Родственная заявка
По настоящей заявке испрашивается приоритет и преимущество предварительной заявки США № 62/555390, поданной 7 сентября 2017г., полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Уровень техники
Трансдукцией сигнала является любой процесс, с помощью которого клетка превращает один тип сигнала или стимула в другой. Протеинкиназы участвуют в трансдукции сигнала. Тирозинкиназа является ферментом, который может переносить фосфатную группу от ATP к тирозиновому остатку белка с помощью процесса, называющегося фосфорилированием, который является важным механизмом в трансдукции сигнала для регулирования активности фермента. Поскольку киназы участвуют в регуляции самых различных путей нормальной клеточной трансдукции сигнала, киназы, видимо, играют роль во многих заболеваниях и нарушениях. Примерно 50% известных онкогенных продуктов являются протеинтирозинкиназами (PTKs) и показано, что их киназная активность приводит к трансформации клетки. Таким образом, модулирование каскадов сигналов киназы может быть важным путем лечения или предупреждения заболеваний и нарушений.
Ингибиторы разных известных протеинкиназ применяются в терапии во многих случаях. Одним перспективным путем применения ингибиторов протеинкиназ является их использование в качестве противораковых средств. 2-(5-(4-(2-Морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-N-бензилацетамид является ингибитором тирозинкиназы и способен модулировать каскад киназы. Свободное основание соединения раскрыто в патенте U.S. № 7300931.
Полиморфизм соединения влияет на многие характеристики соединения, такие как растворимость, гигроскопичность, химическая реакционная способность и стабильность. Многие из противоречивостей, наблюдающихся в характеристиках лекарственного средства, могут быть приписаны полиморфизму. Несмотря на важность полиморфизма, методики прогнозирования существования определенных полиморфов соединения и условий, при которых они могут образоваться, ненадежны и методики получения полиморфов часто не обеспечивают последовательное и надежное их получение.
Поэтому настоятельно необходима разработка твердой формы (форм) 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-N-бензилацетамида, которая обладает желательными физико-химическими характеристиками. Настоящее изобретение направлено на решение этой задачи.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предоставляет твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-N-бензилацетамида (соединение A) следующей структуры:
.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллические формы соединения A. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет полиморфы соединения A.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет форму A полиморфа соединения A, характеризующуюся полученной с помощью порошковой дифрактометрии ("XRPD") рентгенограммой, содержащей пики примерно при 4,3, 17,0 и 21,1°2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте осуществления форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, по существу сходной с приведенными на фиг. 1, 5, 7, 9, 11, 13 или 18. В одном варианте осуществления форма A образуется в виде двулучепреломляющих частиц, что обнаруживается с помощью PLM (микроскопия в поляризованном свете) и представлено на фиг. 23.
В одном варианте осуществления форма A полиморфа характеризуется эндотермическим проявлением с началом от примерно 124°C до примерно 135°C или от примерно 135°C до примерно 139°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма A полиморфа характеризуется эндотермическими проявлениями с началами от примерно 124°C до примерно 135°C и от примерно 135°C до примерно 139°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма A полиморфа характеризуется термограммой TGA или DSC, по существу сходной с приведенными на фиг. 12 или 14.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет форму B полиморфа соединения A, характеризующуюся рентгенограммой XRPD, содержащей пики примерно при 6,4, 19,3 и 19,9°2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте осуществления форма B полиморфа характеризуется рентгенограммой XRPD, по существу сходной с приведенными на фиг. 1, 6, 8, 10, 15 или 20. В одном варианте осуществления форма B образуется в виде двулучепреломляющих частиц, что обнаруживается с помощью PLM и представлено на фиг. 24.
В одном варианте осуществления форма B полиморфа характеризуется эндотермическим проявлением с началом от примерно 133°C до примерно 138°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма B полиморфа характеризуется термограммой TGA или DSC, по существу сходной с приведенной на фиг. 16.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет форму C полиморфа соединения A, характеризующуюся рентгенограммой XRPD, содержащей пики примерно при 7,9, 17,2 и 17,6 и 20,3°2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте осуществления форма C полиморфа характеризуется рентгенограммой XRPD, по существу сходной с приведенными на фиг. 1 или 2. В одном варианте осуществления форма C образуется в виде двулучепреломляющих частиц, что обнаруживается с помощью PLM и представлено на фиг. 25.
В одном варианте осуществления форма C полиморфа характеризуется эндотермическим проявлением с началом от примерно 136°C до примерно 140°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма C полиморфа характеризуется термограммой TGA или DSC, по существу сходной с приведенной на фиг. 3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет аморфную форму соединения A.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую любую из твердых форм соединения A, описанных в настоящем изобретении (например, любую из форм A, B, C и аморфную форму), и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния (например, пролиферативного клеточного нарушения), при котором играет роль тирозинкиназа (например, Src тирозинкиназа), включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей любую из твердых форм соединения A, описанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также предоставляет твердую форму соединения A, описанную в настоящем изобретении, для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния (например, пролиферативного клеточного нарушения), при котором играет роль тирозинкиназа (например, Src тирозинкиназа), у нуждающегося в этом субъекта.
Настоящее изобретение также предоставляет твердую форму соединения A, описаную в настоящем изобретении, для применения для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния (например, пролиферативного клеточного нарушения), при котором играет роль тирозинкиназа (например, Src тирозинкиназа), у нуждающегося в этом субъекта.
Настоящее изобретение также предоставляет применение твердой формы соединения A, описанной в настоящем изобретении, для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния (например, пролиферативного клеточного нарушения), при котором играет роль тирозинкиназа (например, Src тирозинкиназа), у нуждающегося в этом субъекта.
Если не приведено другое определение, все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые обычно известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В описании термины в единственном числе включают и термины во множественном числе, если из контекста явно не следует иное. Хотя при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать методики и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении, подходящие методики и материалы описаны ниже. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другая литература, указанные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Литература, цитированная в настоящем изобретении, не считается предшествующим уровнем для настоящего изобретения. В случае противоречия определяющим является описание, включая определения. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными, и не предназначены для ограничения.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из последующего подробного описания и формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 совместно приведены XRPD форм A, B и C, идентифицированных ранее и полученных путем скрининга.
На фиг. 2 приведена XRPD формы C.
На фиг. 3 совместно приведены DSC/TGA формы C.
На фиг. 4 совместно приведены XRPD смеси форм C и B, полученных в экспериментах по суспендированию в растворителях.
На фиг. 5 совместно приведены XRPD формы A, полученной в экспериментах по диффузии паров в жидкость.
На фиг. 6 совместно приведены XRPD формы B, полученной в экспериментах по диффузии паров в жидкость.
На фиг. 7 совместно приведены XRPD формы A, полученной в экспериментах по медленному охлаждению.
На фиг. 8 совместно приведены XRPD формы B, полученной в экспериментах по медленному охлаждению.
На фиг. 9 совместно приведены XRPD формы A, полученной в экспериментах по добавлению антирастворителя.
На фиг. 10 совместно приведены XRPD смеси форм A и B (CHCl3/IPA) и формы B, полученных в экспериментах по добавлению антирастворителя.
На фиг. 11 приведена XRPD формы A после сушки на воздухе.
На фиг. 12 совместно приведены DSC/TGA формы A после сушки на воздухе.
На фиг. 13 приведена XRPD формы A (влажный осадок на фильтре, после сушки на воздухе и сушки в вакууме).
На фиг. 14 приведена термограмма DSC формы A после сушки в вакууме.
На фиг. 15 приведена XRPD формы B.
На фиг. 16 совместно приведены DSC/TGA формы B.
На фиг. 17 приведена DVS формы A при 25°C и RH вплоть до 95%.
На фиг. 18 совместно приведены XRPD форм A до эксперимента DVS и формы A после эксперимента DVS при 25°C и RH вплоть до 95%.
На фиг. 19 приведена DVS формы B при 25°C и RH вплоть до 95%.
На фиг. 20 совместно приведены XRPD форм B до эксперимента DVS и формы B после эксперимента DVS при 25°C и RH вплоть до 95%.
На фиг. 21 приведена DVS формы C при 25°C и RH вплоть до 95%.
На фиг. 22 совместно приведены XRPD форм C до эксперимента DVS и формы B после эксперимента DVS при 25°C и RH вплоть до 95%.
На фиг. 23 приведено полученное с помощью PLM изображение формы A.
На фиг. 24 приведено полученное с помощью PLM изображение формы B.
На фиг. 25 приведено полученное с помощью PLM изображение формы C.
На фиг. 26 приведена XRPD формы A после хранения в условиях окружающей среды.
На фиг. 27 приведена XRPD формы A после хранения в условиях 25°C/60%RH.
На фиг. 28 приведена XRPD формы A после хранения в условиях 40°C/75%RH.
На фиг. 29 приведена XRPD формы A после хранения в условиях 55°C/75%RH.
На фиг. 30 приведена XRPD формы B после хранения в условиях окружающей среды.
На фиг. 31 приведена XRPD формы B после хранения в условиях 25°C/60%RH.
На фиг. 32 приведена XRPD формы B после хранения в условиях 40°C/75%RH.
На фиг. 33 приведена XRPD формы B после хранения в условиях 55°C/75%RH.
На фиг. 34 приведена XRPD формы C после хранения в условиях окружающей среды.
На фиг. 35 приведена XRPD формы C после хранения в условиях 25°C/60%RH.
На фиг. 36 приведена XRPD формы C после хранения в условиях 40°C/75%RH.
На фиг. 37 приведена XRPD формы C после хранения в условиях 55°C/75%RH.
Подробное описание изобретения
Твердые формы
Настоящее изобретение предоставляет твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-N-бензилацетамиды (соединение A) следующей структуры:
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллические формы соединения A. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет полиморфы соединения A. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму ангидрата соединения A. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет полиморф ангидрата соединения A.
Форма A
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет форму A полиморфа соединения A ("форме A"), характеризующуюся полученной с помощью порошковой дифрактометрии ("XRPD") рентгенограммой, содержащей пики примерно при 4,3, 17,0 и 21,1°2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте осуществления форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей пики примерно при 4,3, 6,4, 8,6, 12,7, 17,0 и 21,1°2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте осуществления форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей пики примерно в положениях, указанных ниже в таблице:
Таблица 1: Перечень пиков XRPD для формы A
*Полная ширина на половине высоты
В одном варианте осуществления форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, по существу сходной с приведенными на фиг. 1, 5, 7, 9, 11, 13 или 18. В одном варианте осуществления форма A характеризуется рентгенограммой XRPD, по существу сходной с приведенной на фиг. 11.
В одном варианте осуществления форма A образуется в виде двулучепреломляющих частиц, что обнаруживается с помощью PLM. В одном варианте осуществления форма A образуется в виде, представленном на фиг. 23.
В одном варианте осуществления форма A характеризуется эндотермическим проявлением с началом от примерно 124°C до примерно 135°C или от примерно 135°C до примерно 139°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма A характеризуется эндотермическими проявлениями с началом от примерно 124°C до примерно 135°C и от примерно 135°C до примерно 139°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма A характеризуется эндотермическим проявлением с началом от примерно 124°C до примерно 135°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма A характеризуется эндотермическим проявлением с началом примерно при 128°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма A характеризуется эндотермическим проявлением с началом от примерно 135°C до примерно 139°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма A характеризуется эндотермическим проявлением с началом примерно при 138°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма A характеризуется эндотермическими проявлениями с началами от примерно 128°C до примерно 138°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма A характеризуется термограммой DSC, по существу сходной с приведенными на фиг. 12 или 14.
В одном варианте осуществления форма A характеризуется потерей массы, равной примерно 0,36%, при температуре от примерно 33°C до примерно 150°C, при определении с помощью TGA.
В одном варианте осуществления форма A является негигроскопичной. В одном варианте осуществления форма A характеризуется негигроскопичностью при влажности от 0 до 80%RH при температуре от 25°C до 45°C (например, поглощением воды, равным менее 0,2% мас./мас.). В одном варианте осуществления форма A характеризуется изотермой DVS при 25°C и RH вплоть до 95%, по существу сходной с приведенной на фиг. 17. В одном варианте осуществления характеризующейся рентгенограммой XRPD, содержащей пики A не меняется вследствие воздействия при эксперименте DVS при 25°C и RH вплоть до 95%. В одном варианте осуществления рентгенограмма XRPD формы A после DVS при 25°C и RH вплоть до 95% по существу сходна с приведенной на фиг. 18.
В одном варианте осуществления форма A стабильна при разных условиях хранения. В одном варианте осуществления форма A стабильна при температуре, равной от примерно 20°C до примерно 250°C, от примерно 20°C до примерно 200°C, от примерно 20°C до примерно 180°C, от примерно 20°C до примерно 160°C, от примерно 20°C до примерно 140°C, от примерно 20°C до примерно 120°C, от примерно 20°C до примерно 100°C, от примерно 20°C до примерно 80°C, от примерно 20°C до примерно 60°C или от примерно 20°C до примерно 40°C, в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма A стабильна при влажности от примерно 60%RH до примерно 98%RH (например, 75%RH или 96%RH) в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма A стабильна при условиях окружающей среды в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма A стабильна при 20-90°C/60%-98%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма A стабильна при 25°C/60%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель. В одном варианте осуществления форма A стабильна при 40°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель. В одном варианте осуществления форма A стабильна при 55°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель. В одном варианте осуществления полученные с помощью HPLC данные для чистоты, представленные в виде выраженной в процентах доли площади пика (LCAP), показывают, что чистота формы A, представленная в виде выраженной в процентах площади пика, не уменьшается значительно при выбранных условиях, в указанные моменты времени в течение проводимого в течение 8 недель исследования, что показано в приведенной ниже таблице:
Таблица 2: Данные HPLC для формы A
В одном варианте осуществления форма A не характеризуется изменением физической формы при условиях окружающей среды в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 26. В одном варианте осуществления форма A не характеризуется изменением физической формы при 25°C/60%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 27. В одном варианте осуществления форма A не характеризуется изменением физической формы при 40°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 28. В одном варианте осуществления форма A не характеризуется изменением физической формы при 55°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 29.
В одном варианте осуществления форма A растворима в водном растворе. В одном варианте осуществления форма A полностью растворяется в водном растворе (например, воде) при комнатной температуре (>20 мг/мл). В одном варианте осуществления форма A обладает низкой термодинамической растворимостью в воде (например, менее 1,5 мг/мл). В одном варианте осуществления форма A после растворения образует гель.
В одном варианте осуществления форма A является ангидратом.
В одном варианте осуществления форму A получают с помощью диффузии паров в жидкость. В одном варианте осуществления форму A получают путем предоставления парам антирастворителя возможности диффундировать в концентрированный раствор соединения A в растворителе. В одном варианте осуществления растворителем является метанол или этанол и антирастворителем является гексан.
В одном варианте осуществления форму A получают путем медленного охлаждения раствора соединения A.
В одном варианте осуществления форму A получают путем охлаждения раствора соединения A в изопропаноле. В одном варианте осуществления форму A получают путем медленного охлаждения раствора соединения A в смеси растворителей. В одном варианте осуществления форму A получают путем медленного охлаждения раствора соединения A в смеси THF и воды. В одном варианте осуществления THF и воду смешивают в отношении, составляющем примерно 1:3. В одном варианте осуществления форму A получают путем медленного охлаждения раствора соединения A в смеси ацетона и MTBE. В одном варианте осуществления ацетон и MTBE смешивают в отношении, составляющем примерно 1:3.
В одном варианте осуществления форму A получают путем добавления антирастворителя. В одном варианте осуществления форма A образуется при добавлении антирастворителя к раствору соединения A в хлороформе, метаноле, ацетоне, тетрагидрофуране, диоксане, этаноле, 2-Me-THF, этилацетате или дихлорметане. В одном варианте осуществления антирастворитель выбран из группы, включающей MTBE, воду, гептан, изопропанол, MIBK, изопропилацетат и толуол. В одном варианте осуществления форма A образуется, когда хлороформ является растворителем и MTBE является антирастворителем, когда метанол является растворителем и вода является антирастворителем, когда ацетон является растворителем и гептан является антирастворителем, когда тетрагидрофуран является растворителем и MTBE является антирастворителем, когда диоксан является растворителем и вода является антирастворителем, когда диоксан является растворителем и MIBK является антирастворителем, когда этанол является растворителем и изопропилацетат является антирастворителем, когда 2-Me-THF является растворителем и толуол является антирастворителем, когда этилацетат является растворителем и MIBK является антирастворителем или когда дихлорметан является растворителем и MIBK является антирастворителем. В одном варианте осуществления смесь формы A и формы B образуется, когда хлороформ является растворителем и изопропанол является антирастворителем.
Форма B
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет форму B полиморфа соединения A ("форме B"), характеризующуюся рентгенограммой XRPD, содержащей пики примерно при 6,4, 19,3 и 19,9°2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте осуществления форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей пики примерно при 6,4, 7,2, 19,3, 19,9, 21,6, 22,1 и 22,6°2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте осуществления форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей пики примерно в положениях, указанных ниже в таблице:
Таблица 3: Перечень пиков XRPD для формы B
В одном варианте осуществления форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, по существу сходной с приведенными на фиг. 1, 6, 8, 10, 15 или 20. В одном варианте осуществления форма B характеризуется рентгенограммой XRPD, по существу сходной с приведенной на фиг. 15.
В одном варианте осуществления форма B образуется в виде двулучепреломляющих частиц, что обнаруживается с помощью PLM. В одном варианте осуществления форма A образуется в виде, представленном на фиг. 24.
В одном варианте осуществления форма B характеризуется эндотермическим проявлением с началом от примерно 133°C до примерно 138°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма B характеризуется эндотермическим проявлением с началом примерно при 136°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма B характеризуется термограммой DSC, по существу сходной с приведенной на фиг. 16.
В одном варианте осуществления форма B характеризуется потерей массы, равной примерно 0,20%, при температуре от примерно 33°C до примерно 150°C, при определении с помощью TGA.
В одном варианте осуществления форма B является негигроскопичной. В одном варианте осуществления форма B характеризуется негигроскопичностью при влажности от 0 до 80%RH при температуре от 25°C до 45°C (например, поглощением воды, равным менее 0,2% мас./мас.). В одном варианте осуществления форма B характеризуется изотермой DVS при 25°C и RH вплоть до 95%, по существу сходной с приведенной на фиг. 19. В одном варианте осуществления рентгенограмма XRPD формы B не меняется вследствие воздействия при эксперименте DVS при 25°C и RH вплоть до 95%. В одном варианте осуществления рентгенограмма XRPD формы B после DVS при 25°C и RH вплоть до 95% по существу сходна с приведенной на фиг. 20.
В одном варианте осуществления форма B стабильна при разных условиях хранения. В одном варианте осуществления форма B стабильна при температуре, равной от примерно 20°C до примерно 250°C, от примерно 20°C до примерно 200°C, от примерно 20°C до примерно 180°C, от примерно 20°C до примерно 160°C, от примерно 20°C до примерно 140°C, от примерно 20°C до примерно 120°C, от примерно 20°C до примерно 100°C, от примерно 20°C до примерно 80°C, от примерно 20°C до примерно 60°C или от примерно 20°C до примерно 40°C, в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма B стабильна при влажности от примерно 60%RH до примерно 98%RH (например, 75%RH или 96%RH) в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма B стабильна при условиях окружающей среды в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма B стабильна при 20-90°C/60%-98%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма B стабильна при 25°C/60%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель. В одном варианте осуществления форма B стабильна при 40°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель. В одном варианте осуществления форма B стабильна при 55°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель. В одном варианте осуществления полученные с помощью HPLC данные для чистоты, представленные в виде выраженной в процентах доли площади пика (LCAP), показывают, что чистота формы B, представленная в виде выраженной в процентах площади пика, не уменьшается значительно при выбранных условиях, в указанные моменты времени в течение проводимого в течение 8 недель исследования, что показано в приведенной ниже таблице:
Таблица 4: Данные HPLC для формы B
В одном варианте осуществления форма B не характеризуется изменением физической формы при условиях окружающей среды в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 30. В одном варианте осуществления форма B не характеризуется изменением физической формы при 25°C/60%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 31. В одном варианте осуществления форма B не характеризуется изменением физической формы при 40°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 32. В одном варианте осуществления форма B не характеризуется изменением физической формы при 55°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 33.
В одном варианте осуществления форма B растворима в водном растворе. В одном варианте осуществления форма B полностью растворяется в водном растворе (например, воде) при комнатной температуре (>20 мг/мл). В одном варианте осуществления форма B обладает низкой термодинамической растворимостью в воде (например, менее 1,5 мг/мл). В одном варианте осуществления форма B после растворения образует гель.
В одном варианте осуществления форма B является ангидратом.
В одном варианте осуществления форму B получают путем суспендирования соединения A в растворителе. В одном варианте осуществления форму B получают путем суспендирования соединения A в хлороформе. В одном варианте осуществления суспендирование проводят при комнатной температуре. В одном варианте осуществления суспендирование проводят при непрерывном перемешивании. В одном варианте осуществления суспендирование соединения A в хлороформе дает смесь формы B и формы C.
В одном варианте осуществления форму B получают с помощью диффузии паров в жидкость. В одном варианте осуществления форму B получают путем предоставления парам антирастворителя возможности диффундировать в концентрированный раствор соединения A в растворителе. В одном варианте осуществления раствор соединения A превращают в форму B, когда растворителем является метанол и антирастворителем является MTBE. В одном варианте осуществления растворителем является хлороформ и антирастворителем является MTBE.
В одном варианте осуществления форму B получают путем медленного охлаждения раствора соединения A.
В одном варианте осуществления форму B получают путем охлаждения раствора соединения A в ацетоне, изопропилацетате, 2-Me-THF, этилацетате или ацетонитриле. В одном варианте осуществления форму B получают путем медленного охлаждения раствора соединения A в смеси растворителей. В одном варианте осуществления форму B получают путем медленного охлаждения раствора соединения A в смеси хлороформа и гептана. В одном варианте осуществления хлороформ и гептан смешивают в отношении, составляющем примерно 1:3. В одном варианте осуществления форму B получают путем медленного охлаждения раствора соединения A в смеси диоксана и изопропилацетата. В одном варианте осуществления диоксан и изопропилацетат смешивают в отношении, составляющем примерно 1:3.
В одном варианте осуществления форму B получают путем добавления антирастворителя. В одном варианте осуществления форма B образуется при добавлении антирастворителя к раствору соединения A в хлороформе, метаноле, ацетоне или ацетонитриле. В одном варианте осуществления антирастворитель выбран из группы, включающей изопропилацетат, толуол и изопропанол. В одном варианте осуществления форма B образуется, когда метанол является растворителем и изопропилацетат является антирастворителем, когда ацетон является растворителем и толуол является антирастворителем или когда ацетонитрил является растворителем и изопропанол является антирастворителем. В одном варианте осуществления смесь формы A и формы B образуется, когда хлороформ является растворителем и изопропанол является антирастворителем.
Форма C
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет форму C полиморфа соединения A ("форме C"), характеризующуюся рентгенограммой XRPD, содержащей пики примерно при 7,9, 17,2 и 17,6°2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте осуществления форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей пики примерно при 5,8, 7,9, 8,7, 17,2 и 17,6°2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте осуществления форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей пики примерно в положениях, указанных ниже в таблице:
Таблица 5: Перечень пиков XRPD для формы C
В одном варианте осуществления форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, по существу сходной с приведенными на фиг. 1, 6, 8, 10 или 15. В одном варианте осуществления форма C характеризуется рентгенограммой XRPD, по существу сходной с приведенными на фиг. 1 или фиг. 2.
В одном варианте осуществления форма C образуется в виде двулучепреломляющих частиц, что обнаруживается с помощью PLM. В одном варианте осуществления форма A образуется в виде, представленном на фиг. 25.
В одном варианте осуществления форма C характеризуется эндотермическим проявлением с началом от примерно 136°C до примерно 140°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма C характеризуется эндотермическим проявлением с началом примерно при 136°C при определении с помощью DSC. В одном варианте осуществления форма C характеризуется термограммой DSC, по существу сходной с приведенной на фиг. 3.
В одном варианте осуществления форма C характеризуется потерей массы, равной примерно 0,18%, при температуре от примерно 33°C до примерно 150°C, при определении с помощью TGA.
В одном варианте осуществления форма C является негигроскопичной. В одном варианте осуществления форма C характеризуется негигроскопичностью при влажности от 0 до 80%RH при температуре от 25°C до 45°C (например, поглощением воды, равным менее 0,2% мас./мас.). В одном варианте осуществления форма C характеризуется изотермой DVS при 25°C и RH вплоть до 95%, по существу сходной с приведенной на фиг. 21. В одном варианте осуществления рентгенограмма XRPD формы C не меняется вследствие воздействия при эксперименте DVS при 25°C и RH вплоть до 95%. В одном варианте осуществления рентгенограмма XRPD формы C после DVS при 25°C и RH вплоть до 95% по существу сходна с приведенной на фиг. 22.
В одном варианте осуществления форма C стабильна при разных условиях хранения. В одном варианте осуществления форма C стабильна при температуре, равной от примерно 20°C до примерно 250°C, от примерно 20°C до примерно 200°C, от примерно 20°C до примерно 180°C, от примерно 20°C до примерно 160°C, от примерно 20°C до примерно 140°C, от примерно 20°C до примерно 120°C, от примерно 20°C до примерно 100°C, от примерно 20°C до примерно 80°C, от примерно 20°C до примерно 60°C или от примерно 20°C до примерно 40°C, в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма C стабильна при влажности от примерно 60%RH до примерно 98%RH (например, 75%RH или 96%RH) в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма C стабильна при условиях окружающей среды в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма C стабильна при 20-90°C/60%-98%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, одного месяца, двух месяцев, трех месяцев, четырех месяцев, шести месяцев или одного года. В одном варианте осуществления форма C стабильна при 25°C/60%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель. В одном варианте осуществления форма C стабильна при 40°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель. В одном варианте осуществления форма C стабильна при 55°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель. В одном варианте осуществления полученные с помощью HPLC данные для чистоты, представленные в виде выраженной в процентах доли площади пика (LCAP), показывают, что чистота формы C, представленная в виде выраженной в процентах площади пика, не уменьшается значительно при выбранных условиях, в указанные моменты времени в течение проводимого в течение 8 недель исследования, что показано в приведенной ниже таблице:
Таблица 6: Данные HPLC для формы C
В одном варианте осуществления форма C не характеризуется изменением физической формы при условиях окружающей среды в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 34. В одном варианте осуществления форма C не характеризуется изменением физической формы при 25°C/60%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 35. В одном варианте осуществления форма C не характеризуется изменением физической формы при 40°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 36. В одном варианте осуществления форма C не характеризуется изменением физической формы при 55°C/75%RH в течение не менее одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или восьми недель, как представлено на фиг. 37.
В одном варианте осуществления форма C нерастворима в водном растворе. В одном варианте осуществления форма C нерастворима в водном растворе (например, воде) при комнатной температуре и при нагревании до 50°C (например, <1 мг/мл). В одном варианте осуществления форма C растворима в метаноле, этаноле, изопропаноле, ацетоне, MIBK, этилацетате, изопропилацетате, тетрагидрофуране, 2-Me-THF, 1,4-диоксане, ацетонитриле, дихлорметане, хлороформе и толуоле, и в их смеси при комнатной температуре и при нагревании до 50°C (например, >1 мг/мл). В одном варианте осуществления форма C нерастворима в н-гептане и воде при комнатной температуре и при нагревании до 50°C (например, <1 мг/мл). В одном варианте осуществления форма C нерастворима в растворе MTBE при комнатной температуре, но растворима при нагревании до 50°C.
В одном варианте осуществления форма C является ангидратом.
В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в растворителе. В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A метаноле, этаноле, изопропаноле, ацетоне, MIBK, этилацетате, изопропилацетате, тетрагидрофуране, 2-Me-THF, диоксане, ацетонитриле, дихлорметане, хлороформе, толуоле, гептане, воде или в их смеси. В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси хлороформ/MTBE (1:3). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси метанол/вода (1:3). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси ацетон/гептан (1:3). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси тетрагидрофуран/толуол (1:3). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси диоксан/изопропанол (1:3). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси этанол/дихлорметан (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси ацетонитрил/этилацетат (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси этилацетат/гептан (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси ацетонитрил/вода (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси дихлорметана/MTBE (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси MIBK/толуол (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси 2-Me-THF/изопропилацетат (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси ацетонитрил/изопропанол (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси этилацетат/толуол (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси метанол/гептан (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси ацетон/вода (1:1). В одном варианте осуществления форму C получают путем суспендирования соединения A в смеси тетрагидрофуран/MTBE (1:1). В одном варианте осуществления суспендирование проводят при комнатной температуре. В одном варианте осуществления суспендирование проводят при непрерывном перемешивании. В одном варианте осуществления суспендирование соединения A в хлороформе дает смесь формы B и формы C. В одном варианте осуществления форму C суспендируют в ацетонитриле, этилацетате, MIBK, дихлорметане, изопропаноле, толуоле, изопропилацетате или гептане при 50°C. В одном варианте осуществления затравку формы C добавляют до суспендирования.
В одном варианте осуществления форму C получают с помощью диффузии паров в твердую форму. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам растворителя возможности взаимодействовать с твердой формой соединения A. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам растворителя возможности взаимодействовать с соединением A в течение определенного периода времени. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам растворителя возможности взаимодействовать с твердой формой соединения A в течение 1 дня. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам растворителя возможности взаимодействовать с твердой формой соединения A в течение 2 дней. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам растворителя возможности взаимодействовать с твердой формой соединения A в течение 3 дней. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам растворителя возможности взаимодействовать с твердой формой соединения A в течение 4 дней. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам растворителя возможности взаимодействовать с твердой формой соединения A в течение 5 дней. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам растворителя возможности взаимодействовать с твердой формой соединения A в течение 6 дней. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам растворителя возможности взаимодействовать с твердой формой соединения A в течение 7 дней. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам растворителя возможности взаимодействовать с твердой формой соединения A при комнатной температуре. В одном варианте осуществления форму C получают путем выпаривания паров из твердой формы, если растворителем является дихлорметан, этилацетат, MTBE, ацетонитрил или DMF.
В одном варианте осуществления форму C получают с помощью диффузии паров в жидкость. В одном варианте осуществления форму C получают путем предоставления парам антирастворителя возможности диффундировать в концентрированный раствор соединения A в растворителе. В одном варианте осуществления растворителем является дихлорметан и антирастворителем является ацетон.
В одном варианте осуществления форму C получают путем медленного охлаждения раствора соединения A.
В одном варианте осуществления форму C получают путем охлаждения раствора соединения A в толуоле или MIBK. В одном варианте осуществления форму C получают путем медленного охлаждения раствора соединения A в смеси растворителей. В одном варианте осуществления форму C получают путем медленного охлаждения раствора соединения A в смеси метанола и толуола. В одном варианте осуществления метанол и толуол смешивают в отношении, составляющем примерно 1:3.
В одном варианте осуществления форму C получают из соединения A с помощью вызванной полимером кристаллизации. В одном варианте осуществления форму C получают путем кристаллизации раствора соединения A в растворителе в присутствии полимера. В одном варианте осуществления форму C получают путем кристаллизации раствора соединения A в растворителе, выбранном из группы, включающей метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил, хлороформ, этилацетат, MIBK, изопропанол и толуол, в присутствии полимера. В одном варианте осуществления форму C получают путем кристаллизации раствора соединения A в присутствии полимера, выбранного из группы, включающей ацетат-сукцинат гипромеллозы (HPMC-AS), метилцеллюлозу (MC), поливинилпирролидон/винилацетат (PVP-VA), поливиниловый спирт (PVA) и поливинилпирролидон (PVP). В одном варианте осуществления форму C получают путем кристаллизации раствора соединения A в метаноле в присутствии HPMC-AS. В одном варианте осуществления форму C получают путем кристаллизации раствора соединения A в ацетонитриле в присутствии HPMC-AS. В одном варианте осуществления форму C получают путем кристаллизации раствора соединения A в этилацетате в присутствии PVA. В одном варианте осуществления смесь формы C полиморфа и аморфного соединения A получают путем кристаллизации раствора соединения A в этаноле в присутствии MC. В одном варианте осуществления смесь формы C полиморфа и аморфного соединения A получают путем кристаллизации раствора соединения A в ацетоне в присутствии PVP-VA. В одном варианте осуществления смесь формы C полиморфа и аморфного соединения A получают путем кристаллизации раствора соединения A в хлороформе в присутствии PVP-VA. В одном варианте осуществления смесь формы C полиморфа и аморфного соединения A получают путем кристаллизации раствора соединения A в MIBK в присутствии PVP. В одном варианте осуществления смесь формы C полиморфа и аморфного соединения A получают путем кристаллизации раствора соединения A в изопропаноле в присутствии HPMC-AS. В одном варианте осуществления смесь формы C полиморфа и аморфного соединения A получают путем кристаллизации раствора соединения A в толуоле в присутствии MC.
Термины "кристаллические полиморфы", "полиморфы кристалла", "формы кристалла", "полиморфы" или "полиморфные формы" означает структуры кристалла, когда соединение (например, его свободное основание, соли или сольваты) может кристаллизоваться в разных кристаллических упаковках, причем все они обладают одинаковым элементным составом. Разные кристаллические формы обычно обладают разными рентгенограммами, инфракрасными спектрами, температурами плавления, плотностью, формой кристалла, оптическими и электрическими характеристиками, стабильностями и растворимостями. Растворитель для кристаллизации, скорость кристаллизации, температура при хранении и другие факторы могут привести к преобладанию одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений можно получить путем кристаллизации при разных условиях. Кроме того, может проявляться полиморфизм кристалла, но это не является ограничивающим, поскольку любая кристаллическая форма может быть одной кристаллической формой или смесью кристаллических форм, или безводной или гидратированной кристаллической формой.
Различия физических характеристик полиморфов являются следствием разного расположения или конформаций молекул в кристаллической решетке и могут влиять на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность (важна для составления и производства продукта) и скорость растворения (важный фактор для биодоступности). Различия в стабильности могут быть вызваны различиями в химической реакционной способности (например, специфическим окислением, так что дозированная форма, когда она состоит из одного полиморфа, обесцвечивается быстрее, чем когда она состоит из другого полиморфа) или механических характеристиках (например, таблетки крошатся при хранении, когда благоприятный с кинетической точки зрения полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или обоими различиями (например, когда таблетки одного полиморфа более склонны к распаду при высокой влажности). Вследствие различий растворимости/растворения в крайнем случае некоторые полиморфные переходы могут привести к утрате активности или, в другом крайнем случае, к токсичности. Кроме того, физические характеристики кристалла могут быть важны для обработки, например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты или его может быть затруднительно фильтровать и отмывать от примесей (например, форма частиц и распределение частиц по размерам у разных полиморфов могут быть разными).
Термин "аморфная форма" означает некристаллическую твердую форму вещества.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (например, их свободные основания и соли, и аморфные формы, кристаллические формы и полиморфы), могут находиться в гидратированной или негидратированной (безводной) форме или в виде сольватов с молекулами другого растворителя, или в несольватированной форме. Неограничивающие примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты, дигидраты и т. п. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты с DMSO, полусольваты с DMSO и т. п.
Все формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, входят в его объем в смеси или в чистой, или по существу в чистой форме, включая кристаллические формы рацемических смесей и кристаллические формы отдельных изомеров.
Полиморфы вещества можно получить по различным методикам, известным в данной области техники. Такие методики включают, но не ограничиваются только ими, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из растворителя, десольватацию, быстрое испарение, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию паров и сублимацию.
Методики определение характеристик твердых форм соединения, таких как полиморфы, включают, но не ограничиваются только ими, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеновскую порошковую дифрактометрию (XRPD), рентгеновскую дифрактометрию монокристаллов, колебательную спектроскопию (например, IR спектроскопию и спектроскопию комбинационного рассеяния), TGA, DTA, DVS, твердофазный NMR, высокотемпературную оптическую микроскопию, сканирующую электронную микроскопию (SEM), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размеров частиц (PSA), анализ площади поверхности, исследования растворимости и растворения.
При использовании в настоящем изобретении термин "сольват" означает формы с присоединением растворителя, которые содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии обладают способностью захватывать молекулы растворителя в постоянном молярном отношении и таким образом образовывать сольват. Если растворителем является вода, образовавшийся сольват является гидратом, если растворителем является спирт, образовавшийся сольват является алкоголятом. Гидраты образуются путем объединения одной или большего количества молекул воды с одним из соединений, в котором вода остается в своем молекулярном состоянии, как H2O, такое объединение становится способным к образованию одного или большего количества гидратов. Например, сольват может представлять собой сольват с DMSO, сольват с дихлорметаном (DCM), сольват с метилэтилкетоном (MEK) или сольват с тетрагидрофураном (THF).
При использовании в настоящем изобретении термины "несольватированная" или "десольватированная" означает твердую форму (например, кристаллические формы, аморфные формы и полиморфы) вещества, которая не содержит растворителя.
При использовании в настоящем изобретении термин "чистое" означает наличие примерно 90-100%, предпочтительно 95-100%, более предпочтительно 98-100% (мас./мас.) или 99-100% (мас./мас.) чистого соединения; например, содержится менее примерно 10%, менее примерно 5%, менее примерно 2% или менее примерно 1% примеси. Такие примеси включают, например, продукты разложения, продукты окисления, растворители и/или другие нежелательные примеси.
При использовании в настоящем изобретении соединение является "стабильным", если не наблюдается значительное количество продуктов разложения при условиях постоянной влажности (например, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% и 95% RH), воздействии света и при температурах (например, выше 0°C, например, равных 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C и 70°C) в течение некоторого периода времени (например, одной недели, двух недель, трех недель и четырех недель). Соединение не считается стабильным при условии, когда образуются обусловленные разложением примеси или начинает увеличиваться выраженная в процентах площадь (например, AUC (площадь под кривой), определенная с помощью HPLC), соответствующая имеющимся примесям. Степень увеличения разложения в зависимости от времени важна для определения стабильности соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение менее стабильно, если оно обладает высокой гигроскопичностью (т. е. склонностью поглощать воду во влажной среде). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления стабильность соединения можно определить путем оценки его гигроскопичности. Соединение является более гигроскопичным, если при одинаковых условиях хранения (например, при одинаковой влажности и/или температуре) оно поглощает большее количество воды, чем другое соединение.
При использовании в настоящем изобретении термин "смешивание" означает объединение, перемешивание, встряхивание или взбалтывание. Термин "перемешивание" означает смешивание, встряхивание, или взбалтывание.
Если явно не указано иное, термины "приблизительно" и "примерно" являются синонимами. В одном варианте осуществления "приблизительно" и "примерно" означает указанное количество, значение или продолжительность ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 2%, ± 1% или ± 0,5%. В другом варианте осуществления "приблизительно" и "примерно" означает указанное количество, значение или продолжительность ± 10%, ± 8%, ± 6%, ± 5%, ± 4% или ± 2%. В еще одном варианте осуществления "приблизительно" и "примерно" означает указанное количество, значение или продолжительность ±5%. В еще одном варианте осуществления "приблизительно" и "примерно" означает указанное количество, значение или продолжительность ± 2% или ± 1%.
Если термины "приблизительно" и "примерно" используются при указании пиков XRPD, эти термины относятся к указанному пику на порошковой рентгенограмме ± 0,3°2θ, ± 0,2°2θ или ± 0,1°2θ. В другом варианте осуществления термины "приблизительно" и "примерно" относятся к указанному пику на порошковой рентгенограмме ± 0,2°2θ. В другом варианте осуществления термины "приблизительно" и "примерно" относятся к указанному пику на порошковой рентгенограмме ± 0,1°2θ.
Если термины "приблизительно" и "примерно" используются при указании температуры или диапазона температуры, эти термины относятся к указанной температуре или диапазону температуры ± 5°C, ± 2°C или ± 1°C. В другом варианте осуществления термины "приблизительно" и "примерно" относятся к указанной температуре или диапазону температуры ± 2°C.
Методики и анализы
Синтез соединения A
Стандартные методики и процедуры синтеза для получение органических молекул и превращения функциональных групп и операций с ними, включая использование защитных групп, можно взять из соответствующей научной литературы или из стандартных учебных пособий для этой области техники. Хотя и без ограничений одним или несколькими источниками, признанные учебные пособия по органическому синтезу включают: Smith, M. B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; и Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd; John Wiley & Sons: New York, 1999.
Методики получения свободного основания соединения A описаны в патентах U.S. №№ 7300931, 7851470 и 7939529, полные содержания которых включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Порошковая дифрактометрия (XRPD)
XRPD анализ проводят с использованием дифрактометра, работающего в режиме отражения. Положение 2-тета калибруют по стандарту до проведения эксперимента.
Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ (TGA)
Термогравиметрический анализ (TGA) проводят в открытой чашке с использованием термогравиметрического анализатора. Образец нагревают от комнатной температуры до 300°C и в течение этого времени регистрируют изменение массы образца.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) проводят в герметизированной чашке с использованием дифференциального сканирующего калориметра. Образец и эталон нагревают от комнатной температуры до 300°C и регистрируют изменение теплового потока.
Динамическая сорбция паров (DVS)
Динамическую сорбцию паров (DVS) исследовали с использованием SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic. Исследование проводили при 25°C, причем RH меняли от 0% до 95% с шагом 10% в диапазоне 0%RH-90%RH и с шагом 5% вплоть до 95%RH. Изменение массы после каждого увеличения или уменьшения RH регистрировали в процентах от исходной массы исходного вещества.
Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC)
Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили для определения химической стабильности форм A, B и C соединения A после хранения при разных условиях с использованием системы Agilent 1100 с DAD. Химическую стабильность определяли путем измерения и сопоставления выраженной в процентах площади пика материала в разные моменты времени.
Определение растворимости
Определяют растворимость твердых форм, предлагаемых в настоящем изобретении, в разных растворителях. Растворитель добавляют к образцу, пока полный объем не становится равным 100 мкл, затем с шагом по 100 мкл, пока образец не растворится или концентрация не станет равной менее <1,0 мг/мл. Затем рассчитывают приближенную растворимость.
Методики скрининга полиморфов
Суспендирование
Соединение A суспендируют в растворителе и перемешивают. Затем твердые вещества, полученные путем суспендирования, отделяют и анализируют по различным методикам изучения твердых веществ, таким как XRPD.
Добавление антирастворителя
Готовят концентрированные исходные растворы соединения A в разных растворителях. Раствор перемешивают и для инициирования осаждения быстро добавляют антирастворитель. Затем твердые вещества отделяют и анализируют по различным методикам изучения твердых веществ, таким как XRPD.
Медленное охлаждение
Готовят концентрированные исходные растворы соединения A в разных растворителях, их нагревают и медленно охлаждают для инициирования осаждения. Затем твердые вещества отделяют и анализируют по различным методикам изучения твердых веществ, таким как XRPD.
Диффузия паров в жидкость
Концентрированные исходные растворы соединения A в разных растворителях готовят во внутренней чашке, которую помещают в герметизируемую более крупную чашку, содержащую антирастворитель. Затем твердые вещества отделяют и анализируют по различным методикам изучения твердых веществ, таким как XRPD.
Диффузия паров в твердую форму
Образец соединения A готовят во внутренней чашке, которую помещают в герметизируемую более крупную чашку, содержащую летучий растворитель и герметизируют. Систему поддерживают при комнатной температуре, позволяя парам растворителя взаимодействовать с твердым веществом. Затем твердые вещества отделяют и анализируют по различным методикам изучения твердых веществ, таким как XRPD.
Вызванная полимером кристаллизация
Образец соединения A готовят в стеклянном флаконе. Затем для растворения образца добавляют заранее заданное количество выбранного растворителя, затем добавляют полимер. Затем твердые вещества отделяют и анализируют по различным методикам изучения твердых веществ, таким как XRPD.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, твердые формы, аморфные формы, кристаллические формы и полиморфы соединения A) в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает твердую форму соединения A, предлагаемого в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый эксципиент, где фармацевтическую композицию готовят для местного применения.
"Фармацевтическая композиция" является препаратом, содержащим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в форме, подходящей для введения субъекту. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в объемной или в разовой дозированной форме. Разовая дозированная форма является любой из различных форм, включая, например, капсулу, мешок для внутривенного введения, таблетку, аэрозольный ингалятор или флакон с одним насосом. Количество активного ингредиента (например, препарата из одного или большего количества раскрытых соединений) в разовой дозе композиции представляет собой эффективное количество, и оно меняется в зависимости от конкретного проводимого лечения. Специалист в данной области техники должен понимать, что иногда необходимо провести стандартные изменения дозировки в зависимости от возраста и состояния пациента. Дозировка также зависит от пути введения. Предполагаются разные пути, включая местное, пероральное, пульмональное, ректальное, парентеральное, трансдермальное, подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, ингаляционное, трансбуккальное, сублингвальное, внутриплевральное, внутриоболочечное, интраназальное введение и т. п. Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, примочки, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. В одном варианте осуществления активные соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами.
При использовании в настоящем изобретении выражение "фармацевтически приемлемый" относится к таким соединениям, материалам, композициям, носителям, и/или дозированным формам, которые по результатам тщательной медицинской клинической оценки пригодны для применения в соприкосновении с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном отношением польза/риск.
"Фармацевтически приемлемый эксципиент" означает эксципиент, который применим для производства фармацевтической композиции, который обычно безопасен, нетоксичен и не являются биологически или в ином отношении нежелательным и включает эксципиент, который является приемлемым для применения в ветеринарии, а также для применения в фармацевтике для людей. "Фармацевтически приемлемый эксципиент" при использовании в описании и формуле изобретения включает один и более, чем один такой эксципиент.
Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, готовят так, чтобы она была применима для назначенного пути введения. Примеры путей введения включают парентеральное (например, внутривенное), внутрикожное, подкожное, пероральное (например, ингаляционное), трансдермальное, местное и трансмукозальное введение. Растворы или суспензии, использующиеся для парентерального, внутрикожного или подкожного введения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, вода для инъекции, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; бактерицидные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатные агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Значение pH можно регулировать кислотами или основаниями, такими как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Парентеральный препарат можно поместить в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы со множеством доз, изготовленные из стекла или пластмассы.
Соединение или фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно ввести субъекту по многим из хорошо известных методик, в настоящее время использующихся для лечения. Например, для лечения раковых заболеваний, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить путем инъекции непосредственно в опухоли, вводить путем инъекции в кровоток или полости тела, принимать перорально или вводить через кожу с помощью пластырей. Выбранная доза должна быть достаточна для проведения эффективного лечения, но не столь высока, чтобы вызвать неприемлемые побочные эффекты. За статусом патологического состояния (например, рака, предрака и т. п.) и состоянием здоровья пациента предпочтительно тщательно следить во время и в течение разумного периода после лечения.
Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, также можно приготовить для местного применения. Композиции для местного применения можно вводить в пораженный участок тела субъекта, такой как кожа. Пораженный участок кожи может находиться в одном или большем количестве положений, независимо выбранных из группы, включающей волосистую часть головы, лоб, предплечье, лицо, нос, уши, веки, губы, шею, плечи, руки, туловище, ноги и ступни. В одном варианте осуществления может быть более одного пораженного участка. В одном варианте осуществления может быть более одного пораженного участка, расположенного в одном или большем количестве положений, независимо выбранных из группы, включающей волосистую часть головы, лоб, предплечье, лицо, нос, уши, веки, губы, шею, плечи, руки, туловище, ноги и ступни.
Термин "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении означает количество фармацевтического средства для лечения, облегчения протекания или предупреждения выявленного заболевания или патологического состояния или для оказания выявляемого терапевтического или ингибирующего воздействия. Воздействие можно зарегистрировать по любой методике анализа, известной в данной области техники. Точное эффективное количество для субъекта зависит от массы тела субъекта, размера и состояния здоровья; природы и степени тяжести патологического состояния; и лекарственного средства или комбинации лекарственных средств, выбранных для введения. Терапевтически эффективные количества для конкретного случая можно определить с помощью стандартных исследований, которые входят в компетенцию и квалификацию практикующего врача. В предпочтительном объекте заболеванием или патологическим состоянием, подвергающимся лечению, является рак. В другом объекте заболеванием или патологическим состоянием, подвергающимся лечению, является пролиферативное клеточное нарушение.
Для любого соединения терапевтически эффективное количество можно определить в начале по данным анализов с использованием клеточных культур, например, опухолевых клеток, или с помощью экспериментальных моделей на животных, обычно крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Экспериментальную модель на животном также можно использовать для определения подходящего диапазона концентрации и пути введения. Затем такую информацию можно использовать для определения подходящих доз и путей введения для людей. Терапевтическую/профилактическую эффективность и токсичность можно определить по стандартным фармацевтическим процедурам с использованием клеточных культур или экспериментальных моделей на животных, например, ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции) и LD50 (доза, летальная для 50% популяции). Отношение токсичной дозы к терапевтической представляет собой терапевтический индекс и его можно представить, как отношение LD50/ED50. Фармацевтические композиции, которые обладают большими терапевтическими индексами, являются предпочтительными. Дозировка может меняться в этом диапазоне в зависимости от использующейся дозированной формы, чувствительности пациента и пути введения.
Дозировку и введение регулируют для обеспечения достаточных содержаний активного средства (средств) или для поддержания желательного эффекта. Факторы, которые можно принять во внимание, включают тяжесть патологического состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, массу тела и пол субъекта, диету, время и частоту введения, комбинацию (комбинации) лекарственных средств, чувствительность к воздействию и переносимость/реакцию на лечение. Фармацевтические композиции продолжительного действия можно вводить раз в 3-4 дня, раз в неделю или раз в 2 недели в зависимости от периода полувыведения и клиренса конкретного препарата.
Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить общеизвестным образом, например, по методикам обычного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, отмучивания, эмульгирования, капсулирования, включения или лиофилизации. Фармацевтические композиции можно приготовить обычным образом с использованием одного или большего количества фармацевтически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и/или вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, которые можно использовать фармацевтически. Разумеется, подходящий состав зависит от выбранного пути введения.
Фармацевтические композиции, применимые для инъекции, включают стерильные водные растворы (если они растворимы в воде) или дисперсии и стерильные порошки для незапланированного производства стерильных растворов или дисперсии для инъекции. Для внутривенного введения, подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, кремофор EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и должна быть жидкой в такой степени, чтобы ее можно было легко вводить шприцем. Она должна быть стабильной при условиях производства и хранения и должна быть защищена от разлагающего воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или диспергирующая среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т. п.) и подходящие их смеси. Надлежащую сыпучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и путем использования поверхностно-активных веществ. Предупреждение воздействия микроорганизмов можно обеспечить с помощью различных антибактериальных и фунгицидных средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т. п. Во многих случаях в композицию предпочтительно включать изотонические агенты, например, сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, хлорид натрия. Пролонгированное всасывание при инъекции композиций можно обеспечить путем включения в композицию агента, который задерживает всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекции можно получить путем включения активного соединения в необходимом количестве в подходящем растворителе, при необходимости с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии получают путем введения активного соединения в стерильный разбавитель, который содержит базовую среду для дисперсии и необходимые другие ингредиенты из числа перечисленных выше. В случае стерильных порошков для производства стерильных растворов для инъекции, методиками производства являются вакуумная сушка и сушка вымораживанием, которые дают порошок активного ингредиента с добавлением любого дополнительного ингредиента из его раствора, полученного ранее стерилизацией фильтрованием.
Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или пищевой фармацевтически приемлемый носитель. Их можно поместить в желатиновые капсулы или спрессовать в таблетки. Для проведения перорального терапевтического введения активное соединение можно вводить с эксципиентами и использовать в форме таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции также можно получить с использованием жидкого носителя для применения в качестве полоскания для рта, когда соединение в жидком носителе вводят перорально и взбалтывают во рту и сплевывают или проглатывают. В качестве части композиции можно включать фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные материалы. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т. п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений сходной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхляющий агент, такой как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или Sterotes; агент, придающий скользкость, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или вкусовое вещество, такое как ароматизатор с привкусом мяты перечной, метилсалицилат или ароматизатор с привкусом апельсина.
Для введения путем ингаляции соединения доставляют в форме аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или дозатора, который содержит подходящий пропеллент, например, газ, такой как диоксид углерода, или небулайзера.
Системное введение также можно проводить трансмукозальными или трансдермальными средствами. Для трансмукозального или трансдермального введения в препарате используют средства, обеспечивающие проницаемость, подходящие для барьера, через который они проходят. Такие средства, обеспечивающие проницаемость обычно известны в данной области техники и включают, например, для трансмукозального введения, моющие средства, соли желчной кислоты и производные фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение можно проводить путем использования назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения активные соединения включают в мази, бальзамы, гели или кремы, обычно известные в данной области техники.
Активные соединения могут быть получены с фармацевтически приемлемыми носителями, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, с получением препарата регулируемого выделения, включая имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Можно использовать биологически разрушающиеся, биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полиуксусная кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Методики получения таких препаратов очевидны для специалистов в данной области техники. Материалы также можно приобрести. Липосомные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки, содержащие моноклональные антитела к вирусным антигенам) также можно использовать в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно приготовить по методикам, известным специалистам в данной области техники, например, описанным в патенте U.S. № 4522811.
Для обеспечения легкого введения и равномерности дозирования особенно полезно приготовление пероральной или парентеральной композиции в виде разовой дозированной формы. Разовая дозированная форма при использовании в настоящем изобретении означает отдельные порции, в качестве разовых дозированных форм пригодные для подвергающегося лечению субъекта; каждая порция содержит заранее заданное количество активного соединения, по расчету обеспечивающее желательный терапевтический эффект, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификации для разовых дозированных форм, предлагаемых в настоящем изобретении, определяются уникальными характеристиками активного соединения и конкретным планируемым терапевтическим эффектом и зависят от них.
При использовании для лечения дозировки фармацевтических композиций, использующихся в соответствии с настоящим изобретением, наряду с другими факторами, влияющими на выбранную дозировку, меняются в зависимости от средства, возраста, массы тела и клинического состояния подвергающегося лечению пациента и опыта и решения клинициста или практикующего врача, назначающего лечение. Обычно доза должна быть достаточной для замедления и предпочтительно ремиссии роста опухолей и также предпочтительно, чтобы она вызывала полную ремиссию рака. Дозировки могут находиться в диапазоне от примерно 0,01 мг/кг/сутки до примерно 5000 мг/кг/сутки. Эффективное количество фармацевтического средства является таким, которое обеспечивает объективно обнаруживаемое улучшение, которое отмечает клиницист или другой квалифицированный наблюдатель. Например, ремиссию опухоли у пациента можно определить по диаметру опухоли. Уменьшение диаметра опухоли свидетельствует о ремиссии. На ремиссию также указывает то, что после прекращения лечения опухоль не появляется повторно. При использовании в настоящем изобретении термин "эффективная доза" означает количество активного соединения, необходимое для проявления желательного биологического эффекта у субъекта или клетки.
Фармацевтические композиции можно помещать в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями для введения.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят местно, перорально, назально, трансдермально, пульмонально, ингаляционно, трансбуккально, сублингвально, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально, внутриплеврально, внутриоболочечно и парентерально. В одном варианте осуществления соединение вводят перорально. Специалист в данной области техники должен знать преимущества некоторых путей введения.
Методики производства и введения раскрытых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в публикации Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). В одном варианте осуществления соединения, описанные в настоящем изобретении, используют в фармацевтически препаратах в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Соединения содержатся в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения желательных доз в диапазоне, описанном в настоящем изобретении.
Все содержания в процентах и отношения, использующиеся в настоящем изобретении, если не указано иное, являются массовыми. Другие особенности и преимущества настоящего изобретения очевидны из различных примеров. Приведенные примеры иллюстрируют различные компоненты и методологию, использующиеся при практическом осуществлении настоящего изобретения. Примеры не ограничивают настоящее изобретение. На основе настоящего изобретения специалист может определить и использовать другие компоненты и методологию, использующиеся при практическом осуществлении настоящего изобретения.
Способы лечения
Настоящее изобретение относится к способам лечения пролиферативного клеточного нарушения у нуждающегося в этом субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, твердые формы, аморфные формы, кристаллические формы или полиморфы). Настоящее изобретение также относится к способам защиты от пролиферативного клеточного нарушения у нуждающегося в этом субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (например, твердые формы, аморфные формы, кристаллические формы или полиморфы). Пролиферативное клеточное нарушение может представлять собой рак или предраковое патологическое состояние. Настоящее изобретение также относится к применению одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для производства лекарственного средства, применимого для лечения или предупреждения пролиферативного клеточного нарушения.
При использовании в настоящем изобретении "нуждающийся в этом субъект" является субъектом, у которого имеется пролиферативное клеточное нарушение, или субъектом, у которого имеется риск развития пролиферативного клеточного нарушения, повышенный по сравнению с популяцией в целом. У нуждающегося в этом субъекта может быть предраковое патологическое состояние. "Субъект" включает млекопитающее. Млекопитающим может быть любое млекопитающее, например, человек, примат, птица, мышь, крыса, домашняя птица, собака, кошка, корова, лошадь, коза, верблюд, овца или свинья. Предпочтительно, если млекопитающим является человек.
При использовании в настоящем изобретении термин "пролиферативное клеточное нарушение" означает патологические состояния, при которых бесконтрольный или аномальный рост клеток, или оба процесса могут привести к развитию нежелательного патологического состояния или заболевания, которое может быть раковым или нераковым, например, псориатического патологического состояния. При использовании в настоящем изобретении термины "псориатическое патологическое состояние" или "псориаз" означают нарушения, включающие гиперпролиферацию кератиноцитов, инфильтрацию воспалительных клеток и изменение цитокинов. Пролиферативное клеточное нарушение включает предрак или предраковое патологическое состояние. Пролиферативное клеточное нарушение включает рак. Типичные пролиферативные клеточные нарушения включает множество патологических состояний, в которых разрегулировано деление клеток. Типичное пролиферативное клеточное нарушение включает, но не ограничивается только ими, неоплазии, доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли, предраковые патологические состояния, опухоли in situ, капсулированные опухоли, метастазирующие опухоли, несóлидные опухоли, сóлидные опухоли, иммунологические опухоли, гематологические опухоли, разные типы рака, карциномы, лейкозы, лимфомы, саркомы и быстро делающиеся клетки. Термин "быстро делающаяся клетка" при использовании в настоящем изобретении определяется, как любая клетка, которая делится со скоростью, превышающей ожидаемую или наблюдающуюся для соседних или находящихся рядом клеток в той же ткани.
Термин "рак" включает сóлидные опухоли, а также, гематологические опухоли и/или злокачественные опухоли. "Предраковая клетка", это клетка, свидетельствующая о пролиферативном клеточном нарушении, которое представляет собой предрак или предраковое патологическое состояние. "Раковая клетка", это клетка, свидетельствующая о пролиферативном клеточном нарушении, которое представляет собой рак.
Типичные нераковые патологические состояния или нарушения включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит; воспаление; аутоиммунное заболевание; лимфопролиферативные патологические состояния; акромегалия; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру, другие артритические патологические состояния; сепсис; септический шок; эндотоксический шок; грамотрицательный сепсис; синдром токсического шока; астму; респираторный дистресс-синдром у взрослых; хроническое обструктивное заболевание легких; хроническое воспаление легких; воспалительную болезнь кишечника; болезнь Крона; псориаз; экзему; актиничный кератоз; актиничный кератоз (солнечный кератоз); ихтиоз; атопический дерматит; язвенный колит; фиброз поджелудочной железы; фиброз печени; острые и хронические заболевание почек; синдром раздраженной толстой кишки; лихорадку; рестеноз; малярию головного мозга; удар и ишемическое повреждение; черепно-мозговую травму; болезнь Альцгеймера; болезнь Гентингтона; болезнь Паркинсона; острую и хроническую боль; аллергический ринит; аллергический конъюнктивит; хроническую сердечную недостаточность; острый коронарный синдром; кахексию; малярию; проказу; лейшманиоз; болезнь Лайма; синдром Рейтера; острый синовит; мышечную дегенерацию, бурсит; тендинит; теносиновит; синдром межпозвоночного диска с грыжей, разрывом или ущемлением; остеопетроз; тромбоз; рестеноз; силикоз; саркоз легких; заболевания, связанные с резорбцией костей, такие как остеопороз; реакцию "трансплантат против хозяина"; рассеянный склероз; волчанку; фибромиалгию; AIDS (синдром приобретенного иммунодефицита) и другие вирусные заболевания, такие как опоясывающий герпес, простой герпес I или II, вирус гриппа и цитомегаловирус; и сахарный диабет.
Типичные типы рака включают, но не ограничиваются только ими, адренокортикальную карциному, связанные с AIDS раковые заболевания, связанную с AIDS лимфому, рак прямой кишки, аноректальный рак, рак анального канала, аппендикулярный рак, астроцитому мозжечка у детей, астроцитому головного мозга у детей, базально-клеточную карциному, рак кожи (не меланома), рак желчевыводящей системы, внепеченочный рак желчных протоков, внутрипеченочный рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак мочевого пузыря, рак костей и суставов, остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому, рак головного мозга, опухоль головного мозга, глиому ствола головного мозга, астроцитому мозжечка, астроцитому мозжечка/злокачественную глиому, эпендимому, медуллобластому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиому зрительных нервов и гипоталамической области, рак молочной железы, аденому бронхов/карциноиды, карциноидную опухоль, желудочно-кишечную опухоль, рак нервной системы, лимфому нервной системы, рак центральной нервной системы, лимфому центральной нервной системы, рак шейки матки, раковые заболевания у детей, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, хронические миелопролиферативные нарушения, рак толстой кишки, колоректальный рак, кожная T-клеточная лимфома, опухоль лимфоидной ткани, грибовидный микоз, синдром Сезари, рак эндометрия, рак пищевода, внечерепную герминому, внегонадную герминому, внепеченочный рак желчных протоков, рак глаза, внутриглазную меланому, ретинобластому, рак желчного пузыря, рак желудочно-кишечного тракта (желудка), желудочно-кишечную карциноидную опухоль, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), герминому, герминому яичников, трофобластическую опухоль у беременных, рак головы и шеи, печеночно-клеточный рак (рак печени), лимфому Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазную меланому, рак глаза, опухоли островков поджелудочной железы (эндокринной железы), саркому Капоши, рак почки, рак почки, рак гортани, острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, волосатоклеточный лейкоз, рак губы и полости рта, рак легких, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, связанную с AIDS лимфому, неходжкинскую лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы, макроглобулинемию Вальденстрема, медуллобластому, меланому, внутриглазную (глазную) меланому, карциному из клеток Меркеля, злокачественную мезотелиому, мезотелиому, метастатический сквамозный рак шеи, рак полости рта, рак языка, синдром множественных эндокринных неоплазий, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, хронический миелолейкоз, острый миелолейкоз, множественную миелому, хронические миелопролиферативные нарушения, рак носоглотки, нейробластому, рак полости рта, ротоглоточный рак, рак яичников, эпителиальный рак яичников, опухоль яичников с низким потенциалом злокачественности, рак поджелудочной железы, рак островковых клеток поджелудочной железы, рак околоносовых пазух и полости носа, рак паращитовидной железы, рак пениса, рак глотки, феохромоцитому, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, неоплазию плазматических клеток/множественную миелому, плевролегочную бластому, рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почечной лоханки и мочеточника, переходно-клеточный рак, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнной железы, опухоли семейства сарком Юинга, саркому мягкой ткани, рак матки, саркому матки, рак кожи (немеланома), рак кожи (меланома), рак тонкой кишки, саркому мягкой ткани, плоскоклеточную карциному, рак желудочно-кишечного тракта (желудка), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, тестикулярный рак, рак гортани, тимому, тимому и карциному тимуса, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника и других органов мочевой системы, трофобластическая опухоль у беременных, рак мочеточника, рак эндометрия матки, рак тела матки, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вильмса.
Актиничный кератоз, т. е. "AK", является обычным предраковым патологическим состоянием кожи, вызванным чрезмерным воздействием ультрафиолетового излучения. AK проявляется в виде шероховатых, сухих пятен желтовато-коричневого, розового или красного цвета (повреждений), которые часто появляются на частях головы, включая лицо, горло, шею, нос, лоб, уши или губы. AK также проявляется на других частях тела, на которые продолжительное время попадает интенсивный солнечный свет, например, руки, спину и другие участки туловища и ног. AK чаще всего проявляется у индивидуумов с белой кожей, среднего возраста или пожилых. У субъекта, страдающего от AK, может наблюдаться одно повреждение или несколько повреждений. AK может привести к плоскоклеточной карциноме.
При использовании в настоящем изобретении термин "туловище" означает часть субъекта, которая не является рукой, ногой или головой.
Клинические варианты AK включают: классический (или обыкновенный), гипертрофический (или гиперкиратозный), атрофический, AK с роговой кератомой, пигментированный AK, актинический хейлит и бовеноидный AK. Если явно не указано иное, способы, описанные в настоящем изобретении, применимы для всех клинических вариантов, включая перечисленные в настоящем изобретении.
Средства лечения AK включают криохирургию, хирургическое иссечение и/или соскабливание пораженных участков, фотодинамическую терапию и препараты для местного применения (например, кремы, гели, пластыри и т. п.), включающие стероид, фторурацил, диклофенак, имихимод, 5-аминолевулиновую кислоту (Ameluz®). Утвержденным для применения средством лечения AK является пикато (ингенол мебутат)®, гель, содержащий ингенол мебутат (0,015% или 0,05%). Гель наносят на пораженные участки на лице или коже волосистой части головы один раз в день в течение трех последовательных дней (0,015%) или на туловище или конечности один раз в день в течение двух последовательных дней (0,05%).
Известно, что токсическое воздействие на кожу, связанное с применением других средств лечения AK, таких как пикато (ингенол мебутат)®, приводит к нежелательному побочному эффекту или нежелательным реакциям, т. е. местным реакциям кожи (LSRs), которые включают везикуляцию, пустулизацию, эрозию, изъязвление, покраснение, опухание, шелушение, образование чешуек, твердые припухлости, сухость, нагноение и образование волдырей. Другие побочные эффекты включают боль на месте применения, прурит на месте применения, раздражение на месте применения, опухание на месте применения, ощущение жжения на месте применения, инфекцию на месте применения, периорбитальный отек, назофарингит, озноб, боль в горле, обвисшие глаза, опухшие глаза, гипопигментацию, гиперпигментацию и головную боль.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния (например, пролиферативного клеточного нарушения), при котором играет роль тирозинкиназа (например, Src тирозинкиназа), включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей любую из твердых форм соединения A, описанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к твердой форме соединения A, описанной в настоящем изобретении, для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния (например, пролиферативного клеточного нарушения), при котором играет роль тирозинкиназа (например, Src тирозинкиназа), у нуждающегося в этом субъекта.
Настоящее изобретение также относится к твердой форме соединения A, описанной в настоящем изобретении, для применения для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния (например, пролиферативного клеточного нарушения), при котором играет роль тирозинкиназа (например, Src тирозинкиназа), у нуждающегося в этом субъекта.
Настоящее изобретение также относится к применению твердой формы соединения A, описанной в настоящем изобретении, для производства лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния (например, пролиферативного клеточного нарушения), при котором играет роль тирозинкиназа (например, Src тирозинкиназа), у нуждающегося в этом субъекта.
В одном варианте осуществления заболеванием или патологическим состоянием является предрак (например, предраковое патологическое состояние, описанное в настоящем изобретении). В одном варианте осуществления заболеванием или патологическим состоянием является рак (например, раковое патологическое состояние, описанное в настоящем изобретении). В одном варианте осуществления заболеванием или патологическим состоянием является AK.
В одном варианте осуществления твердые формы, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят или используют для введения, или для производства лекарственного средства для введения нуждающемуся в этом субъекту местно.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения актиничного кератоза или псориаза, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества твердых форм, предлагаемых в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления в любом из способов, раскрытых в настоящем изобретении, твердые формы соединения A наносят на пораженный участок субъекта, где пораженным участком является кожа.
В одном варианте осуществления в любом из способов, раскрытых в настоящем изобретении, введение твердых форм соединения A уменьшает количество и/или тяжесть местных реакций кожи или других нежелательных побочных эффектов у субъекта по сравнению с действием других средств лечения актиничного кератоза или псориаза. В одном варианте осуществления другое лечение актиничного кератоза или псориаза включает местное применение ингенол мебутата.
В одном варианте осуществления в любом из способов, раскрытых в настоящем изобретении, введение твердых форм соединения A уменьшает количество субъектов, у которых наблюдаются местные реакции кожи или другие нежелательные побочные эффекты по сравнению с действием других средств лечения актиничного кератоза или псориаза.
В одном варианте осуществления в любом из способов, раскрытых в настоящем изобретении, местная реакция кожи выбрана из группы, включающей везикуляцию, пустулизацию, эрозию, изъязвление, покраснение, опухание, шелушение, образование чешуек, твердые припухлости, сухость, нагноение и образование волдырей.
В одном варианте осуществления в любом из способов, раскрытых в настоящем изобретении, другой побочный эффект выбран из группы, включающей боль на месте применения, прурит на месте применения, раздражение на месте применения, опухание на месте применения, ощущение жжения на месте применения, инфекцию на месте применения, периорбитальный отек, назофарингит, озноб, боль в горле, обвисшие глаза, опухшие глаза, гипопигментацию, гиперпигментацию и головную боль.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к лечению заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем изобретении (например, AK). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к предупреждению заболевания или патологического состояния, описанного в настоящем изобретении (например, AK).
Определения
При использовании в настоящем изобретении "лечение" или "лечить" означает терапию и уход за пациентом для борьбы с заболеванием, патологическим состоянием или нарушением и включает введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для облегчения симптомов или осложнений заболевания, патологического состояния или нарушения, или для устранения заболевания, патологического состояния или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении "предупреждение" или "предупредить" описывает ослабление или прекращение начала симптомов или осложнений заболевания, патологического состояния или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении термин "облегчение" описывает процесс, с помощью которого уменьшается тяжесть признака или симптома нарушения. Важно, что признак или симптом можно облегчить без его устранения. В предпочтительном варианте осуществления введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, приводит к устранению признака или симптома, однако устранение не требуется. Эффективные дозировки предположительно уменьшают тяжесть признака или симптома. Например, признак или симптом нарушения, такого как рак, который может проявиться в нескольких положениях, облегчается, если тяжесть рака уменьшается по меньшей мере в одном из многих положений.
При использовании в настоящем изобретении термин "симптом" определяется, как указание на заболевание, болезнь, поражение или нечто, неудовлетворительное в организме. Симптомы ощущаются или обнаруживаются индивидуумом, который чувствует симптом, но могут с трудом обнаруживаться другими.
При использовании в настоящем изобретении термин "признак" также определяется, как указание на то, что в организме не все в порядке. Однако признаки определяются, как проявление, которые могут видеть врач, медсестра или другой специалист здравоохранения
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Порошковая дифрактометрия (XRPD)
XRPD анализ проводили на приборе Panalytical X’Pert3 Powder XRPD в держателе из Si с нулевым фоном, образцы сканировали от 3 до 40°2-тета. Положение 2-тета калибровали по порошковому стандарту Panalytical 640 Si. Исследуемый материал осторожно прессовали на стеклянном диске, вставляемом в держатель образца. Затем образец помещали в дифрактометр Panalytical X’Pert3 Powder XRPD, работающий в режиме отражения, и анализировали при следующих экспериментальных условиях.
Пример 2: Термогравиметрический/дифференциальный термический анализ (TGA)
Исследуемый материал отвешивали в открытую платиновый тигель и помещали в термогравиметрический анализатор (TGA) TA Instruments TA Q500. Затем образец нагревали со скоростью 10°C/мин от комнатной температуры до 300°C и в течение этого времени регистрировали изменение массы образца. В качестве продувочного газа использовали азот при скорости продувочного потока на образце 15 см3/мин и скорости продувочного потока на весах 25 см3/мин.
Пример 3: Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Исследуемый материал отвешивали в алюминиевую чашку для DSC и герметизировали путем опрессовки. Затем чашку с образцом помещали в прибор TA Instruments TA Q2000 DSC. После установления стабильного теплового потока от реакции образец и эталон нагревали от комнатной температуры до 300°C при скорости сканирования 10°C/мин и регистрировали полученный от реакции тепловой поток. В качестве продувочного газа использовали азот.
Пример 4: Динамическая сорбция паров (DVS)
Динамическую сорбцию паров (DVS) исследовали на приборе SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic, с использованием следующих параметров:
Пример 5: Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC)
Для анализа с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) использовали систему Agilent 1100 с DAD. Параметры использованной методики приведены ниже в таблице:
Таблица 7: Параметры методики HPLC
Пример 6: Определение растворимости
Растворимость твердых форм, предлагаемых в настоящем изобретении, во множестве растворителей определяли по следующим методикам. Образец (~2 мг) отвешивали в стеклянную чашку объемом 4 мл. Растворитель добавляли в чашку порциями по 50 мкл до полного объема, равного 100 мкл, затем порциями по 100 мкл, пока концентрация не становилась равной менее 1,0 мг/мл. После каждого добавления растворы тщательно перемешивали путем обработки ультразвуком в течение 2 мин и встряхивания в течение 1 мин. Добавление растворителя завершали, когда образец растворялся или концентрация становилась равной <1,0 мг/мл. Объемы растворителя (V1 и V2) регистрировали и рассчитывали приближенную растворимость.
Пример 7: Методики скрининга полиморфов
Суспендирование
Примерно от 5 до 20 мг соединения A суспендировали в 0,1-0,5 мл растворителя в стеклянной чашке объемом 1,5 или 3,0 мл. Суспензию перемешивали при заданной температуре (комнатная температура или 50°C) со скоростью 200 об/мин. Твердые вещества для анализа с помощью XRPD выделяли центрифугированием со скоростью 140000 об/мин в течение 5 мин при комнатной температуре. Если твердое вещество или гель не выделялись, суспензию переносили в вытяжной шкаф для выпаривания.
Добавление антирастворителя
Готовили концентрированный исходный раствор соединения A в растворителе. Раствор перемешивали и быстро добавляли антирастворитель для инициирования осаждения. Твердые вещества для анализа с помощью XRPD выделяли фильтрованием или центрифугированием. Если твердое вещество не выделялось, суспензию переносили в вытяжной шкаф для выпаривания.
Медленное охлаждение
Готовили концентрированный исходный раствор соединения A в растворителе. Суспензию нагревали до 50°C и выдерживали при 50°C в течение не менее 30 мин. Затем раствор или суспензию фильтровали при 50°C с использованием фильтра из PTFE с отверстиями размером 0,45 мкм и фильтраты собирали в чистые флаконы. Растворы охлаждали до 5°C для инициирования осаждения. Твердые вещества для анализа с помощью XRPD выделяли фильтрованием или центрифугированием. Образцы, в которых не происходило осаждение, охлаждали до -20°C для инициирования осаждения.
Диффузия паров в жидкость
В чашке готовили концентрированный исходный раствор соединения A в растворителе. Эту внутреннюю чашку помещали в герметизируемую более крупную чашку, содержащую антирастворитель. Твердые вещества для анализа с помощью XRPD выделяли фильтрованием или центрифугированием.
Диффузия паров в твердую форму
Образец соединения A массой 5-15 мг отвешивали в небольшую чашку (например, объемом 3 мл). Эту внутреннюю чашку помещали в более крупную чашку (например, объемом 20 мл), содержащую 3-4 мл летучего растворителя. Затем наружную чашку герметизировали. Систему выдерживали при комнатной температуре в течение 7 дней, предоставляя парам растворителя возможность взаимодействовать с твердым веществом. Полученные твердые вещества выделяли и анализировали с помощью XRPD.
Вызванная полимером кристаллизация
Образец соединения A массой 5-15 мг отвешивали в стеклянную чашку. Затем для растворения образца добавляли заранее заданное количество выбранного растворителя. Затем в чашку добавляли соответствующий полимер и образцы перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Полученные твердые вещества выделяли и анализировали с помощью XRPD.
Пример 8: Определение характеристик формы C
Характеристики формы C определяли с помощью XRPD, TGA и DSC (описанных выше). Результаты анализа формы C с помощью XRPD приведены на фиг. 2.
По данным DSC форма C обладает эндотермой при 136°C (фиг. 3). Для формы C при определении с помощью TGA имеется равная 0,18% потеря массы до 150°C, что соответствует состоянию ангидрата (фиг. 3).
Пример 9: Растворимость формы C
Растворимость формы C определяли в растворителях по методикам, описанным выше, и результаты приведены в таблице 8.
Таблица 8: Растворимость формы C в выбранных растворителях
*- Растворяется после нагревания при 50°C в течение 2 ч.
Пример 10: Скрининг полиморфов на основе суспендирования
Соединение A суспендировали по методикам, описанным выше. Полученные твердые вещества анализировали с помощью XRPD и определяли их физическое состояние. Результаты приведены в таблице 9.
Суспензии подвергали скринингу при комнатной температуре и 50°C и они обладали рентгенограммами XRPD, сходными с соответствующими форме C. Суспензия в хлороформе при комнатной температуре давала форму C+B (фиг. 4).
Таблица 9: Сводка экспериментов по скринингу полиморфов на основе суспендирования
*в течение 7 дней до выпаривания наблюдался раствор
Пример 11: Диффузия паров
Соединение A готовили для экспериментов по диффузии паров в жидкость и твердую форму по методикам, описанным выше. Полученные твердые вещества анализировали с помощью XRPD и определяли их физическое состояние (таблицы 10 и 11).
Эксперименты по диффузии паров в твердую форму давали форму C. Методики диффузии паров в жидкость давали форму A с EtOH/гексан и MeOH/гексан (фиг. 5) и форму B с MeOH/MTBE и CHCl3/MTBE (фиг. 6).
Таблица 10: Сводка экспериментов по диффузии паров в твердую форму
Таблица 11: Сводка экспериментов по диффузии паров в жидкость
Пример 12: Медленное охлаждение
Соединение A готовили для экспериментов по медленному охлаждению по методикам, описанным выше. Полученные твердые вещества анализировали с помощью XRPD и определяли их физическое состояние (таблица 12). Эксперименты по медленному охлаждению давали форму A (фиг. 7) и форму B (фиг. 8).
Таблица 12: Сводка экспериментов по охлаждению
Пример 13: Вызванная полимером кристаллизация
Соединение A готовили для экспериментов по вызванной полимером кристаллизации по методикам, описанным выше. Полученные твердые вещества анализировали с помощью XRPD и определяли их физическое состояние (таблица 13).
Таблица 13: Сводка экспериментов по полимерам
Пример 14: Кристаллизация с помощью антирастворителя
Соединение A готовили для экспериментов по добавлению антирастворителя по методикам, описанным выше. Полученные твердые вещества анализировали с помощью XRPD и определяли их физическое состояние (таблица 14). Большинство экспериментов по добавлению антирастворителя давали форму A (фиг. 9), форму A+B и форму B (фиг. 10).
Таблица 14: Сводка экспериментов по антирастворителям
Пример 15: Определение характеристик формы A
Форму A получали по методикам многократного скрининга. Образец формы A получали путем добавления антирастворителя (растворитель: EtOH, антирастворитель: IPAc) при комнатной температуре и анализировали с помощью XRPD (пример 12 и фиг. 11).
Анализ с помощью DSC показал, что форма A обладает эндотермами при 128,5°C и 137,5°C (фиг. 12). Для формы A при определении с помощью TGA имеется равная 0,36% потеря массы до 150°C.
По данным XRPD для формы A не обнаружена потеря кристалличности после сушки на воздухе или в вакууме (фиг. 13). Анализ с помощью DSC показал, что форма A (высушенная в вакууме) не изменена по сравнению с образцом, высушенным на воздухе (фиг. 14).
Пример 16: Определение характеристик формы B
Форму B получали по методикам многократного скрининга. Пример для случая добавления антирастворителя (растворитель: MeOH, антирастворитель: IPAC) приведена фиг. 15.
Анализ с помощью DSC показал, что форма B обладает эндотермой при 136°C (фиг. 16). Анализ с помощью TGA показал, что имеется равная 0,20% потеря массы до 150°C.
Эквиваленты
Специалисты в данной области техники должны знать или с помощью не более, чем стандартных экспериментов могут определить многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления, специально описанных в настоящем изобретении. Такие эквиваленты входят в объем приведенной ниже формулы изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОХИНОЛИНОНОВ И ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ИЗОХИНОЛИНОНОВ | 2012 |
|
RU2626883C2 |
| СОЛИ И ПОЛИМОРФЫ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОПИРИДИНИЛ-АМИНОПИРИДИНА | 2015 |
|
RU2732125C2 |
| ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ 3-(5-АМИНО-2-МЕТИЛ-4-ОКСО-4Н-ХИНАЗОЛИН-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-2, 6-ДИОНА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2012 |
|
RU2611007C2 |
| ПОЛИМОРФЫ 2-(4-(2-(1-ИЗОПРОПИЛ-3-МЕТИЛ-1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-5-ИЛ)-5,6-ДИГИДРОБЕНЗО[F]ИМИДАЗО[1,2-D][1,4]ОКСАЗЕПИН-9-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-2-МЕТИЛПРОПАНАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2658009C2 |
| ПОЛИМОРФНЫЕ И АМОРФНЫЕ ФОРМЫ (R)-2-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛ-4-(2,4,5-ТРИМЕТИЛ-3,6-ДИОКСОЦИКЛОГЕКСА-1,4-ДИЕНИЛ)БУТАНАМИДА | 2015 |
|
RU2770091C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2789672C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА МАЛЕАТА КОНДЕНСИРОВАННОГО ПИРИДИНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО И СПОСОБЫ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2712280C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА И СПОСОБ ЕЕ ОЧИСТКИ | 2011 |
|
RU2604734C2 |
| БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЕ СОЛИ КРАТКОВРЕМЕННОГО ДЕЙСТВИЯ И ИХ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ | 2007 |
|
RU2470935C2 |
| КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА LTA4H | 2019 |
|
RU2808992C2 |
Изобретение относится к способу получения формы B полиморфа соединения A, характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме приблизительно при 6,4, 7,2, 19,3, 19,9, 21,6, 22,1 и 22,6 °2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα, где термин «приблизительно» относится к указанному значению ± 0,2 °2θ. Способ включает: суспендирование соединения A в хлороформе при комнатной температуре; или диффузию паров антирастворителя в концентрированный раствор соединения A в метаноле или хлороформе, где антирастворитель представляет собой метил-трет-бутиловый эфир (MTBE); охлаждение раствора соединения A в ацетоне, изопропилацетате, 2-Me-THF, этилацетате, ацетонитриле или смеси хлороформа и гептана от 50 до 5 °C или до -20 °C; или добавление антирастворителя к раствору соединения A в хлороформе, метаноле, ацетоне или ацетонитриле, где антирастворитель представляет собой изопропилацетат (IPAc), толуол или изопропанол (IPA). Технический результат – разработан способ получения формы B полиморфа соединения A с улучшенными растворимостью, гигроскопичностью и стабильностью, которая может найти применение в медицине для лечения заболевания, при котором играет роль Scr тирозинкиназа. 7 з.п. ф-лы, 37 ил., 14 табл., 16 пр.
1. Способ получения формы B полиморфа соединения A
характеризующейся наличием пиков на порошковой рентгенограмме приблизительно при 6,4, 7,2, 19,3, 19,9, 21,6, 22,1 и 22,6 °2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα,
где термин «приблизительно» относится к указанному значению ± 0,2 °2θ, включающий:
суспендирование соединения A в хлороформе при комнатной температуре; или
диффузию паров антирастворителя в концентрированный раствор соединения A в метаноле или хлороформе, где антирастворитель представляет собой метил-трет-бутиловый эфир (MTBE);
охлаждение раствора соединения A в ацетоне, изопропилацетате, 2-Me-THF, этилацетате, ацетонитриле или смеси хлороформа и гептана от 50 до 5 °C или до -20 °C; или
добавление антирастворителя к раствору соединения A в хлороформе, метаноле, ацетоне или ацетонитриле, где антирастворитель представляет собой изопропилацетат (IPAc), толуол или изопропанол (IPA).
2. Способ по п. 1, где форма B полиморфа соединения A характеризуется порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 1, 6, 8, 10, 15 или 20.
3. Способ по п. 1, где форма B полиморфа соединения A характеризуется эндотермическим проявлением с началом от приблизительно 133 °C до приблизительно 138 °C при определении с помощью DSC,
где термин «приблизительно» относится к указанному значению ± 2 °C.
4. Способ по п. 1, где форма B полиморфа соединения A характеризуется термограммой DSC, приведенной на фиг. 16.
5. Способ по п. 1, где форма B полиморфа соединения A характеризуется потерей массы, равной приблизительно 0,20%, при температуре от примерно 33 °C до примерно 150 °C, при определении с помощью TGA,
где термин «приблизительно» относится к указанному значению ± 0,5%, и термин «примерно» относится к указанному значению ± 2 °C.
6. Способ по п. 1, где форма B полиморфа соединения A характеризуется наличием пиков на порошковой рентгенограмме приблизительно при 6,4, 7,2, 19,3, 19,9, 21,6, 22,1, 22,6 и 24,2 °2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα,
где термин «приблизительно» относится к указанному значению ± 0,2 °2θ.
7. Способ по п. 1, где форма B полиморфа соединения A характеризуется порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 15.
8. Способ по п. 1, где форма B полиморфа соединения A характеризуется эндотермическим проявлением с началом при приблизительно 136 °C при определении с помощью DSC,
где термин «приблизительно» относится к указанному значению ± 2 °C.
| CN 106810490 A, 09.06.2017 | |||
| US 7300931 B2, 27.11.2007 | |||
| WO 2008002676 A2, 03.01.2008 | |||
| WO 2015069217 A1, 14.05.2015 | |||
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ КИНАЗНОГО КАСКАДА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2569299C2 |
