Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к различным формам соединения 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и к способам получения таких форм/соединений. Кроме того, настоящее изобретение относится к его солям присоединения монокислоты, к способам получения таких солей присоединения монокислот и к фармацевтическим композициям, содержащим любое из вышеуказанных соединений. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению любого из этих соединений.

Уровень техники

Туберкулез как заболевание продолжает каждый год уносить миллионы жизней. Неправильное применение химиотерапии привело к увеличению числа случаев резистентности к воздействию лекарственных препаратов. Эта ситуация, вероятно, будет ухудшаться с появлением штаммов, чрезвычайно резистентных ко всем известным в настоящее время лекарственным средствам. Существующая в настоящее время химиотерапия состоит из соединений, которые непосредственно воздействуют на бациллу Mycobacterium tuberculosis либо путем нейтрализации общих информационных путей и критических процессов, таких как полимеризация РНК и ингибирование синтеза белка, либо путем вмешательства в синтез специфической для микобактерий клеточной оболочки. Наиболее широко используемые специальные противотуберкулезные средства изониазид, этионамид и пиразинамид являются пролекарственными препаратами, которые в первую очередь необходимо активизировать. Их вводят пациенту курсом длительностью несколько месяцев. Пациентам, инфицированным штаммами M.tuberculosis, резистентными к нескольким лекарственным препаратам, возможно, необходимо проходить комбинированную терапию в течение продолжительных периодов времени.

WO 2011/113606 описывает различные противотуберкулезные соединения и их применение при лечении бактериальных инфекций, включая соединение «Q203», которое химически представляет собой 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид. В публикации Pethe et al. (Nature Medicine, 19, 1157-1160 (2013), сообщается, что данное соединение активно действует против туберкулеза путем воздействия на энергетический метаболизм бактерий, ингибируя активность цитохрома bc1, который является важным компонентом цепи переноса электронов, необходимой для синтеза АТФ.

Несмотря на то, что данное соединение представляется перспективным для будущей терапии туберкулеза и связанных инфекций, по-прежнему необходимы его формы, особенно подходящие для фармацевтического введения. В частности, необходимы формы с улучшенной растворимостью по сравнению со свободным основанием этого вещества. Кроме того, в данной области необходимы формы с улучшенной стабильностью.

Раскрытие изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилат, имеющему структуру

и, кроме того, имеющему по меньшей мере один или несколько из следующих пиков в спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-K_α (Cu-K_α):

3,9°2θ, 5,6°2θ, 8,0°2θ, 16,1°2θ, 19,1°2θ и 22,4°2θ, ± 0,2°2θ.

В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет спектр XRPD, показанный ниже:

Позиция [°2 тета] (медь (CU))

В одном варианте осуществления изобретения соединение имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с одним эндотермальным пиком с началом при температуре 235°C-237°C.

В одном варианте осуществления изобретения соединение получают способом, включающим в себя этапы:

- Получение в любом порядке свободного основания 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и пара-толуолсульфоновой кислоты в стехиометрическом соотношении 1:2;

- Смешивание и растворение их в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как изопропиловый спирт (ИПС), тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон или смесь ТГФ и ацетона;

- Выпаривание растворителя или смеси растворителей.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения, определенного выше, при этом указанный способ включает в себя этапы:

- Получение в любом порядке свободного основания 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и пара-толуолсульфоновой кислоты в стехиометрическом соотношении 1:2;

- Смешивание и растворение их в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как изопропиловый спирт (ИПС), тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон или смесь ТГФ и ацетона;

- Выпаривание растворителя или смеси растворителей.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соли присоединения монокислоты 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, которой является 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида моногидрохлорид, 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамида монофосфат или 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида монотозилат.

В одном варианте осуществления изобретения солью присоединения монокислоты является 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида моногидрохлорид, имеющий по меньшей мере один или несколько следующих пиков в спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-K_α (Cu-K_α):

6,4°2θ, 8,1°2θ, 16,2°2θ, 17,2°2θ, 24,3°2θ и 25,0°2θ, ± 0,2°2θ.

В одном варианте осуществления изобретения солью присоединения монокислоты является 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида монофосфат, имеющий по меньшей мере один или несколько следующих пиков в спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-K_α (Cu-K_α):

9,0°2θ, 10,7± 0,2°2θ, 11,7°2θ, 14,8°2θ, 18,4°2θ, 19,3°2θ и 21,8°2θ, 22,8°2θ, ±0,2°2θ.

В одном варианте осуществления изобретения солью присоединения монокислоты является 6-хлор-2-этил-Н-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида монотозилат, имеющий по меньшей мере один или несколько следующих пиков в спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-K_α (Cu-K_α):

4,0°2θ, 11,4°2θ, 12,2°2θ, 14,4°2θ, 17,7°2θ, 18,9°2θ, 19,7°2θ, 20,3°2θ, 23,2°2θ и 26,7°2θ, ±0,2°2θ.

В одном варианте осуществления изобретения солью присоединения монокислоты является соль моногидрохлорид, которая имеет спектр XRPD, показанный ниже:

Позиция [°2 тета] (медь (CU))

В одном варианте осуществления изобретения солью присоединения монокислоты является соль монофосфат, которая имеет спектр XRPD, показанный ниже:

Позиция [°2 тета] (медь (CU))

В одном варианте осуществления изобретения солью присоединения монокислоты является соль монотозилата, которая имеет спектр XRPD, показанный ниже:

Позиция [°2 тета] (медь (CU))

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соли присоединения монокислоты, определенной выше, при этом указанный способ включает в себя этапы:

- Получение в любом порядке свободного основания 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида и кислоты, выбранной из соляной кислоты, фосфорной кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты в стехиометрическом соотношении 1:1;

- Смешивание и растворение их в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как изопропиловый спирт (ИПС), метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ),тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон или смесь ТГФ и ацетона;

- Выпаривание растворителя или смеси растворителей.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению или соль присоединения монокислоты по настоящему изобретению вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем/вспомогательным веществом/эксципиентом и/или разбавителем.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один другой фармацевтически активный агент.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению или соли присоединения монокислоты по настоящему изобретению, как определено выше, для применения в лечении бактериальной инфекции.

В одном варианте осуществления изобретения указанной бактериальной инфекцией является туберкулез или язва Бурули.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальной инфекции, в частности туберкулеза или язвы Бурули, включающему в себя введение подходящего количества соединения или соли присоединения монокислоты по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Авторы изобретения установили, что особенно стабильной была определенная форма дитозилатной соли соединения, кристаллическая полиморфная форма, иногда также обозначаемая здесь как «структура А» или «форма А», и другие формы переходили в такую стабильную полиморфную форму. В спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-K_α, такая форма имеет по крайней мере один или несколько из следующих пиков:

3,9°2θ, 5,6°2θ, 8,0°2θ, 16,1°2θ, 19,1°2θ и 22,4°2θ, ± 0,2°2θ.

Значения 2θ имеют стандартное отклонение ± 0,2°2θ. В одном варианте соединение имеет спектр XRPD, показанный ниже.

Позиция [°2 тета] (медь (CU))

По сравнению с другими формами эта форма представляется наиболее стабильной, вследствие чего она особенно подходит для фармацевтических составов. В одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с одним эндотермальным пиком с началом при температуре приблизительно 235°C-237°C.

В одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с одним эндотермальным пиком с началом при температуре 235°C-237°C.

В одном варианте осуществления изобретения соединение по настоящему изобретению получают способом, включающим в себя следующие этапы:

- Получение в любом порядке свободного основания 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и пара-толуолсульфоновой кислоты в стехиометрическом соотношении 1:2;

- Смешивание и растворение их в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как изопропиловый спирт (ИПС), тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон или смесь ТГФ и ацетона;

- Выпаривание растворителя или смеси растворителей.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, определенного выше, при этом указанный способ включает в себя следующие этапы:

- Получение в любом порядке свободного основания 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и пара-толуолсульфоновой кислоты в стехиометрическом соотношении 1:2;

- Смешивание и растворение их в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как изопропиловый спирт (ИПС), тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон или смесь ТГФ и ацетона;

- Выпаривание растворителя или смеси растворителей.

Кроме того, авторы изобретения также установили, что соединение по настоящему изобретению, т.е. 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилат, стабильно в условиях длительного хранения при температуре 25°С и относительной влажности 60% до 60 месяцев и в условиях ускоренного старения при температуре 40°С и относительной влажности 75% - вплоть до шести месяцев.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к соли присоединения монокислоты 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, которая является солью моногидрохлорид, монофосфат или монотозилат.

Когда солью присоединения монокислоты является моногидрохлорид, тогда соединение в одном варианте осуществления изобретения имеет по меньшей мере один или несколько из следующих пиков в спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-K_α (Cu-K_α):

6,4° 2θ, 8,1° 2θ, 16,2° 2θ, 17,2° 2θ, 24,3° 2θ и 25,0° 2θ, при этом все значения 2θ имеют стандартное отклонение ± 0,2° 2θ.

Когда солью присоединения монокислоты является монофосфат, тогда соединение в одном варианте осуществления изобретения имеет по меньшей мере один или несколько из следующих пиков в спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-K_α (Cu-K_α):

9,0° 2θ, 10,7± 0,2° 2θ, 11,7° 2θ, 14,8° 2θ, 18,4° 2θ, 19,3° 2θ и 21,8° 2θ, 22,8° 2θ, ± 0,2° 2θ.

Когда солью присоединения монокислоты является монотозилат, тогда в одном варианте осуществления изобретения он имеет по меньшей мере один или несколько из следующих пиков в спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-K_α (Cu-K_α):

4,0° 2θ, 11,4° 2θ, 12,2° 2θ, 14,4° 2θ, 17,7° 2θ, 18,9° 2θ, 19,7°2 θ, 20,3° 2θ, 23,2° 2θ и 26,7° 2θ, при этом все значения 2θ имеют стандартное отклонение ±0,2° 2θ.

В одном варианте осуществления изобретения вышеуказанных солей присоединения монокислоты соответствующее соединение имеет все вышеуказанные соответствующие пики в спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-K_α(Cu-K_α).

В одном варианте осуществления изобретения солью присоединения монокислоты является моногидрохлорид, который имеет спектр XRPD, показанный ниже:

Позиция [°2 тета] (медь (CU))

В одном варианте осуществления изобретения изобретения солью присоединения монокислоты является монофосфат, который имеет спектр XRPD, показанный ниже:

Позиция [°2 тета] (медь (CU))

В еще одном варианте осуществления изобретения солью присоединения монокислоты является монотозилат, который имеет спектр XRPD, показанный ниже:

Позиция [°2 тета] (медь (CU))

В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к способу получения соли присоединения монокислоты, определенной выше, при этом указанный способ включает в себя следующие этапы:

- Получение в любом порядке свободного основания 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид и кислоты, выбранной из соляной кислоты, фосфорной кислоты и пара-толуолсульфоновой кислоты в стехиометрическом соотношении 1:1;

- Смешивание и растворение их в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как изопропиловый спирт (ИПС), метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон или смесь ТГФ и ацетона;

- Выпаривание растворителя или смеси растворителей.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что растворимость трех вышеуказанных солей присоединения монокислот выше при низких значениях pH, в частности при pH 1. Это важно, поскольку это лекарственное средство должно приниматься перорально и, следовательно, должно проходить через желудочно-кишечный тракт. Повышенная растворимость по сравнению со свободным основанием предполагает повышенную биодоступность.

Когда в настоящем изобретении указана ссылка на сценарий, в котором описано, что соединение имеет «спектр XRPD, показанный ниже», это означает, что относится к ситуации, где соединение имеет пики и сигналы в спектре XRPD в позициях, показанных на соответствующем указанном спектре XRPD. Интенсивность, показанная для отдельных пиков, не обязательно должна быть идентичной, если есть пик или сигнал в указанной позиции в пределах типичного диапазона (диапазонов) допуска для таких спектров XRPD.

Кроме того, при низком pH, особенно при рН 1, растворимость соли моногидрохлорида и монофосфата лучше по сравнению растворимостью дитозилатной соли.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилат, определенный выше, или соль присоединения монокислоты 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида, определенную выше, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем/вспомогательным веществом/эксципиентом и/или разбавителем.

В одном варианте осуществления изобретения такая фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один другой фармацевтически активный агент.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к соединению дитозилата, определенному выше, или соли присоединения монокислоты, определенной выше, для применения в лечении бактериальной инфекции.

В одном варианте осуществления изобретения бактериальной инфекцией является туберкулез или язва Бурули.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения бактериальной инфекции, в частности туберкулеза или язвы Бурули, включающему в себя введение подходящего количества соединения, определенного выше, или соли присоединения монокислоты, определенной выше, или фармацевтической композиции, определенной выше, пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение также относится к применению соединения дитозилата, определенного выше, или соли присоединения монокислоты, определенной выше, или фармацевтической композиции, определенной выше, для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции, при этом в предпочтительном случае бактериальной инфекцией является туберкулез или язва Бурули.

Следует отметить, что используемое здесь соединение 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид также иногда именуется здесь «Q203».

Краткое описание чертежей

Теперь изобретение будет описано при помощи следующих чертежей, на которых:

На фигуре 1 показан спектр XRPD формы A (или «структуры A») дитозилата Q203.

На фигурах 2а и 2b показан спектр XRPD моно-HCl формы и монофосфатной формы соединения 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид, соответственно.

На фигуре 3 показан спектр XRPD монотозилатной формы соединения 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид.

На фигуре 4 показана сканограмма ДСК формы А дитозилата Q203.

На фигуре 5 показана сканограмма ТГА формы А дитозилата Q203.

На фигуре 6 показаны сканограммы XRPD различных полученных форм, дополнительно описанных ниже.

На фигуре 7 показаны сканограммы ДСК различных полученных форм, дополнительно описанных ниже.

На фигуре 8 показана сканограмма DVS формы А.

На фигуре 9 показана сканограмма XRPD формы С.

На фигуре 10 показана сканограмма ДСК формы С.

На фигуре 11 показана сканограмма ТГА формы С.

На фигуре 12 показана сканограмма DVS формы С.

На фигуре 13 показана сканограмма XRPD твердых веществ формы G из экспериментов с суспендированием.

На фигуре 14 показана сканограмма ДСК твердых веществ структуры G из экспериментов с суспендированием.

На фигуре 15 показана сканограмма ТГА твердых веществ структуры G из экспериментов с суспендированием.

На фигуре 16 показана сканограмма XRPD твердых веществ формы А из эксперимента со 100% относительной влажностью.

На фигуре 17 показана сканограмма XRPD твердых веществ формы А из эксперимента со 100% относительной влажностью.

На фигуре 18 показана сканограмма XRPD твердых веществ формы С из эксперимента со 100% относительной влажностью.

На фигуре 19 показаны сканограммы ДСК твердых веществ формы А из эксперимента со 100% относительной влажностью.

На фигуре 20 показана сканограмма ДСК твердых веществ формы А из эксперимента со 100% относительной влажностью.

На фигуре 21 показаны сканограммы ДСК твердых веществ формы С из эксперимента со 100% относительной влажностью.

На фигуре 22 показана структура XRPD свободного основания Q203, партия C12032302-J16001.

На фигуре 23 показана структура XRPD дитозилата Q203, партия C12032302-K16001M, форма A (т.е. собственно дитозилата «Q203»).

На фигуре 24 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), дитозилатной соли (Структура А, 2-я кривая сверху), ND-0006E-007-16 (3-я кривая сверху) и pTSA (п-толуолсульфоновой кислоты) (нижняя кривая).

На фигуре 25 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-003-01 (тип 2, нижняя кривая).

На фигуре 26 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-003-25 (тип 3, нижняя кривая).

На фигуре 27 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-003-04 (тип 4, средняя кривая) и фумаровой кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 28 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-006-14 (тип 5, средняя кривая) и мочевины (нижняя кривая).

На фигуре 29 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-006-15 (тип 6, нижняя кривая) и бензолсульфоновой кислоты.

На фигуре 30 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-003-16 (тип 7, средняя кривая) и pTSA (нижняя кривая).

На фигуре 31 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-006-16 (тип 8, средняя кривая) и pTSA (нижняя кривая).

На фигуре 32 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-003-22 (тип 9, средняя кривая) и EDSA (этансульфоновой кислоты) (нижняя кривая).

На фигуре 33 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-003-24 (тип 10, средняя кривая) и NDSA (нафталиндисульфокислоты) (нижняя кривая).

На фигуре 34 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-006-24 (тип 10, средняя кривая) и NDSA (нижняя кривая).

На фигуре 35 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-005-15 (тип 12, средняя кривая) и BSA (бензолсульфоновой кислоты) (нижняя кривая).

На фигуре 36 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-01 (тип 13, средняя кривая) и 2-фуранкарбоновой кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 37 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-03 (тип 14, средняя кривая) и лимонной кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 38 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-04 (тип 14, средняя кривая) и фумаровой кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 39 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-06 (тип 16, средняя кривая) и кетоглутаровой кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 40 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-24 (тип 17, средняя кривая) и NDSA (нижняя кривая).

На фигуре 41 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-20 (тип 18, средняя кривая) и малеиновой кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 42 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-17 (тип 19, средняя кривая) и гентизиновой кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 43 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-16 (тип 20, средняя кривая) и pTSA (нижняя кривая).

На фигуре 44 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-13 (тип 21, средняя кривая) и винной кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 45 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-12 (тип 22, средняя кривая) и янтарной кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 46 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-12 (тип 22, нижняя кривая) и миндальной кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 47 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-07 (тип 24, средняя кривая) и яблочной кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 48 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-005-13/20/27 (тип 25, 2-я/ 3-я/ нижняя кривая).

На фигуре 49 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-007-24 (тип 26, средняя кривая) и NDSA (нижняя кривая).

На фигуре 50 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-006-17 (тип 27, средняя кривая) и гентизиновой кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 51 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-008-15 (тип 28, нижняя кривая).

На фигуре 52 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-005-06 (тип 29, средняя кривая) и кетоглутаровой кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 53 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-005-04 (тип 30, средняя кривая) и фумаровой кислоты (нижняя кривая).

На фигуре 54 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-007-28 (тип 31, нижняя кривая).

На фигуре 55 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-007-06 (тип 32, нижняя кривая).

На фигуре 56 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-007-15 (тип 33, средняя кривая) и бензолсульфоновой кислоты (BSA) (нижняя кривая).

На фигуре 57 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-007-22 (тип 34, средняя кривая) и этандисульфоновой кислоты (EDSA) (нижняя кривая).

На фигуре 58 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-007-18 (тип 35, нижняя кривая).

На фигуре 59 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-004-18 (тип 36, нижняя кривая).

На фигуре 60 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-008-13 (тип 37, нижняя кривая).

На фигуре 61 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-009-07 (тип 38, нижняя кривая).

На фигуре 62 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-009-06 (тип 39, нижняя кривая).

На фигуре 63 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-008-10 (тип 40, нижняя кривая).

На фигуре 64 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-008-09 (тип 41, нижняя кривая).

На фигуре 65 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-008-08 (тип 42, нижняя кривая).

На фигуре 66 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-008-02 (тип 43, нижняя кривая).

На фигуре 67 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-008-01 (тип 44, нижняя кривая).

На фигуре 68 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-010-04 (тип 45, нижняя кривая).

На фигуре 69 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-010-05 (тип 46, нижняя кривая).

На фигуре 70 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-010-13 (тип 47, нижняя кривая).

На фигуре 71 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-003-34 (тип 48, нижняя кривая).

На фигуре 72 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-005-30 (тип 49, нижняя кривая).

На фигуре 73 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-004-33 (тип 50, нижняя кривая).

На фигуре 74 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-005-33 (тип 51, нижняя кривая).

На фигуре 75 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-004-34 (тип 52, нижняя кривая).

На фигуре 76 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая) и ND-0006E-005-34 (тип 53, нижняя кривая).

На фигуре 77 показаны структуры XRPD свободного основания Q203 (верхняя кривая), ND-0006E-004-23 (тип 54, фиолетовая кривая).

На фигуре 78 показаны кривые XRPD твердых веществ, выделенных после экспериментов по растворимости в зависимости от pH.

Осуществление изобретения

Кроме того, прилагаются следующие примеры, которые приведены для иллюстрации, но не для ограничения настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1

Краткое описание

Проводили скрининговое исследование полиморфов Q203 при помощи различных методов кристаллизации, включая эксперименты с суспендированием и образованием соли. Вследствие очень низкой растворимости твердого вещества в различных растворителях не проводили экспериментов с охлаждением, испарением и антирастворителями. Выявили восемь структур XRPD, а именно, A, B, C, D, E, F, G и H. Установили, что структуры А и С являются истинными кристаллическими формами дитозилатной соли. Эксперименты по повторному суспендированию скрининга полиморфов проводили, начиная с формы А. Форма А представляет собой чистую форму; она сохраняет свою кристаллическую форму при нахождении в условиях 100% относительной влажности при комнатной температуре в течение 6 дней. Форма С также представляет собой чистую форму; ее можно получить путем повторного суспендирования формы А в метаноле; она сохраняет свою кристаллическую форму при нахождении в условиях 100% относительной влажности при комнатной температуре в течение 6 дней. Структуру G получают из воды, и ее 1H-NMR показывает, что соотношение основание:кислота составляет 1:1,3. Структура H также сохраняет свою кристаллическую структуру XRPD при нахождении в условиях 100% относительной влажности при комнатной температуре в течение 3 дней. Структуру H получают из толуола, и ее спектрограмма ЯМР показывает, что соотношение основание: кислота составляет 3:3,46. Таким образом, структуры G и H не считаются истинными полиморфами дитозилатной соли. Формы А и С перемешивали в шести чистых растворителях при комнатной температуре и температуре 50°С в течение 4 дней. Согласно сканограммам XRPD, твердым остатком из экспериментов по определению стабильности в большинстве растворителей (ТГФ, этанол и ИПС) была форма A, но при использовании метанола в качестве ресуспендирующей среды образовывалась форма C. Согласно данным, форма A считается более стабильной, чем форма C.

Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD)

Подробная информация о способе XRPD, использованном в испытаниях:

- Порошковый рентгеновский дифрактометр Rigaku D/MAX 2200

- Генератор рентгеновского излучения: Cu, kα, (λ=1,54056 Å)

- Напряжение трубки: 40 кВ, сила тока трубки: 40 мА

- DivSlit: 1 град.

- DivH.L.Slit: 10 мм

- SctSlit: 1 град.

- RecSlit: 0,15 мм

- Монохроматор: фиксированный монохроматор

- Область сканирования: 3-36 градусов (2 тета)

- Шаг сканирования: 5 град/мин

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Подробная информация о способе ДСК, использованном в испытаниях:

- Устройство для модулированной ДСК Mettler Toledo Q2000

- Нагревание от 40°C до 300°C со скоростью 10°C/мин.

Эксперименты

Анализ исходного материала

Сканограммы XRPD, ДСК и ТГА исходной дитозилатной соли формы А показаны на фигурах 1, 4 и 5. Согласно сканограмме XRPD твердое вещество (называемое формой А) имеет кристаллическую структуру; на сканограмме ДСК твердого вещества показана температура начала плавления около 235°С; данные ТГА указывают на потерю массы 0,3% при температуре от 30°С до 200°С. Чистота исходного материала составляет 99,46%.

Эксперименты по определению растворимости

Эксперимент 1: Растворимость свободного основания

Целью измерения растворимости свободного основания было выявление потенциальных растворителей для разработки процесса образования соли. Приблизительную растворимость свободного основания измеряли гравиметрическим способом. При комнатной температуре и температуре 50°C к различным растворителям, включая некоторые растворители класса III (рекомендации Международного совета по гармонизации (ICH)), добавляли твердые вещества в избыточном количестве. Вследствие обычно низкой растворимости в этих растворителях решили смешать эти растворители с водой. Суспензии суспендировали в течение одного дня; прозрачные жидкости из верхней части суспензии использовали для определения растворимости гравиметрическим способом. Данные о растворимости приведены в таблице 2-1. При температуре 50°С растворимость в ИПС или его смеси с водой обычно низкая (11~22 мг/мл), в ацетоне и его смеси с водой - в пределах 41-74 мг/мл, в этилацетате и его смеси с водой - 55-98 мг/мл, в метилацетате - 94-105 мг/мл. Растворимость в ТГФ составила 279 мг/мл при температуре 50°С.

Таблица 2-1: Приблизительные данные о растворимости* свободного основания в чистых растворителях при комнатной температуре и при температуре 50°C

Растворители Растворимость (мг/мл) комнатная температура 50°C Этилацетат (EA) 13 99 ЕА+4% воды 16 55 Ацетон Неприменимо 48 Ацетон + 5% воды 22 74 Ацетон + 10% воды Неприменимо 42 Изопропиловый спирт (ИПС) Неприменимо 20 ИПС +5% воды Неприменимо 22 ИПС +15% воды Неприменимо 11 Изопропилацетат (ИПАЦ) 26 51 ИПАЦ +4% воды Неприменимо 35 Тетрагидрофуран (ТГФ) 133 279 Метиламин (МА) 38 94 МА+4% воды 18 105

*: Показатели растворимости являются приблизительными и указаны только для разработки процесса.

Эксперимент 2: Растворимость исходного материала (форма А дитозилатной соли)

Приблизительную растворимость исходной дитозилатной соли (Форма А) измеряли гравиметрическим способом. 100 мг твердого вещества суспендировали в 10 объемах различных растворителей и перемешивали при комнатной температуре и при температуре 50°С в течение 3 дней. Затем маточную жидкость использовали для измерения растворимости. Результаты показаны в таблице 2-2. Согласно данным по растворимости твердое вещество имеет низкую растворимость в большинстве растворителей, кроме метанола. Растворимость в метаноле составляет 126 мг/мл и 275 мг/мл при комнатной температуре и температуре 50°С, соответственно.

Таблица 2-2: Приблизительная растворимость* исходного материала в различных чистых растворителях при комнатной температуре и температуре 50°C

Растворители Растворимость (мг/мл) комнатная температура 50°C Вода нерастворим 3 Метанол (MEOH) 126 275 Этанол (EtOH) 1 7 Изопропиловый спирт нерастворим 3 Этилацетат нерастворим нерастворим Метилацетат нерастворим нерастворим ИПАЦ нерастворим нерастворим Метилэтилкетон (МЭК) нерастворим нерастворим Метулизобутилкетон (МИБК) нерастворим 2 Ацетон нерастворим нерастворим Ацетонитрил нерастворим нерастворим ТГФ нерастворим нерастворим Толуол 1 3 Дихлорметан (ДХМ) нерастворим нерастворим Метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ) нерастворим нерастворим

*: Показатели растворимости являются приблизительными и указаны только для разработки процесса.

Эксперименты по скринингу полиморфов

Эксперименты по скринингу полиморфов проводили с помощью двух способов: эксперимента с суспендированием и с образованием соли (реактивная кристаллизация). Образцы в некоторых опытах анализировали как до, так и после сушки (влажные и сухие).

Эксперименты с повторным суспендированием

Эксперимент 1: Повторное суспендирование в различных чистых растворителях в течение 7 дней при комнатной температуре и температуре 50°C

Образцы твердого остатка из экспериментов по растворимости использовали для анализа XRPD. Образцы проанализировали как во влажном, так и в сухом состоянии, чтобы убедиться, что захвачены потенциальные сольваты/гидраты. В Таблице 3-1 показаны результаты анализа. Как видно, твердый остаток от повторного суспендирования в воде указывает на форму B. При повторном суспендировании в метаноле образуется форма C. При использовании этанола, ацетона (в некоторых экспериментах) и ацетонитрила образуется твердое вещество со структурой D. В некоторых экспериментах с использованием МЭК и ТГФ получили твердое вещество со структурой E или его смесь с A. Все остальные образцы образовывали твердое вещество без изменения исходной структуры XRPD (форма A).

Таблица 3-1: Результаты скринингового исследования форм при повторном суспендировании в различных чистых растворителях при комнатной температуре и температуре 50°C в течение 7 дней

Растворители Комнатная температура 50°C 3 дня (влажный) 3 дня (сухой) 7 дней (сухой) 3 дня (влажный) 3 дня (сухой) 7 дней (сухой) Вода Неприменимо B B B B B Метанол C C C Неприменимо Неприменимо Неприменимо Этанол D D A A A A ИПС A Неприменимо A Неприменимо A A EA A A A A A A MA A A A A A A ИПАц A A A A A A МЭК A+E E A A+E E A МИБК A A A A A A Ацетон D D A A A A Ацетонитрил D D D D D D ТГФ A+E A A A+E A A Толуол A A A A A A ДХМ A A A A A A МТБЭ A A A A A A

Эксперимент 2: Повторное суспендирование в бинарных растворителях в течение 5 дней при комнатной температуре

Для расширения экспериментов с суспендированием в качестве среды суспендирования использовали смесь растворителей. Затем твердые остатки анализировали с помощью устройств XRPD и ДСК. Процедуры эксперимента описаны ниже.

• 30 мг формы В добавляли в пробирку объемом 1,5 мл.

• Готовили бинарные растворители в соотношении 1:1 согласно таблице 4-1.

• Суспензии суспендировали при комнатной температуре в течение 5 дней

• Образцы отфильтровывали и высушивали в термостате при температуре 50°C под вакуумом в течение 15 минут

• Выполняли сканирования XRPD и ДСК

Результаты показаны в таблице 4-1. Замечено, что при использовании смеси метанол:вода и изопропиловый спирт:вода (0,5 мл:0,5 мл) образовывалось твердое вещество со структурой В. Предполагается, что структура В связана с водой, что означает, что эта структура образуется при наличии воды. С другой стороны, большинство растворителей в смеси с метанолом приводили к образованию структуры С. Начиная со структуры А, метанол, по-видимому, необходим как по крайней мере часть растворителя для образования структуры С. В чистых растворителях было показано, что в метаноле происходит превращение структуры A в структуру C. В дополнительных экспериментах наблюдали, что реактивная кристаллизация с использованием растворителей, кроме метанола, может первоначально приводить к образованию структуры C, но при увеличении времени структура C переходит в структуру A. В двух случаях возникла новая структура XRPD (F). За исключением вышеуказанного, замечено, что структура А оставалась неизменной во всех других экспериментах.

Таблица 4-1: Результаты повторного суспендирования исходного материала в бинарных растворителях (50:50, объем:объем) при комнатной температуре в течение 5 дней

Вода MeOH EtOH MA EA ацетон ацетонитрил ТГФ ИПС ИПСC МТБЭ МЭК ДХМ Толуол Вода MeOH B EtOH F A MA C A EA C D A ацетон F C A A A ацетонитрил неприменимо C F F F F ТГФ A A A A A A A ИПС B C A неприменимо F A A A ИПАЦ F A A A A A A A МТБЭ A A A A A A A A A МЭК A A A A A F A A A A ДХМ A A A A A A A A A A A Толуол A A A A A A A A A A A A МИБК C A A A A A A A A A A A A

Эксперименты с образованием соли

Для проверки условий, отличных от экспериментов с суспендированием, выполняли эксперименты с образованием соли (реактивной кристаллизацией) в 12 растворителях. Процедура экспериментов описана ниже.

• 150 мг свободного основания добавляли в пробирку объемом 4 мл с магнитной мешалкой

•Добавляли 10 объемов (1,5 мл) растворителей (список растворителей приведен в таблице 4)

• Растворы перемешивали при температуре 50 °С в течение 2 часов

• В растворы добавляли 2,2 молярного экв. (113 мг) п-толуолсульфоновой кислоты при температуре 50°C

• После образования суспензии с достаточным количеством твердого вещества (для испытания с применением XRPD/ДСК) образцы отфильтровывали/высушивали и выполняли анализ XRPD/ДСК.

• Твердые вещества с новыми структурами XRPD анализировали с помощью ЯМР для определения соотношения кислоты и основания.

В таблице 5-1 показаны наблюдения во время экспериментов с образованием соли. Замечено, что свободное основание растворялось в целевых растворителях при температуре 50°C перед добавлением противоиона. Во всех случаях твердые вещества (потенциальные соли) образуются почти сразу после добавления противоионов. Твердые вещества в этот момент (сразу после образования соли) анализировали до и после сушки. Анализы XRPD влажных и сухих образцов помогают идентифицировать потенциальные сольваты/гидраты соли. В некоторых влажных твердых веществах наблюдалось некоторое отклонение от структуры С, однако, сухие твердые вещества во всех растворителях, кроме толуола, образовывали структуру С. Основное наблюдение эксперимента - однозначная демонстрация появления структуры С сразу после образования соли. Известно, что структура C в конечном итоге переходит в структуру A в растворителях (кроме метанола).

Таблица 5-1: наблюдения во время экспериментов с образованием соли

Растворители
Процесс ТГФ EtOH MeOH MA ИПАЦ EA МЭЕ Толуол ИПС ИПС
(5% H₂O) Ацетон Ацетон (5% H₂O) Свободное основание
50°С, 2 часа Прозрач
ный Мутный Мутный Прозрач
ный Мутный Прозрач
ный Прозрач
ный Мутный Мутный Мутный Прозрач
ный Прозрачный Добавили кислоты Явление Быстро выпадает твердое вещество Вскоре становит
ся прозрач
ным, затем быстро выпадает твердое вещество Прозрач
ный без твердого вещества Быстро выпадает твердое вещество Вскоре становит
ся прозрач
ным, затем быстро выпадает твердое вещество Быстро выпадает твердое вещество Быстро выпадает твердое вещество Вскоре становит
ся прозра
чным, затем быстро выпадает твердое вещество Вскоре становит
ся прозрач
ным, затем быстро выпадает твердое вещество Вскоре становит
ся прозрач
ным, затем быстро выпадает твердое вещество Быстро выпада
ет твердое вещество Быстро выпада
ет твердое вещество XRD Влаж
ный НП С С + неизвест
ное С + неизвест
ное С + неизвест
ное С Н С С С С сухой НП С С С С С Н С С С С Охладили до комнатной температу
ры 1 час НП НП С НП НП НП НП НП НП НП НП НП Соотношение кислоты-основания (теоретическое значение 6:3) 5,55 : 3 НП НП НП НП НП 6 : 3 3 : 3 НП 6 : 3 НП НП

Попытка получить твердые вещества с различными структурами XRPD

В различных экспериментах с суспендированием и реактивной кристаллизацией получали различные кристаллические структуры, в том числе A, B, C, D, E, F, G и H. Предыдущий анализ (ЯМР) показал, что структура H не является истинной кристаллической формой дитозилатной соли, и поэтому ее следует исключить из списка. Для оценки и дальнейшего анализа других твердых веществ с другими структурами XRPD (A-G) были выполнены попытки воспроизвести твердые вещества (предыдущие эксперименты, показывающие эти твердые вещества, выполняли в небольших масштабах, и большую часть твердых веществ расходовали для анализа XRPD/ДСК). В таблице 6-1 показан эксперимент с целью получения твердых веществ со структурами B, C, D, E и F согласно анализу XRPD. Исходным материалом были твердые вещества со структурой A, поэтому исходный материал уже был в наличии.

Таблица 6-1: Результаты получения форм B, C, D, E и F

Целевая форма Растворитель Условие Время 1 день 3 дня 5 дней B > 10 объемов воды Комнатная температура G 50°C Комнатная температура + затравка 50°C + затравка G неприменимо < 10 объемов воды Комнатная температура B неприменимо 50°C G C Метанол Комнатная температура неприменимо C D ацетон Комнатная температура A ИПС этанол ацетонитрил Комнатная температура 50°C E МЭК Комнатная температура 50°C A E A F этанол+ ацетонитрил Комнатная температура A Вода + этанол G F MA+ ацетонитрил F неприменимо EA+ ацетонитрил A

Анализ различных форм

На фигуре 6 показано наложение сканограмм различных структур XRPD, наблюдаемых в настоящем исследовании. Структуры А и С являются истинными кристаллическими полиморфами дитозилатной соли. Поэтому авторы настоящего изобретения называют эти твердые вещества формой А и формой С. Однако, поскольку не было показано, что другие структуры XRPD являются истинным полиморфом дитозилатной соли, авторы настоящего изобретения называют их просто «структурой». Упоминается, что структуры C и D в значительной степени аналогичны, и их можно отнести к одной и той же кристаллической форме.

На фигуре 7 показано наложение ДСК, связанное с различными структурами XRPD твердого вещества. Температура начала для форм A, C (и D) и структуры E одинакова и варьируется от 235°C до 240°C. Структура B показывает два эндотермических пика, один с температурой начала приблизительно 139°C, второй - приблизительно 208°C.

Анализ формы A

Форма А представляет собой истинный полиморф дитозилатной соли; ЯМР показывает соотношение кислоты:основания 6:3. Степень кристаллизации обычно низкая, на сканограмме ДСК показано начало плавления приблизительно при 235°C; на сканограмме ТГА показана потеря массы 0,3% от 30°C до 200°C (фигуры 4-5). Это преобладающая форма, полученная в экспериментах с суспендированием. Переход формы А в другие структуры XRPD в основном происходил в присутствии метанола (в форму С) или воды (в структуру В) в суспензионной среде. Однако, как будет показано в следующих разделах, переход формы С в форму А происходит при повторном суспендировании в большинстве других растворителей (кроме метанола). Переход формы А в твердые вещества структуры В не означает, что твердое вещество структуры В является более стабильной формой, чем форма А, так как вполне возможно, что структура В представляет собой частично (или полностью) гидролизованный вид соли. На фигуре 8 показан DVS формы А, водопоглощение составляет около 0,35% при относительной влажности 90% при комнатной температуре.

Анализ формы C

На фигурах 9-11 показаны XRPD, ДСК и ТГА твердого вещества с формой C. Форма С представляет собой истинный полиморф дитозилатной соли, поскольку ЯМР показывает соотношение кислоты:основания 2:1. Пики XRPD структуры C более острые, чем у формы A. Форма C является преобладающей формой в случае использования метанола в качестве суспензионной среды. Однако форма «С» не является формой сольвата метанола дитозилатной соли. В ходе множества экспериментов с реакционной кристаллизацией с использованием различных растворителей сразу после образования соли образовывалась форма С. Выполненные в дальнейшем эксперименты показали, что при суспендировании тех же суспензий в течение ночи (реактивная кристаллизация) происходит переход формы C в A. На фигуре 12 показана сканограмма DVS формы С. Сканограмма DVS показывает, что твердое вещество поглощает менее 0,3% воды при относительной влажности 90% при комнатной температуре.

Анализ формы G

Сканограммы XRPD, ДСК и ТГА твердого вещества со структурой G показаны на фигурах 13-15. Твердое вещество имеет кристаллическую структуру, оно показывает начало плавления при ДСК при температуре 216°С (ниже, чем у форм А и С), демонстрирует потерю массы 0,3% в диапазоне температур 30°С-200°С. Данные ВЭЖХ показывают, что отношение кислоты к основанию составляет 3,45:1, поэтому это вещество не считается дитозилатной солью.

Другие структуры

Попытки воспроизвести другие структуры XRPD не привели к получению этих структур, что означает, что эти твердые вещества обнаружили только один или два раза во время скрининга форм. Среди них важное значение имеет структура В, поскольку может указывать на форму гидрата. Однако, вероятно, это гидратированная форма гидролизованной соли, а не дитозилатная соль (гидрат неполной соли).

Эксперименты по определению стабильности

Целью работы в этом разделе является наблюдение за потенциальным переходом этих форм при воздействии 100% относительной влажности, а также определение наиболее стабильного полиморфа, наблюдаемого в настоящем исследовании.

Эксперимент 1: Воздействие на формы A и C в эксперименте со 100% относительной влажностью при комнатной температуре в течение 6 дней.

Формы А и С держали при 100% относительной влажности при комнатной температуре в течение 6 дней; затем твердые вещества анализировали с помощью ДСК и XRPD.

Результаты показаны на фигурах 16-21. На фигурах 1 и 17 схематично показаны XRPD образца формы А (ранее полученные при использовании этилацетата и ИПС/МЭК) до начала выдерживания и через 6 дней после выдерживания при 100% относительной влажности. На фигурах 19 и 20 показана сканограмма ДСК тех же образцов после выдерживания при данных условиях. На обеих фигурах показано отсутствие перехода в кристаллическую форму, показано, что форма А стабильна (с точки зрения полиморфа) в среде с высокой относительной влажностью. На фигурах 18 и 21 показаны результаты данной обработки формы С. Результаты показывают, что кристаллическая структура не изменяется в результате выдерживания при высокой относительной влажности.

Эксперимент 2: Повторное суспендирование форм А и С в 6 различных чистых растворителях при комнатной температуре в течение 5 дней (эксперименты по старению)

Эти эксперименты выполняли для исследования возможных переходов между формой А и формой С. Процедура экспериментов описана ниже.

• 15 мг формы А и 15 мг формы С добавляли в пробирку объемом 1,5 мл с магнитной мешалкой.

• В пробирку добавляли 20 объемов (600 мкл) различных растворителей

•Суспензии перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней

• Затем отфильтровывали и твердое вещество отправляли на XRPD (до и после сушки в термостате) и ДСК

Экспериментальные данные приведены в таблице 10-1. В качестве суспензионной среды использовали воду, метанол, ИПС, ацетон и ТГФ. Данные образцов на 5-й день указывают на частичный гидролиз дитозилатной соли в воде (с образованием твердого вещества структуры G). Снова при использовании метанола в качестве суспендирующей среды образовалась форма С, что согласуется с предыдущими данными экспериментов с повторным суспендированием. Эти данные показывают, что форма А более стабильна, чем форма С (за исключением случаев использования метанола), и, таким образом, представляется наиболее стабильной формой в большинстве условий.

Таблица 10-1: Результаты повторного суспендирования форм А и С в 6 различных чистых растворителях при комнатной температуре в течение 5 дней

Растворители Комнатная температура 4 дня 5 дней влажный сухой влажный сухой Вода G G G G Метанол C C C C Этанол A A A A ИПС Неизвестно A A A ТГФ A A A A

Эксперимент 3: Повторное суспендирование форм А, С и Н в 6 различных чистых растворителях при комнатной температуре и при температуре 50°C в течение 3 дней

Процедуры этих экспериментов описаны ниже.

• 10 мг формы А и 5 мг формы С добавляли в пробирку объемом 1,5 мл с магнитной мешалкой.

• В пробирку добавляли 20 объемов (300 мкл) различных растворителей, таким образом обеспечивали мутное состояние раствора

• Добавляли небольшое количество формы H в качестве затравки

• Суспензии перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней

• Затем отфильтровывали и твердое вещество отправляли на XRPD (после сушки в термостате) и ДСК

Результаты показаны в таблице 11-1, за исключением воды (частичный гидрат) и метанола (форма С), при иной обработке при обеих температурах образуется форма А (как и предполагалось).

Таблица 11-1: результаты экспериментов по определению стабильности форм A, C и H

растворители Форма Комнатная температура 50°C изопропиловый спирт A A ТГФ A A ацетон A A метанол C Неприменимо этанол A A вода H H

Эксперимент 4: Стабильность формы C в экспериментах с затравкой

Скрининг образования соли (эксперименты по реактивной кристаллизации) показал присутствие формы С. Для оценки стабильности полиморфов формы С небольшое количество формы А добавили в суспензии формы С (в указанных ниже растворителях) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Суспензии фильтровали и анализировали твердые вещества с помощью XRPD (влажный и сухой образец). Результаты показаны ниже. Данные показывают, что форма С переходит в форму А во всем твердом веществе, что подтверждает предыдущие результаты по стабильности формы А.

Таблица 12-1: результаты экспериментов по определению стабильности

растворители Комнатная температура Влажный (в течение ночи) Сухой (в течение ночи) ИПС A A ИПС+5% воды A A МЭК A A MA A A Ацетон A A Ацетон+5% воды A A

Пример 2

Авторы изобретения были намерены выполнить скрининг соли/сокристаллов свободного основания Q203, как показано ниже. С этой целью выполнили стандартный скрининг соли/сокристаллов Q203 для определения солей с приемлемыми свойствами, а также составили физико-химическую характеристику свободного основания Q203. Исходным материалом, используемым в этом примере 2, было свободное основание Q203, партия C12032302-J16001, и дитозилатная соль Q203, партия C12032302-K16001M.

Химическая формула: C₂₉H₂₈ClF₃N₄O₂

Молекулярный вес: 557,01

Элементный анализ: C - 62,53; H - 5,07; Cl - 6,36; F - 10,23; N - 10,06;

O - 5,74

Химическая структура свободного основания Q203

Для получения соли/сокристалла свободного основания Q203 использовали следующие сокомпоненты, перечисленные в таблице 1:

Таблица 1: Список сокомпонентов, использованных в данном примере 2

Сокомпоненты 2-фуранкарбоно
вая кислота изетионовая
(2-гидроксиэтан
сульфоновая) кислота памовая кислота иодистоводородная кислота щавелевая кислота аскорбиновая кислота кетоглутаровая (оксоглутаровая) кислота фосфорная кислота хлористоводородная кислота азотная кислота лимонная кислота лактобионовая кислота п-толуолсульфоновая кислота гликолевая (гидроксиуксусная) кислота нафталин-2-сульфоновая кислота эстоловая (лаурилсульфо
новая) кислота малеиновая кислота пироглутаминовая (L) кислота Глюкогептоно
вая кислота монометиловый эфир сульфоно
вой кислоты этан-1,2-дисульфоновая кислота яблочная (L) кислота пировиноградная (2-оксопропановая) кислота глюкаровая (сахарная) кислота метансульфоновая кислота фумаровая кислота малоновая кислота сахарин гентизиновая (2,5-дигидроксибен
зойная) кислота миндальная кислота глюконовая кислота винная (L) кислота муциновая кислота мочевина серная кислота янтарная кислота салициловая кислота - - -

2 Информация об эксперименте

2.1 Оценка растворимости

Аликвоты испытуемого растворителя добавляли к точно взвешенному образцу (~25 мг) партии Q203 C12032302-J16001 при температуре окружающей среды. Объемы аликвот обычно составляли 50-100 мкл. Полное растворение испытуемого материала определяли визуально. Растворимость оценивали по результатам этих экспериментов на основании общего количества растворителя, использованного для обеспечения полного растворения. Следует отметить, что фактическая растворимость может быть больше рассчитанной вследствие использования слишком больших аликвот растворителя или вследствие низкой скорости растворения.

Если растворение не происходило после добавления последней аликвоты растворителя (как правило, ~40 объемов растворителя), образец проходил два цикла следующего режима температурного циклирования на станции кристаллизации Clarity:

• Нагревание от 20°C до точки кипения растворителя с точностью до 3°C (или до 100°C, в зависимости от того, что ниже) со скоростью 0,5°C/мин.

• Охлаждение до 20°C со скоростью 0,2°C/мин.

• Скорость мешалки - 800 об/мин.

На основании данных инфракрасного (ИК) пропускания пробирок с образцами события растворения и осаждения регистрировали как точку полного пропускания ИК-излучения и начало помутнения, определенного при помощи ИК-излучения, соответственно. Значения растворимости для Q203 выражали в виде диапазона и округляли до ближайшего целого числа.

2.2 Методы скрининга

Эксперименты проводили в масштабе ~25 мг при стехиометрии 1:1 и стехиометрии 2:1 (соль/образующее вещество сокристалла: свободное основание Q203).

2.2.1 Медленное испарение

Исходный раствор сокомпонента в выбранном растворителе (1 экв.) добавили к исходному раствору свободного основания Q203 (партия C12032302-J16001, 1 или 2 экв.). Если исходные растворы сокомпонента не готовили, сокомпонент добавляли в виде твердого вещества/жидкости. Полученный раствор выпаривали в вытяжном шкафу при температуре окружающей среды в пробирке, покрытой перфорированной алюминиевой фольгой. Выделенные твердые вещества сушили в атмосфере азота, затем анализировали с помощью XRPD.

2.2.2 Эксперименты с суспендированием

Свободное основание Q203 (партия C12032302-J16001, 1 экв.) и сокомпонент (1 или 2 экв.) добавляли к данному растворителю до тех пор, пока при желаемой температуре (20 или 40°C) не стали оставаться нерастворенные твердые вещества. Пробирку герметично закрывали и суспензию выдерживали при выбранной температуре и перемешивали магнитной мешалкой в течение 5-7 дней. Твердые вещества выделяли центрифугированием и декантацией жидкости и высушивали в атмосфере азота перед анализом с помощью XRPD.

2.2.3 Воздействие ультразвука

Выбранную чистую или смешанную систему растворителей добавляли к свободному основанию Q203 (партия C12032302-J16001, 1 экв.) и сокомпоненту (1 экв.) с образованием пасты. Пасту обрабатывали ультразвуком с интенсивностью 70% при помощи ультразвукового процессора Cole-Parmer 130W при помощи программы импульсного режима. Все твердые вещества, полученные в ходе этих экспериментов, высушивали в атмосфере азота перед анализом с помощью XRPD.

2.2.4 Измельчение с помощью жидкости (LAG)

Свободное основание Q203 (~50 мг, 1 экв.) добавляли в камеру измельчения из нержавеющей стали с выбранным сокомпонентом (1 экв.). В камеру добавляли мелющий шар и растворитель (25 мкл), измельчение производили в течение 3x 2 мин при частоте 25 Гц, с отскабливанием стенок камеры между циклами. Измельченное твердое вещество анализировали с помощью XRPD.

2.2.5 Совместное плавление (расплав Кофлера)

Свободное основание Q203 (~50 мг, 1 экв.) добавляли в пробирку для ВЭЖХ с выбранным сокомпонентом (1 экв.). Пробирку предварительно продували азотом и температуру нагревательной плитки повышали до тех пор, пока одно твердое вещество не расплавлялось и не диффундировало в другое. Расплавленный материал оставляли остыть до температуры окружающей среды перед последующим анализом с помощью XRPD.

2.2.6 Стресс образовавшихся солей, вызванный повышенной влажностью

Приблизительно 25 мг образовавшихся солей Q203 добавляли в пробирки и помещали без герметичной укупорки в камеру с относительной влажностью 75% (герметичные шкафы с условиями относительной влажности, контролируемыми перенасыщенными растворами солей) при температуре окружающей среды на 7 дней перед анализом с помощью XRPD.

2.3 Экспериментальные методы

2.3.1 Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD)

Анализы XRPD выполняли при помощи дифрактометра Panalytical Xpert Pro, оснащенного рентгеновской трубкой с медью и детекторной системой Pixcel. Изотермические образцы анализировали в режиме пропускания и удерживали между пленками из полиэтилена низкой плотности. Использовали 2 программы выполнения XRPD (диапазон 3-40°2θ, размер шага 0,013°, время счета 99 с, время цикла ~22 мин и диапазон 3-40°2θ, размер шага 0,013°, время счета 46 с, время работы ~11 мин). Структуры XRPD сортировали и обрабатывали при помощи программного обеспечения HighScore Plus 2.2C.

2.3.2 Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Анализы ДСК проводили на дифференциальном сканирующем калориметре Perkin Elmer Jade. Точно взвешенные образцы помещали в гофрированные алюминиевые кюветы. Каждый образец нагревали в атмосфере азота со скоростью 10°С/мин до максимальной температуры 300°С. В качестве калибровочного эталона использовали металлический индий. Температуры регистрировали в начале перехода с точностью до 0,01 градуса. Обратите внимание, что кривые ДСК в настоящем отчете могут содержать автоматические интегрирования пиков, которые рассчитывают ΔН слияния. Если при одинаковых температурах наблюдают несколько тепловых событий, эти значения ΔH подвержены значительной ошибке.

2.3.3 Термогравиметрический дифференциальный термический анализ (ТГ/ДТА)

Термогравиметрический анализ выполняли на приборе Mettler Toledo TGA/DSC1 STARe. В качестве калибровочных эталонов использовали индий и олово. Образцы помещали в алюминиевую кювету для образцов, помещали в печь ТГ и точно взвешивали. Сигнал теплового потока стабилизировали в течение одной минуты при 25°С перед нагреванием до 300°С в потоке азота со скоростью 10°С/мин.

2.3.4 Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) ¹H/¹³C

Анализ ЯМР проводили на приборе Bruker 500 МГц в MeOD-d₄ или ДМСО-d₆. Параметры прибора перечислены на соответствующих графиках спектра.

2.3.5 Оптическая микроскопия

Микроскопические анализы выполняли с использованием стереомикроскопа Olympus BX51 со скрещенно-поляризованным светом и пластиной компенсатора красного 1-го порядка. Микрофотографические изображения получали при помощи цифровой камеры ColorView IIIu и базового программного обеспечения для обработки изображений SynchronizIR V5.0 с увеличением линзы объектива в 10 раз.

2.3.6 ВЭЖХ

Для определения равновесной растворимости в различных растворителях использовали ВЭЖХ. Образцы в растворителях, не смешивающихся с водой, выпаривали досуха и повторно растворяли в разбавителе образца.

2.3.7 Определение растворимости

Для определения растворимости суспензий солей Q203 (pTSA, фосфат и HCl) в выбранных условиях pH (1, 4,5, 6,8 и 7,5) эксперименты выполняли в двух повторениях. Соль взвешивали и помещали в пробирку (~25 мг) и добавляли аликвоту выбранного буфера (1 мл). Суспензию помещали на пластинку и перемешивали при комнатной температуре в течение 22-72 часов. Уровень рН образцов контролировали во время перемешивания и регулировали для поддержания уровня рН в пределах +/- 0,5 единиц рН исходного буферного раствора. В конце эксперимента отбирали аликвоту и отфильтровывали через шприцевой фильтр из ПТФЭ (0,45 мкм), проверяли рН и вводили раствор в систему ВЭЖХ без разбавления. Если результаты показывали, что образцы были слишком концентрированными, их разбавляли и цикл анализа повторяли. Полученные твердые вещества анализировали с помощью XRPD и проверяли на изменение формы.

Методы приготовления растворов, используемых в этом исследовании, показаны ниже:

2.3.8 Компоненты для получения стандартных буферных растворов (согласно Фармакопеи США 27)

2.3.8.1 Хлорид калия 0,2М

Хлорид калия (1,5 г) взвешивали и помещали в колбу объемом 100 мл и доливали водой до метки.

8.2.1.2 Одноосновный фосфат калия 0,2М

Одноосновный фосфат калия (2,8 г) взвешивали и помещали в колбу объемом 100 мл и доливали водой до метки.

2.3.8.2 Гидроксид натрия 0,2М

Стандартный раствор NaOH (2,0 М, 10 мл) добавляли в колбу объемом 100 мл и доливали водой до метки.

2.3.8.3 Бифталат калия 0,2 М

Бифталат калия (4,1 г) добавляли в колбу объемом 100 мл и доливали водой до метки.

8.2.1.4 Соляная кислота 0,2М

Стандартный раствор HCl (1,0 М, 20 мл) добавляли в колбу объемом 100 мл и доливали водой до метки.

2.3.8.4 Буфер согласно Фармакопеи США с рН 1

0,2 М раствор хлорида калия (50 мл) + 0,2 М раствор HCl (85 мл) добавляли в колбу объемом 200 мл и доливали водой до метки.

2.3.8.5 Буфер согласно Фармакопеи США с рН 4,5

0,2 М раствор бифталата калия (50 мл) + 0,2 М раствор NaOH (6,6 мл) добавляли в колбу объемом 200 мл и доливали водой до метки.

2.3.8.6 Буфер согласно Фармакопеи США с рН 6,8

0,2 М раствор одноосновного фосфата калия (50 мл) + 0,2 М раствор NaOH (22,4 мл) добавляли в колбу объемом 200 мл и доливали водой до метки.

2.3.8.7 Буфер согласно Фармакопеи США с рН 7,5

0,2 М раствор одноосновного фосфата калия (50 мл) + 0,2 М раствор NaOH (39,1 мл) добавляли в колбу объемом 200 мл и доливали водой до метки.

Буферы доводили для правильного значения pH добавлением 1,0 М HCl и 2,0 М NaOH, если это было необходимо.

2.3.9 Анализ на определение константы диссоциации pKα

Значения pKα образцов определяли спектрометрическим (УФ-метрическим) методом. Образец титровали трижды УФ-метрическим титрованием в диапазоне рН 2,0-12,0 при концентрациях 31-23 мкМ в условиях сорастворителя метанол-вода (соотношение смеси метанола варьировалось от 63,9 до 46,7% масс./масс.).

3 Характеристика и скрининг растворителя при использовании Q203

3.1 Определение константы диссоциации pKα

При определении pKα не наблюдали осаждение образца из раствора и определяли два значения pKα со значениями воды 3,70 ± 0,06 и 4,97 ± 0,01 на основании спектроскопических данных, полученных путем экстраполяции Ясуда-Шедловского отдельных полученных результатов (см. таблицу 2).

Следует отметить, что дополнительно выполняли потенциометрический анализ, который подтвердил значения pKα и отсутствие других значений pKα, связанных с образцом, в пределах измеримого диапазона pH (2,0-12,0).

Таблица 2: результаты определения pKα свободного основания Q203

pKα T/°C Ионная среда Метод 3,70 ± 0,06 25,0-25,1 0,15 M KCl Измерение ультрафиолетового излучения 4,97 ± 0,01 25,0-25,1 0,15 M KCl Измерение ультрафиолетового излучения

3.2 Характеристика свободного основания Q203

На фигуре 22 показана структура XRPD свободного основания Q203, партия C12032302-J16001. Структура XRPD указывает на материал с высококристаллической структурой. Анализ свободного основания Q203 при помощи протонного ЯМР показал, что материал соответствует молекулярной структуре, с вероятным присутствием остаточного растворителя (потенциально, ацетон ~80 ppm (частей на миллион)) (данные не показаны).

3.3 Характеристика дитозилатной соли Q203

На фигуре 23 показана структура XRPD, полученная для партии дитозилата Q203 C12032302-K16001M (форма A или «структура A»). Структура XRPD указывает на кристаллический характер материала с небольшим подъемом базовой линии и расширением пиков, что свидетельствует о возможном аморфном содержании. Анализ дитозилата Q203 при помощи протонного ЯМР показал, что материал соответствует молекулярной структуре со стехиометрией кислота/API 2:1 (данные не показаны).

3.4 Расчетная растворимость свободного основания Q203

Растворимость свободного основания Q203 оценивали в системах 10 растворителей методом добавления аликвот. Эксперименты с цикличным изменением температуры также выполняли с использованием станции кристаллизации Clarity для оценки растворимости соединения при нагревании. Данные о растворимости приведены в таблице 3. Наблюдения, зарегистрированные для каждого эксперимента, указаны в таблице 3. Свободное основание Q203 обнаружили в 4 растворителях при комнатной температуре при концентрации ~25 мг/мл и дополнительно в 4 других растворителях при нагревании. Показано отсутствие растворения при повышении температуры в ацетоне и МТБЭ.

Таблица 3: Расчетные показатели растворимости свободного основания Q203 при температуре 20°C

Растворители Аббревиатура Диапазон растворимости (мг/мл) T_{раствор} (°C) T_{кристалл} (°C) ацетон - <25,4 *35 * не наблюдалась ацетонитрил ACN <25,0 58,2-58,9 47,4-47,9 диметилсульфоксид ДМСО <25,5 53,6-54,7 32,8-39-3 этилацетат EtOAc 34-36 температура окружающей среды не наблюдалась Изопропиловый спирт ИПС <25,3 52,5-55,7 37,0-39,3 метанол MeOH <25,0 45,6-47,1 25,3-26,6 метилэтилкетон МЭК 50-56 температура окружающей среды не наблюдалась метил-трет-бутиловый эфир МТБЭ <25,6 не наблюдалась не наблюдалась тетрагидрофуран ТГФ 128-255 температура окружающей среды не наблюдалась дихлорметан ДХМ 169-253 температура окружающей среды не наблюдалась

* = показана частичная растворимость при нагревании, однако твердое вещество осталось после двух циклов нагревания/охлаждения в аппарате Clarity

3.5 Выводы по характеристике и скринингу растворителя

Свободное основание Q203

• Анализ XRPD показал, что свободное основание Q203 («свободное основание» в настоящем изобретении также иногда обозначается аббревиатурой «СО») партии C12032302-J16001 указывает на высококристаллический материал.

• Анализ свободного основания Q203 при помощи протонного ЯМР (данные не показаны) показал, что материал соответствует молекулярной структуре, с вероятным присутствием остаточного растворителя (потенциально, ацетон ~80 ppm).

• Данные ТГ/ДТА показали потерю массы на ~0,4% при температуре от ~40°C до 235°C, что свидетельствует о минимальном содержании влаги или растворителя, что означает, что свободное основание Q203 из партии C12032302-J16001 является безводным материалом с некоторым количеством остаточной влаги/растворителя. Вторая потеря массы при температурах выше 235°С соответствует началу разложения материала. Эндотерм плавления наблюдали при температуре начала 166,8°С.

• Анализ ДСК подтвердил результаты ТГ/ДТА, показывающие эндотермическое событие при температуре начала ~167°C.

• Микроскопия в поляризованном свете свободного основания Q203 показала наличие отдельных и агломерированных частиц, что свидетельствует о полидисперсном PSD.

• Анализ на определение рКА показал два значения воды рКА: 3,70 ± 0,06 и 4,97 ± 0,01.

4 Скрининг соли/сокристаллов

Выполняли расширенный скрининг соли/сокристаллов для Q203 с использованием 37 сокомпонентов с целью найти альтернативные соли с более желательными свойствами (например, более низкая гигроскопичность, химическая стабильность, скорость растворения, кристалличность, физическая стабильность и т.д.).

Подход состоял в обеспечении образования твердых веществ в широком и разнообразном диапазоне условий образования центров кристаллизации, разработанном с целью имитации условий технологического процесса и растворителей, используемых во время разработки и составления рецептуры. Специально разработанное, проводимое в ручном/полуавтоматическом режиме исследование, выполненное опытными специалистами, в значительной степени считается предпочтительным подходом, и было установлено, что оно работает так же или даже лучше, чем высокопроизводительный скрининг, и для него необходимо меньше экспериментов (A.J.Alvarez, A.Singh, A.S.Myerson, “Polymorph Screening: Comparing a Semi-Automated Approach with a High Throughput Method”, Crystal Growth and Design, 2009, 9, 4181-4188).

Все твердые вещества из экспериментов по кристаллизации анализировали при помощи XRPD, и полученные образцы сравнивали с образцами исходного материала. Новым структурам XRPD присваивали алфавитный дескриптор в порядке обнаружения (тип 2, тип 3 и т. д.). При наличии достаточного количества материала проводили дополнительный анализ (например, ЯМР или ТГА) твердых веществ с новыми структурами XRPD, чтобы можно было предварительно классифицировать новую структуру как полиморф, сольват, гидрат, продукт разложения или их смесь. Краткое описание всех проведенных экспериментов приведена в Приложении 1, таблица 25, далее ниже.

4.1 Методы скрининга на основе растворителей

Эксперименты на основе растворителей выполняли в объеме приблизительно 25-40 мкг в стеклянных пробирках или в тонкостенных стеклянных капиллярных коллонках. Используемые методы подробно описаны в разделе 2.2. Испарение, медленное охлаждение, быстрое охлаждение, быстрое осаждение и продолжительное суспендирование (при температуре окружающей среды и при повышенных температурах) имитируют условия, которые могут возникнуть при разработке технологического процесса и при производстве. При таком изменении условий образования центров кристаллизации можно максимально увеличить вероятность обнаружения новых форм, а также частоту возникновения этих форм при типичных условиях обработки.

4.1.1 Медленное испарение

Выполняли эксперименты с медленным испарением, описанные в разделе 2.2.1, их результаты приведены в таблице 4. Анализ XRPD полученных твердых веществ показал 14 новых типов (чистых или в смесях) из сокомпонентов, включая фумаровую кислоту (тип 4), мочевину (тип 5), BSA (тип 6), pTSA (тип 7 и 8), EDSA (тип 9), NDSA (тип 10 и 11), сахарин (тип 25 + 3), гентизиновую (тип 27) и салициловую кислоты (тип 48). Типы 2 и 3 также обнаружили как в чистом виде, так и в смесях из нескольких сокомпонентов. Эти типы описаны далее в разделе 5.

Таблица 4: Результаты скрининга из экспериментов по медленному испарению с использованием свободного основания Q203.

Солеобразующее вещество Образец № (ND-0006E-) Растворитель Антирастворитель Кислота: API (моляр
ный экв.) Результат XRPD 2-фуранкарбоно
вая кислота 003-01 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 2 2-фуранкарбоно
вая кислота 006-01 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 2 + сокомпо
нент аскорбиновая кислота 006-02 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 3 + сокомпо
нент аскорбиновая кислота 003-02 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 + сокомпо
нент Бензолсульфоно
вая кислота 003-15 ТГФ ацетон 1:1 твердое вещество Тип 3 + тип 6 Бензолсульфоно
вая кислота 006-15 ТГФ ацетон 2:1 твердое вещество Тип 6 лимонная кислота 006-03 ТГФ метанол 2:1 гель аморфное вещество лимонная кислота 003-03 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 этан-1,2-дисульфоновая кислота 003-22 ТГФ ацетон 1:1 твердое вещество Тип 9 этан-1,2-дисульфоновая кислота 006-22 ТГФ ацетон 2:1 гель с очень неупоря
доченной структурой фумаровая кислота 003-04 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 4 фумаровая кислота 006-04 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 4 галактаровая (муциновая) кислота 003-29 ТГФ нет 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 + сокомпо
нент галактаровая (муциновая) кислота 006-29 ТГФ нет 2:1 твердое вещество Тип 3 + сокомпо
нент гентизиновая кислота 006-17 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 27 гентизиновая кислота 003-17 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 глюконовая (D) кислота 006-25 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 2 + тип 3 глюконовая (D) кислота 003-25 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 глюконовая (D) кислота 003-32 ТГФ вода 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 гликолевая (гидроксиуксусная) кислота 006-05 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 2 гликолевая (гидроксиуксусная) кислота 003-05 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 2 + тип 3 HCl 003-18 ТГФ вода 1:1 твердое вещество Тип 3 HCl 006-18 ТГФ вода 2:1 твердое вещество Тип 3 HI 003-31 ТГФ вода 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 (с неупоря
доченной структурой) изэтионовая кислота 003-35 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 кетоглутаровая (оксоглутаровая) кислота 006-06 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество с неупоря
доченной структурой кетоглутаровая (оксоглутаровая) кислота 003-06 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 лактобионовая кислота 003-19 ТГФ вода 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 лактобионовая кислота 006-19 ТГФ вода 2:1 твердое вещество Тип 3 малеиновая кислота 006-20 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество аморфное вещество малеиновая кислота 003-20 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 2 + тип 3 яблочная (L) кислота 006-07 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 2 + тип 3 яблочная (L) кислота 003-07 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 малоновая кислота 006-08 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 2 + тип 3 малоновая кислота 003-08 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 миндальная кислота (DL) 003-09 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 2 + тип 3 миндальная кислота (DL) 006-09 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 2 + тип 3 Метансульфоно
вая кислота 006-23 ТГФ ацетон 2:1 гель аморфное вещество Метансульфоно
вая кислота 003-23 ТГФ ацетон 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 нафталин-1,5- дисульфокислота 003-24 ТГФ ацетон 1:1 твердое вещество Тип 10 нафталин-1,5- дисульфокислота 006-24 ТГФ ацетон 2:1 твердое вещество Тип 11 азотная кислота 003-30 ТГФ вода 1:1 твердое вещество Тип 3 щавелевая кислота 006-10 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество с неупоря
доченной структу
рой щавелевая кислота 003-10 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 2 + тип 3 памовая кислота 003-33 ТГФ ДМСО 1:1 раствор/ гель Неприме
нимо фосфорная кислота 006-26 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 2 + тип 3 фосфорная кислота 003-26 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 п-толуолсульфоновая кислота 003-16 ТГФ ацетон 1:1 твердое вещество Тип 7 п-толуолсульфоновая кислота 006-16 ТГФ ацетон 2:1 твердое вещество Тип 8 Пироглутамино
вая (L) кислота 006-11 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 2 + сокомпо
нент Пироглутамино
вая (L) кислота 003-11 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 + сокомпо
нент Пировиноград
ная (2-оксопропановая) кислота 003-21 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 Пировиноград
ная (2-оксопропановая) кислота 006-21 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 3 сахарин 006-27 ТГФ ацетон 2:1 гель Неприме
нимо сахарин 003-27 ТГФ ацетон 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 25 + тип 3 салициловая кислота 003-34 ТГФ ацетон 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 48 янтарная кислота 006-12 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 2 + тип 3 янтарная кислота 003-12 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 серная кислота 006-28 ТГФ вода 2:1 твердое вещество - серная кислота 003-28 ТГФ вода 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 винная (L) кислота 006-13 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 2 + дополни
тельный пик винная (L) кислота 003-13 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 мочевина 003-14 ТГФ метанол 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 + сокомпо
нент мочевина 006-14 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 5

4.1.2 Суспендирование при комнатной температуре

Эксперименты по суспендированию при температуре окружающей среды (комнатной температуре) выполняли в порядке, описанном в разделе 2.2.2, с использованием твердого вещества, полученного в результате экспериментов с медленным испарением с использованием свободного основания Q203 и сокомпонента (1:1 экв.). Результаты показаны в таблице 5. Новые структуры выявили при анализе XRPD твердых веществ с использованием мочевины (тип 5), EDSA (тип 9), 2-фуранкарбоновой кислоты (тип 13), лимонной кислоты (тип 14), фумаровой кислоты (тип 15), кетоглутаровой кислоты (тип 16), NDSA (тип 17), малеиновой кислоты (тип 18), гентизиновой кислоты (тип 19), pTSA (тип 20), винной кислоты (тип 21), янтарной кислоты (тип 22), миндальной кислоты (тип 23), яблочной кислоты (тип 24), HCl (тип 36), памовой кислоты (тип 50), салициловой кислоты (тип 52) и MSA (тип 54). Тип 3 также обнаружили как в чистом виде, так и в смесях из нескольких сокомпонентов. Эти типы описаны далее в разделе 5.

Таблица 5: Результаты скрининга экспериментов с суспендированием при комнатной температуре

Сокомпонент Образец № (ND-0006E-) Растворитель Суспендирование при комнатной температуре (20°С) 2-фуранкарбоновая кислота 004-01 МТБЭ Тип 13 аскорбиновая кислота 004-02 МТБЭ Тип 3 + бензолсульфоновая кислота 004-15 МТБЭ Тип 3 + тип 6 лимонная кислота 004-03 МТБЭ Тип 14 этан-1,2-дисульфоновая кислота 004-22 МТБЭ Тип 9 фумаровая кислота 004-04 МТБЭ Тип 15 галактаровая (муциновая) кислота 004-29 МТБЭ Тип 3 + сокомпонент гентизиновая кислота 004-17 МТБЭ Тип 19 глюконовая (D) кислота 004-25 МТБЭ Тип 3 глюконовая (D) кислота 004-32 МТБЭ Тип 3 + дополнительные пики гликолевая (гидроксиуксусная) кислота 004-05 МТБЭ Тип 3 + HCl 004-18 МТБЭ Тип 36 HI 004-31 МТБЭ Тип 3 (с неупорядоченной структурой) кетоглутаровая кислота 004-06 МТБЭ Тип 16 лактобионовая кислота 004-19 МТБЭ Тип 3 малеиновая кислота 004-20 МТБЭ Тип 18 яблочная (L) кислота 004-07 МТБЭ Тип 24 малоновая кислота 004-08 МТБЭ Тип 3 миндальная кислота (DL) 004-09 МТБЭ Тип 23 метансульфоновая кислота 004-23 МТБЭ Тип 54 нафталин-1,5- дисульфокислота 004-24 МТБЭ Тип 17 азотная кислота 004-30 МТБЭ Тип 3 щавелевая кислота 004-10 МТБЭ Тип 3 памовая кислота 004-33 МТБЭ Тип 50 фосфорная кислота 004-26 МТБЭ Тип 3 п-толуолсульфоновая кислота 004-16 МТБЭ Тип 20 пироглутаминовая (L) кислота 004-11 МТБЭ Тип 3 + пировиноградная (2-оксопропановая) кислота 004-21 МТБЭ Тип 3 сахарин 004-27 МТБЭ Тип 3 салициловая кислота 004-34 МТБЭ Тип 52 янтарная кислота 004-12 МТБЭ Тип 22 серная кислота 004-28 МТБЭ Тип 3 (с неупорядоченной структурой) винная (L) кислота 004-13 МТБЭ Тип 21 мочевина 004-14 МТБЭ Тип 5

4.1.3 Суспендирование при высокой температуре (40°C)

Эксперименты по суспендированию при высокой температуре выполняли в порядке, описанном в разделе 2.2.2, с использованием твердого вещества, полученного в результате экспериментов с медленным испарением с использованием свободного основания Q203 и сокомпонента (как 1:1, так и 2:1 экв.). Результаты показаны в таблице 6. Новые структуры выявляли при анализе XRPD твердых веществ с использованием мочевины (тип 5), 2-фуранкарбоновой кислоты (тип 13), фумаровой кислоты (тип 15), винной кислоты (тип 21), миндальной кислоты (тип 23), NDSA (тип 26), серной кислоты (тип 31), BSA (тип 33), EDSA (тип 34) и HCl (тип 35). Типы 32, 40 и 41 также обнаружили (как в чистом виде, так и в смесях) при использовании нескольких сокомпонентов. Эти типы описаны подробнее в разделе 5.

Таблица 6: Результаты скрининга из экспериментов с медленным испарением с использованием свободного основания Q203

Сокомпонент Образец № (ND-0006E-) Растворитель Антирастворитель Кислота: API (молярный экв.) Результат XRPD 2-фуранкарбоно
вая кислота 007-01 ТГФ метанол 2:1 твердое вещество Тип 13 аскорбиновая кислота 007-02 ИПС нет 2:1 твердое вещество со-кисло
та + допол
нительные пики аскорбиновая кислота 010-01 ИПС вода 1:1 твердое вещество Тип 41 бензолсульфоновая кислота 007-15 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 33 лимонная кислота 007-03 ИПС нет 2:1 раствор Непри
менимо этан-1,2-дисульфоновая кислота 007-22 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 34 фумаровая кислота 007-04 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 15 галактаровая (муциновая) кислота 007-29 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 + со-кислота галактаровая (муциновая) кислота 010-14 ИПС вода 1:1 твердое вещество Тип 41 + тип 28 гентизиновая кислота 007-17 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 глюконовая (D) кислота 007-25 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 глюконовая (D) кислота 010-11 ацетон нет 1:1 твердое вещество Тип 40 гликолевая (гидроксиуксус
ная) кислота 007-05 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 гликолевая (гидроксиуксус
ная) кислота 010-02 ацетон нет 1:1 твердое вещество Тип 40 HCl 007-18 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 35 кетоглутаровая (оксоглутаровая) кислота 007-06 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 лактобионовая кислота 007-19 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 + дополнительные пики лактобионовая кислота 010-07 ИПС вода 1:1 твердое вещество Тип 41 малеиновая кислота 007-20 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 яблочная (L) кислота 007-07 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 малоновая кислота 007-08 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 малоновая кислота 010-03 ацетон нет 1:1 твердое вещество Тип 41 + тип 28 миндальная кислота (DL) 007-09 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 23 + дополнительные пики Метансульфоно
вая кислота 007-23 ИПС нет 2:1 раствор неприменимо Метансульфоно
вая кислота 010-09 ИПС вода 1:1 твердое вещество Тип 40 Метансульфоно
вая кислота 010-10 Ацетон нет 1:1 твердое вещество Тип 40 нафталин-1,5- дисульфокислота 007-24 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 26 щавелевая кислота 007-10 ИПС нет 2:1 твердое вещество с неупорядоченной структурой (Тип 2?) щавелевая кислота 010-04 ацетон нет 1:1 твердое вещество Тип 41 щавелевая кислота 010-05 Метанол нет 1:1 твердое вещество Тип 41 + тип 28 фосфорная кислота 007-26 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 фосфорная кислота 010-12 ацетон нет 1:1 твердое вещество Тип 40 п-толуолсульфоновая кислота 007-16 ИПС нет 2:1 твердое вещество Структура А Пироглутамино
вая (L) кислота 007-11 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 Пироглутамино
вая (L) кислота 010-06 ацетон нет 1:1 твердое вещество Тип 40 Пировиногра
дная (2-оксопропановая) кислота 007-21 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 Пировиноград
ная (2-оксопропановая) кислота 010-08 ацетон нет 1:1 твердое вещество Тип 41 сахарин 007-27 ИПС нет 2:1 раствор Непри
менимо сахарин 010-13 ИПС вода 1:1 твердое вещество Тип 41 + тип 28 янтарная кислота 007-12 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 32 серная кислота 007-28 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 31 винная (L) кислота 007-13 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 21 мочевина 007-14 ИПС нет 2:1 твердое вещество Тип 5

4.1.4 Воздействие ультразвука

Выбранную чистую или смешанную систему растворителей добавляли к достаточному количеству свободного основания Q203 (партия C12032302-J16001M) с образованием пасты. Пасту обрабатывали ультразвуком с интенсивностью 70% при помощи ультразвукового процессора Cole-Parmer 130W при помощи программы импульсного режима. Все твердые вещества, полученные в ходе этих экспериментов, высушивали в атмосфере азота перед анализом с помощью XRPD. Результаты этих экспериментов показаны в таблице 7. Анализ XRPD полученных твердых веществ показал новые структуры из экспериментов с использованием pTSA (тип 7), NDSA (тип 10), миндальной кислоты (тип 23), яблочной кислоты (тип 24), кетоглутаровой кислоты (тип 29), азотной кислоты (тип 49), памовой кислоты (тип 51) и салициловой кислоты (тип 53). Типы 3 и 25 твердого вещества (как в чистом виде, так и в смесях) обнаружили при использовании нескольких сокомпонентов. Эти типы описаны подробнее в разделе 5. Каждый тип подробно описан в разделе 5.

Таблица 7: Результаты скрининга экспериментов с воздействием ультразвуком

Сокомпонент Образец № (ND-0006E-) Растворитель Воздействие ультразвука кетоглутаровая кислота 005-06 ТГФ Тип 29 лактобионовая кислота 005-19 ТГФ Тип 3 малеиновая кислота 005-20 ТГФ Тип 25 яблочная (L) кислота 005-07 ТГФ Тип 24 малоновая кислота 005-08 ТГФ Тип 25 + тип 3 миндальная кислота (DL) 005-09 ТГФ Тип 23 метансульфоновая кислота 005-23 ТГФ Тип 3 (с неупорядоченной структурой) нафталин-1,5- дисульфокислота 005-24 ТГФ Тип 10 азотная кислота 005-30 ТГФ Тип 49 щавелевая кислота 005-10 ТГФ Тип 25 + тип 3 памовая кислота 005-33 ТГФ Тип 51 фосфорная кислота 005-26 ТГФ Тип 25 + тип 3 п-толуолсульфоновая кислота 005-16 ТГФ Тип 7 пироглутаминовая (L) кислота 005-11 ТГФ Тип 25 + тип 3 пировиноградная (2-оксопропановая) кислота 005-21 ТГФ Тип 3 (с неупорядоченной структурой) сахарин 005-27 ТГФ Тип 25 салициловая кислота 005-34 ТГФ Тип 53 янтарная кислота 005-12 ТГФ Тип 3 + неизвестное вещество серная кислота 005-28 ТГФ Тип 3 (с неупорядоченной структурой) винная (L) кислота 005-13 ТГФ Тип 25 мочевина 005-14 ТГФ Тип 3

4.2 Методы скрининга вещества в твердом состоянии

Методы скрининга без использования растворителей (в твердом состоянии) включают перетирку в шаровой мельнице, сублимацию, плавление и прессование (раздел 2.2). Эти методы имитируют условия, которые могут возникнуть при крупномасштабной обработке, т. е. на горячих стенках реактора или во время операций сушки и таблетирования. При таком изменении условий образования центров кристаллизации можно максимально увеличить вероятность обнаружения новых форм, а также частоту возникновения этих форм при типичных условиях обработки.

4.2.1 Совместное плавление (расплав Кофлера)

Эксперименты по совместному плавлению (расплав Кофлера) выполняли в порядке, описанном в разделе 2.2.5, с использованием свободного основания Q203 и сокомпонента (1:1 экв.). Результаты описаны в таблице 8. Эти эксперименты, как правило, приводили к образованию аморфных веществ или твердых веществ с очень неупорядоченной структурой. Анализ XRPD твердого вещества, полученного при плавлении свободного основания Q203 с глюконовой кислотой, показал новую структуру, обозначенную как тип 38. Новую структуру (тип 39) также наблюдали в экспериментах по плавлению с использованием нескольких сокомпонентов. Эти два типа описаны подробнее в разделе 5.

Таблица 8: Результаты экспериментов по совместному плавлению

Солеобразующее вещество Образец (ND-0006E-) Результат XRPD аскорбиновая кислота 009-01 твердое вещество Форма А + сокомпонент галактаровая (муциновая) кислота 009-10 твердое вещество аморфное вещество глюконовая (D) кислота 009-07 твердое вещество Тип 38 гликолевая (гидроксиуксусная) кислота 009-02 твердое вещество с очень неупорядоченной структурой лактобионовая кислота 009-05 твердое вещество аморфное вещество малоновая кислота 009-03 твердое вещество Тип 39 фосфорная кислота 009-08 твердое вещество аморфное вещество пироглутаминовая (L) кислота 009-04 твердое вещество с очень неупорядоченной структурой пировиноградная (2-оксопропановая) кислота 009-06 твердое вещество Тип 39 сахарин 009-09 твердое вещество Тип 39 + сахарин

4.2.2 Измельчение с помощью жидкости (LAG)

Эксперименты по совместному плавлению (расплав Кофлера) выполняли в порядке, описанном в разделе 2.2.5, с использованием свободного основания Q203 и сокомпонента (1:1 экв.). Результаты описаны в таблице 9. Анализ XRPD полученных твердых веществ показал новые структуры из экспериментов LAG с использованием фосфорной (тип 37) и аскорбиновой кислоты (тип 43). Типы 28, 40 и 41 также обнаружили при использовании нескольких сокомпонентов. Эти типы описаны в разделе 5.

Таблица 9: Результаты экспериментов LAG

Солеобразующее вещество Образец
(ND-0006E-) Растворитель Антирастворитель Результат XRPD 2-фуранкарбоно
вая кислота 008-01 ацетон нет твердое вещество Тип 41 + тип 28 аскорбиновая кислота 008-02 ИПС вода твердое вещество Тип 43 лимонная кислота 008-03 ацетон нет твердое вещество Тип 40 + дополни
тельные пики галактаровая (муциновая) кислота 008-15 ИПС вода твердое вещество Тип 28 гентизиновая кислота 008-08 ацетон нет твердое вещество Тип 42 глюконовая (D) кислота 008-12 ацетон нет твердое вещество Тип 28 + следовые количества типа 3 гликолевая (гидроксиуксусная) кислота 008-04 ацетон нет твердое вещество Тип 40 + дополни
тельные пики лактобионовая кислота 008-09 ИПС вода твердое вещество Тип 41 малоновая кислота 008-05 ацетон нет твердое вещество Тип 40 метансульфоновая кислота 008-11 ацетон нет твердое вещество аморфное вещество щавелевая кислота 008-06 метанол нет твердое вещество аморфное вещество фосфорная кислота 008-13 ацетон нет твердое вещество Тип 37 пироглутаминовая (L) кислота 008-07 ацетон нет твердое вещество Тип 40 + форма А + сокомпо
нент Пировиноград
ная (2-оксопропановая) кислота 008-10 ацетон нет твердое вещество Тип 40 сахарин 008-14 ИПС вода твердое вещество Тип 41 + тип 28

4.3 Выводы по скринингу соли/сокристаллов

Выполнили около 200 экспериментов при помощи методов, основанных на растворителях и без них. В ходе этого исследования наблюдали 55 кристаллических структур XRPD, включая поставленный материал без обработки. Такое количество показало высокую тенденцию Q203 генерировать новые структуры из различных сокомпонентов при использовании разных методов. Наблюдали полиморфизм Q203, но большая часть новых структур, вероятно, связана с солями и/или потенциальными сокристаллами свободного основания Q203.

Таблица 10: Краткое описание наблюдаемых твердых веществ Q203 (отсортировано по сокомпонентам)

Тип Сокомпонент Комментарии/
Предварительные распределения 13 2-фуранкарбоновая кислота Кристаллическое, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает отсутствие образования соли
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203 43 аскорбиновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено с помощью LAG с использованием смеси ИПС/вода
Протонный ЯМР: нет PS, ~0,8 молярного экв. сокомпонента, без остаточного ИПС 6 бензолсульфоновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено медленным выпариванием с использованием ТГФ/ацетона
¹H NMR показывает образование соли с ~ 0,25 молярного экв. ТГФ
бензолсульфонатная соль Q203 (стехиометрия 1:1 или 2:1) 12 бензолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено воздействием ультразвука с использованием ТГФ
¹H NMR показывает образование соли с ~ 0,03 молярного экв. ТГФ
бензолсульфонат Q203 (стехиометрия 1:1) 33 бензолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли без остатков растворителя
бензолсульфонатная соль Q203 (вероятно, стехиометрия 2:1) 14 лимонная кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает отсутствие образования соли
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203 9 этан-1,2-дисульфоновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает образование соли с ~ 0,07 молярного экв. МТБЭ
эдизилат Q203 (потенциально стехиометрия 1:1) 34 этан-1,2-дисульфоновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли без остатков растворителя
эдизилат Q203 (стехиометрия 2:1) 4 фумаровая кислота Кристаллическое, получено с помощью медленного испарения с использованием смеси ТГФ/MeOH
¹H NMR показывает отсутствие образования соли и ~0,5 экв. остаточного MeOH
Потенциальный полусольват MeOH сокристалла или полиморфа свободного основания Q203 15 фумаровая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной/ высокой температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ/ИПС
¹H NMR показывает отсутствие образования соли ( ~ 0,7 молярного экв. фумаровой кислоты)
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203 30 фумаровая кислота Кристаллическое, получено воздействием ультразвука с использованием ТГФ
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пика, отсутствие остатков растворителя и ~ 0,9 молярного экв. фумаровой кислоты, что означает возможное образование сокристалла или полиморфа свободного основания Q203. 28 Галактаровая, глюконовая кислота Кристаллическое, получено в ходе экспериментов с LAG с использованием смеси ИПС/вода и ацетона из галактаровой и глюконовой кислот, соответственно
¹H NMR показывает отсутствие образования соли (~ 0,08 молярного экв. ИПС).
Вероятно, полиморф свободного основания 19 гентизиновая кислота Кристаллическое (аналогичное Типу 3), получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает отсутствие образования соли
(~0,1 экв. остаточного МТБЭ и 0,2 экв. свободной кислоты).
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203 27 гентизиновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено с помощью медленного испарения с использованием смеси ТГФ/ метанол
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пика, с ~ 0,5 молярного экв. ТГФ, ~2 мол. экв. сокомпонента, что означает возможный полусольват ТГФ сокристалла или полиморфа свободного основания Q203. 42 гентизиновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено с помощью LAG с использованием смеси ИПС/вода 38 глюконовая кислота Кристаллическое, получено методом совместного плавления
Протонный ЯМР: отсутствие PS, как предполагалось, отсутствие растворителя, отсутствие сокомпонента
ТГ/ДТА: плавление при ~165°C
Вероятно, полиморф свободного основания 35 HCl Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли без остатков растворителя
Соль HCl Q203.
Стехиометрия не определена 36 HCl Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли с ~ 0,007 молярного экв. МТБЭ
Соль HCl Q203.
Стехиометрия не определена 55 HCl Кристаллическое с присутствием материала с неупорядоченной структурой, получено испарением с ТГФ
Протонный ЯМР: сдвиг, подтверждающий образование соли. 56 HCl Кристаллическое с присутствием материала с неупорядоченной структурой, образованное в ходе анализа профиля рН из типа 55 и фосфатной соли при рН 1
Протонный ЯМР: сдвиг, подтверждающий образование соли. 16 кетоглутаровая (оксоглутаровая) кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает возможный PS при 2,9 ppm, 0,02 экв. остаточного МТБЭ. Характер этого типа необходимо подтвердить 29 кетоглутаровая (оксоглутаровая) кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено обработкой ультразвуком с использованием ТГФ
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пика, с ~ 0,16 молярного экв. ТГФ и ~0,9 молярного экв. кетоглутаровой кислоты, что означает возможный сокристалл или полиморф свободного основания Q203. 18 малеиновая кислота Кристаллическое (аналогичное типу 19), получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает образование соли и ~ 0,2 экв. остаточного МТБЭ
Потенциальный малеат Q203 (стехиометрия 1:1), возможный не стехиометрический сольват МТБЭ 24 яблочная (L) кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре с использованием МТБЭ и воздействием ультразвука с использованием ТГФ.
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пика, отсутствие остатков растворителя и ~ 1 молярного экв. яблочной кислоты, что означает возможный сокристалл или полиморф свободного основания Q203. 23 миндальная кислота (DL) Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной и высокой температуре с использованием МТБЭ и ИПС, и воздействием ультразвука
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пика и ~ 0,8 молярного экв. миндальной кислоты, что означает возможный сокристалл или полиморф свободного основания. 54 метансульфоновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
Аналогично типу 3
Протонный ЯМР: сдвиг пика при ~0,18 молярного экв. МТБЭ, что означает вероятную соль MSA Q203 со стехиометрией 1:1. 2 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено с помощью медленного испарения с использованием ТГФ/ MeOH
¹H NMR показывает отсутствие образования соли и видимого разложения
Потенциальный полиморф свободного основания Q203 3 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает отсутствие образования соли.
Потенциальный полиморф свободного основания Q203 25 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено с использованием нескольких растворителей и методов, получено в чистом виде или в виде смеси с типом 3. Означает полиморф свободного основания.
Но анализ ¹H NMR материала из малеиновой кислоты показывает образование соли с остатком растворителя (~0,5 молярного экв. ТГФ). Вероятно, полусольват соли Q203 в ТГФ. Это можно объяснить возможным образованием соли в месте нахождения во время подготовки образца для ЯМР. 32 несколько сокомпонентов и стехиометрия Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H-ЯМР показывает отсутствие сдвига пиков, отсутствие остаточного растворителя и ~0,2 молярного экв. кетоглутаровой кислоты. Так как получено из нескольких сокомпонентов, вероятно, полиморф свободного основания Q203. 39 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено из различных сокомпонентов (малоновой, пировиноградной кислоты и сахарина) методом совместного плавления, что означает полиморф свободного основания
Протонный ЯМР сахарина и твердых веществ пировиноградной кислоты показал образование соли, что означает, что образование соли произошло во время подготовки образца для ЯМР. 40 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено из различных сокомпонентов (глюконовой, малоновой, пировиноградной кислоты...) различными методами совместного плавления, что означает полиморф свободного основания 41 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено из различных сокомпонентов (аскорбиновой, лактобионовыой, галактариновой кислоты) и методами (суспендирование при высокой температуре, LAG)
Вероятно, полиморф свободного основания 1 неприменимо материал, кристаллический, на основе свободного основания
Анализ ¹H NMR не показал видимого разложения и следов остаточного растворителя (может быть ацетон около ~ 80 ppm). 10 нафталин-1,5- дисульфокислота Кристаллическое, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает образование соли и ~ 0,5 молярного экв. остаточного ТГФ
Потенциальный полусольват ТГФ нафталиндисульфоната Q203 (стехиометрия 2:1) 11 нафталин-1,5- дисульфокислота Кристаллическое (аналогичное типу 10), получено с помощью медленного испарения с использованием ТГФ
¹H NMR показывает образование соли и ~ 0,7 молярного экв. остаточного ТГФ
Потенциальный сольват ТГФ нафталиндисульфоната Q203
Стехиометрия не определена вследствие присутствия свободной кислоты 17 нафталин-1,5- дисульфокислота Кристаллическое (аналогичное Tипу 11), получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает образование соли с ~ 0,08 молярного экв. МТБЭ
Потенциальная соль NDSA Q203 (стехиометрия 2:1) 26 нафталин-1,5- дисульфокислота Кристаллическое, получено медленным испарением с последующим суспендируем при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли (~ 0,04 молярного экв. ИПС).
Стехиометрию необходимо подтвердить 49 азотная кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено воздействием ультразвука с использованием ТГФ
Аналогично типу 3 + дополнительные пики
Протонный ЯМР: сдвиг пика при ~0,25 молярного экв. ТГФ, что означает, вероятно, тип 49 нитратной соли Q203. 45 щавелевая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре с использованием ацетона
Протонный ЯМР: сдвиг пика при ~0,06 молярного экв. ацетона.
Стехиометрия не определена.
Оксалатная соль Q203. 46 щавелевая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре с использованием метанола
Протонный ЯМР: отсутствие сдвигов пиков. Стехиометрия не определена.
Вероятно, полиморф свободного основания. 50 памовая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре с использованием МТБЭ
Сходство с типом 3
Протонный ЯМР: без сдвига пика при ~0,07 молярного экв. МТБЭ и ~0,65 молярного экв. сокомпонента
Возможно, полиморф свободного основания Q203 или сокристалл. 51 памовая кислота Кристаллическое, получено воздействием ультразвука с использованием ТГФ
Протонный ЯМР: нет PS, ~0,9 молярного экв. сокомпонента, ~0,02 молярного экв. ТГФ
Потенциальный полиморф или сокристалл Q203. 37 фосфорная кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре и LAG с использованием ацетона
Протонный ЯМР показал сдвиг пика при ~0,09 молярного экв. ацетона.
Показывает фосфатную соль Q203.
Стехиометрия не определена Структ. А п-толуолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено медленным испарением с последующим суспендированием при высокой температуре с использованием ИПС,
структура XRPD аналогична дитозилатной соли (Структура А)
¹H NMR подтвердил образование соли со стехиометрией 2:1 7 п-толуолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает образование соли без остатков растворителя. Наблюдают дополнительные пики.
тозилат Q203 (потенциально, стехиометрия 1:1) 8 п-толуолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено с помощью медленного испарения с использованием ТГФ/ ацетона
¹H NMR показывает образование соли с ~ 0,15 молярного экв. ТГФ
тозилат Q203 (потенциально, стехиометрия 2:1) 20 п-толуолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает отсутствие образования соли (~ 0,01 молярного экв. МТБЭ)
тозилат Q203 (стехиометрия 1:1) 44 сахарин Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, аналогично типу 41, получено с помощью LAG с использованием смеси ИПС/вода
Протонный ЯМР: сдвиг пика, ~1 молярный экв. сахарина и ~0,5 молярного экв. ИПС, что означает полусольват ИПС соли сахарина 47 сахарин Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре с использованием смеси ИПС/вода
Протонный ЯМР: сдвиг пика со следами ИПС, ~0,7 молярного экв. сокомпонента, что означает образование соли Q203 с сахарином. 48 салициловая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре с использованием смеси ТГФ/ацетон
Протонный ЯМР: отсутствие сдвига пика, ~0,9 молярного экв. сокомпонента, ~0,1 молярного экв. ТГФ и отсутствие остаточного ацетона, что означает потенциальное присутствие сокристалла или полиморфа свободного основания. 52 салициловая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре с использованием МТБЭ
Сходство с типом 3
Протонный ЯМР: нет PS, ~0,4 молярного экв. сокомпонента, ~0,4 молярного экв. МТБЭ
Вероятно, полиморф Q203. 53 салициловая кислота Кристаллическое, получено воздействием ультразвука с использованием ТГФ
Протонный ЯМР: нет PS, ~1,0 молярного экв. сокомпонента, ~0,04 молярного экв. ТГФ
ТГ/ДТА: плавление при ~132°C
Потенциальный сокристалл Q203. 22 янтарная кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает отсутствие образования соли (~ 0,01 молярного экв. МТБЭ)
Потенциальный тозилат Q203 (стехиометрия 1:1) 31 серная кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли без остатков растворителя и присутствие дополнительных пиков (возможно, разложение).
Стехиометрия не определена 21 винная (L) кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной/ высокой температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ/ИПС
¹H NMR показывает отсутствие образования соли ( ~ 0,6 экв. винной кислоты и неизвестный пик на 8,1 ppm)
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203 5 мочевина Кристаллическое, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает отсутствие образования соли без остатков растворителя
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203

5 Получение и характеристика новых типов

5.1 Структура А (п-толуолсульфоновая кислота)

Материал структуры А (дитозилатная соль «форма А») выделяли в результате медленного выпаривания, затем эксперимента с суспендированием при высокой температуре с использованием pTSA и свободного основания Q203 (1:1 кислота/API) в ИПС. Анализ XRPD структуры A (ND-0006E-003-16) показал, что материал имел кристаллическую структуру (см. также фигуры 24 + 30).

5.2 Тип 2

Материал типа 2 получали в результате экспериментов с медленным испарением с использованием различных кислот и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API как 1:1, так и 2:1) в ТГФ/MeOH. Экспериментальные условия, в которых образуются чистый тип 2 и смеси типа 2 (с сокомпонентом или типом 3), указаны в таблице 11. Анализ XRPD твердого вещества типа 2 (ND-0006E-003-01) показал, что материал имел кристаллическую структуру с некоторой степенью неупорядоченности (фигура 25). Анализ ¹H NMR материала типа 2 показал отсутствие образования соли (данные не показаны). Так как этот тип получен из различных сокомпонентов, вероятно, он представляет собой полиморф свободного основания Q203.

Таблица 11: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 2 (чистое и смеси)

Солеобразующее вещество Образец № (ND-0006E-) Кислота: API (молярное соотношение) Результат XRPD 2-фуранкарбоновая кислота 003-01 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 2 гликолевая (гидроксиуксус
ная) кислота 006-05 2:1 твердое вещество Тип 2 2-фуранкарбоновая кислота 006-01 2:1 твердое вещество Тип 2 + сокомпонент Пироглутамино
вая (L) кислота 006-11 2:1 твердое вещество Тип 2 + сокомпонент винная (L) кислота 006-13 2:1 твердое вещество Тип 2 + дополнитель
ный пик гликолевая (гидроксиуксус
ная) кислота 003-05 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 2 + 3 миндальная кислота (DL) 003-09 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 2 + 3 щавелевая кислота 003-10 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 2 + 3 малеиновая кислота 003-20 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 2 + 3 яблочная (L) кислота 006-07 2:1 твердое вещество Тип 2 + 3 малоновая кислота 006-08 2:1 твердое вещество Тип 2 + 3 миндальная кислота (DL) 006-09 2:1 твердое вещество Тип 2 + 3 янтарная кислота 006-12 2:1 твердое вещество Тип 2 + 3 глюконовая (D) кислота 006-25 2:1 твердое вещество Тип 2 + 3 фосфорная кислота 006-26 2:1 твердое вещество Тип 2 + 3

5.3 Тип 3

Материал типа 3 получали в результате ряда экспериментов с использованием выбранных кислот и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API как 1:1, так и 2:1) в системах чистых и смешанных растворителей. Экспериментальные условия, в которых образуются чистый тип 3 и смеси типа 3 (с сокомпонентом, типом 2, типом 6 или неизвестным веществом), указаны в таблице 12. Анализ XRPD твердого вещества типа 3 (ND-0006E-003-25) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 26). Анализ ¹H NMR материала типа 3 показал отсутствие образования солей (данные не показаны). Так как этот тип получен из различных сокомпонентов и систем растворителей, вероятно, он представляет собой полиморф свободного основания Q203.

Таблица 12: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 3 (чистое и смеси)

Солеобразующее вещество Образец № (ND-0006E-) Растворитель Антирастворитель Метод скрининга Кислота: API (моляр
ное соотношение) Результат XRPD янтарная кислота 003-12 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 винная (L) кислота 003-13 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 глюконовая (D) кислота 003-25 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 фосфорная кислота 003-26 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 серная кислота 003-28 ТГФ вода медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 щавелевая кислота 004-10 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 твердое вещество Тип 3 глюконовая (D) кислота 004-25 МТБЭ нет суспендирование (20 °С) 1:1 твердое вещество Тип 3 фосфорная кислота 004-26 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 твердое вещество Тип 3 сахарин 004-27 МТБЭ нет суспендирование (20 °С) 1:1 твердое вещество Тип 3 мочевина 005-14 ТГФ нет Воздейст
вие ультразву
ком 1:1 твердое вещество Тип 3 глюконовая (D) кислота 005-25 ТГФ нет Воздейст
вие ультразву
ком 1:1 твердое вещество Тип 3 лимонная кислота 003-03 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 кетоглутаровая (оксоглутаро
вая) кислота 003-06 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 яблочная (L) кислота 003-07 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 малоновая кислота 003-08 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 гентизиновая кислота 003-17 ТГФ метанол медленное испарение 1:1. раствор/ твердое вещество Тип 3 HCl 003-18 ТГФ вода медленное испарение 1:1 твердое вещество Тип 3 лактобионовая кислота 003-19 ТГФ вода медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 Пировиноград
ная (2-оксопропано
вая) кислота 003-21 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 метансульфоновая кислота 003-23 ТГФ ацетон медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 малоновая кислота 004-08 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 твердое вещество Тип 3 лактобионовая кислота 004-19 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 Тип 3 Пировиноград
ная (2-оксопропано
вая) кислота 004-21 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 твердое вещество Тип 3 гликолевая (гидроксиуксусная) кислота 005-05 ТГФ нет воздействие ультразвуком 1:1 твердое вещество Тип 3 лактобионовая кислота 005-19 ТГФ нет воздействие ультразвуком 1:1 твердое вещество Тип 3 HCl 006-18 ТГФ вода медленное испарение 2:1 твердое вещество Тип 3 лактобионовая кислота 006-19 ТГФ вода медленное испарение 2:1 твердое вещество Тип 3 Пировиноград
ная (2-оксопропано
вая) кислота 006-21 ТГФ метанол медленное испарение 2:1 твердое вещество Тип 3 серная кислота 004-28 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 Тип 3 (с неупорядочен
ной структурой) Пировиноград
ная (2-оксопропано
вая) кислота 005-21 ТГФ нет воздействие ультразвуком 1:1 твердое вещество Тип 3 (с неупорядочен
ной структурой) метансульфоновая кислота 005-23 ТГФ нет воздействие ультразвуком 1:1 твердое вещество Тип 3 (с неупорядочен
ной структурой) серная кислота 005-28 ТГФ нет воздействие ультразвуком 1:1 твердое вещество Тип 3 (с неупорядочен
ной структурой) аскорбиновая кислота 004-02 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 твердое вещество Тип 3 + сокомпонент гликолевая (гидроксиуксусная) кислота 004-05 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 твердое вещество Тип 3 + сокомпонент пироглутаминовая (L) кислота 004-11 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 твердое вещество Тип 3 + сокомпонент аскорбиновая кислота 006-02 ТГФ метанол медленное испарение 2:1 твердое вещество Тип 3 + сокомпонент метансульфоновая кислота 004-23 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 твердое вещество Тип 3 + дополнительные пики аскорбиновая кислота 003-02 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 + сокомпонент пироглутаминовая (L) кислота 003-11 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 + сокомпонент мочевина 003-14 ТГФ метанол медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 + сокомпонент галактаровая (муциновая) кислота 003-29 ТГФ нет медленное испарение 1:1 раствор/ твердое вещество Тип 3 + сокомпонент галактаровая (муциновая) кислота 004-29 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 твердое вещество Тип 3 + сокомпонент аскорбиновая кислота 005-02 ТГФ нет Воздейст
вие ультразву
ком 1:1 твердое вещество Тип 3 + сокомпонент галактаровая (муциновая) кислота 005-29 ТГФ нет Воздейст
вие ультразву
ком 1:1 твердое вещество Тип 3 + сокомпонент галактаровая (муциновая) кислота 006-29 ТГФ нет медленное испарение 2:1 твердое вещество Тип 3 + сокомпонент Бензолсульфо
новая кислота 003-15 ТГФ ацетон медленное испарение 1:1 твердое вещество Тип 3 + тип 6 Бензолсульфо
новая кислота 004-15 МТБЭ нет суспендирование (20°С) 1:1 твердое вещество Тип 3 + тип 6 янтарная кислота 005-12 ТГФ нет Воздейст
вие ультразву
ком 1:1 твердое вещество Тип 3 + неизвестное вещест
во

5.4 Тип 4 (фумаровая кислота)

Материал типа 4 получали в результате экспериментов с медленным испарением с использованием фумаровой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API как 1:1, так и 2:1) в ТГФ/метаноле. Анализ XRPD твердого вещества типа 4 (ND-0006E-003-04) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 27), и анализ ¹H NMR в ацетоне-d₆ показал отсутствие образования соли с остаточным метанолом (~0,5 молярного экв.) (данные не показаны). Это позволяет предположить, что тип 4 потенциально является сокристаллом или полиморфом свободного основания Q203, возможно, гемисольватированного с метанолом.

5.5 Тип 5 (мочевина)

Материал типа 5 получали в результате экспериментов с использованием мочевины и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API как 1:1, так и 2:1) в ТГФ/метаноле, МТБЭ и ИПС. Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 5 (чистое и смеси), указаны в таблице 13. Анализ XRPD твердого вещества типа 5 (ND-0006E-006-14) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 28). Анализ ¹H NMR материала типа 5 показал отсутствие сдвига пиков, что означает, что соль не образуется (данные не показаны) при отсутствии остатка растворителя. Выполнили ДСК, чтобы определить, образовались ли сокристаллы Q203:мочевина, однако, термограмма соответствовала расплаву свободного основания и мочевины. Потребуются дополнительные исследования для определения, является ли тип 5 сокристаллом.

Таблица 13: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 5

Образец № (ND-0006E-) Растворитель Антирастворитель Метод скрининга Кислота: API (молярное соотношение) Результат 004-14 МТБЭ нет Суспендирова
ние (20°С) 1:1 твердое вещество 006-14 ТГФ метанол медленное испарение 2:1 твердое вещество 007-14 ИПС нет медленное испарение/сус
пендирование (40°C) 2:1 твердое вещество

5.6 Тип 6 (бензолсульфоновая кислота)

Материал типа 6 выделяли в результате экспериментов с медленным испарением с использованием бензолсульфоновой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 2:1) в смеси ТГФ/ацетон. Тип 6 также наблюдали в виде смеси с типом 3. Анализ XRPD твердого вещества типа 6 (ND-0006E-006-15) показал, что материал имеет кристаллическую структуру с неупорядоченной структурой (фигура 29), и анализ ¹H NMR (данные не показаны) показал сдвиг пика, что означает образование соли, возможно, со стехиометрией 1:1 или 2:1 (подлежит подтверждению) с ~0,25 молярного экв. ТГФ.

5.7 Тип 7 (п-толуолсульфоновая кислота)

Материал типа 7 выделяли в результате экспериментов с медленным испарением с использованием pTSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в смеси ТГФ/ацетон и в результате эксперимента по воздействию ультразвука с ТГФ. Анализ XRPD твердого вещества типа 7 (ND-0006E-003-16) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 30), и анализ ¹H NMR показал сдвиг пика, что означает образование соли при отсутствии остаточного растворителя, возможно, со стехиометрией 1:1 (кислота/API) (данные не показаны). Следует отметить присутствие дополнительных пиков.

5.8 Тип 8 (п-толуолсульфоновая кислота)

Материал типа 8 получали в результате эксперимента с медленным испарением с использованием pTSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 2:1) в смеси ТГФ/ацетон. Анализ XRPD твердого вещества типа 8 (ND-0006E-006-16) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 31), и анализ ¹H NMR показал сдвиг пика с ~0,15 молярного экв. ТГФ, что означает образование соли, возможно, со стехиометрией 2:1 (данные не показаны).

5.9 Тип 9 (этан-1,2-дисульфоновая кислота)

Материал типа 9 получали в результате экспериментов с использованием EDSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1). Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 9 (чистое и смеси), указаны в таблице 14. Анализ XRPD твердого вещества типа 9 (ND-0006E-006-14) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 32). Анализ ¹H NMR показал сдвиг пика с ~0,07 молярного экв. МТБЭ, что означает образование соли, возможно, со стехиометрией 1:1 (данные не показаны).

Таблица 14: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 9

Образец №
(ND-0006E-) Растворитель Антирастворитель Метод скрининга Результат 003-22 ТГФ ацетон медленное испарение твердое вещество 004-22 МТБЭ нет суспендирование (20°С) твердое вещество 005-22 ТГФ нет воздействие ультразвуком твердое вещество

5.10 Тип 10 (1,5-нафталиндисульфокислота)

Материал типа 10 выделяли в результате экспериментов с медленным испарением с использованием NDSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в смеси ТГФ/ацетон и в результате эксперимента по воздействию ультразвука с ТГФ. Анализ XRPD твердого вещества типа 10 (ND-0006E-003-24) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 33), и анализ ¹H NMR показал сдвиг пика, что означает образование соли, вероятно, со стехиометрией 2:1 (кислота/API) (данные не показаны). Остаточный ТГФ (~0,5 молярного экв.) также указывает на возможный полусольват ТГФ соли Q203.

5.11 Тип 11 (1,5-нафталиндисульфокислота)

Материал типа 11 получали в результате эксперимента с медленным испарением с использованием NDSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 2:1) в смеси ТГФ/ацетон. Анализ XRPD твердого вещества типа 11 (ND-0006E-006-24) показал, что материал имеет кристаллическую структуру и структура была аналогична типу 10 с незначительными различиями (фигура 34). Анализ ¹H NMR показал сдвиг пика, что означает образование соли (данные не показаны). Остаточный ТГФ (~0,7 молярного экв.) также указывает на возможный сольват ТГФ. Стехиометрия этой соли не определена вследствие наличия свободной кислоты.

5.12 Тип 12 (бензолсульфоновая кислота)

Материал типа 12 выделяли в результате эксперимента с воздействием ультразвука и использованием BSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в ТГФ. Анализ XRPD твердого вещества типа 12 (ND-0006E-005-15) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 35). Анализ протонного ЯМР показал сдвиг пика с ~0,03 молярного экв. ТГФ, что означает образование соли со стехиометрией 1:1 (данные не показаны).

5.13 Тип 13 (фуранкарбоновая кислота)

Материал типа 13 получали в результате экспериментов с использованием фуранкарбоновой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1 и 2:1). Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 13 (чистое и смеси), указаны в таблице 15. Анализ XRPD твердого вещества типа 13 (ND-0006E-004-01) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 36). Анализ ¹H NMR в ДМСО-d₆ не показал сдвиг пика или присутствие остаточного растворителя, что означает присутствие возможного полиморфа свободного основания, сокристалла Q203:фуранкарбоновая кислота или продукта разложения (данные не показаны).

Таблица 15: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 13

Образец № (ND-0006E-) Растворитель Антирастворитель Метод скрининга Кислота: API (молярное соотношение) Результат 004-01 МТБЭ нет Суспендирова
ние (20°С) 1:1 твердое вещество 005-01 ТГФ нет воздействие ультразвука 1:1 твердое вещество 007-01 ТГФ метанол медленное испарение/ суспендирова
ние (40°C) 2:1 твердое вещество

5.14 Тип 14 (лимонная кислота)

Материал типа 14 получали в результате эксперимента с суспендированием при температуре окружающей среды и использованием лимонной кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 14 (ND-0006E-004-03) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 37), и анализ ¹H NMR показал отсутствие сдвига пика или остаточного растворителя, что означает присутствие возможного полиморфа свободного основания или сокристалла Q203:лимонная кислота (данные не показаны).

5.15 Тип 15 (фумаровая кислота)

Материал типа 15 выделяли в результате экспериментов с суспендированием с использованием фумаровой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ (20°C) и ИПС (40°C). Анализ XRPD твердого вещества типа 15 (ND-0006E-004-04) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 38), и анализ ¹H NMR показал отсутствие сдвига пика или остаточного растворителя, что означает возможное присутствие полиморфа свободного основания или сокристалла Q203: фумаровая кислота (~0,7 молярного экв. фумаровой кислоты) (данные не показаны).

5.16 Тип 16 (кетоглутаровая кислота)

Материал типа 16 получали в результате эксперимента с суспендированием при температуре окружающей среды и с использованием кетоглутаровой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 16 (ND-0006E-004-06) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 39). Анализ протонного ЯМР показал возможный сдвиг пика при 2,9 ppm, ~0,02 молярного экв. МТБЭ. Необходимо провести дополнительный анализ, чтобы определить характер этого типа (данные не показаны).

5.17 Тип 17 (1,5-нафталиндисульфокислота)

Материал типа 17 получали в результате эксперимента с суспендированием при температуре окружающей среды и с использованием NDSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 17 (ND-0006E-004-24) показал, что материал имеет кристаллическую структуру и структура была аналогична типу 11, при этом некоторые пики отсутствовали и наблюдались дополнительные пики (фигура 40). Анализ ¹H NMR показал сдвиг пика с ~0,08 молярного экв. МТБЭ, что означает образование соли, возможно, со стехиометрией кислота/API 2:1 (данные не показаны).

5.18 Тип 18 (малеиновая кислота)

Материал типа 18 получали в результате эксперимента с суспендированием при температуре окружающей среды и с использованием малеиновой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 18 (ND-0006E-004-20) показал, что материал имеет кристаллическую структуру и структура была аналогична типу 19, при этом один дополнительный пик присутствовал на дифрактограмме (фигура 41). Анализ ¹H NMR показал сдвиг пика, что означает образование соли, возможно, со стехиометрией (кислота/API) 1:1 и остаточным МТБЭ (~0,2 экв.) (данные не показаны).

5.19 Тип 19 (гентизиновая кислота)

Материал типа 19 получали в результате эксперимента с суспендированием при температуре окружающей среды и с использованием малеиновой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 19 (ND-0006E-004-17) показал, что материал имеет кристаллическую структуру и структура была в некоторой степени аналогична типу 3 (фигура 42). Анализ ¹H NMR не показал сдвиг пика при наличии некоторого количества остаточного МТБЭ (0,1 молярного экв.) и свободной кислоты (0,2 молярного экв.), что означает возможное присутствие полиморфа свободного основания или сокристалла Q203:гентизиновая кислота (данные не показаны).

5.20 Тип 20 (п-толуолсульфоновая кислота)

Материал типа 20 выделяли в результате эксперимента с суспендированием при температуре окружающей среды и с использованием pTSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 20 (ND-0006E-004-16, фигура 43) показал, что материал имеет кристаллическую структуру, и анализ ¹H NMR показал сдвиг пика со следовыми количествами остаточного МТБЭ (0,01 молярного экв.), что означает образование соли со стехиометрией кислота/API 1:1 (данные не показаны).

5.21 Тип 21 (винная кислота)

Материал типа 21 выделяли в результате экспериментов с суспендированием с использованием винной кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1 и 2:1) в МТБЭ и ИПС (20°C и 40°C, соответственно). Анализ XRPD твердого вещества типа 21 (ND-0006E-004-13) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 44), и анализ ¹H NMR (данные не показаны) твердого вещества (ND-0006E-007-13) показал отсутствие сдвига пика или остаточного растворителя с ~0,6 молярного экв. винной кислоты и с неизвестным пиком в 8,1 ppm. Анализ ТГ/ДТА показал потерю массы ~0,4% до плавления, наблюдаемую при температуре начала 168°С. Эти результаты означают присутствие возможного сокристалла или полиморфа свободного основания Q203.

5.22 Тип 22 (янтарная кислота)

Материал типа 22 выделяли в результате эксперимента с суспендированием при температуре окружающей среды и с использованием янтарной кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 20 (ND-0006E-004-12, фигура 45) показал, что материал имеет кристаллическую структуру, и анализ ¹H NMR показал отсутствие сдвига пика со следовыми количествами остаточного МТБЭ (0,003 молярного экв.) и ~1 молярного экв. янтарной кислоты, что означает возможное присутствие сокристалла или полиморфма свободного основания Q203 (данные не показаны).

5.23 Тип 23 (миндальная кислота)

Материал типа 23 получали в результате экспериментов с использованием миндальной кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1 и 2:1). Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 23 (чистое и смеси), указаны в таблице 16. Анализ XRPD твердого вещества типа 23 (ND-0006E-004-01) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 46) с дополнительными пиками, наблюдаемыми в образце ND-0006E-007-09. Анализ ¹H NMR твердого вещества (ND-0006E-004-09) показал отсутствие сдвига пика, следовые количества остаточного растворителя (0,01 молярного экв.) и 0,8 молярного экв. миндальной кислоты, что может означать возможное присутствие полиморфа или сокристалла миндальной кислоты и свободного основания Q203 (данные не показаны).

Таблица 16: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 23

Образец № (ND-0006E-) Растворитель Антирастворитель Метод скрининга Кислота: API (молярное соотношение) Результат 004-09 МТБЭ нет Суспендирова
ние (20°С) 1:1 твердое вещество 005-09 ТГФ нет воздействие ультразвука 1:1 твердое вещество 007-09 ИПС нет медленное испарение/ суспендирова
ние (40°C) 2:1 твердое вещество

5.24 Тип 24 (яблочная кислота)

Материал типа 24 выделяли в результате эксперимента с суспендированием при температуре окружающей среды и с использованием яблочной кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ и в результате эксперимента с воздействием ультразвука с использованием ТГФ. Анализ XRPD твердого вещества типа 24 (ND-0006E-004-07) показал, что материал имеет кристаллическую структуру с неупорядоченной структурой (фигура 47), и анализ ¹H NMR твердого вещества (ND-0006E-005-07) показал отсутствие сдвига пика или остаточного растворителя с 1 молярным экв. яблочной кислоты, что может означать возможное присутствие полиморфа или сокристалла Q203: яблочная кислота (данные не показаны).

5.25 Тип 25

Материал типа 25 получали в результате экспериментов с воздействием ультразвука и использованием различных кислот и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в ТГФ. Экспериментальные условия, в которых образуются чистый тип 25 и смеси типа 25 (с типом 3), указаны в таблице 17. Анализ XRPD твердого вещества чистого типа 25 (ND-0006E-005-13,20,27) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 48). Так как этот тип получали из различных сокомпонентов с использованием ТГФ, вероятно, тип 25 представляет собой полиморф свободного основания Q203 и, возможно, сольватирован (ТГФ).

Следует отметить, что анализ протонного ЯМР материала типа 25 (ND-0006E-005-20) показал сдвиг пика, что означает образование соли (с соотношением кислота/API 1:1) при ~0,5 молярного экв. ТГФ, что может указывать на возможный полусольват малеата Q203 (данные не показаны). Это можно объяснить образованием соли на месте нахождения во время подготовки образца в дейтерированном метаноле для анализа при помощи спектроскопии ЯМР.

Таблица 17: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 25 (чистое и смеси)

Солеобра
зующее вещество Образец № (ND-0006E-) Растворитель Антирастворитель Кислота: API (молярное соотношение) Результат XRPD малеиновая кислота 005-20 ТГФ нет воздействие ультразвука твердое вещество Тип 25 сахарин 005-27 ТГФ нет воздействие ультразвука твердое вещество Тип 25 винная (L) кислота 005-13 ТГФ нет воздействие ультразвука твердое вещество Тип 25 лимонная кислота 005-03 ТГФ нет воздействие ультразвука твердое вещество Тип 25 + тип 3 Гентизино
вая кислота 005-17 ТГФ нет воздействие ультразвука твердое вещество Тип 25 + тип 3 HCl 005-18 ТГФ нет воздействие ультразвука твердое вещество Тип 25 + тип 3 малоновая кислота 005-08 ТГФ нет воздействие ультразвука твердое вещество Тип 25 + тип 3 щавелевая кислота 005-10 ТГФ нет воздействие ультразвука твердое вещество Тип 25 + тип 3 фосфорная кислота 005-26 ТГФ нет воздействие ультразвука твердое вещество Тип 25 + тип 3 пироглут
аминовая (L) кислота 005-11 ТГФ нет воздействие ультразвука твердое вещество Тип 25 + тип 3 сахарин 003-27 ТГФ ацетон медленное испарение раствор/ твердое вещество Тип 25 + тип 3

5.26 Тип 26 (1,5-нафталиндисульфокислота)

Материал типа 26 получали в результате эксперимента с медленным испарением и последующего эксперимента с суспендированием при высокой температуре (40°C) и с использованием NDSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 2:1) в ИПС в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 26 (ND-0006E-007-24, фигура 49) показал, что материал имеет кристаллическую структуру, и спектроскопия протонного ЯМР показала сдвиг пика, что означает образование соли (данные не показаны) с ~0,04 молярного экв. ИПС. Стехиометрию необходимо подтвердить.

5.27 Тип 27 (гентизиновая кислота)

Материал типа 27 получали в результате экспериментов с медленным испарением с использованием гентизиновой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 2:1) в смеси ТГФ/метанол. Анализ XRPD твердого вещества типа 27 (ND-0006E-006-17) показал, что материал имеет кристаллическую структуру с неупорядоченной структурой (фигура 50), и анализ ¹H NMR показал отсутствие сдвига пика с ~0,5 молярного экв. ТГФ, ~2 молярного экв. сокомпонента, что означает возможное присутствие полусольвата ТГФ сокристалла гентизиновой кислоты или полиморфма свободного основания Q203 (данные не показаны).

5.28 Тип 28 (галактаровая кислота)

Материал типа 28 выделяли в результате двух экспериментов LAG с использованием галактаровой кислоты и глюконовой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в смеси ИПС/вода и ацетон, соответственно. Анализ XRPD типа 28 (ND-0006E-008-15) показал, что материал имеет кристаллическую структуру с неупорядоченной структурой (фигура 51). Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал отсутствие сдвига пика, ~0,07 молярного экв. ИПС. Результаты ТГ/ДТА показали множественные эндотермические события. Тип 28, вероятно, является полиморфом свободного основания, так как он получен на основании использования различных сокомпонентов.

5.29 Тип 29 (кетоглутаровая кислота)

Материал типа 29 выделяли в результате эксперимента с воздействием ультразвука и с использованием кетоглутаровой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в ТГФ. Анализ XRPD твердого вещества типа 29 (ND-0006E-005-06, фигура 52) показал, что материал имеет кристаллическую структуру с неупорядоченной структурой, и структура была аналогична типу 25, при этом наблюдались дополнительные пики. Анализ протонного ЯМР показывает отсутствие сдвига пика, ~0,16 молярного экв. ТГФ и ~0,9 молярного экв. кетоглутаровой кислоты, что может означать возможное присутствие сокристалла или полиморфа свободного основания Q203 (данные не показаны).

5.30 Тип 30 (фумаровая кислота)

Материал типа 30 выделяли в результате эксперимента с воздействием ультразвука и с использованием кетоглутаровой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в ТГФ. Анализ XRPD твердого вещества типа 30 (ND-0006E-005-04, фигура 53) показал, что материал имеет кристаллическую структуру, и анализ ¹H NMR (данные не показаны) показал отсутствие сдвига пика или остаточного растворителя с ~0,85 молярного экв. фумаровой кислоты, что может означать возможное присутствие полиморфа или сокристалла свободного основания Q203 и фумаровой кислоты.

5.31 Тип 31 (серная кислота)

Материал типа 31 получали в результате эксперимента с медленным испарением и последующего эксперимента с суспендированием при высокой температуре (40°C) и с использованием серной кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 2:1) в ИПС в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 31 (ND-0006E-007-28, фигура 54) показал, что материал имеет кристаллическую структуру, и спектроскопия при помощи протонного ЯМР показала значительный сдвиг пика без присутствия остатка растворителя, что означает образование соли (данные не показаны). Следует отметить наличие дополнительных пиков, что можно объяснить разложением. Стехиометрию не определяли.

5.32 Тип 32

Материал типа 32 получали в результате экспериментов с суспендированием при высокой температуре (40°C) и с использованием различных кислот и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 2:1) в ИПС. Экспериментальные условия, в которых образуются чистый тип 32 и смеси типа 32 (с совместно используемой кислотой), указаны в таблице 18. Анализ XRPD твердого вещества типа 32 (ND-0006E-007-06) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 55). Анализ ¹H NMR материала типа 32 показал отсутствие сдвига пика (данные не показаны) и остаточный растворитель, и ~0,2 молярного эквивалента сокомпонента. Так как этот тип получен из различных сокомпонентов, вероятно, он представляет собой полиморф свободного основания Q203.

Таблица 18: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 32 (чистое и смеси)

Солеобразующее вещество Образец № (ND-0006E-) Растворитель Результат XRPD гентизиновая кислота 007-17 ИПС твердое вещество Тип 32 глюконовая (D) кислота 007-25 ИПС твердое вещество Тип 32 гликолевая (гидроксиуксусная) кислота 007-05 ИПС твердое вещество Тип 32 кетоглутаровая (оксоглутаровая) кислота 007-06 ИПС твердое вещество Тип 32 малеиновая кислота 007-20 ИПС твердое вещество Тип 32 яблочная (L) кислота 007-07 ИПС твердое вещество Тип 32 малоновая кислота 007-08 ИПС твердое вещество Тип 32 фосфорная кислота 007-26 ИПС твердое вещество Тип 32 пироглутаминовая (L) кислота 007-11 ИПС твердое вещество Тип 32 пировиноградная (2-оксопропановая) кислота 007-21 ИПС твердое вещество Тип 32 янтарная кислота 007-12 ИПС твердое вещество Тип 32 галактаровая (муциновая) кислота 007-29 ИПС твердое вещество Тип 32 + со-кислота лактобионовая кислота 007-19 ИПС твердое вещество Тип 32 + дополнитель
ные пики

5.33 Тип 33 (бензолсульфоновая кислота)

Материал типа 33 получали в результате эксперимента с суспендированием при высокой температуре (40°C) и с использованием BSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 2:1) в ИПС в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 33 (ND-0006E-007-15, фигура 56) показал, что материал имеет кристаллическую структуру (фигура 30), и спектроскопия протонного ЯМР (данные не показаны) позволяет предположить образование соли при отсутствии остаточного растворителя, возможно, со стехиометрией кислота/API 1:2. Следует отметить, что наблюдается ряд сходств с типом 6.

5.34 Тип 34 (этан-1,2-дисульфоновая кислота)

Материал типа 34 получали в результате эксперимента с суспендированием при высокой температуре (40°C) и с использованием BSA и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 2:1) в ИПС в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 34 (ND-0006E-007-22, фигура 57) показал, что материал имеет кристаллическую структуру с неупорядоченной структурой, и спектроскопия протонного ЯМР (данные не показаны) показала сдвиг пика и отсутствие остаточного растворителя, что означает образование соли, возможно, со стехиометрией кислота/API 2:1.

5.35 Тип 35 (HCl)

Материал типа 35 получали в результате эксперимента с медленным испарением и последующего эксперимента с суспендированием при высокой температуре (40°C) и с использованием HCl и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 2:1) в ИПС в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 35 (ND-0006E-007-18, фигура 58) показал, что материал имеет кристаллическую структуру с неупорядоченной структурой, и спектроскопия протонного ЯМР (данные не показаны) показала сдвиг пика, что означает образование соли. В спектре ЯМР не наблюдали остаточного растворителя или разложения. Стехиометрия не определена.

5.36 Тип 36 (HCl)

Материал типа 36 выделяли в результате эксперимента с суспендированием при температуре окружающей среды и с использованием HCl и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 7 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 36 (ND-0006E-004-18, фигура 59) показал, что материал имеет кристаллическую структуру с совпадениями с дифрактограммой типа 3, а также наблюдались дополнительные пики. Анализ при помощи протонного ЯМР (данные не показаны) показал сдвиг пика со следовыми количествами остаточного МТБЭ (~0,007 молярного экв.), что означает присутствие соли Q203 с соляной кислотой. Стехиометрия не определена.

5.37 Тип 37 (фосфорная кислота)

Материал типа 37 получали в результате эксперимента с суспендированием при высокой температуре (40°C) и метода LAG с использованием ацетона и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1). Анализ XRPD твердого вещества типа 37 (ND-0006E-008-13, фигура 60) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Небольшой дрейф базовой линии позволяет предположить наличие аморфного содержимого.

Анализ протонного ЯМР позволяет предположить сдвиг пика с приблизительно ~0,09 молярного экв. остаточной фосфатной соли Q203 с ацетоном (данные не показаны). Стехиометрия не определена.

5.38 Тип 38 (глюконовая кислота)

Материал типа 38 выделяли в результате эксперимента с совместным плавлением и с использованием глюконовой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1). Анализ XRPD твердого вещества типа 38 (ND-0006E-009-07, фигура 61) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Дрейф базовой линии позволяет предположить присутствие аморфного содержимого. Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал отсутствие сдвига пика и отсутствие следов остаточного растворителя, и отсутствие сокомпонента. Результаты ТГ/ДТА (данные не показаны) показали плавление при температуре начала 164°С и еще один эндотерм при температуре начала 218°С, связанный с потерей массы. Эти результаты позволяют предположить, что тип 38, по всей вероятности, представляет собой полиморф свободного основания.

5.39 Тип 39 (несколько сокомпонентов)

Материал типа 39 выделяли в результате экспериментов с совместным плавлением и с использованием нескольких сокомпонентов (малоновой кислоты, пировиноградной кислоты, сахарина) и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1). Анализ XRPD твердого вещества типа 39 (ND-0006E-009-06, фигура 62) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Дрейф базовой линии позволяет предположить присутствие аморфного содержимого. Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал отсутствие сдвига пика с приблизительно 0,9 молярного экв. сокомпонентов, что означает возможный сокристалл или полиморф свободного основания.

Таблица 19: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 39 (чистое и смеси)

Солеобразующее вещество Образец № (ND-0006E-) Кислота: API (молярное соотношение) Результат XRPD малоновая кислота 009-03 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 39 Пировиноградная
(2-оксопропановая) кислота 009-06 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 39 сахарин 009-09 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 39 + сахарин

5.40 Тип 40 (несколько сокомпонентов)

Материал типа 40 выделяли в результате экспериментов с суспендированием при высокой температуре и LAG с использованием нескольких сокомпонентов (малоновой кислоты, пировиноградной кислоты, пироглутаминовой кислоты и т.д.) и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1). Анализ XRPD твердого вещества типа 40 (ND-0006E-008-10, фигура 63) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Небольшой дрейф базовой линии позволяет предположить присутствие аморфного содержимого. Анализ протонного ЯМР показал отсутствие сдвига пика с приблизительно 0,3 молярного экв. остаточного ацетона и отсутствие следов сокомпонента, что означает возможный полиморф свободного основания (данные не показаны).

Таблица 20: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 40 (чистое и смеси)

Солеобразующее вещество Образец № (ND-0006E-) Кислота: API (молярное соотношение) Результат XRPD малоновая кислота 008-05 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 40 пировиноградная (2-оксопропановая) кислота 008-10 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 40 гликолевая (гидроксиуксусная) кислота 010-02 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 40 малоновая кислота 010-03 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 40 пироглутаминовая (L) кислота 010-06 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 40 пировиноградная (2-оксопропановая) кислота 010-08 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 40 глюконовая (D) кислота 010-11 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 40 лимонная кислота 008-03 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 40 + дополнитель
ные пики гликолевая (гидроксиуксусная) кислота 008-04 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 40 + дополнитель
ные пики пироглутаминовая (L) кислота 008-07 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 40 + форма А + свободная кислота

5.41 Тип 41 (несколько сокомпонентов)

Материал типа 41 выделяли в результате экспериментов с суспендированием при высокой температуре и LAG с использованием нескольких сокомпонентов (лактобионовой кислоты, аскорбиновой кислоты, 2- фуранкарбоновой кислоты, галактаровой кислоты) и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1). Анализ XRPD твердого вещества типа 41 (ND-0006E-008-09, фигура 64) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Небольшой дрейф базовой линии позволяет предположить присутствие аморфного содержимого. Анализ протонного ЯМР показал отсутствие сдвига пика с приблизительно 0,3 молярного экв. остаточного ацетона и отсутствие следов сокомпонента, что означает возможное присутствие типа 41 в виде полиморфа свободного основания (данные не показаны).

Таблица 21: Экспериментальные условия, в которых образуется твердое вещество типа 41 (чистое и смеси)

Солеобразующее вещество Образец № (ND-0006E) Кислота: API (молярное соотношение) Результат Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD) лактобионовая кислота 010-01 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 41 аскорбиновая кислота 010-07 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 41 лактобионовая кислота 008-01 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 41 2-фуранкарбоновая кислота 010-14 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 41 + тип 28 галактаровая (муциновая) кислота 010-01 1:1 молярный экв. твердое вещество Тип 41 + тип 28

5.42 Тип 42 (гентизиновая кислота)

Материал типа 42 выделяли в результате эксперимента LAG с использованием гентизиновой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в ацетоне. Анализ XRPD твердого вещества типа 42 (ND-0006E-008-08, фигура 65) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Небольшой дрейф базовой линии позволяет предположить присутствие аморфного содержимого. Анализ протонного ЯМР показал отсутствие сдвига пика, ~0,14 молярного экв. ацетона (~1,12% масс./масс.) и ~0,67 молярного экв. сокомпонента (данные не показаны). ТГ/ДТА показал потерю массы от 25 до 113°C (вероятно, влажность), и эндотерм наблюдали в начале при температуре приблизительно 121°C. Эти результаты означают присутствие полиморфа или возможного сокристалла свободного основания Q203. Для подтверждения одного из этих предположений необходим дополнительный анализ.

5.43 Тип 43 (аскорбиновая кислота)

Материал типа 43 выделяли в результате эксперимента LAG с использованием аскорбиновой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в смеси ИПС/вода. Анализ XRPD твердого вещества типа 43 (ND-0006E-008-02, фигура 66) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Небольшой дрейф базовой линии позволяет предположить присутствие аморфного содержимого. Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал, как и предполагалось, отсутствие сдвига пика, отсутствие остаточного ИПС и ~0,8 молярного экв. сокомпонента. ТГ/ДТА показал потерю массы от 25 до ~131°C, при этом ~0,9% потери массы приходилось, по всей вероятности, на потерю влаги. Два эндотермических события наблюдали в начале при температуре 136 и 158°C, связанные с постоянной потерей массы ~11% при температурах от 130 до 300°C. Эти результаты позволяют предположить, что тип 43 может быть смесью полиморфов (свободного основания и сокомпонента) или возможного сокристалла Q203. Для более четкого понимания характера этого типа необходим дополнительный анализ.

5.44 Тип 44 (сахарин)

Материал типа 44 выделяли в результате эксперимента LAG с использованием сахарина и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в смеси ИПС/вода. Анализ XRPD твердого вещества типа 44 (ND-0006E-008-14, фигура 67) показал, что материал имеет кристаллическую структуру с неупорядоченной структурой. Небольшой дрейф базовой линии позволяет предположить присутствие аморфного содержимого. Анализ при помощи протонного ЯМР (данные не показаны) показал сдвиг пика с ~0,5 молярного экв. ИПС, что означает присутствие полусольвата ИПС соли Q203 с сахарином. Дополнительные эксперименты могут обеспечить получение несольватированной соли Q203 с сахарином.

5.45 Тип 45 (щавелевая кислота)

Материал типа 45 выделяли в результате эксперимента с суспендированием при высокой температуре (40°C) и с использованием щавелевой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в ацетоне в течение 5 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 45 (ND-0006E-010-04, фигура 68) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Небольшой дрейф базовой линии позволяет предположить присутствие аморфного содержимого. Анализ протонного ЯМР показал сдвиг пика с ~0,06 молярного экв. ацетона, что означает образование щавелевокислой соли Q203 (данные не показаны).

5.46 Тип 46 (щавелевая кислота)

Материал типа 46 выделяли в результате эксперимента с суспендированием при высокой температуре (40°C) с использованием щавелевой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в метаноле в течение 5 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 46 (ND-0006E-010-05, фигура 69) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Небольшой дрейф базовой линии позволяет предположить присутствие аморфного содержимого. Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал отсутствие сдвига пика, что означает полиморф свободного основания.

5.47 Тип 47 (сахарин)

Материал типа 47 выделяли в результате эксперимента с суспендированием при высокой температуре (40°C) с использованием сахарина и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в смеси ИПС/воды в течение 5 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 47 (ND-0006E-010-13, фигура 70) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Небольшой дрейф базовой линии позволяет предположить присутствие аморфного содержимого. Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал сдвиг пика со следами ИПС, ~0,7 молярного экв. сокомпонента, что означает образование соли Q203 с сахарином.

5.48 Тип 48 (салициловая кислота)

Материал типа 48 выделяли в результате эксперимента с медленным испарением с использованием салициловой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в смеси ТГФ/ацетон. Анализ XRPD твердого вещества типа 47 (ND-0006E-003-34, фигура 71) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Анализ протонного ЯМР показал отсутствие сдвига пика, ~0,9 молярного экв. сокомпонента, ~0,1 молярного экв. ТГФ и отсутствие остаточного ацетона, что означает потенциальное присутствие сокристалла или полиморфа свободного основания (данные не показаны).

5.49 Тип 49 (азотная кислота)

Материал типа 49 выделяли в результате эксперимента с воздействием ультразвука с использованием азотной кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в ТГФ. Анализ XRPD твердого вещества типа 49 (ND-0006E-005-30, фигура 72) показал, что материал имеет кристаллическую структуру, и структура была аналогична типу 3 с дополнительными пиками. Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал сдвиг пика при ~0,25 молярного экв. ТГФ, что означает, вероятно, что тип 49 является нитратной солью Q203.

5.50 Тип 50 (памовая кислота)

Материал типа 50 выделяли в результате эксперимента с суспендированием при комнатной температуре с использованием памовой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 5 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 50 (ND-0006E-004-33, фигура 73) показал, что материал имеет кристаллическую структуру, и структура была аналогична типу 3 с дополнительными пиками. Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал отсутствие сдвига пика с ~0,07 молярного экв. МТБЭ и ~0,65 молярного экв. сокомпонента, что означает возможный полиморф свободного основания Q203 или сокристалл.

5.51 Тип 51 (памовая кислота)

Материал типа 51 выделяли в результате эксперимента с воздействием ультразвука с использованием памовой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в ТГФ. Анализ XRPD твердого вещества типа 51 (ND-0006E-005-33, фигура 74) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал отсутствие сдвига пика с ~0,02 молярного экв. ТГФ и ~0,9 молярного экв. сокомпонента, что означает возможный полиморф свободного основания Q203 или сокристалл.

5.52 Тип 52 (салициловая кислота)

Материал типа 52 выделяли в результате эксперимента с суспендированием при комнатной температуре с использованием салициловой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 5 дней. Анализ XRPD твердого вещества типа 52 (ND-0006E-005-33, фигура 75) показал, что материал имеет кристаллическую структуру и сходства с типом 3. Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал отсутствие сдвига пика, ~0,36 молярного экв. сокомпонента, ~0,40 молярного экв. МТБЭ, что означает, возможно, полиморф свободного основания Q203.

5.53 Тип 53 (салициловая кислота)

Материал типа 53 выделяли в результате эксперимента с воздействием ультразвука и использованием салициловой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в ТГФ. Анализ XRPD твердого вещества типа 53 (ND-0006E-005-34, фигура 76) показал, что материал имеет кристаллическую структуру. Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал отсутствие сдвига пика, ~1 молярный экв. сокомпонента, ~0,04 молярного экв. ТГФ (~0,4% масс./масс.). Анализ ТГ/ДТА (данные не показаны) показал потерю массы на ~0,9% при температуре от 25°C до ~125°C, вероятно, вследствие потери влаги, затем наблюдают эндотерм при температуре ~132°C вследствие потери массы при температуре до 300°C, вероятно, в размере ~20%, что может быть связано с потерей салициловой кислоты. Эти результаты позволяют предположить потенциальное присутствие сокристалла свободного основания Q203, но их необходимо подтвердить дополнительным анализом.

5.54 Тип 54 (метансульфоновая кислота)

Материал типа 54 выделяли в результате эксперимента с суспендированием при температуре окружающей среды и с использованием метансульфоновой кислоты и свободного основания Q203 (с соотношением кислота/API 1:1) в МТБЭ в течение 5 дней. Анализ XRPD типа 54 (ND-0006E-004-23) показал, что материал имеет кристаллическую структуру с неупорядоченной структурой и в значительной степени аналогичен типу 3 (фигура 77). Анализ протонного ЯМР (данные не показаны) показал сдвиг пика, ~0,18 молярного экв. МТБЭ, что означает образование соли со стехиометрией 1:1.

6 Оценка кандидатов Q203 (соль/сокристалл)

Все данные, полученные в результате этого исследования, собраны в таблице ниже для выбора кандидатов, представляющих особый интерес.

1. Фармацевтический класс, класс 1 = наименее токсичный и неограниченное использование в качестве солеобразующего вещества, класс 2 = низкая токсичность и хорошая переносимость, но не встречается в природе, класс 3 = может представлять интерес при определенных обстоятельствах

2. = хорошая кристалличность, = низкая кристалличность

3. Испытание на растворение за счет атмосферной влаги, образец подвергался стрессовому воздействию в течение нескольких дней при относительной влажности 75 %

4. Приведены приблизительные значения на основании измерений, выполненных аликвотным добавлением незабуференной воды

PS: сдвиг пика; стех.: стехиометрия кислота/API; мол. экв.: молярный эквивалент; КТ и ВТ: комнатная и высокая температура

Выбор делали на основании предыдущих результатов, приведенных выше, на основе нескольких критериев, таких как условия полиморфизма, кристалличность, класс, характер каждого типа (соль или потенциальный сокристалл), специфическая токсичность, термическая характеристика и т.д.

Три кандидата, которые авторы настоящего изобретения определили как особенно полезные, указаны в первых трех строках в следующей таблице (см. таблицу 23).

1. Фармацевтический класс, класс 1 = наименее токсичный и неограниченное использование в качестве солеобразующего вещества, класс 2 = низкая токсичность и хорошая переносимость, но не встречается в природе, класс 3 = может представлять интерес при определенных обстоятельствах

2. = хорошая кристалличность, = низкая кристалличность

3. Испытание на растворение за счет атмосферной влаги, образец подвергался стрессовому воздействию в течение нескольких дней при относительной влажности 75 %

4. Приведены приблизительные значения на основании измерений, выполненных аликвотным добавлением незабуференной воды

PS: сдвиг пика; стех.: стехиометрия кислота/API; мол. экв.: молярный эквивалент; КТ и ВТ: комнатная и высокая температура

7 Увеличение выбранных солей

7.1 P-TSA (ND-6E-012-01)

API (1 г) добавляли в сцинтилляционную пробирку, содержащую ТГФ (18 мл). В раствор добавляли затравку твердого вещества типа 20 (ND-0007E-004-16), которая не растворилась. К раствору API добавляли pTSA, растворенный в ацетоне (342 мг, 18 мл). При перемешивании наблюдали осаждение. Анализ протонного ЯМР после T=1 день показал, что образовалась соль pTSA (1,3 молярного экв. с дополнительным пиком при 8,6 ppm). Твердое вещество выделили и суспендировали в МТБЭ в течение 3 дней. Анализ XRPD полученного твердого вещества подтвердил тип 20.

7.2 Фосфат (ND-6E-012-02)

Концентрированную H₂PO₄ (122,8 мкл) добавляли в сцинтилляционную пробирку, содержащую ацетон (7,5 мл). В раствор добавляли затравку твердого вещества типа 37 (ND-0007E-008-13), которая не растворилась. API (1 г) добавляли в пробирку при перемешивании, в результате чего образовался блок твердого вещества. Встряхивали до получения густой суспензии. Суспензия (плохо перемешиваемая) стала лучше перемешиваться через ~10 мин при температуре 40°С. В Т=1 день выполняли забор материала для анализа при помощи протонного ЯМР, который показал присутствие ~0,43 молярного экв. ацетона. Суспензию оставляли на Т=5 дней перед выделением твердого вещества фильтрованием. Анализ XRPD показал тип 37.

7.3 HCl (ND-6E-012-03)

Концентрированную HCl (147,3 мкл) добавляли в сцинтилляционную пробирку, содержащую ТГФ (18 мл). В раствор добавляли затравку твердого вещества типа 36 (ND-0007E-004-18), которая не растворилась. К API (1 г) добавляли раствор HCl/ТГФ с получением раствора. В раствор снова вносили затравку твердого вещества типа 36, которая растворялась. Раствор выпаривали в атмосфере азота в течение ~5 мин, пока раствор не стал мутным. Добавляли затравку типа 36 с получением суспензии. Раствор выпаривали в атмосфере азота при перемешивании. Анализ XRPD показал новый тип 55. Анализ протонного ЯМР показал сдвиг пика, что подтверждает образование соли.

8 Анализ профиля pH

Профиль pH оценивали для трех солей-кандидатов Q203 (монотозилат, фосфат и HCl). Метод ВЭЖХ подробно описан в разделе 2.3.6.

8.1 Проверка метода ВЭЖХ

Первоначально метод ВЭЖХ проверяли на пригодность для использования, и для Q203 устанавливали рабочий диапазон от 0,0625 мг/мл до 0,5 мг/мл. (Обратите внимание, что разбавитель заменяли метанолом, так как материал не растворялся в разбавителе, указанном в предложенном методе). Образцы из экспериментов по определению растворимости при необходимости разбавляли, чтобы концентрация API находилась в пределах рабочего диапазона концентраций. Было установлено, что линейность R2=0,999 показывает действительно хорошее соответствие (данные не показаны).

8.2 Определение профиля растворимости pH

Растворимость солей при рН 1, 4,5, 6,8 и 7,5 определяли в порядке, описанном в разделах 2.3.6 и 2.3.7. pTSA сохранил ту же структуру после суспендирования в буфере с pH 1 и показал среднюю растворимость ~0,33 мг/мл. Однако при pH 4,5 и выше соль pTSA превращалась в тип 28, который, как было установлено, является полиморфом свободного основания по результатам анализов XRPD и протонного ЯМР и показал очень ограниченную растворимость (<0,00037 мг/мл), см. таблицу 25.

Это также наблюдалось для фосфатной соли при рН 4,5 и выше, но после суспендирования в буфере с рН 1 она превращалась в новую соль HCl, тип 56. Тип 56 также наблюдался во всех твердых веществах, выделенных в ходе экспериментов по растворимости в HCl. Максимальная растворимость составляла ~5,58 мг/мл, наблюдаемая для соли HCl типа 56 при pH 1 (образец LMcG-0007E-004-09_1 не учитывался, так как этот показатель был значительно ниже трех других значений и мог быть ошибкой разбавления). На фигуре 78 также показаны отдельные результаты (следовые количества твердых веществ, выделенных после экспериментов по pH-растворимости, по результатам анализа XRPD).

Таблица 24: Результаты определения профиля растворимости pH

Образец № (LMcG-0007Е-004-) Вводимое вещество Конечный рН Время забора (часы) XRPD ЯМР Концентра
ция ВЭЖХ на основании среднего эталона (мг/мл) - Дитозилат 1 - - - 1,45 (результат клиента) 01_1 Соль pTSA, тип 20
(ND-0006E-
012-01) 1,2 24 Кристаллическая соль p-TSA, тип 20 0,33 01_2 Соль pTSA, тип 20
(ND-0006E-
012-01) 1,14 24 Кристаллическая соль p-TSA, тип 20 - 0,32 02_l Соль pTSA, тип 20 (ND-0006E-012-01) 4,1 23 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 3,66E-04 02_2 Соль pTSA, тип 20 (ND-0006E-012-01) 4,47 23 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 3,33E-04 03_1 Соль pTSA, тип 20 (ND-0006E-012-01) 6,45 22,5 Тип 28 с неупорядоченной структурой без PS 3,12E-04 03_2 Соль pTSA, тип 20 (ND-0006E-012-01) 6,71 22,5 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 3,07E-04 04_1 Соль pTSA, тип 20 (ND-0006E-012-01) 7,49 72 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 1,20E-04 04_2 Соль pTSA, тип 20 (ND-0006E-012-01) 7,3 72 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 3,97E-05 05_1 Фосфатная соль, тип 37 (ND-0006E-012-02) 1,23 24 Tип 56 соль HCl
с очень неупорядоченной структурой - 5,33 05_2 Фосфатная соль, тип 37 (ND-0006E-012-02) 1,18 24 Tип 56 соль HCl
с очень неупорядоченной структурой Более высокий PS 5,64 06_1 Фосфатная соль, тип 37 (ND-0006E-012-02) 4,1 23 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 3,84E-04 06_2 Фосфатная соль, тип 37 (ND-0006E-012-02) 4,27 23 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 3,36E-04 07_1 Фосфатная соль, тип 37 (ND-0006E-012-02) 6,33 22,5 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 2,80E-04 07_2 Фосфатная соль, тип 37 (ND-0006E-012-02) 6,79 22,5 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 2,97E-04 08_1 Фосфатная соль, тип 37 (ND-0006E-012-02) 7,54 72 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 6,39E-05 08_2 Фосфатная соль, тип 37 (ND-0006E-012-02) 7,41 72 Тип 28 с неупорядоченной структурой - 4,10E-05 09_1 Соль HCl, тип 36 (ND-0006E-012-03) 1,16 24 Tип 56 кристаллическая соль HCl PS 2,54¹ 09_2 Соль HCl, тип 36 (ND-0006E-012-03) 1,09 24 Tип 56 кристаллическая соль HCl небольшой PS 5,76 10_1 Соль HCl, тип 36 (ND-0006E-012-03) 4,34 23 Tип 56 кристаллическая соль HCl небольшой PS 3,23E-04 10_2 Соль HCl, тип 36 (ND-0006E-012-03) 4,34 23 Tип 56 кристаллическая соль HCl - 3,07E-04 11_1 Соль HCl, тип 36 (ND-0006E-012-03) 6,99 22,5 Tип 56 кристаллическая соль HCl - 2,85E-04 11_2 Соль HCl, тип 36 (ND-0006E-012-03) 6,9 22,5 Tип 56 кристаллическая соль HCl - 2,77E-04 12_1 Соль HCl, тип 36 (ND-0006E-012-03) 7,28 72 Tип 56 кристаллическая соль HCl - 3,28E-05 12_2 Соль HCl, тип 36 (ND-0006E-012-03) 7,28 72 Tип 56 кристаллическая соль HCl - 3,57E-05

¹ возможная ошибка разбавления

8.3 Выводы по результатам анализа профиля pH

Соль pTSA оставалась стабильной в буфере с pH 1 и имела растворимость ~0,33 мг/мл, однако, при pH 4,5 и выше превращалась в свободное основание (тип 28), которое имело более низкую растворимость. Фосфатная соль не была стабильной при pH буфера, при pH 1 переходила в тип 56 HCl, при pH 4,5 и выше переходила в свободное основание. Соль HCl типа 36 переходила в соль нового типа HCl типа 56 во всех испытанных буферах.

Для трех кандидатов установили улучшение растворимости по сравнению со свободным основанием и текущим кандидатом (дитозилатной солью). Следует отметить, что ниже pH 4,5 фосфат и pTSA превращаются в свободное основание, что свидетельствует о некоторой степени нестабильности.

С другой стороны, соль HCl показала более высокую растворимость, и в испытанных условиях превращение в свободное основание не наблюдалось. Это можно объяснить низкой смачиваемостью, кинетическими факторами (время, эффект перемешивания).

9 Заключение

Скрининг соли выполнили на Q203 с использованием тридцати семи солеобразующих веществ в различных системах растворителей. Обнаружили более 50 новых типов, которые показали очень высокую тенденцию Q203 создавать новые структуры (полиморф свободного основания, но в основном соли и потенциальные сокристаллы).

Эти новые структуры проанализировали с помощью различных методов анализа (например, XRPD, протонный ЯМР, определение растворимости в воде, когда в наличии было достаточное количество материала).

Выбор трех солей-кандидатов для дополнительного анализа профиля pH сделали на основании нескольких критериев, таких как условия полиморфизма, кристалличность, класс, характер каждого типа (соль или потенциальный сокристалл), специфическая токсичность, термическая характеристика и т.д. Не исследовали все потенциальные сокристаллы, поскольку для подтверждения природы этих твердых веществ (являются ли они сокристаллами или нет) потребуется дополнительная характеризация. Кроме того, учитывали фармацевтический класс противоиона (HCl и фосфорная кислота считаются классом 1, и они определены как наименее токсичные и обеспечивающие неограниченное использование в качестве солеобразующего вещества). Была выбрана монотозилатная соль, хотя она считается классом 2 (низкая токсичность и хорошая переносимость, но не встречается в природе). При сравнении монотозилата и дитозилата монотозилат показывает более низкую токсичность, так как в нем будет присутствовать только одна молекула противоиона на молекулу API (активной фармацевтической субстанции), в отличие от дитозилатной соли.

Следует отметить, что другие кандидаты могут представлять интерес для дополнительной разработки, но необходимы дополнительные исследования и сравнение с этими 3 кандидатами.

Для трех кандидатов установили улучшение растворимости по сравнению со свободным основанием и дитозилатной солью. Следует отметить, что ниже pH 4,5 фосфат и pTSA демонстрируют превращение в свободное основание, что свидетельствует о некоторой нестабильности.

С другой стороны, соль HCl показала более высокую растворимость, и в испытанных условиях не наблюдалось превращение в свободное основание. Это можно объяснить низкой смачиваемостью, кинетическими факторами (время, эффект перемешивания) особенно при pH выше 4.

Приложение 1:

Таблица 25: Краткое описание наблюдаемых твердых веществ Q203 (отсортированных по сокомпонентам)

Тип Сокомпонент Комментарии/ Предварительные распределения 13 2-фуранкарбоновая кислота Кристаллическое, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает отсутствие образования соли
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203 43 аскорбиновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено с помощью LAG с использованием смеси ИПС/вода
Протонный ЯМР: нет PS, ~0,8 молярного экв. сокомпонента, без остаточного ИПС 6 бензолсульфоновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено медленным выпариванием с использованием ТГФ/ацетона
¹H NMR показывает образование соли с ~ 0,25 молярного экв. ТГФ
бензолсульфонатная соль Q203 (стехиометрия 1:1 или 2:1) 12 бензолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено воздействием ультразвука с использованием ТГФ
¹H NMR показывает образование соли с ~ 0,03 молярного экв. ТГФ
бензолсульфонат Q203 (стехиометрия 1:1) 33 бензолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли без остатков растворителя
бензолсульфонатная соль Q203 (вероятно, стехиометрия 2:1) 14 лимонная кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает отсутствие образования соли
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203 9 этан-1,2-дисульфоновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает образование соли с ~ 0,07 молярного экв. МТБЭ
эдизилат Q203 (потенциально стехиометрия 1:1) 34 этан-1,2-дисульфоновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли без остатков растворителя
эдизилат Q203 (стехиометрия 2:1) 4 фумаровая кислота Кристаллическое, получено с помощью медленного испарения с использованием смеси ТГФ/ метанола
¹H NMR показывает отсутствие образования соли и ~0,5 экв. остаточного MeOH
Потенциальный полусольват MeOH сокристалла или полиморфа свободного основания Q203 15 фумаровая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной/ высокой температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ/ИПС
¹H NMR показывает отсутствие образования соли (~0,7 молярного экв. фумаровой кислоты)
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203 30 фумаровая кислота Кристаллическое, получено воздействием ультразвука с использованием ТГФ
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пика, отсутствие остатков растворителя и ~0,9 молярного экв. фумаровой кислоты, что означает возможное образование сокристалла или полиморфа свободного основания Q203. 28 галактаровая, глюконовая кислота Кристаллическое, получено в ходе экспериментов с LAG с использованием смеси ИПС/вода и ацетона из галактаровой и глюконовой кислот, соответственно
¹H NMR показывает отсутствие образования соли (~0,08 молярного экв. ИПС).
Вероятно, полиморф свободного основания 19 гентизиновая кислота Кристаллическое (аналогичное типу 3), получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает отсутствие образования соли
(~0,1 экв. остаточного МТБЭ и 0,2 экв. свободной кислоты).
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203 27 гентизиновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено с помощью медленного испарения с использованием смеси ТГФ/ метанол
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пика, с ~0,5 молярного экв. ТГФ, ~2 мол. экв. сокомпонента, что означает возможный полусольват ТГФ сокристалла или полиморфа свободного основания Q203. 42 гентизиновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено с помощью LAG с использованием смеси ИПС/вода 38 глюконовая кислота Кристаллическое, получено методом совместного плавления
Протонный ЯМР: отсутствие PS, как предполагалось, отсутствие растворителя, отсутствие сокомпонента
ТГ/ДТА: плавление при ~165°C
Вероятно, полиморф свободного основания 35 HCl Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли без остатков растворителя
Соль HCl Q203.
Стехиометрия не определена 36 HCl Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли с ~0,007 молярного экв. МТБЭ
Соль HCl Q203.
Стехиометрия не определена 55 HCl Кристаллическое с присутствием материала с неупорядоченной структурой, получено испарением с ТГФ
Протонный ЯМР: сдвиг, подтверждающий образование соли. 56 HCl Кристаллическое с присутствием материала с неупорядоченной структурой, образованное в ходе анализа профиля рН из типа 55 и фосфатной соли при рН 1
Протонный ЯМР: сдвиг, подтверждающий образование соли. 16 кетоглутаровая (оксоглутаровая) кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает возможный PS при 2,9 ppm, 0,02 экв. остаточного МТБЭ. Характер этого типа необходимо подтвердить 29 кетоглутаровая (оксоглутаровая) кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено обработкой ультразвуком с использованием ТГФ
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пика, с ~0,16 молярного экв. ТГФ и ~0,9 молярного экв. кетоглутаровой кислоты, что означает возможный сокристалл или полиморф свободного основания Q203. 18 малеиновая кислота Кристаллическое (аналогичное типу 19), получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает образование соли и ~0,2 экв. остаточного МТБЭ
Потенциальный малеат Q203 (стехиометрия 1:1), возможный не стехиометрический сольват МТБЭ 24 яблочная (L) кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре с использованием МТБЭ и воздействием ультразвука с использованием ТГФ.
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пика, отсутствие остатков растворителя и ~ 1 молярного экв. яблочной кислоты, что означает возможный сокристалл или полиморф свободного основания Q203. 23 миндальная кислота (DL) Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной и высокой температуре с использованием МТБЭ и ИПС, и воздействием ультразвука
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пика и ~0,8 молярного экв. миндальной кислоты, что означает возможный сокристалл или полиморф свободного основания. 54 метансульфоновая кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
Аналогично типу 3
Протонный ЯМР: сдвиг пика при ~0,18 молярного экв. МТБЭ, что означает вероятную соль MSA Q203 со стехиометрией 1:1. 2 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено с помощью медленного испарения с использованием ТГФ/ MeOH
¹H NMR показывает отсутствие образования соли и видимого разложения
Потенциальный полиморф свободного основания Q203 3 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает отсутствие образования соли.
Потенциальный полиморф свободного основания Q203 25 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено с использованием нескольких растворителей и методов, получено в чистом виде или в виде смеси с типом 3. Означает полиморф свободного основания.
Но анализ ЯМР на ядрах ¹H материала из малеиновой кислоты показывает образование соли с остатком растворителя (~0,5 молярного экв. ТГФ). Вероятно, полусольват соли Q203 в ТГФ. Это можно объяснить возможным образованием соли в месте нахождения во время подготовки образца для ЯМР. 32 несколько сокомпонентов и стехиометрия Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает отсутствие сдвига пиков, отсутствие остаточного растворителя и ~0,2 молярного экв. кетоглутаровой кислоты. Так как получено из нескольких сокомпонентов, вероятно, полиморф свободного основания Q203. 39 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено из различных сокомпонентов (малоновой, пировиноградной кислоты и сахарина) методом совместного плавления, что означает полиморф свободного основания
Протонный ЯМР сахарина и твердых веществ пировиноградной кислоты показал образование соли, что означает, что образование соли произошло во время подготовки образца для ЯМР. 40 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено из различных сокомпонентов (глюконовой, малоновой, пировиноградной кислоты...) различными методами совместного плавления, что означает полиморф свободного основания 41 несколько сокомпонентов Кристаллическое, получено из различных сокомпонентов (аскорбиновой, лактобионовыой, галактаровой кислоты) и методами (суспендирование при высокой температуре, LAG)
Вероятно, полиморф свободного основания 1 неприменимо материал, кристаллический, на основе свободного основания
Анализ ¹H NMR не показал видимого разложения и следов остаточного растворителя (может быть ацетон около ~80 ppm). 10 нафталин-1,5-дисульфокислота Кристаллическое, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает образование соли и ~0,5 молярного экв. остаточного ТГФ
Потенциальный полусольват ТГФ нафталиндисульфоната Q203 (стехиометрия 2:1) 11 нафталин-1,5-дисульфокислота Кристаллическое (аналогичное типу 10), получено с помощью медленного испарения с использованием ТГФ
¹H NMR показывает образование соли и ~0,7 молярного экв. остаточного ТГФ
Потенциальный сольват ТГФ нафталиндисульфоната Q203
Стехиометрия не определена вследствие присутствия свободной кислоты 17 нафталин-1,5-дисульфокислота Кристаллическое (аналогичное типу 11), получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает образование соли с ~0,08 молярного экв. МТБЭ
Потенциальная соль NDSA Q203 (стехиометрия 2:1) 26 нафталин-1,5-дисульфокислота Кристаллическое, получено медленным испарением с последующим суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли (~0,04 молярного экв. ИПС).
Стехиометрию необходимо подтвердить 49 азотная кислота Кристаллическое, с неупорядоченной структурой, получено воздействием ультразвука с использованием ТГФ
Аналогично типу 3 + дополнительные пики
Протонный ЯМР: сдвиг пика при ~0,25 молярного экв. ТГФ, что означает, вероятно, тип 49 нитратной соли Q203. 45 щавелевая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре с использованием ацетона
Протонный ЯМР: сдвиг пика при ~0,06 молярного экв. ацетона.
Стехиометрия не определена.
Оксалатная соль Q203. 46 щавелевая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре с использованием метанола
Протонный ЯМР: отсутствие сдвигов пиков. Стехиометрия не определена.
Вероятно, полиморф свободного основания. 50 памовая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре с использованием МТБЭ
Сходство с типом 3
Протонный ЯМР: без сдвига пика при ~0,07 молярного экв. МТБЭ и ~0,65 молярного экв. сокомпонента
Возможно, полиморф свободного основания Q203 или сокристалл. 51 памовая кислота Кристаллическое, получено воздействием ультразвука с использованием ТГФ
Протонный ЯМР: нет PS, ~0,9 молярного экв. сокомпонента, ~0,02 молярного экв. ТГФ
Потенциальный полиморф или сокристалл Q203. 37 фосфорная кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре и LAG с использованием ацетона
Протонный ЯМР показал сдвиг пика при ~0,09 молярного экв. ацетона.
Показывает фосфатную соль Q203.
Стехиометрия не определена Структ. А п-толуолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено медленным испарением с последующим суспендированием при высокой температуре с использованием ИПС,
структура XRPD аналогична дитозилатной соли (Структура А)
¹H NMR подтвердил образование соли со стехиометрией 2:1 7 п-толуолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает образование соли без остатков растворителя. Наблюдают дополнительные пики.
тозилат Q203 (потенциально, стехиометрия 1:1) 8 п-толуолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено с помощью медленного испарения с использованием ТГФ/ ацетона
¹H NMR показывает образование соли с ~0,15 молярного экв. ТГФ
тозилат Q203 (потенциально, стехиометрия 2:1) 20 п-толуолсульфоновая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает отсутствие образования соли (~0,01 молярного экв. МТБЭ)
тозилат Q203 (стехиометрия 1:1) 44 сахарин Материал с неупорядоченной структурой, весьма схожий с типом 41, получен с помощью LAG с использованием смеси ИПС/вода
Протонный ЯМР: сдвиг пика, ~1 молярный экв. сахарина и ~0,5 молярного экв. ИПС, что означает полусольват ИПС соли сахарина 47 сахарин Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре с использованием смеси ИПС/вода
Протонный ЯМР: сдвиг пика со следами ИПС, ~0,7 молярного экв. сокомпонента, что означает образование соли Q203 с сахарином. 48 салициловая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре с использованием смеси ТГФ/ацетон
Протонный ЯМР: отсутствие сдвига пика, ~0,9 молярного экв. сокомпонента, ~0,1 молярного экв. ТГФ и отсутствие остаточного ацетона, что означает потенциальное присутствие сокристалла или полиморфа свободного основания. 52 салициловая кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре с использованием МТБЭ
Сходство с типом 3
Протонный ЯМР: нет PS, ~0,4 молярного экв. сокомпонента, ~0,4 молярного экв. МТБЭ
Вероятно, полиморф Q203. 53 салициловая кислота Кристаллическое, получено воздействием ультразвука с использованием ТГФ
Протонный ЯМР: нет PS, ~1,0 молярного экв. сокомпонента, ~0,04 молярного экв. ТГФ
ТГ/ДТА: плавление при ~132°C
Потенциальный сокристалл Q203. 22 янтарная кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ
¹H NMR показывает отсутствие образования соли (~0,01 молярного экв. МТБЭ)
Потенциальный тозилат Q203 (стехиометрия 1:1) 31 серная кислота Кристаллическое, получено суспендированием при высокой температуре в течение 7 дней с использованием ИПС
¹H NMR показывает образование соли без остатков растворителя и присутствие дополнительных пиков (возможно, разложение).
Стехиометрия не определена 21 винная (L) кислота Кристаллическое, получено суспендированием при комнатной/ высокой температуре в течение 7 дней с использованием МТБЭ/ИПС
¹H NMR показывает отсутствие образования соли (~0,6 экв. винной кислоты + неизвестный пик при 8,1 ppm)
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203 5 мочевина Кристаллическое, получено с помощью ряда методов и растворителей
¹H NMR показывает отсутствие образования соли без остатков растворителя
Потенциальный сокристалл или полиморф свободного основания Q203

Пример 3

Выполняли эксперименты на определение стабильности соединения 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (Q203)-дитозилата - форма А. Более конкретно, образцы формы А дитозилата Q203 подвергали воздействию окружающей среды при относительной влажности 60% и температуре 25°C в течение периодов времени от 6 месяцев до 60 месяцев. Кроме того, выполняли дополнительные эксперименты по определению стабильности с некоторыми образцами формы А дитозилата Q203 в условиях ускоренного старения (40°C-75% относительной влажности). Эти эксперименты в условиях ускоренного старения проводили в течение периода до 6 месяцев. Затем образцы анализировали с помощью ВЭЖХ и проверяли на наличие примесей. Установили, что в условиях температуры 25°C и относительной влажности 60% форма А дитозилата Q203 остается стабильной, не разлагается и не разрушается каким-либо иным образом, а также присутствуют только незначительные примеси, которые можно было выявить на соответствующих ВЭЖХ-хроматограммах (следы на хроматограммах не показаны). Результаты кратко описаны в следующей таблице:

Таблица 27: Результаты определения стабильности формы A дитозилата Q203 при 25°C/60% относительной влажности

Время [месяцы] Чистота [%]
(по данным ВЭЖХ) 0 >98% 6 >98% 12 >98% 24 >98% 36 >98% 48 >98% 60 >98%

Можно видеть, что чистота остается на уровне >98%, и не наблюдается каких-либо признаков разложения или разрушения.

Кроме того, в экспериментах в условиях ускоренного старения не происходило разложения в течение периода до 6 месяцев, когда образец все еще показывал чистоту >98% (данные не показаны).

На основании этих данных можно сделать вывод, что форма А дитозилата Q203 стабильна в условиях длительного хранения при температуре 25°С и относительной влажности 60% в течение до 60 месяцев и в условиях ускоренного старения при температуре 40°С и относительной влажности 75% в течение до 6 месяцев.

Изобретение относится к способу получения соединения 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилат, имеющего следующие пики в спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-Kα (Cu-Kα): 3,9°2θ, 5,6°2θ, 8,0°2θ, 16,1°2θ, 19,1°2θ и 22,4°2θ, ± 0,2°2θ. Способ получения осуществляют путем предоставления в любом порядке свободного основания 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида и пара-толуолсульфоновой кислоты в стехиометрическом соотношении 1:2; смешивания и растворения их в подходящем растворителе, где растворителем является изопропиловый спирт (ИПС), или в смеси растворителей, которая представляет собой смесь тетрагидрофурана (ТГФ) и ацетона; и выпаривание растворителя или смеси растворителей. Технический результат – получение 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилата в стабильной форме. 2 з.п. ф-лы, 78 ил., 27 табл., 3 пр.

1. Способ получения соединения 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида дитозилат, имеющего структуру

и также имеющего следующие пики в спектре порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), полученном при облучении излучением Cu-K_α (Cu-K_α): 3,9°2θ, 5,6°2θ, 8,0°2θ, 16,1°2θ, 19,1°2θ и 22,4°2θ, ± 0,2°2θ,

причем указанный способ включает в себя этапы:

- предоставление в любом порядке свободного основания 6-хлор-2-этил-N-(4-(4-(4-(трифторметокси)фенил)пиперидин-1-ил)бензил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида и пара-толуолсульфоновой кислоты в стехиометрическом соотношении 1:2;

- смешивание и растворение их в подходящем растворителе, где растворителем является изопропиловый спирт (ИПС), или в смеси растворителей, которая представляет собой смесь тетрагидрофурана (ТГФ) и ацетона;

- выпаривание растворителя или смеси растворителей.

2. Способ по п. 1, в котором соединение имеет спектр XRPD, показанный ниже:

Дитозилат Q203, партия С12032302-К16001М

Позиция [°2 тета] (медь (Cu))

3. Способ по п. 1, в котором соединение имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с одним эндотермальным пиком с началом при температуре 235°C-237°C.

название	год	авторы	номер документа
ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (1,1-ДИОКСО-4-ТИОМОРФОЛИНИЛ)-[6-[[3-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛИЛ]МЕТОКСИ]-3-ПИРИДИНИЛ]-МЕТАНОНА	2012	Дотт Паскаль Грассманн Олаф Каммерер Михель Маннс Иоахим Швиттер Урс Томас Эндрю Виттенбах Николь	RU2618524C2
СОЛИ И ПОЛИМОРФЫ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОПИРИДИНИЛ-АМИНОПИРИДИНА	2015	Бэйтс Крейг Мао Цзяньминь Рид Дэвид	RU2732125C2
ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ	2007	Бьючемпс Мари Г. Хилграф Роберт Котаре Мохит Атул Камерон Луиз Мишел Сейндейн Монохар Т. Сюй Джин	RU2496780C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА И ТОЗИЛАТ СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛИНА, КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА УКАЗАННОГО ТОЗИЛАТА И ЕЕ ПОЛИМОРФНАЯ МОДИФИКАЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТОЗИЛАТА СОЕДИНЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛИНА, ПОЛИМОРФНАЯ МОДИФИКАЦИЯ, ПОЛУЧЕННАЯ УКАЗАННЫМ СПОСОБОМ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ВЫШЕУКАЗАННЫХ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ И ПОЛИМОРФНОЙ МОДИФИКАЦИИ	2009	Уорчол Тадеуш Цветович Раймонд	RU2500665C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(5-(3-(7-(3-ФТОРФЕНИЛ)-3Н-ИМИДАЗО[4,5-C]ПИРИДИН-2-ИЛ)-1Н-ИНДАЗОЛ-5-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3-МЕТИЛБУТАНАМИДА	2017	Кс, Сунил Кумар	RU2778089C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ТОЗИЛАТНАЯ СОЛЬ (8S,9R)-5-ФТОР-8-(4-ФТОРФЕНИЛ)-9-(1-МЕТИЛ-1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-5-ИЛ)-8-9-ДИГИДРО-2Н-ПИРИДО[4,3,2-de]ФТАЛАЗИН-3(7Н)-ОНА	2011	Ван Бин Чу Дэниэл Лю Юнбо Пэн Шичунь	RU2598606C2
КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ КИНАЗНОГО КАСКАДА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2010	Коуди Джереми Э. Хэнгауэр Дэвид Г. Мл. Исбестер Пол К. Палмер Грант Дж. Патра Дебасис Сэлсбери Джонатон	RU2569299C2
ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ 2-(5-(4-(2-МОРФОЛИНОЭТОКСИ)ФЕНИЛ)ПИРИДИН-2-ИЛ)-N-БЕНЗИЛАЦЕТАМИДА	2018	Смолински, Майкл П.	RU2802964C2
ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА TTK	2017	Ли Сцзе-Вань Паулс Хайнц В. Сампсон Питер Брент	RU2753905C2
ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ СОЕДИНЕНИЯ ST-246 И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ	2011	Тяванагиматт Шантхакумар Р. Стоун Мелиалани А.К.Л. Уэймерс Уилльям К. Нельсон Дилан Болкен Тоув К. Хруби Деннис Э. О'Нейлл Майкл Х. Свитэппл Гари Макклун Келли А.	RU2578606C2

Способ приготовления лака	1924	Петров Г.С.	SU2011A1
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ	2011	Но Заесунг Ким Дзаесеунг Броден Присий Сео Мин Дзунг Ким Йоунг Ми Чекетто Джонатан Дзеон Хеекиоунг Женовезьо Огюст Ли Саеиеон Канг Сунхее Эванн Фанни Анн Нам Дзи Йоун Кристоф Тьерри Фенистэн Дени Филипп Седрик Дзамунг Хео Дзийеон Дзанг	RU2576662C2
Kevin Pethe et al
Эксцентричный фильтр-пресс для отжатия торфяной массы, подвергшейся коагулированию и т.п. работ	1924	Кирпичников В.Д. Классон Р.Э. Стадников Г.Л.	SU203A1
Nature Medicine
Многоступенчатая активно-реактивная турбина	1924	Ф. Лезель	SU2013A1
Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения	1924	Гаркин В.А.	SU2019A1
Richard J.Bastin et al.: "Salt selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical

Описание патента на изобретение RU2826176C2

Похожие патенты RU2826176C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 826 176 C2

Реферат патента 2024 года РАЗЛИЧНЫЕ ФОРМЫ 6-ХЛОР-2-ЭТИЛ-N-(4-(4(4-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ)ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)БЕНЗИЛ)ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИН-3-КАРБОКСАМИДА

Формула изобретения RU 2 826 176 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2826176C2

RU 2 826 176 C2