).

[310] ¹Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс; 300 МГц, хлороформ-d) δ 6.94 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6.85 (dd, J=7,9; 1,8 Гц, 1H), 6.70 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3.87 (s, 3H). 3.56-3.75 (m, 8H).

[311] 2) Синтез 2,5-дихлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидина

[312]

[313] Во флакон для микроволнового реактора емкостью 5 мл добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин (0,63 мл; 5,5 ммоль), (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (720 мг; 5,78 ммоль), 2 М раствор Na₂CO₃ (5,5 мл; 11 ммоль) и диоксан (9 мл) и дважды проводили дегазирование. После добавления Pd(dppf)Cl₂ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II)) (402 мг; 0,55 ммоль) дегазирование проводили еще один раз. Смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов и пропускали через фильтр с целитом. После добавления этилацетата и воды образованный в результате органический слой сушили (Mg₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в DCM, после чего выделяли посредством колоночной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (820 мг; 3,58 ммоль) (выход 65%).

[314] ¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8.57 (s. 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.08 (s. 1Н). 3.96 (s. 3Н).

[315] 3) Синтез (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона

[316]

[317] Во флакон для микроволнового реактора емкостью 5 мл добавляли (4-амино-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (120 мг; 0,525 ммоль), 2,5-дихлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин (118 мг; 0,5 ммоль), xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (29 мг; 0,05 ммоль), карбонат цезия (326 мг; 1 ммоль) и диоксан (2 мл), затем содержимое флакона три раза дегазировали. Далее добавляли Pd(OAc)₂ (11 мг; 0,05 ммоль) и дегазирование проводили еще один раз. Смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов. После добавления этилацетата и воды образованный в результате органический слой сушили (Mg₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в DCM (дихлорметане), после чего выделяли посредством колоночной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (163 мг; 0,38 ммоль) (выход 76%).

[318] ¹Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8.50 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 8.35-8.38 (m, 3Н), 8.13 (s, 1Н), 7.02-7.08 (m, 2Н), 4.01(s, 3Н), 3.96 (s, 3Н), 3.60-3.80 (m, 8Н).

[319] Приведенные далее соединения синтезировали способом, аналогичным описанному для соединения 1в примере 1, и химические структуры и данные спектров ЯМР для синтезированных соединений суммированы в приведенной ниже Таблице 1.

[320] (4-((5-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 1);

[321] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанон (соединение 2);

[322] 1-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (соединение 3);

[323] (4-((5-хлор-4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 4);

[324]

[325] 3-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил (соединение 5);

[326] 2-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетонитрил (соединение 6);

[327] 3-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрил (соединение 7);

[328] (4-((5-хлор-4-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 8);

[329] метил-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетат (соединение 9);

[330] (4-((5-хлор-4-(1-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 10);

[331] (4-((5-хлор-4-(1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 11);

[332] (4-((5-хлор-4-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 12);

[333] (4-((5-хлор-4-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 13);

[334] (4-((5-хлор-4-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 14);

[335] (4-((5-хлор-4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 15);

[336] (4-((5-хлор-4-(1-(метоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 16);

[337] (4-((5-хлор-4-(1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 17);

[338] (4-((5-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 18);

[339] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 19);

[340] (4-((5-хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 20);

[341] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид (соединение 21);

[342] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пирролидин-1-ил)метанон (соединение 22);

[343] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-этил-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)бензамид (соединение 23);

[344] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамид (соединение 24);

[345] N-(трет-бутил)-4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 25);

[346] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамид (соединение 26);

[347] 3-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутаннитрил (соединение 27);

[348] (4-((5-хлор-4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 28);

[349] (3-метокси-4-((4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон (соединение 29);

[350] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4,4-дифторциклогексил)-3-метоксибензамид (соединение 30);

[351] (3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 31);

[352] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон (соединение 32);

[353] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон (соединение 33);

[354] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 34);

[355] (4-((5-хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон (соединение 35);

[356] (3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон (соединение 36);

[357] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 37);

[358] 4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (соединение 38);

[359] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 39);

[360] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон (соединение 40);

[361] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанон (соединение 41);

[362] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2,2-диметилморфолино)метанон (соединение 42);

[363] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-морфолиноазетидин-1-ил)метанон (соединение 43);

[364] 1-(4-(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)пиперазин-1-ил)этан-1-он (соединение 44);

[365] (4-изопропилпиперазин-1-ил)(3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метанон (соединение 45);

[366] (2-фтор-5-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанон (соединение 46);

[367] (3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 47);

[368] (2-фтор-5-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 48);

[369] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 49);

[370] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон (соединение 50);

[371] ((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанон (соединение 51);

[372] (4-((5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанон (соединение 52);

[373] (4-((5-хлор-4-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанон (соединение 53);

[374] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанон (соединение 54);

[375] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанон (соединение 55);

[376] (4-((5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 56);

[377] (4-((5-хлор-4-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 57);

[378] (4-((5-хлор-4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 58);

[379] (4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 59);

[380] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (соединение 60);

[381] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 61);

[382] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 62);

[383] (4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 63);

[384] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 64);

[385] (2-фтор-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 65);

[386] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон (соединение 66);

[387] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон (соединение 67);

[388] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон (соединение 68);

[389] (4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанон (соединение 69);

[390] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 70);

[391] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанон (соединение 71);

[392] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанон (соединение 72);

[393] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-морфолиноазетидин-1-ил)метанон (соединение 73);

[394] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метантион (соединение 74);

[395] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(1-изопропилпиперидин-4-ил)метанон (соединение 75);

[396] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метоксипиперидин-1-ил)метанон (соединение 76);

[397] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метанон (соединение 77);

[398] 1-(4-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)пиперазин-1-ил)этан-1-он(соединение 78);

[399] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 79);

[400] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамид (соединение 80);

[401] N-(1-(2-(о-толил)хинолин-3-ил)этил)-6,7-Дигидро-5Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-амин (соединение 81);

[402] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-циклопропил-3-метоксибензамид (соединение 82);

[403] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон (соединение 83);

[404] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(1,1-диоксидотиоморфолино)метанон (соединение 84);

[405] (4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 85);

[406] (3)-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон (соединение 86);

[407] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)метанон (соединение 87);

[408] (4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 88);

[409] ((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанон (соединение 89);

[410] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон (соединение 90);

[411] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамид (соединение 91);

[412] (6-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)(морфолино)метанон (соединение 92);

[413] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-(диметиламино)циклогексил)-3-метоксибензамид (соединение 93);

[414] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 94);

[415] ((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанон (соединение 95);

[416] 4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (соединение 96);

[417] (R)-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон (соединение 97);

[418] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанон (соединение 98);

[419] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-3-метоксибензамид (соединение 99);

[420] 2-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-он (соединение 100);

[421] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N,N-диметилбензамид (соединение 101);

[422] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метантион (соединение 102);

[423] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метантион (соединение 103);

[424] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 104);

[425] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-(дифторметокси)фенил)(морфолино)метанон (соединение 105);

[426] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метантион (соединение 106);

[427] (5-хлор-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фторфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 107);

[428] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-(дифторметокси)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 108);

[429] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метилфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (соединение 109);

[430] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 110);

[431] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 111);

[432] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-фенилбензамид (соединение 112);

[433] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фторфенил)-3-метоксибензамид (соединение 113);

[434] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-фторфенил)-3-метоксибензамид (соединение 114);

[435] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фторфенил)-3-метоксибензамид (соединение 115);

[436] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-цианофенил)-3-метоксибензамид (соединение 116);

[437] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-цианофенил)-3-метоксибензамид (соединение 117);

[438] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фторбензил)-3-метоксибензамид (соединение 118);

[439] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фторбензил)-3-метоксибензамид (соединение 119);

[440] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фторбензил)-3-метоксибензамид (соединение 120);

[441] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(о-толил)бензамид (соединение 121);

[442] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(м-толил)бензамид (соединение 122);

[443] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(п-толил)бензамид (соединение 123);

[444] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метилбензил)бензамид (соединение 124);

[445] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-метилбензил)бензамид (соединение 125);

[446] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метилбензил)бензамид (соединение 126);

[447] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-(диметиламино)фенил)-3-метоксибензамид (соединение 127);

[448] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-цианобензил)-3-метоксибензамид (соединение 128);

[449] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-метоксибензамид (соединение 129);

[450] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензамид (соединение 130);

[451] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-циано-4-фторфенил)-3-метоксибензамид (соединение 131);

[452] N-(5-хлор-2-фторфенил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 132);

[453] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)-3-метоксибензамид (соединение 133);

[454] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,4-дифторбензил)-3-метоксибензамид (соединение 134);

[455] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3,5-дифторбензил)-3-метоксибензамид (соединение 135);

[456] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метилпиридин-4-ил)бензамид (соединение 136);

[457] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-изопропил-3-метоксибензамид (соединение 137);

[458] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамид (соединение 138);

[459] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N,N-диэтил-3-метоксибензамид (соединение 139);

[460] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)бензамид (соединение 140);

[461] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 141);

[462] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-изопропил-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 142);

[463] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (соединение 143);

[464] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамид (соединение 144);

[465] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метоксибензамид (соединение 145);

[466] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-хлорбензил)-3-метоксибензамид (соединение 146);

[467] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-хлорбензил)-3-метоксибензамид (соединение 147);

[468] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-хлорбензил)-3-метоксибензамид (соединение 148);

[469] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-хлорфенил)-3-метоксибензамид (соединение 149);

[470] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-хлорфенил)-3-метоксибензамид (соединение 150);

[471] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-хлорфенил)-3-метоксибензамид (соединение 151);

[472] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-гидроксибензил)-3-метоксибензамид (соединение 152);

[473] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-гидроксибензил)-3-метоксибензамид (соединение 153);

[474] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксибензил)бензамид (соединение 154);

[475] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(пиридин-2-илметил)бензамид (соединение 155);

[476] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(пиридин-3-илметил)бензамид (соединение 156);

[477] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамид (соединение 157);

[478] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксифенил)-3-метоксибензамид (соединение 158);

[479] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-гидроксифенил)-3-метоксибензамид (соединение 159);

[480] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-гидроксифенил)-3-метоксибензамид (соединение 160);

[481] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксифенил)бензамид (соединение 161);

[482] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-метоксифенил)бензамид (соединение 162);

[483] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метоксифенил)бензамид (соединение 163);

[484] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-метоксибензамид (соединение 164);

[485] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксибензил)-N-метилбензамид (соединение 165);

[486] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)бензамид (соединение 166);

[487] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-3-метоксибензамид (соединение 167);

[488] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-3-метоксибензамид (соединение 168);

[489] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метил-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)бензамид (соединение 169);

[490] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-(дифторметокси)фенил)-3-метоксибензамид (соединение 170);

[491] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-этилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 171);

[492] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-этилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 172);

[493] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-этилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 173);

[494] N-бензил-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 174);

[495] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метил-N-(3-метилбензил)бензамид (соединение 175);

[496] этил-3-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамидо)пропаноат (соединение 176);

[497] N-бензил-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-изопропил-3-метоксибензамид (соединение 177);

[498] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-изопропоксифенил)-3-метоксибензамид (соединение 178);

[499] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-фенилэтил)бензамид (соединение 179);

[500] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамид (соединение 180);

[501] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамид (соединение 181);

[502] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-фенилпропил)бензамид (соединение 182);

[503] N-(4-аминобензил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 183);

[504] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фтор-5-метилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 184);

[505] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фтор-4-метилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 185);

[506] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фтор-2-метилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 186);

[507] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 187);

[508] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-фтор-2-метилфенил)-3-метоксибензамид (соединение 188);

[509] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-сульфамоилбензил)бензамид (соединение 189);

[510] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-(метилсульфонамидо)фенил)бензамид (соединение 190);

[511] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-сульфамоилфенил)бензамид (соединение 191);

[512] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-М-(2-(метилсульфонил)этил)бензамид (соединение 192);

[513] метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-1-валинат (соединение 193);

[514] метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-1-изолейцинат (соединение 194);

[515] этил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)глицинат (соединение 195);

[516] N-(4-аминофенетил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 196);

[517] N-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 197);

[518] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,2-диметоксиэтил)-3-метоксибензамид (соединение 198);

[519] метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-L-лейцинат (соединение 199);

[520] метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-L-пролинат (соединение 200);

[521] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метоксибензил)-N-метилбензамид (соединение 201);

[522] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-этил-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 202);

[523] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метоксибензил)бензамид (соединение 203);

[524] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метокси-3,5-диметилфенил)бензамид (соединение 204);

[525] N-(3-аминобензил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 205);

[526] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-метоксибензамид (соединение 206);

[527] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-3-метоксибензамид (соединение 207);

[528] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 208);

[529] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 209);

[530] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(этил(метил)амино)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 210);

[531] N-(1-ацетилиндолин-5-ил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 211);

[532] N-(1-ацетилиндолин-5-ил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамид (соединение 212);

[533] этил-3-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамидо)-4,4,4-трифторбутаноат (соединение 213);

[534] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 214);

[535] 4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-3-метокси-N-метилбензамид (соединение 215);

[536] (4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанон (соединение 216) и

[537] [1,4'-бипиперидин]-1'-ил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанон (соединение 217).

[539] Соединение сравнения 1. (4-((5-Хлор-4-фенилпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон

[540]

[541] Во флакон для микроволнового реактора емкостью 5 мл добавляли 2,5-дихлор-4-фенилпиримидин-4-амин (206 мг; 0,94 ммоль), (4-амино-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (200 мг; 0,85 ммоль), безводный 2-BuOH (1,8 мл) и трифторуксусную кислоту (TFA; 0,2 мл), затем содержимое флакона нагревали при 110°С в течение 12 часов. По завершении реакции добавляли метиленхлорид (МС) и насыщенный водный раствор NaHCO₃. Образованный в результате органический слой сушили (Mg₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в DCM, после чего выделяли посредством колоночной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (110 мг) (выход 31%).

[542] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.60 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 8.51(S, 1Н), 8.02 (S, 1Н), 7.90 (m, 2Н), 7.55 (m, 3Н), 7.08 (s, 1Н), 7.02 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3.97 (s, 3Н), 3.72 (m, 8Н), 3.11(d, J=6,0 Гц, 3Н).

[543] Соединение сравнения 2. (4-((5-Хлор-4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон

[544]

[545] Во флакон для микроволнового реактора емкостью 5 мл добавляли (4-((4,5-дихлорпиримиди н-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (100 мг; 0,26 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (48,5 мг; 0,236 ммоль), 2 М раствор Na₂CO₃ (0,35 мл; 0,7 ммоль) и диоксан (2 мл), затем содержимое флакона дважды дегазировали. После этого добавляли Pd(PPh₃)₄ (23 мг; 0,02 ммоль) и дегазирование проводили еще один раз. Смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. После фильтрования через фильтр с целитом добавляли этилацетат и воду. Образованный в результате органический слой сушили (Mg₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в DCM, после чего выделяли посредством колоночной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (67,3 мг; 0,158 ммоль) (выход 67%).

[546] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9.20 (s, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 8.53 (s, 1Н), 8.51(d, J=8,2 Гц, 1H), 8.38 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.60-3.79 (m, 8H).

[547] Соединение сравнения 3. (4-((5-Хлор-4-(3-нитрофенил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон

[548]

Pd(PPh₃)₄,

2 М Na₂CO₃

Диоксан 110°С,

в течение ночи

[549] Во флакон для микроволнового реактора емкостью 5 мл добавляли (4-((4,5-дихлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон (100 мг; 0,26 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-нитрофенил)-1,3,2-диоксаборолан (58,8 мг; 0,236 ммоль), 2 М раствор Na₂CO₃ (0,35 мл; 0,7 ммоль) и диоксан (2 мл), содержимое флакона дважды дегазировали. После этого добавляли Pd(PPh₃)₄ (23 мг; 0,02 ммоль) и дегазирование проводили еще один раз. Смесь перемешивали при 110°С в течение 12 часов. После фильтрования через фильтр с целитом добавляли этил ацетат и воду. Образованный в результате органический слой сушили (Mg₂CO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в DCM, после чего выделяли посредством колоночной хроматографии, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (65,3 мг; 0,139 ммоль) (выход 59%).

[550] ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.81(t, J=2,3 Гц, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 8.51(d, J=8,3 Гц, 1Н), 8.38 (ddd, J=8,3; 2,3; 1,0 Гц, 1Н), 8.27 (dt, J=8,0; 1,4 Гц, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.71(t, J=8,0 Гц, 1Н), 7.08 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7.03 (del, J=8,3; 1,8 Гц, 1H), 3.97 (s, 3Н), 3.60-3.81 (m, 8H).

[551] ПРИМЕР 2. Идентификация ингибирующей активности в отношении LRRK2

[552] Репрезентативные соединения, синтезированные в примере 1, оценивали по ингибирующей активности в отношении LRRK2 дикого типа и мутантной формы LRRK2 (G2019S), и результаты суммированы в Таблицах 2 и 3. Кратко, штаммом фага Т7, несущим киназу дикого типа, содержащую аминокислотные остатки от Н970 до Е2527 LRRK2 человеческого происхождения (№доступа NP_940980.3), или штаммом фага Т7, несущим киназу с мутацией G2019S, инфицировали штамм Е. coli BL21, который далее выращивали до логарифмической фазы. После заражения штаммами фага Т7 (множественность заражения=0,4) клетки культивировали при 32°С в течение 90-150 минут со встряхиванием. Затем лизаты Е. coli центрифугировали (6000 × g) и супернатант фильтровали через фильтр с порами 0,2 мкм. Продуцирование киназ осуществляли в клетках почки эмбриона человека, линии 293 (HEK 293). Для этого в ДНК вводили метку с получением меченных по ДНК киназ, чтобы осуществлять детекцию с использованием количественной полимеразной цепной реакции (кПЦР). Для применения в анализе киназ получали носители для аффинного связывания, обрабатывая покрытые стрептавидином магнитные гранулы биотинилированными низкомолекулярными лигандами при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем гранулы с пришитыми лигандами блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce); содержащим 1% бычьего сывороточного альбумина (BSA), 0,05% твина 20, 1 мМ дитиотреит (DTT)) для удаления несвязавшихся лигандов и, таким образом, для уменьшения неспецифического связывания фагов. Далее полученную киназу, гранулы с лигандом для аффинного связывания и каждое из соединений (10, 50 или 100 нМ; использованные концентрации приведены ниже в Таблице 2) смешивали с 1×буфером для связывания (20% SeaBlock, 0,17×PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор), 0,05% твина 20, 6 мМ DTT) с образованием конечного объема 0,02 мл в каждой лунке полипропиленовых 384-луночных планшетов, после чего инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием. По прошествии одного часа инкубации гранулы для аффинного связывания промывали буфером для промывки (1×PBS, 0,05% твина 20), ресуспендировали в элюирующем буфере (1×PBS, 0,05% твина 20, 0,5 мкМ небиотинилированный лиганд для аффинного связывания) и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут со встряхиванием. После этого в элюированных образцах осуществляли количественное определение концентраций LRRK2 дикого типа и мутантной формы LRRK2 (G2019S), используя кПЦР. Значения активностей выражают в процентах по отношению к контролю (% от контр.). Соединения, использованные в анализе активности, готовили в виде в 40 раз более концентрированных растворов в 100%-ном DMSO. Эти концентрированные растворы разбавляли непосредственно в ходе проведения процедур анализа.

[553] Результаты анализа суммированы в приведенных ниже Таблицах 2 и 3. В Таблицу 2 включены данные по ингибирующей активности репрезентативных соединений по настоящему изобретению в концентрации 100 нМ в отношении LRRK2 дикого типа (WT) и мутантной формы LRRK2 (G2019S), в то время как в Таблицу 3 включены данные по ингибирующей активности репрезентативных соединений в концентрациях 10 нМ и 50 нМ в отношении LRRK2 дикого типа (остаточная киназная активность: +++меньше 10%; ++меньше 30%; +меньше 50%; - 50% или больше).

[557]

[558]

[559] Как можно видеть из Таблиц 2 и 3, было установлено, что производные пиримидина по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении LRRK2. Производные пиримидина, представляющие собой соединения химической формулы 1, где заместителем R₄ является пиразол, а заместителем R₅ - галоген или галогеналкил, в концентрации 50 нМ проявляли очень высокую ингибирующую активность в отношении LRRK2 по сравнению с другими соединениями.

[560] ПРИМЕР 3. Проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)

[561] Каждое из тестируемых веществ вводили перорально в дозе 10 мг/кг. Через три часа животных умерщвляли, незамедлительно отбирали образцы крови из сердца и центрифугировали для получения образцов плазмы крови. Чтобы удалить оставшуюся в организме кровь, сердце перфузировали физиологическим раствором в количестве 20 мл, содержащим гепарин (10 ед./мл), после чего вырезали головной мозг. Головной мозг гомогенизировали вместе с тремя объемами PBS-буфера. Для количественного анализа соединений в полученных образцах плазмы крови и ткани головного мозга преимущественно использовали жидкостную хроматографию в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS) (Agilent, Santa Clara, СА, USA). Разделение посредством LC проводили с применением подвижной фазы, состоящей из 80% ацетонитрила и 20% воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты. В случае каждого вещества элюирующий буфер использовали в общей сложности в течение 3 минут при скорости потока 0,3 мл/мин. Содержание каждого вещества определяли количественно, используя метод мониторинга множественных реакций (в случае соединений сравнения 4 и 5 в качестве ингибиторов белка LRRK2 использовали перорально применяемые лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона DNL-151и DNL-201, соответственно).

[562] Через три часа после перорального введения в результате измерения было установлено, что соединение 37, как репрезентативное из соединений по настоящему изобретению, имеет в 1,64 и в 2,77 раза более высокую эффективную концентрацию в ткани головного мозга по сравнению с соединением сравнения 4 (DNL-151) и соединением сравнения 5 (DNL-201), соответственно.

[563] Было показано, что соединение по настоящему изобретению эффективно для лечения нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона, и рака.

[564] Из этого результата очевидно, что производные пиримидина, представляющие собой соединения химической формулы 1, где заместителем R₄ является пиразол, а заместителем R₅ - галоген или галогеналкил, могут быть очень полезны для предупреждения или лечения нейродегенеративных заболеваний и раковых заболеваний, поскольку они эффективно преодолевают гематоэнцефалический барьер, а также ингибируют активность белка LRRK2.

[565] ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ 1. Приготовление порошковой композиции

[566] Соединение 37 по настоящему изобретению ((4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон) (2 г) и лактозу (1г) смешивали и загружали в герметичный пакет для приготовления порошковой композиции.

[567] ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ 2. Приготовление композиции в форме таблетки

[568] Соединение 37 по настоящему изобретению ((4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон) (100 мг), микрокристаллическую целлюлозу (100 мг), гидрат лактозы (60 мг), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (20 мг) и стеарат магния (2 мг) смешивали и подвергали прессованию в таблетку, используя стандартный метод таблетирования.

[569] ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ 3. Приготовление композиции в форме капсулы

[570] Соединение 37 по настоящему изобретению ((4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон) (100 мг), микрокристаллическую целлюлозу (100 мг), гидрат лактозы (60 мг), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (20 мг) и стеарат магния (2 мг) смешивали и загружали в желатиновую капсулу в соответствии со стандартным способом приготовления композиции в форме капсулы.

[571] ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ 4. Приготовление композиции форме пилюли

[572] Соединение 37 по настоящему изобретению ((4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон) (90 мг), крахмал клейкого риса (5 мг) и очищенную воду (5 мг) смешивали с небольшим количеством антигигроскопических добавок, включая декстрин, мальтодекстрин, кукурузный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу (MCSS), и готовили лекарственную форму в форме пилюли (100 мг) в соответствии со стандартной методикой.

[573] ПРИМЕР ПРИГОТОВЛЕНИЯ 5. Приготовление композиции для инъекций

[574] Соединение 37 по настоящему изобретению ((4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанон) (10 мг) смешивали с подходящим количеством стерильной дистиллированной воды для инъекций и подходящим количеством агента для подведения рН из расчета на одну ампулу (2 мл) и готовили композицию для инъекций в соответствии со стандартным способом.

Настоящее изобретение относится к новому производному пиримидина, а именно к соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R₁' независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкокси или галогенС₁-С₆алкокси; R₁'' представляет собой водород или галоген; R₂ представляет собой замещенный или незамещенный пиразол, причем указанный замещенный пиразол имеет в качестве заместителя по меньшей мере один радикал, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, амида, нитро, С₁-С₆алкилсульфонила, ацетила, метилоксикарбонила, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного бензила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆гетероциклоалкила, который относится к циклическому насыщенному углеводороду, несущему один гетероатом, такой как О, в качестве члена кольца; фенила, пиридинила; при этом каждый замещенный алкил, замещенный бензил имеет в качестве заместителя по меньшей мере один радикал, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, амида, нитро, С₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, С₄-С₆гетероциклоалкила, который относится к циклическому насыщенному углеводороду, несущему по меньшей мере один гетероатом, такой как N или О, в качестве члена кольца; R₃ представляет собой галоген или галогенС₁-С₆алкил; R₄ представлен любой из структур от В-1 до В-20, от В-22 до В-29, указанных в формуле изобретения, и Y выбран из группы, состоящей из О и S. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе указанного соединения. Технический результат заключается в получении альтернативных соединений для лечения LRRK2-опосредованных нейродегенеративных заболеваний и рака. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1 или его фармацевтически приемлемая соль:

где

каждый R₁' независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкокси или галогенС₁-С₆алкокси;

R₁'' представляет собой водород или галоген;

R₂ представляет собой замещенный или незамещенный пиразол,

причем указанный замещенный пиразол имеет в качестве заместителя по меньшей мере один радикал, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, амида, нитро, С₁-С₆алкилсульфонила, ацетила, метилоксикарбонила, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного бензила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆гетероциклоалкила, который относится к циклическому насыщенному углеводороду, несущему один гетероатом, такой как О, в качестве члена кольца; фенила, пиридинила;

при этом каждый замещенный алкил, замещенный бензил имеет в качестве заместителя по меньшей мере один радикал, выбранный из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, амино, амида, нитро, С₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, С₄-С₆гетероциклоалкила, который относится к циклическому насыщенному углеводороду, несущему по меньшей мере один гетероатом, такой как N или О, в качестве члена кольца;

R₃ представляет собой галоген или галогенС₁-С₆алкил;

R₄ представлен любой из структур от В-1 до В-20, от В-22 до В-29, приведенных ниже:

где

R₆ выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, гидрокси, С₁-С₆гидроксиалкила и С₁-С₆алкиламино;

каждый R₇ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, галогенС₁-С₆алкила и С₁-С₆алкила;

каждый R₈ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, амино, гидрокси, циано, С₁-С₆диалкиламино, аминосульфонила, С₁-С₆алкилсульфонамино, С₁-С₆алкила, галогенС₁-С₆алкила,

галогенС₁-С₆алкилокси и С₁-С₆алкокси;

R₉ выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидрокси, гидроксиС₁-С₆алкила,

С₁-С₆алкилоксикарбонила, С₁-С₆алкиламино, морфолина;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из атома водорода, С₁-С₆алкила, фенила, оксетанила и ацетата;

R₁₁ представляет собой атом водорода или связывается с R₁₀ с образованием насыщенного или ненасыщенного C₅-С₆гетероциклоалкила, который относится к циклическому насыщенному углеводороду, несущему один гетероатом, такой как N, в качестве члена кольца;

R₁₂ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкил;

R₁₃ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкилкарбонил;

R₁₃ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, гидроксиС₁-С6₅алкил, С₁-С₆алкокси С₁-С₆алкил или метилсульфонил-С₁-С₆алкил;

Ak представляет собой С₁-С₆алкил;

каждое k независимо равно 0, 1 или 2 (при условии, что все к одновременно не равны нулю);

l равно 1 или 2;

m равно 0, 1, 2, 3 или 4;

n равно 0 или 1;

каждый W независимо представляет собой СН или N; Z представляет собой О или SO₂; X представляет собой С, СН или N; и Y выбран из группы, состоящей из О и S.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 1);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-морфолинопиперидин-1-ил)метанона (соединения 2);

1-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-она (соединения 3);

(4-((5-хлор-4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 4);

3-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (соединения 5);

2-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетонитрила (соединения 6);

3-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)бутаннитрила (соединения 7);

(4-((5-хлор-4-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 8);

метил-2-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата (соединения 9);

(4-((5-хлор-4-(1-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 10);

(4-((5-хлор-4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 15);

(4-((5-хлор-4-(1-(метоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 16);

(4-((5-хлор-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 18);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанона (соединения 19);

(4-((5-хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 20);

4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамида (соединения 21);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пирролидин-1-ил)метанона (соединения 22);

4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-этил-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)бензамида (соединения 23);

4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамида (соединения 24);

N-(трет-бутил)-4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамида (соединения 25);

4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамида (соединения 26);

3-(4-(5-хлор-2-((2-метокси-4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилбутаннитрила (соединения 27);

(4-((5-хлор-4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 28);

(3-метокси-4-((4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона (соединения 29);

4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4,4-дифторциклогексил)-3-метоксибензамида (соединения 30);

(3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанона (соединения 31);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанона (соединения 32);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанона (соединения 33);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 34);

(4-((5-хлор-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанона (соединения 35);

(3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона (соединения 36);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 37);

4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида (соединения 38);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона (соединения 39);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанона (соединения 40);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метанона (соединения 41);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2,2-диметилморфолино)метанона (соединения 42);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-морфолиноазетидин-1-ил)метанона (соединения 43);

1-(4-(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)пиперазин-1-ил)этан-1-она (соединения 44);

(4-изопропилпиперазин-1-ил)(3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метанона (соединения 45);

(2-фтор-5-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)фенил)(морфолино)метанона (соединения 46);

(3-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-фенилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 47);

(2-фтор-5-метокси-4-((4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 48);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 49);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединения 50);

((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанона (соединения 51);

(4-((5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанона (соединения 52);

(4-((5-хлор-4-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанона (соединения 53);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанона (соединения 54);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(пиридин-4-ил)метанона (соединения 55);

(4-((5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 56);

(4-((5-хлор-4-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 57);

(4-((5-хлор-4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 58);

(4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 59);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида (соединения 60);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 61);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 62);

(4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 63);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанона (соединения 64);

(2-фтор-4-((4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-5-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 65);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона (соединения 66);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона (соединения 67);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона (соединения 68);

(4-((5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(морфолино)метанона (соединения 69);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метанона (соединения 70);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)метанона (соединения 71);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)метанона (соединения 72);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-морфолиноазетидин-1-ил)метанона (соединения 73);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(морфолино)метантиона (соединения 74);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(1-изопропилпиперидин-4-ил)метанона (соединения 75);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метоксипиперидин-1-ил)метанона (соединения 76);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-окса-9-азаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метанона (соединения 77);

1-(4-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)пиперазин-1-ил)этан-1-она (соединения 78);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метанона (соединения 79);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензамида (соединения 80);

N-(1-(2-(о-толил)хинолин-3-ил)этил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (соединения 81);

4-((5-хлор-4-(1 -изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-циклопропил-3-метоксибензамида (соединения 82);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанона (соединения 83);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(1,1-диоксидотиоморфолино)метанона (соединения 84);

(4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 85);

(S)-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанона (соединения 86);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)метанона (соединения 87);

(4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 88);

((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанона (соединения 89);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанона (соединения 90);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-3-метоксибензамида (соединения 91);

(6-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)пиридин-3-ил)(морфолино)метанона (соединения 92);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-(диметиламино)циклогексил)-3-метоксибензамида (соединения 93);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанона (соединения 94);

((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанона (соединения 95);

4-((4-(1-(трет-бутил)-1Н-пиразол-4-ил)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида (соединения 96);

(R)-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанона (соединения 97);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метанона (соединения 98);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-3-метоксибензамида (соединения 99);

2-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-6(2Н)-она (соединения 100);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N,N-диметилбензамида (соединения 101);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метантиона (соединения 102);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метантиона (соединения 103);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 104);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-(дифторметокси)фенил)(морфолино)метанона (соединения 105);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-метоксифенил)(морфолино)метантиона (соединения 106);

(5-хлор-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фторфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 107);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-(дифторметокси)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 108);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метилфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (соединения 109);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор-5-метоксифенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанона (соединения 110);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-2-фтор5-метоксифенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанона (соединения 111);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-фенилбензамида (соединения 112);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фторфенил)-3-метоксибензамида (соединения 113);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-фторфенил)-3-метоксибензамида (соединения 114);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фторфенил)-3-метоксибензамида (соединения 115);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-цианофенил)-3-метоксибензамида (соединения 116);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-цианофенил)-3-метоксибензамида (соединения 117);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фторбензил)-3-метоксибензамида (соединения 118);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фторбензил)-3-метоксибензамида (соединения 119);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фторбензил)-3-метоксибензамида (соединения 120);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(о-толил)бензамида (соединения 121);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(м-толил)бензамида (соединения 122);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(п-толил)бензамида (соединения 123);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метилбензил)бензамида (соединения 124);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-метилбензил)бензамида (соединения 125);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метилбензил)бензамида (соединения 126);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-(диметиламино)фенил)-3-метоксибензамида (соединения 127);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-цианобензил)-3-метоксибензамида (соединения 128);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-метоксибензамида (соединения 129);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)бензамида (соединения 130);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-циано-4-фторфенил)-3-метоксибензамида (соединения 131);

N-(5-хлор-2-фторфенил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамида (соединения 132);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1-(4-фторфенил)этил)-3-метоксибензамида (соединения 133);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,4-дифторбензил)-3-метоксибензамида (соединения 134);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3,5-дифторбензил)-3-метоксибензамида (соединения 135);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метилпиридин-4-ил)бензамида (соединения 136);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-изопропил-3-метоксибензамида (соединения 137);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамида (соединения 138);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N,N-диэтил-3-метоксибензамида (соединения 139);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)бензамида (соединения 140);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метокси-N-метилбензамида (соединения 141);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-изопропил-3-метокси-N-метилбензамида (соединения 142);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамида (соединения 143);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензамида (соединения 144);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(1 -изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-3-метоксибензамида (соединения 145);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-хлорбензил)-3-метоксибензамида (соединения 146);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-хлорбензил)-3-метоксибензамида (соединения 147);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-хлорбензил)-3-метоксибензамида (соединения 148);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-хлорфенил)-3-метоксибензамида (соединения 149);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-хлорфенил)-3-метоксибензамида (соединения 150);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-хлорфенил)-3-метоксибензамида (соединения 151);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-гидроксибензил)-3-метоксибензамида (соединения 152);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-гидроксибензил)-3-метоксибензамида (соединения 153);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксибензил)бензамида (соединения 154);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(пиридин-2-илметил)бензамида (соединения 155);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(пиридин-3-илметил)бензамида (соединения 156);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(пиридин-4-илметил)бензамида (соединения 157);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-гидроксифенил)-3-метоксибензамида (соединения 158);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-гидроксифенил)-3-метоксибензамида (соединения 159);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-гидроксифенил)-3-метоксибензамида (соединения 160);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксифенил)бензамида (соединения 161);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-метоксифенил)бензамида (соединения 162);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метоксифенил)бензамида (соединения 163);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-метоксибензамида (соединения 164);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-метоксибензил)-N-метилбензамида (соединения 165);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)бензамида (соединения 166);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-3-метоксибензамида (соединения 167);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-3-метоксибензамида (соединения 168);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метил-N-(2-(пиридин-2-ил)этил)бензамида (соединения 169);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-(дифторметокси)фенил)-3-метоксибензамида (соединения 170);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-этилфенил)-3-метоксибензамида (соединения 171);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-этилфенил)-3-метоксибензамида (соединения 172);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-этилфенил)-3-метоксибензамида (соединения 173);

N-бензил-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метилбензамида (соединения 174);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метил-N-(3-метилбензил)бензамида (соединения 175);

этил-3-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамидо)пропаноата (соединения 176);

N-бензил-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-изопропил-3-метоксибензамида (соединения 177);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-изопропоксифенил)-3-метоксибензамида (соединения 178);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1-фенилэтил)бензамида (соединения 179);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-(трифторметил)фенил)бензамида (соединения 180);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамида (соединения 181);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(1 -фенилпропил)бензамида (соединения 182);

N-(4-аминобензил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамида (соединения 183);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фтор-5-метилфенил)-3-метоксибензамида (соединения 184);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2-фтор-4-метилфенил)-3-метоксибензамида (соединения 185);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фтор-2-метилфенил)-3-метоксибензамида (соединения 186);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метоксибензамида (соединения 187)

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(3-фтор-2-метилфенил)-3-метоксибензамида (соединения 188);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-сульфамоилбензил)бензамида (соединения 189);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-(метилсульфонамидо)фенил)бензамида (соединения 190);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(3-сульфамоилфенил)бензамида (соединения 191);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(2-(метилсульфонил)этил)бензамида (соединения 192);

метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-L-валината (соединения 193);

метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-L-изолейцината (соединения 194);

этил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)глицината (соединения 195);

N-(4-аминофенетил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамида (соединения 196);

N-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамида (соединения 197);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,2-диметоксиэтил)-3-метоксибензамида (соединения 198);

метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-L-лейцината (соединения 199);

метил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензоил)-L-пролината (соединения 200);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метоксибензил)-N-метилбензамида (соединения 201);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-этил-3-метокси-N-метилбензамида (соединения 202);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метоксибензил)бензамида (соединения 203);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-(4-метокси-3,5-диметилфенил)бензамида (соединения 204);

N-(3-аминобензил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамида (соединения 205);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-метоксибензамида (соединения 206);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-3-метоксибензамида (соединения 207);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-метокси-N-метилбензамида (соединения 208);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-1 -ил)-3-метокси-N-метилбензамида (соединения 209);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(этил(метил)амино)пиперидин-1-ил)метанона (соединения 210);

N-(1-ацетилиндолин-5-ил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метокси-N-метилбензамида (соединения 211);

N-(1-ацетилиндолин-5-ил)-4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамида (соединения 212);

этил-3-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензамидо)-4,4,4-трифторбутаноата (соединения 213);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-3-метокси-N-метилбензамида (соединения 214);

4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-N-(2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)-3-метокси-N-метилбензамида (соединения 215);

(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метанона (соединения 216) и [1,4'-бипиперидин]-1'-ил-(4-((5-хлор-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)метанона (соединения 217).

3. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения нейродегенеративного заболевания, содержащая соединение, представленное химической формулой 1, по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, болезни Пика, амиотрофического бокового склероза, прионного заболевания, заболевания двигательных нейронов, спиноцеребеллярной атаксии, спинальной мышечной атрофии, болезни Крейтцфельдта-Якоба и алкогольной деменции.