СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(5-(3-(7-(3-ФТОРФЕНИЛ)-3Н-ИМИДАЗО[4,5-C]ПИРИДИН-2-ИЛ)-1Н-ИНДАЗОЛ-5-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3-МЕТИЛБУТАНАМИДА Российский патент 2022 года по МПК C07D471/04 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительных заявок на патент США №№ 62/344,170, поданной 1 июня 2016, и 62/418,657, поданной 7 ноября 2016, которые включены в настоящий документ посредством ссылок во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Представлен способ получения N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида, включающего аморфную и полиморфную формы. Также представлены промежуточные соединения и фармацевтически приемлемые соли N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида. Это соединение применяют для лечения различных заболеваний, включая рак, аномальную пролиферацию клеток, ангиогенез, болезнь Альцгеймера, остеоартрит и другие заболевания, связанные с Wnt.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение формулы 1:

N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамид является ингибитором Wnt. Соединение формулы (1) может быть получено, как описано в патенте США № 8,252,812, включенном сюда в качестве ссылки во всей своей полноте. Существует необходимость в альтернативном синтезе для получения соединения формулы (1). Такие альтернативные пути синтеза описаны здесь.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представлен способ получения соединения формулы (1)

или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где:

R¹ является азотной защитной группой, и

X¹ является первой уходящей группой;

с соединением формулы (4)

или его солью, где X² является второй уходящей группой;

с получением соединения формулы (5)

или его соли;

(b) взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (7)

или его соли; и

(c) снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также представлен способ получения соединения формулы (1):

или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где:

R¹ является азотной защитной группой, и

X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf;

с реагентом бора с получением соединения формулы (3)

или его соли, где A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат;

(b) взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4)

или его солью, где X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf;

с получением соединения формулы (5)

или его соли;

(c) взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (7)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Также представлен способ получения соединения формулы (1):

или его соли, где способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (8)

или его соли с бис(пинаколато)дибороном с получением соединения формулы (9)

или его соли;

(b) взаимодействие соединение формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)

или его солью, с получением соединения формулы (11)

или его соли;

(c) взаимодействие соединение формулы (11) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (12)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли, с получением соединения формулы (1) или его соли.

В описании также представлен способ получения соединения формулы (1)

или его соли, где способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (8)

или его соли с бис(пинаколато)дибороном и Pd(dppf)Cl₂ с получением соединения формулы (9)

или его соли;

(b) взаимодействие соединение формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)

или его соли с Pd(PPh₃)₄ и K₃PO₄ с получением соединения формулы (11)

или его соли;

(c) взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (12)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли, с получением соединения формулы (1) или его соли, где снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с ТФК. В некоторых вариантах, ТФК является чистая ТФК. В некоторых вариантах, отношение массовых эквивалентов ТФК к соединению формулы (12) или его соли составляет от около 2:1 до около 16:1. В некоторых вариантах, отношение массовых эквивалентов ТФК к соединению формулы (12) или его соли составляет от около 7:1 до около 9:1. В некоторых вариантах, отношение массовых эквивалентов ТФК к соединению формулы (12) или его соли составляет от около 8:1.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от около 15°C до около 25°C. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре около 20°C.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 2 часов до около 7 часов. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 3 часов до около 7 часов. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 2 часов до около 4 часов. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение около 5 часов. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение около 3 часов.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли включает получение первой смеси; и добавление воды к первой смеси при температуре от около 0°C до около 10°C с получением второй смеси. В некоторых вариантах, воду добавляют при температуре около 5°C с получением второй смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование второй смеси в течение от около 0,5 часов до около 1 часа. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование второй смеси в течение от около 0,75 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование второй смеси при температуре от около 0°C до около 10°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование второй смеси при температуре около 5°C.

В некоторых вариантах, способ также включает фильтрацию второй смеси с получением фильтрата. В некоторых вариантах, способ также включает добавление воды к фильтрату при температуре от около 0°C до около 10°C с получением третьей смеси. В некоторых вариантах, воду добавляют к фильтрату при температуре около 5°C с получением третьей смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование третьей смеси при температуре от около 5°C до около 15°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование третьей смеси при температуре около 10°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование третьей смеси в течение от около 1 часа до около 2 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование третьей смеси в течение около 1,5 часов. В некоторых вариантах, способ также включает фильтрацию третьей смеси с получением первого остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ также включает добавление этанола к первому остаточному твердому веществу с получением четвертой смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование четвертой смеси при температуре от около 25°C до около 35°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование четвертой смеси при температуре около 30°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование четвертой смеси в течение от около 2 часов до около 4 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование четвертой смеси в течение около 3 часов. В некоторых вариантах, способ включает фильтрацию четвертой смеси с получением второго остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ включает добавление воды ко второму остаточному твердому веществу с получением пятой смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование пятой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование пятой смеси при температуре около 25°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование пятой смеси в течение от около 0,5 часа до около 1,5 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование пятой смеси в течение около 1 часа.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ включает добавление основание к пятой смеси с получением шестой смеси. В некоторых вариантах, основание выбирают из группы, включающей: карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, сульфат натрия, сульфат калия, сульфат цезия, фосфат лития, фосфат натрия, фосфат калия и фосфат цезия. В некоторых вариантах, основанием является карбонат натрия. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование шестой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование шестой смеси при температуре около 25°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование шестой смеси в течение от около 5 часов до около 7 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование шестой смеси в течение от около 6 часов. В некоторых вариантах, способ также включает фильтрацию шестой смеси с получением третьего остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ также включает добавление воды к третьему остаточному твердому веществу с получением седьмой смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование седьмой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование седьмой смеси при температуре около 25°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование седьмой смеси в течение от около 5 часов до около 8 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование седьмой смеси в течение около 6,5 часов. В некоторых вариантах, способ также включает фильтрацию седьмой смеси с получением четвертого остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ также включает (a) добавление воды к четвертому остаточному твердому веществу с получением восьмой смеси; (b) ресуспендирование восьмой смеси; и (c) фильтрацию восьмой смеси с получением пятого остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, стадии (a)-(c) проводят дополнительно один или более раз.

В некоторых вариантах представленного здесь способа, способ также включает добавление изопропанола к пятому остаточному твердому веществу с получением девятой смеси. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование девятой смеси при температуре от около 20°C до около 30°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование девятой смеси при температуре около 25°C. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование девятой смеси в течение от около 1 часа до около 3 часов. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование девятой смеси в течение около 2 часов. В некоторых вариантах, способ также включает фильтрацию девятой смеси с получением шестого остаточного твердого вещества.

Также представлен способ получения соединения формулы (1)

или его соли, где способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (5)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой, с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (7)

или его соли.

Также представлен способ получения соединения формулы (1)

или его соли, где способ включает:

взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf и R¹ является азотной защитной группой, с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3)

или его соли, где:

A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат.

В этом описании также представлен способ получения соединения формулы (7)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой, включающий взаимодействие соединения формулы (5)

или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (7) или его соли.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (3)

или его соли, где:

R¹ является азотной защитной группой, и

A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат;

включающий взаимодействие соединения формулы (2)

или его соль, где X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf

с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли.

Также представлен способ получения соединения формулы (1)

или его соли, где способ включает снятие защиты с соединения формулы (12)

или его соли, с получением соединения формулы (1) или его соли.

В данном описании представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (i) соединения формулы (1)

или его соли, полученного любым из описанных здесь способов, и (ii) фармацевтически приемлемого носителя (наполнителя) с получением композиции.

Также представлен способ получения полиморфа соединения формулы (1)

где способ включает: (a) получение соединения формулы (1) любым из представленных здесь способов; и (b) превращение соединения формулы (1) в полиморфную форму. В некоторых вариантах, стадия (b) включает ресуспендирование соединения формулы (1) или композиции, содержащей соединение формулы (1) в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при температуре около 50°C. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при температуре от около 30°C до около 35°C. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят в течение от около 10 часов до около 80 часов. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят в течение от около 58 часов до около 80 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает стадию фильтрации с получением полиморфной формы в виде остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах, ресуспендирование включает растворитель или смесь растворителей, выбранных из метанола, воды или их смеси.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от около 1% до около 20% массовых воды.

Также представлен способ получения полиморфной формы соединения формулы (1)

где способ включает превращение соединения формулы (1) в полиморфную форму. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование соединения формулы (1) или композиции, содержащей соединение формулы (1) в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при температуре около 50°C. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят при температуре от около 30°C до около 35°C. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят в течение от около 10 часов до около 80 часов. В некоторых вариантах, ресуспендирование проводят в течение от около 58 часов до около 80 часов. В некоторых вариантах, способ также включает стадию фильтрации с получением полиморфной формы в виде остаточного твердого вещества.

В некоторых вариантах, ресуспендирование включает растворитель или смесь растворителей, выбранных из метанола, воды или их смеси.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от около 1% до около 20% массовых воды.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1A-1D представлены изображения полиморфной формы 1 соединения формулы (I). На фиг. 1A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 1. На фиг. 1B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 1. На фиг. 1C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 1. На фиг. 1D представлено изображение динамической сорбции паров формы 1.

На фиг. 2A-2H представлены изображения полиморфных форм 2, 2* и 2** соединения формулы (I). На фиг. 2A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 2. На фиг. 2B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 2. На фиг. 2C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 2. На фиг. 2D представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 2*. На фиг. 2E представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 2*. На фиг. 2F представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 2*. На фиг. 2G представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 2**. На фиг. 2H представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 2**.

На фиг. 3A-3C представлены изображения полиморфной формы 3 соединения формулы (I). На фиг. 3A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 3. На фиг. 3B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 3. На фиг. 3C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 3.

На фиг. 4A-4I представлены изображения полиморфных форм 4, 4* и 4** соединения формулы (I). На фиг. 4A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 4. На фиг. 4B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 4. На фиг. 4C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 4. На фиг. 4D представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 4*. На фиг. 4E представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 4*. На фиг. 4F представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 4*. На фиг. 4G представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 4**. На фиг. 4H представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 4**. На фиг. 4I представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 4**.

На фиг. 5A-5D представлены изображения полиморфных форм 5 и 5* соединения формулы (I). На фиг. 5A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 5. На фиг. 5B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 5. На фиг. 5C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 5. На фиг. 5D представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 5*.

На фиг. 6A и 6B представлены изображения полиморфной формы 6 соединения формулы (I). На фиг. 6A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 6. На фиг. 6B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 6.

На фиг. 7A-7C представлены изображения полиморфной формы 7 соединения формулы (I). На фиг. 7A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 7. На фиг. 7B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 7. На фиг. 7C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 7.

На фиг. 8A-8C представлены изображения полиморфной формы 8 соединения формулы (I). На фиг. 8A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 8. На фиг. 8B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 8. На фиг. 8C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 8.

На фиг. 9A-9D представлены изображения полиморфной формы 9 соединения формулы (I). На фиг. 9A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 9. На фиг. 9B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 9. На фиг. 9C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 9. На фиг. 9D представлено изображение динамической сорбции паров формы 9.

На фиг. 10A-10E представлены изображения полиморфных форм 10 и 10* соединения формулы (I). На фиг. 10A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 10. На фиг. 10B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 10. На фиг. 1°C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 10. На фиг. 10D представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 10*. На фиг. 10E представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 10*.

На фиг. 11A-11F представлены изображения полиморфных форм 11 и 11* соединения формулы (I). На фиг. 11A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 11. На фиг. 11B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 11. На фиг. 11C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 11. На фиг. 11D представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма полностью высушенной формы 11*. На фиг. 11E представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 11*. На фиг. 11F представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 11*.

На фиг. 12A-12C представлены изображения формы 12, примера не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 соединения формулы (I). На фиг. 12A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 12. На фиг. 12B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 12. На фиг. 12C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 12.

На фиг. 13A-13D представлены изображения формы 13, примера не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 соединения формулы (I). На фиг. 13A представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы 13. На фиг. 13B представлено изображение дифференциальной сканирующей калориметрии формы 13. На фиг. 13C представлено изображение теплового гравиметрического анализа формы 13. На фиг. 13D представлено изображение динамической сорбции паров формы 13.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

1. Определения

Понятно, что определенные характеристики описания, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов, также могут быть представлены в сочетании в одном варианте. Наоборот, различные характеристики описания, которые, для краткости, описаны в контексте одного варианта, также могут быть представлены отдельно или в любом подходящем подсочетании.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяемые здесь, имеют значения, обычно понимаемые специалистом в области техники, к которой принадлежит это описание. В случае, когда имеется множество определений для терминов, указанных здесь, преимущество отдается тем, которые объясняются в этом разделе, если не указано иначе. Все патенты, заявки на патенты, опубликованные заявки на патенты и другие публикации, указанные здесь, включены сюда в качестве ссылки полностью.

Для терминов ʺнапримерʺ и ʺтакой какʺ и их грамматических эквивалентов, фраза ʺи без ограниченийʺ понимается как следующая, если ясно не указано иначе. В данном описании термин ʺоколоʺ дан для вариантов, возникающих из-за экспериментальной ошибки. В данном описании единственное число включает множественное число, если в контексте четко не указано иное.

Термин ʺсольʺ включает любую ионную форму соединения и один или более противоионные виды (катионы и/или анионы). Соли также включают цвиттерионные соединения (т.е., молекулу, содержащую еще один катионные и анионный вид, например, цвиттерионные аминокислоты). Противоионы, присутствующие в соли, могут включать любые катионные, анионные или цвиттерионные виды. Примеры анионов включают, но не ограничены ими: хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, кислый фосфат, перхлорат, хлорат, хлорит, гипохлорит, периодат, йодат, йодит, гипоиодит, карбонат, бикарбонат, изоникотинат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, п-трифторметилбунзолсульфонат, гидроксид, алюминаты и бораты. Типовые катионы включают, но не ограничены ими: катионы одновалентных щелочных металлов, таких как литий, натрий, калий и цезий, и двухвалентных щелочноземельных металлов, таких как бериллий, магний, кальций, стронций и барий. Также включены катионы переходных металлов, таких как золото, серебро, медь и цинк, а также не металлические катионы, такие как соли аммония.

Представленные здесь соединения также включают все изотопы атомов, имеющихся в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют то же атомное число, но различные массовые числа. Например, изотопы водорода включают водород, дейтерий и тритий.

Термин ʺсоединениеʺ в данном описании включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур. Соединения, идентифицированные здесь по наименованию или структуре как одна конкретная таутомерная форма, включают другие таутомерные формы, если не указано иначе.

Термин ʺполиморфʺ в данном описании относится к кристаллам одной молекулы, имеющим разные физические свойства в результате порядка молекул в кристаллической решетке. Полиморфы одного соединения имеют одни или более различные химические, физические, механические, электрические, термодинамические и/или биологические свойств, отличающиеся друг от друга. Различия в физических свойствах, демонстрируемые полиморфами, могут влиять на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, прессуемость, плотность (важна в композиции и при производстве продукта), скорости растворения (важный фактор при определении биодоступности), растворимость, температура плавления, химическая стабильность, физическая стабильность, текучесть порошка, влагопоглощаемость, слеживаемость и морфология частиц. Различия в стабильности могут привести к изменениям химической реакционной способности (например, к разному окислению, так, что лекарственная форма обесцвечивается быстрее, если состоит из одного полиморфа, чем если состоит из другого полиморфа) или механическим изменениям (например, изменениям кристалла при хранении, при превращении кинетически более подходящего полиморфа в термодинамически более стабильный полиморф) или обоих параметров (например, один полиморф более гигроскопичен, чем другой). В результате различий в растворимости/скорости растворения некоторые переходы влияют на эффективность и/или токсичность. Кроме того, физические свойства кристалла могут быть важны при обработке; например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты или может быть сложным для фильтрации и промывания без примесей (т.е., форма и распределение частиц по размерам может отличаться для разных полиморфов). ʺПолиморфʺ не включает аморфные формы соединения. В данном описании ʺаморфнаяʺ относится к не кристаллической форме соединения, которая может быть твердой формой соединения или солюбилизированной формой соединения. Например, ʺаморфнаяʺ относится к соединению без регулярно повторяющегося расположения молекул или плоскостей наружной поверхности.

Термин ʺбезводныйʺ в данном описании относится к кристаллической форме соединения формулы (I), которая имеет 1% или менее массовых процентов воды. Например, 0,5% или менее, 0,25% или менее или 0,1% или менее массовых процентов воды.

Термин ʺсольватʺ в данном описании относится к кристаллической форме соединения формулы (I), такой как полиморфная форма соединения, где кристаллическая решетка содержит один или более растворителей кристаллизации.

Термин ʺне стехиометрический гидратʺ относится к кристаллической форме соединения формулы I, которая содержит воду, но где различия в содержании воды не вызывает значительных изменений в кристаллической структуре. В некоторых вариантах, не стехиометрический гидрат может означать кристаллическую форму соединения формулы I, которая имеет каналы или сети в кристаллической структуре, в которые могут проникать молекулы воды. Во время сушки не стехиометрических гидратов значительная часть воды может быть удалена без значительного повреждения кристаллической сети, и кристаллы затем регидратируются с получением исходной не стехиометрической гидратированной кристаллической формы. В отличие от стехиометрических гидратов, дегидратация и регидратация не стехиометрических гидратов не сопровождается фазовым переходом и поэтому все состояния гидратации не стехиометрического гидрата представляют одинаковую кристаллическую форму. В некоторых вариантах, не стехиометрический гидрат может иметь вплоть до около 20% массовых воды, например, около 20%, около 19%, около 18%, около 17%, около 16%, около 15%, около 14%, около 13%, около 12%, около 11%, около 10%, около 9%, около 8%, около 7%, около 6%, около 5%, около 4%, около 3%, около 2%, или более 1% массовых воды. В некоторых вариантах, не стехиометрический гидрат может иметь от около 1% и до около 20% массовых воды, например, от около 1% и до около 5%, от около 1% и до около 10%, от около 1% и до около 15%, от около 2% и до около 5%, от около 2% и до около 10%, от около 2% и до около 15%, от около 2% и до около 20%, от около 5% и до около 10%, от около 5% и до около 15%, от около 5% и до около 20%, от около 10% и до около 15%, от около 10% и до около 20% или от около 15% и до около 20% массовых воды.

В некоторых вариантах, массовый % воды в кристаллической форме, такой как не стехиометрический гидрат, определяется методом титрования Карла Фишера. В некоторых вариантах, кристаллическую форму сушат до титрования Карла Фишера.

ʺЧистотаʺ в сочетании с композицией, включающей полиморфные соединения формулы (1), относится к проценту одной конкретной полиморфной формы относительно другой полиморфной формы или аморфной формы соединения формулы (1) в указанной композиции. Например, композиция, содержащая полиморфную форму 1, имеющая чистоту 90%, будет содержать 90 массовых частей формы 1 и 10 массовых частей другой полиморфной и/или аморфной форм соединения формулы (1).

В данном описании соединение или композиция ʺпрактически не содержитʺ один или более других компонентов, если соединение или композиция не содержит значительное количество таких других компонентов. Такие компоненты могут включать исходные материалы, остаточные растворители или любые другие примеси, которые могут возникнуть при получении и/или выделении соединений и композиций, описанных здесь. В некоторых вариантах, представленная здесь полиморфная форма практически не содержит другие полиморфные формы. В некоторых вариантах, конкретный полиморф соединения формулы (1) ʺпрактически не содержитʺ другие полиморфы, если конкретный полиморф составляет, по крайней мере, около 95% массовых соединения формулы (1). В некоторых вариантах, конкретный полиморф соединения формулы (1) ʺпрактически не содержитʺ другие полиморфы, если конкретный полиморф составляет, по крайней мере, около 97%, около 98%, около 99% или около 99,5% массовых соединения формулы (1). В определенных вариантах, конкретный полиморф соединения формулы (1) ʺпрактически не содержитʺ воду, если количество воды составляет не более около 2%, около 1% или около 0,5% массовых полиморфа.

В данном описании соединение ʺпрактически присутствуетʺ в виде данного полиморфа, если, по крайней мере, около 50% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 60% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 70% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 80% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 90% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 95% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 96% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 97% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 98% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 99% массовых соединения имеют форму этого полиморфа. В некоторых вариантах, по крайней мере, около 99,5% массовых соединения имеют форму этого полиморфа.

В некоторых вариантах, представленные здесь соединения, включая соли и аморфные и полиморфные формы, практически выделены. Под ʺпрактически выделеннымʺ понимают, что соединение, по крайней мере, частично или практически полностью выделено из окружающей среды, в которой оно получено или определено. Частичное выделение может включать, например, композицию, обогащенную представленными здесь соединениями. Практически полное выделение может включать композиции, содержащие, по крайней мере, около 50%, по крайней мере, около 60%, по крайней мере, около 70%, по крайней мере, около 80%, по крайней мере, около 90%, по крайней мере, около 95%, по крайней мере, около 97% или, по крайней мере, около 99% массовых представленных здесь соединений или их соли или аморфной или полиморфной форм. Способы выделения соединений и их солей являются обычными для данной области техники.

В данном описании термин ʺинертная атмосфераʺ относится к практически не содержащей кислород окружающей среде и преимущественно состоящей из не реакционноспособных газов. Типовые инертные атмосферы включают атмосферу азота или атмосферу аргона.

Фраза ʺфармацевтически приемлемыеʺ применяется здесь для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, с учетом разумного отношения риск/польза.

Термины ʺтемпература окружающей средыʺ и ʺкомнатная температураʺ или ʺКТʺ в данном описании такие, как применяются в данной области техники и относятся в основном к температуре, например, температуре реакции, которая составляет примерную температуру комнаты, в которой проводится реакция, например, температуре от около 20°C до около 30°C, обычно около 25°C.

Также здесь представлены фармацевтически приемлемые соли описанных здесь соединений. В данном описании, ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к производным описанных соединений, где исходное соединение модифицировано превращением существующей кислотной или основной группы в ее соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены ими, соли минеральной или органической кислоты основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и подобные. Фармацевтически приемлемые соли представленных здесь соединений включают обычные не токсичные соли исходного соединения, например, не токсичных неорганических и органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли представленных здесь соединений могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. В общем, такие соли могут быть получены взаимодействием свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси двух; в некоторых вариантах, может применяться не водная среда, такая как простой эфир, этилацетат, спирт (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (АЦН). Списки подходящих кислот представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждый из которых полностью включен сюда в качестве ссылки. Обычные способы получения солей описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection и Use, Wiley-VCH, 2002.

2. Способы получения соединения формулы (1) и его производных

Представлен способ получения соединения формулы(1)

включая его соли и аморфные и полиморфные формы. Способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой и X¹ является первой уходящей группой, с соединением формулы (4)

или его солью, где X² является второй уходящей группой; с получением соединения формулы (5)

или его соли;

(b) взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (7)

или его соли; и

(c) снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли, с получением соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является Форма 1. В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.

В данном описании термин ʺуходящая группаʺ относится к атому или группе атомов, которая отщепляется с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи. Уходящей группой может быть стабильный анион сильной кислоты, такой как галогенид (например, фторид, хлорид, бромид, йодид) или сложный эфир сульфоната (например, метансульфоната, трифторметансульфоната, 4-метилбензолсульфоната). Уходящей группой также может быть группа, такая как хлорид, бромид, йодид или трифторметансульфонат, которая способна к окислительному присоединению к палладию во время катализируемой палладием реакции, такой как катализируемая палладием реакция поперечного сшивания Сузуки-Мияуры.

В данном описании термин ʺазотная защитная группаʺ относится к любой группе, которая способна обратимо защищать функциональную азотную группу (например, амин). Подходящие азотные защитные группы могут быть найдены в соответствующих главах стандартных ссылочных работ, таких как Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, London and New York, 1973; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P.G.M. Wuts, fourth edition, Wiley, New York,2006; и Protecting Groups, P.J. Kocienski, third edition, Thieme, New York, 2005.

Не ограничивающие примеры азотных защитных групп включают ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил (Trt), бензилоксикарбонил (Cbz), 9-фторенилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.

В качестве примера, соединение формулы (1) или его соль или аморфная или полиморфная форма может быть получено как показано на схеме 1, где X¹, X² и R¹ такие, как определены выше.

Схема 1

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора, никелевого катализатора, оловянного катализатора, медного катализатора или их сочетания. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора.

В данном описании термин ʺпалладиевый катализаторʺ относится к катализатору, который содержит палладий, такой как Pd(0) и Pd(II) и любые необходимые лиганды, необходимые для реакции катализатора. Термин ʺпалладиевый катализаторʺ также может относиться к палладиевому катализатору на твердой подложке.

В данном описании термин ʺникелевый катализаторʺ относится к катализатору, который содержит никель, такой как Ni(0) и Ni(II) и любые необходимые лиганды, необходимые для реакции катализатора. Термин ʺникелевый катализаторʺ также может относиться к никелевому катализатору на твердой подложке.

В данном описании термин ʺмедный катализаторʺ относится к катализатору, который содержит медь, такую как Cu(0) и Cu(II) и любые необходимые лиганды, необходимые для реакции катализатора. Термин ʺмедный катализаторʺ также может относиться к медному катализатору на твердой подложке.

В некоторых вариантах, соединение формулы (2) или его соль может быть превращено в более реакционноспособное промежуточное соединение до взаимодействия с соединением формулы (4) или его солью. В некоторых вариантах, соединение формулы (2) или его соль может быть превращено в более реакционноспособное промежуточное соединение борилированием до взаимодействия с соединением формулы (4) или его солью.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в присутствии Na₂SO₃, элементарной серы или их сочетания. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃. Na₂SO₃ может быть измельченный Na₂SO₃. Например, измельченный Na₂SO₃ может иметь размер частиц от около 100 микрон до около 300 микрон или от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, измельченный Na₂SO₃ имеет размер частиц от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии SO₂.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в присутствии органического растворителя. В некоторых вариантах, органическим растворителем является N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид, н-бутанол или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии N-метил-2-пирролидона.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре от около 75°C до около 150°C, от около 100°C до около 120°C или от около 110°C до около 115°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединение формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре около 100°C, 105°C, 110°C, 115°C или около 120°C.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в течение от около 5 часов до около 10 часов или от около 7 часов до около 9 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в течение около 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов или около 10 часов.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться при температуре от около 75°C до около 150°C или от около 100°C до около 120°C в течение от около 5 часов до около 10 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре от около 110°C до около 115°C в течение от около 7 часов до около 9 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, способ также включает получение оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, способ также включает получение оксалата соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

Получение соли соединения может включать получение соли соединения из свободного основания соединения; например, взаимодействием соединения с кислотой, или получением ее из другой соли анионным обменом.

В некоторых вариантах, способ также включает получение свободного основания соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (7) или его соли в органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (7) или его соли в неполярном органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, органическим растворителем является ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, или алифатический органический растворитель, такой как гексан, гептан и октан. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (7) или его соли в н-гептане до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения соли соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из соли соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания из соединения формулы (7) в неполярном органическом растворителе.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из соли соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в алифатическом органическом растворителе, таком как гексан, гептан и октан.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения оксалата соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из оксалата соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в н-гептане, до снятия защиты с соединения формулы (7) с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют до получения соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют с чистотой более около 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или более около 99%. В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют с чистотой более около 99%. В некоторых вариантах, чистоту определяют хроматографией. В некоторых вариантах, чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (1):

включая его соли и аморфную и полиморфную формы. Способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой и X¹ является галогенидом или сульфонатом (например, -Cl, -Br, -I или -OTf), с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3)

или его солью, где A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат;

(b) взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4)

или его солью, где X² является галогенидом или сульфонатом (например, -Cl, -Br, -I или -OTf);

с получением соединения формулы (5)

или его соли;

(c) взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (7)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является Форма 1. В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.

В некоторых вариантах, соединение формулы (1) или его соль или аморфная или полиморфная форма может быть получено как показано на схеме 2, где X¹, X², A и R¹ такие, как определены выше.

Схема 2

В некоторых вариантах, азотной защитной группой является ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил. В некоторых вариантах, азотной защитной группой является тритильная (трифенилметильная) группа.

В некоторых вариантах, X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf. В некоторых вариантах, X¹ является -OTf.

В некоторых вариантах, X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf. В некоторых вариантах, X² является -OTf.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой не является тетрагидропиран-2-ил.

В некоторых вариантах, A выбирают из группы, включающей:

и , где волнистая линия означает точку присоединения A.

В некоторых вариантах, A является .

В некоторых вариантах, X¹ является -Br. В некоторых вариантах, X¹ является -I. В некоторых вариантах, X¹ не является -I.

В некоторых вариантах, X² является -Br. В некоторых вариантах, X² является -I. В некоторых вариантах, X² не является -I.

Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевым катализатором может быть Pd(0) катализатор. В некоторых вариантах, палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl₂, Pd(dba)₂, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)₂PdCl₂ и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂.

В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) составляет 0,03:1.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят в присутствии полярного апротонного растворителя. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) проводят в присутствии N,N-диметилформамида (ДМФ), 1,4-диоксана, N,N-диметилацетамида или их сочетаний.

Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться при температуре около 80°C до около 110°C, от около 85°C до около 100°C, или от около 90°C до около 95°C. Например, взаимодействие соединения формулы (2),или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться при температуре около 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, 100°C, 105°C или около 110°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят при температуре около 92°C.

Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) может проводиться в течение от около 10 часов до около 25 часов или от около 16 часов до около 20 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться в течение около 10 часов, 11 часов, 12 часов, 13 часов, 14 часов, 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 часов, 22 часов, 23 часов, 24 часов или около 25 часов. В некоторых вариантах, период времени составляет от около 15 часов и до около 25 часов.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят при температуре от около 80°C до около 110°C в течение от около 15 часов до около 25 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3), или его соли проводят при температуре около 85°C до около 95°C в течение от около 16 часов до около 20 часов.

Взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли может проводиться в присутствии палладиевого катализатора. В некоторых вариантах, применяют реакцию поперечного сшивания Сузуки-Мияуры с получением соединения формулы (5) или его соли из соединения формулы (3) или его соли и формулы (4) или его соли. В некоторых вариантах, палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(t-Bu)₃, PdCl₂ dppf CH₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)/PPh₃, Cl₂Pd[(Pet₃)]₂, Pd(DIPHOS)₂, Cl₂Pd(Bipy), [PdCl (Ph₂PCH₂PPh₂)]₂, Cl₂Pd[P(o-толил)₃]₂, Pd₂(dba)₃/P(o-толил)₃, Pd₂(dba)/P(фурил)₃, Cl₂Pd[P(фурил)₃]₂, Cl₂Pd(PMePh₂)₂, Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂, Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂, Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂, Pd[P(т-Bu)₃]₂, PdCl₂(dppe), PdCl₂(dppp), PdCl₂[PCy₃]₂ и Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂. В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(PPh₃)₄.

Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) составляет 0,03:1.

Взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью может проводиться в присутствии основания. В некоторых вариантах, основание выбирают из группы, включающей Na₂CO₃, Ba(OH)₂, K₃PO₄, Cs₂CO₃, K₂CO₃, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt₃,Bu₄F и NaOH. В некоторых вариантах, основанием является K₃PO₄. Соотношение основания и соединения формулы (4) может быть около 0,5:1, 1:1, 1,5:1, 2:1, 3,0:1, 4:1 или около 5:1. В некоторых вариантах, соотношение основания и соединения формулы (4) или его соли составляет около 3,0:1.

Взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли может проводиться в присутствии органического растворителя. В некоторых вариантах, органический растворитель выбирают из группы, включающей толуол, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан, диметилацетамид (ДМА), тетрагидрофуран (ТГФ) и диметоксиэтан или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3), или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана, ДМА, ТГФ, диметоксиэтана или их сочетания и воды. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединение формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана и воды.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят при температуре от около 70°C до около 110°C, от 80°C до около 100°C или от около 85°C до около 95°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят при температуре около 70°C, 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, 100°C или около 110°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят при температуре около 90°C.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в течение от около 1 часа до около 5 часов или от около 2 до около 3 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли может проводиться в течение около 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов или около 5 часов.

Взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли может проводиться при температуре от около 80°C до около 100°C в течение от около 1 часа до около 5 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 2 часов до около 3 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (5) или его соли до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (5) в воде до взаимодействия соединения формулы (5) с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли. Например, способ может также включать получение оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает получение оксалата соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также может включать получение свободного основания соединения формулы (5) до взаимодействия соединения формулы (5) с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (5) или его соли в органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (5) или его соли и в неполярном органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли. В некоторых вариантах, неполярным органическим растворителем является ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, или алифатический органический растворитель, такой как гексан, гептан и октан. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (5) или его соли и в н-гептане до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли.

В некоторых вариантах, до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли, способ также включает одно или более из: (a) осаждения соединения формулы (5); (b) получения соли соединения формулы (5) из осажденного соединения формулы (5); (c) получения свободного основания соединения формулы (5) из соли соединения формулы (5); и (d) осаждения свободного основания соединения формулы (5).

В некоторых вариантах, до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли, способ также включает одно или более из: (a) осаждения соединения формулы (5) в воде; (b) получения оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (5) из осажденного соединения формулы (5); (c) получения свободного основания соединения формулы (5) из соли соединения формулы (5); и (d) осаждения свободного основания соединения формулы (5) в неполярном органическом растворителе. В некоторых вариантах, неполярным органическим растворителем является алифатический органический растворитель. В некоторых вариантах, алифатический органический растворитель выбирают из группы, включающей гексан, гептан и октан.

В некоторых вариантах, до взаимодействия соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли, способ также включает одно или более из: (a) осаждения соединения формулы (5) в воде; (b) получения оксалата соединения формулы (5) из осажденного соединения формулы (5); (c) получения свободного основания соединения формулы (5) из соли соединения формулы (5); и (d) осаждения свободного основания соединения формулы (5) в н-гептане.

В некоторых вариантах, соединение формулы (5) или его соль выделяют до получения соединения формулы (7) или его соли. В некоторых вариантах, соединение формулы (5) или его соль выделяют с чистотой более около 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или более около 99%. В некоторых вариантах, соединение формулы (5) или его соль может быть выделено с чистотой более около 98%. В некоторых вариантах, чистоту определяют хроматографией. В некоторых вариантах, чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в присутствии Na₂SO₃, элементарной серы или их сочетания. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃. Na₂SO₃ может быть измельченный Na₂SO₃. Например, измельченный Na₂SO₃ может иметь размер частиц от около 100 микрон до около 300 микрон. В некоторых вариантах, измельченный Na₂SO₃ имеет размер частиц от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии SO₂.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в присутствии органического растворителя. В некоторых вариантах, органический растворитель выбирают из группы, включающей N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид, н-бутанол или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии N-метил-2-пирролидона.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре от около 75°C до около 150°C, от около 100°C до около 120°C или от около 110°C до около 115°C. Например, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться при температуре около 100°C, 105°C, 110°C, 115°C или около 120°C.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в течение от около 5 часов до около 10 часов или от около 7 часов до около 9 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в течение около 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов или около 10 часов.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться при температуре от около 75°C до около 150°C, например, от около 100°C до около 120°C, в течение от около 5 часов до около 10 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре от около 110°C до около 115°C в течение от около 7 часов до около 9 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли. Например, способ также может включать получение оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает получение оксалата соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, способ также включает получение свободного основания соединения формулы (7) до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (7) или его соли до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (7) или его соли в органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. Например, способ также может включать осаждение соединение формулы (7) или его соли в неполярном органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, неполярным органическим растворителем является ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол, или алифатический органический растворитель, такой как гексан, гептан и октан. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединение формулы (7) или его соли в н-гептане до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения соли соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из соли соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в неполярном органическом растворителе.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из соли соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в алифатическом органическом растворителе, таком как гексан, гептан и октан.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения оксалата соединения формулы (7); (b) получения свободного основания соединения формулы (7) из оксалата соединения формулы (7); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (7) в н-гептане.

В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют до получения соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют с чистотой более чем около 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или более чем около 99%. В некоторых вариантах, соединение формулы (7) или его соль выделяют с чистотой более чем около 99%. В некоторых вариантах, чистоту определяют хроматографией. В некоторых вариантах, чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (1):

включая его соли и аморфную и полиморфные формы. Способ включает:

(a) взаимодействие соединения формулы (8)

или его соли с бис(пинаколато)дибороном с получением соединения формулы (9)

или его соли;

(b) взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)

или его солью с получением соединения формулы (11)

или его соли;

(c) взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью с получением соединения формулы (12)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, соединение формулы (1) или его соль или аморфную или полиморфную форму получают как показано на схеме 3.

Схема 3

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевый катализатор может быть выбран из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl₂, Pd(dba)₂, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)₂PdCl₂ и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂.

Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (8) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (8) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (8) или его соли составляет 0,03:1.

Взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли может проводиться при температуре от около 80°C до около 110°C, от около 85°C до около 100°C или от около 90°C до около 95°C. Например, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли может проводиться при температуре около 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, 100°C, 105°C или около 110°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли проводят при температуре около 92°C.

Взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли может проводиться в течение от около 15 часов до около 25 часов или от около 16 часов до около 20 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли может проводиться в течение около 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 часов, 22 часов, 23 часов, 24 часов или около 25 часов.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли проводят при температуре от около 80°C до около 110°C в течение от около 15 часов до около 25 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (9) или его соли проводят при температуре около 85°C до около 95°C в течение от около 16 часов до около 20 часов.

Взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли может проводиться в присутствии a палладиевого катализатора. В некоторых вариантах, применяют реакцию поперечного сшивания Сузуки-Мияуры с получением соединения формулы (11) или его соли из соединений формулы (9) или его соли и формулы (10) или его соли. В некоторых вариантах, палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(t-Bu)₃, PdCl₂ dppf CH₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)/PPh₃, Cl₂Pd[(Pet₃)]₂, Pd(DIPHOS)₂, Cl₂Pd(Bipy), [PdCl (Ph₂PCH₂PPh₂)]₂, Cl₂Pd[P(o-толил)₃]₂, Pd₂(dba)₃/P(o-толил)₃, Pd₂(dba)/P(фурил)₃, Cl₂Pd[P(фурил)₃]₂, Cl₂Pd(PMePh₂)₂, Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂, Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂, Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂, Pd[P(т-Bu)₃]₂, PdCl₂(dppe), PdCl₂(dppp), PdCl₂[PCy₃]₂ и Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂. В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(PPh₃)₄.

Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (9) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (9) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (9) или его соли составляет 0,03:1.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии основания. Основание может быть выбрано из группы, включающей Na₂CO₃, Ba(OH)₂, K₃PO₄, Cs₂CO₃, K₂CO₃, TlOH, KF, CsF, Bu₄F и NaOH. В некоторых вариантах, основанием является K₃PO₄.

Взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли может проводиться в присутствии органического растворителя. Например, органическим растворителем может быть толуол, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФ), ацетон, ацетонитрил, 1,4-диоксан, диметилацетамид (ДМА), тетрагидрофуран (ТГФ), диметоксиэтан, или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана, ДМА, ТГФ, диметоксиэтана, или их сочетание и воды. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана и воды.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре от около 70°C до около 110°C, от 80°C до около 100°C или от около 85°C до около 95°C. Например, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли может проводиться при температуре около 70°C, 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, 100°C или около 110°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре около 90°C.

Взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли может проводиться при температуре от около 80°C до около 100°C в течение от около 1 часа до около 5 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединение формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 2 часов до около 3 часов.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора и основания; в инертной атмосфере; и проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 2 часов до около 3 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединение формулы (11) в воде до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли. Например, способ также может включать получения оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли. В некоторых вариантах, способ также включает получения оксалата соединения формулы (11) или его соли до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает получение свободного основания соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединение формулы (11) или его соли в органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли. Например, способ также может включать осаждение соединение формулы (11) или его соли в неполярном органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли. В некоторых вариантах, неполярным органическим растворителем является ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол или алифатический органический растворитель, такой как гексан, гептан и октан. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединение формулы (11) или его соли в н-гептане до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

В некоторых вариантах, до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли способ также включает одно или более из: (a) осаждения соединения формулы (11) в воде; (b) получения соли соединения формулы (11) из осажденного соединения формулы (11); (c) получения свободного основания соединения формулы (11) из соли соединения формулы (11); и (d) осаждения свободного основания соединения формулы (11) в неполярном органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (11) с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

В некоторых вариантах, до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли, способ также включает одно или более из (a) осаждения соединения формулы (11) в воде; (b) получения оксалата соединения формулы (11) из осажденного соединения формулы (11); (c) получения свободного основания соединения формулы (11) из соли соединения формулы (11); и (d) осаждения свободного основания соединения формулы (11) в н-гептане.

В некоторых вариантах, соединение формулы (11) или его соль выделяют до получения соединения формулы (11) или его соли. В некоторых вариантах, соединение формулы (11) или его соль выделяют с чистотой более чем около 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или более чем около 99%. В некоторых вариантах, соединение формулы (11) или его соль выделяют с чистотой более чем около 98%. В некоторых вариантах, чистоту определяют хроматографией. В некоторых вариантах, чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли может проводиться в присутствии Na₂SO₃, элементарной серы или их сочетания. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃. Na₂SO₃ может быть измельченный Na₂SO₃. Например, измельченный Na₂SO₃ может иметь размер частиц от около 100 микрон до около 300 микрон или от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, измельченный Na₂SO₃ имеет размер частиц от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии SO₂.

Взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли может проводиться в присутствии органического растворителя. В некоторых вариантах, органическим растворителем является N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид, н-бутанол или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии N-метил-2-пирролидона.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от около 100°C до около 120°C или от около 110°C до около 115°C. Например, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли может проводиться при температуре около 100°C, 105°C, 110°C, 115°C или около 120°C.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от около 5 часов до около 10 часов или от около 7 часов до около 9 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли может проводиться в течение около 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов или около 10 часов.

Взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли может проводиться при температуре от около 75°C до около 150°C, например, от 100°C до около 120°C, в течение от около 5 часов до около 10 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединение формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от около 110°C до около 115°C в течение от около 7 часов до около 9 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли. Например, способ также может включать получения оксалата, цитрата или ацетата соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, способ также включает получения оксалата соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, способ также включает получение свободного основания соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12)с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединение формулы (12) или его соли в органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. Например, способ также может включать осаждение соединение формулы (12) или его соли в органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, способ также включает осаждение соединения формулы (12) или его соли в н-гептане до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения соли соединения формулы (12); (b) получения свободного основания соединения формулы (12) из соли соединения формулы (12); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (12) в неполярном органическом растворителе.

В некоторых вариантах, до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы, способ также включает одно или более из: (a) получения оксалата соединения формулы (12); (b) получения свободного основания соединения формулы (12) из оксалата соединения формулы (12); и (c) осаждения свободного основания соединения формулы (12) в н-гептане.

В некоторых вариантах, соединение формулы (12) или его соль выделяют до получения соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфной формы. В некоторых вариантах, соединение формулы (12) или его соль выделяют с чистотой более чем около 90%, 92%, 94%, 96%, 98% или более чем около 99%. В некоторых вариантах, соединение формулы (12) или его соль выделяют с чистотой более чем около 99%. В некоторых вариантах, чистоту определяют хроматографией. В некоторых вариантах, чистоту определяют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

В некоторых вариантах, способ также включает получение соединения формулы (8) или его соли способом, включающим защиту соединения (14)

или его соли тритильной группой. Способ также может включать получение соединения (14) из соединения (13)

или его соли взаимодействием соединения (13) с нитритом натрия с получением соединения формулы (14)

или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает получение соединения формулы (8) или его соли способом, включающим: (i) взаимодействие соединения формулы (13)

или его соли с нитритом с получением соединения формулы (14)

или его соли; и (ii) защиту соединения формулы (14) или его соли с тритильной группой с получением соединения формулы (8) или его соли. В некоторых вариантах, нитрит выбирают из группы, включающей нитрит натрия, нитрит серебра, нитрит кальция и нитрит калия.

Например, соединение формулы (8) или его соль может быть получено как показано на схеме 4.

Схема 4

В некоторых вариантах, способ также включает получение соединения формулы (10) способом, включающим: (i) взаимодействие соединения формулы (15)

или его соли с соединением формулы (20)

или его солью, где X³ является уходящей группой, с получением соединения формулы (10) или его соли.

Например, соединение формулы (10) может быть получено, как показано на схеме 5.

Схема 5

В некоторых вариантах, X³ может быть галогенидом. В некоторых вариантах, X³ является -Cl. Например, соединением формулы (20) может быть хлорид изовалерила (т.е., где X³ является -Cl).

Соотношение молярных эквивалентов соединения формулы (10) или его соли и соединения формулы (20) или его соли может быть, по крайней мере, 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,5 или, по крайней мере, 1:2. Соотношение молярных эквивалентов соединения формулы (10) или его соли и соединения формулы (20) или его соли может быть около 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,5 или около 1:2. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов соединения формулы (10) или его соли и соединения формулы (20) или его соли составляет около 1:1,3.

В некоторых вариантах, соединение формулы (6) или его соль получают способом, включающим: (i) взаимодействие соединения формулы (16)

или его соли с Br₂ с получением соединения формулы (17)

или его соли; (ii) взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18)

или его солью с получением соединения формулы (19)

или его соли; и (iii) селективное восстановление нитрогруппы соединения формулы (19) или его соли с получением соединения формулы (6) или его соли.

Например, соединение формулы (6) или его соль может быть получено, как показано на схеме 6.

Схема 6

Взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18) или его солью с получением соединения формулы (19) или его соли может проводиться в присутствии палладиевого катализатора. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18) или его солью с получением соединения формулы (19) или его соли проводят в атмосфере N₂. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (17) или его соли с соединением формулы (18) или его солью с получением соединения формулы (19) или его соли также включает палладиевый катализатор, и его проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли проводят в присутствии кислоты. В некоторых вариантах, кислотой является ТФК. ТФК может быть чистая ТФК. В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли проводят гидрогенолизом.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (1)

включая его соли и аморфную и полиморфные формы. Способ включает: (a) взаимодействие соединения формулы (8)

или его соли с бис(пинаколато)дибороном и Pd(dppf)Cl₂ с получением соединения формулы (9)

или его соли; (b) взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)

или его солью с Pd(PPh₃)₄ и K₃PO₄ с получением соединения формулы (11)

или его соли; (c) взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6)

или его солью, с получением соединения формулы (12)

или его соли; и (d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1), где снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с ТФК. В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является Форма 1. В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.

В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Например, соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1. Соотношение Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли составляет около 0,03:1.

В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Например, соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1. Соотношение Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли составляет около 0,03:1.

Также представлен способ получения соединения формулы (1)

включая его соли и аморфную и полиморфные формы. Способ включает взаимодействие соединения формулы (5)

или его соли с соединением формулы (6)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой, с получением соединения формулы (7)

или его соли.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой является ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил. В некоторых вариантах, азотной защитной группой является тритильная группа.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой не является тетрагидропиран-2-ил.

В некоторых вариантах, способ также включает снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1)

включая его соли и аморфную и полиморфные формы.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой является тритильная группа, и снятие защиты с соединения формулы (7) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли включает взаимодействие соединения формулы (7) или его соли с ТФК.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (1)

включая его соли и аморфную и полиморфные формы. Способ включает взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли, где X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf и R¹ является азотной защитной группой, с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3)

или его соли, где A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат.

В некоторых вариантах, азотную защитную группу выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил. В некоторых вариантах, азотной защитной группой является тритил.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой не является a тетрагидропиран-2-ил.

В некоторых вариантах, A выбирают из группы, включающей:

и .

В некоторых вариантах A является: .

В некоторых вариантах, X¹ является -Br. В некоторых вариантах, X¹ является -I.

Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевый катализатор может быть выбран из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl₂, Pd(dba)₂, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)₂PdCl₂ и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂.

В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет 0,03:1.

В некоторых вариантах, способ также включает выделение соединения формулы (3) или его соли.

В некоторых вариантах, способ также включает взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4)

или его соли, где X² является уходящей группой; с получением соединения формулы (5)

или его соли.

В некоторых вариантах, X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf. В некоторых вариантах, X² является -Br.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью с получением соединения формулы (5) или его соли проводят в присутствии палладиевого катализатора. Палладиевый катализатор может быть выбран из группы, включающей PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(t-Bu)₃, PdCl₂ dppf CH₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄, Pd(OAc)/PPh₃, Cl₂Pd[(Pet₃)]₂, Pd(DIPHOS)₂, Cl₂Pd(Bipy), [PdCl (Ph₂PCH₂PPh₂)]₂, Cl₂Pd[P(o-толил)₃]₂, Pd₂(dba)₃/P(o-толил)₃, Pd₂(dba)/P(фурил)₃, Cl₂Pd[P(фурил)₃]₂, Cl₂Pd(PMePh₂)₂, Cl₂Pd[P(4-F-Ph)₃]₂, Cl₂Pd[P(C₆F₆)₃]₂, Cl₂Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)₂]₂, Pd[P(т-Bu)₃]₂, PdCl₂(dppe), PdCl₂(dppp), PdCl₂[PCy₃]₂ и Cl₂Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)₂]₂. В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(PPh₃)₄.

Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли может быть от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (3) или его соли составляет 0,03:1.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (3) или его соли с соединением формулы (4) или его солью проводят в присутствии основания. Основание может быть выбрано из группы, включающей Na₂CO₃, Ba(OH)₂, K₃PO₄, Cs₂CO₃, K₂CO₃, TlOH, KF, CsF, KOtBu, NEt₃, Bu₄F и NaOH. В некоторых вариантах, основанием является K₃PO₄. Соотношение основания и соединения формулы (4) или его соли может быть около 0,5:1, 1:1, 1,5:1, 2:1, 3,0:1, 4:1 или около 5:1. В некоторых вариантах, соотношение основания и соединения формулы (4) или его соли составляет около 3,0:1. В некоторых вариантах, соотношение K₃PO₄ и соединения формулы (4) или его соли составляет около 3,0:1.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (7)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой. Способ включает взаимодействие соединения формулы (5)

или его соли с соединением формулы (6)

или его солью с получением соединения формулы (7). В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (7). В некоторых вариантах, способ включает проведение реакции между соединением формулы (5) и соединением формулы (6) в присутствии кислоты. В некоторых вариантах, кислотой является хлористоводородная кислота (HCl). В некоторых вариантах, добавляют вплоть до 1 молярного эквивалента кислоты (по отношению к соединению формулы (6)).

В некоторых вариантах, азотную защитную группу выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил. В некоторых вариантах, азотной защитной группой является тритил.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой не является a тетрагидропиран-2-ил.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃, элементарной серы или их сочетания. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃. В некоторых вариантах, Na₂SO₃ является измельченный Na₂SO₃. Например, измельченный Na₂SO₃ может иметь размер частиц от около 100 микрон до около 300 микрон или от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, измельченный Na₂SO₃ имеет размер частиц от около 150 микрон до около 250 микрон. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии SO₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии органического растворителя. В некоторых вариантах, органическим растворителем является N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид, н-бутанол или их сочетание. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в присутствии N-метил-2-пирролидона.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в инертной атмосфере. Например, инертной атмосферой может быть a атмосфера азота (N₂) или атмосфера аргона. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в атмосфере N₂.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят при температуре от около 75°C до около 150°C, от около 100°C до около 120°C или от около 110°C до около 115°C. Например, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7), может проводиться при температуре около 100°C, 105°C, 110°C, 115°C или около 120°C.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли проводят в течение от около 5 часов до около 10 часов или от около 7 часов до около 9 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться в течение около 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов или около 10 часов.

Взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться при температуре от около 75°C до около 150°C, от около 100°C до около 120°C в течение от около 5 часов до около 10 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (5) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (7) или его соли может проводиться при температуре от около 110°C до около 115°C в течение от около 7 часов до около 9 часов.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (3)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой и A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат. Способ включает взаимодействие соединения формулы (2)

или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли. В некоторых вариантах, X¹ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf.

В некоторых вариантах, азотную защитную группу выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой является тритильная группа.

В некоторых вариантах, азотной защитной группой не является тетрагидропиран-2-ил.

В некоторых вариантах, A выбирают из группы, включающей:

и , где волнистая линия означает точку присоединения A.

В некоторых вариантах, A является .

В некоторых вариантах, X¹ является -Br. В некоторых вариантах, X¹ является -I. В некоторых вариантах, X¹ не является -I.

В некоторых вариантах, X² является -Br. В некоторых вариантах, X² является -I. В некоторых вариантах, X² не является -I.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться в присутствии палладиевого катализатора. В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(0) катализатор. В некоторых вариантах, палладиевый катализатор выбирают из группы, включающей ацетат палладия(II), Pd(dppf)Cl₂, Pd(dba)₂, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), (MeCN)₂PdCl₂ и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В некоторых вариантах, палладиевым катализатором является Pd(dppf)Cl₂.

В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет от около 0,01:1 до около 0,1:1 или от около 0,02:1 до около 0,5:1. Соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли может быть около 0,01:1, 0,02:1, 0,03:1, 0,04:1, 0,05:1 или около 0,1:1. В некоторых вариантах, соотношение молярных эквивалентов палладиевого катализатора и соединения формулы (2) или его соли составляет 0,03:1.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят при температуре от около 80°C до около 110°C, от около 85°C до около 100°C или от около 90°C до около 95°C. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) проводят при температуре около 80°C, 85°C, 90°C, 95°C, 100°C, 105°C или около 110°C. Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться при температуре около 92°C.

Взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться в течение от около 15 часов до около 25 часов или от около 16 часов до около 20 часов. Например, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) может проводиться в течение около 15 часов, 16 часов, 17 часов, 18 часов, 19 часов, 20 часов, 21 часов, 22 часов, 23 часов, 24 часов или около 25 часов.

В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли может проводиться при температуре от около 80°C до около 110°C в течение от около 15 часов до около 25 часов. В некоторых вариантах, взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с бороновым реагентом с получением соединения формулы (3) или его соли проводят при температуре от около 85°C до около 95°C в течение от около 16 часов до около 20 часов.

В некоторых вариантах, способ также включает выделение соединения формулы (3) или его соли. В некоторых вариантах, соединение формулы (3) или его соль выделяют фильтрацией.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (4)

или его соли, где X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf. Способ включает взаимодействие соединения формулы (21)

или его соли, где X² такой, как определен выше, с соединением формулы (22)

где X⁴ является уходящей группой, с получением соединения формулы (4) или его соли. В некоторых вариантах, уходящей группой является галогенид или активированный сложный эфир.

Также здесь представлен способ получения соединения формулы (5)

или его соли, где R¹ является азотной защитной группой. Способ включает взаимодействие соединения формулы (3)

или его соли, где A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат, с соединением формулы (4)

или его солью, где X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf;

с получением соединения формулы (5).

Также представлен способ получения соединения формулы (1)

или его соли или аморфной и полиморфной формы. Способ включает снятие защиты с соединения формулы (12)

или его соли, с получением соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение соли соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, полиморфом является Форма 1. В некоторых вариантах, полиморфом является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.

Также представлен способ получения полиморфной формы соединения формулы (1)

.

Способ включает снятие защиты с соединения формулы (12)

или его соли с получением соединения формулы (1) и получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является Форма 1. В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды.

В некоторых вариантах, снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с ТФК с получением соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ также включает получение полиморфной формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, способ включает превращение соединения формулы (1) в полиморфную форму. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение формулы (1), в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы соединения формулы (1) в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушку проводят при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

Соединения и промежуточные соединения, представленные здесь, включая их соли, могут быть получены с применением известных способов органического синтеза, и могут быть синтезированы с применением любого из множества возможных способов синтеза.

Реакции получения представленных здесь соединений могут проводиться в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть практически не реакционноспособными в отношении исходных материалов (реагентов), промежуточных соединений или продуктов, при температурах, при которых проводят реакции, например, температурах, которые могут варьироваться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может проводиться в одном растворителе или смеси более одного растворителя. В зависимости от конкретной стадии реакции, подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области техники.

Получение представленных здесь соединений может включать защиту и снятие защиты различных химических групп. Химия защитных групп может быть найдена в, например, Protecting Group Chemistry, 1^st Ed., Oxford University Press, 2000; March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms и Structure, 6^th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2006; и Peturssion, S. et al., ʺProtecting Groups in Carbohydrate Chemistry,ʺ J. Chem. Educ., 74(11), 1297 (1997) (каждая из которых включена сюда в качестве ссылки полностью).

Реакции могут отслеживаться любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, образование продукта может отслеживаться спектроскопическими средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, ¹H или ¹³C), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая), масс спектрометрия, или хроматографическими средствами, такими как высокоэффетивная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), жидкостная хроматография-масс спектроскопия (ЖХМС) или тонкослойная хроматография (ТСХ). Соединения могут быть очищены специалистом в данной области техники различными способами, включая высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (ʺPreparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method OptimizationʺK.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6),874 (2004), которая включена сюда в качестве ссылки полностью) и хроматография на силикагеле для нормальной фазы.

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 20:

где:

X³ выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I, -OH и ; где каждый R² независимо выбирают из алкила или циклоалкила.

В некоторых вариантах формулы 20, X³ является Cl.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 20 имеет структуру формулы 22:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 21:

где:

X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf.

В некоторых вариантах формулы 21, X² является Br.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 21 имеет структуру формулы 15:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 4:

где:

X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf.

В некоторых вариантах формулы 4, X² является Br.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 4 имеет структуру формулы 10:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 23:

где:

X² выбирают из группы, включающей -Cl, -Br, -I и -OTf.

В некоторых вариантах формулы 23, X² является Br.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 23 имеет структуру формулы 17:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 24:

где:

A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат.

В некоторых вариантах формулы 24, A выбирают из группы, включающей:

и , где волнистая линия означает точку присоединения A.

В некоторых вариантах формулы 24, A является .

В некоторых вариантах формулы 24, A является .

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 24 имеет структуру формулы 18:

В некоторых вариантах,представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 2:

где:

X¹ выбирают из группы, включающей-Cl, -Br, -I и -OTf; и

R¹ выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.

В некоторых вариантах формулы 2, X¹ является Br.

В некоторых вариантах формулы 2, R¹ является тритильной группой.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 2 имеет структуру формулы 8:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 3:

где:

A выбирают из группы, включающей бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты, боронат, боринат, боранат, боранамид, N-координированный боронат и трифторборат; и

R¹ выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.

В некоторых вариантах формулы 3, A выбирают из группы, включающей:

и , где волнистая линия означает точку присоединения A.

В некоторых вариантах формулы 3, A является .

В некоторых вариантах формулы 3, A является .

В некоторых вариантах формулы 3, R¹ является тритильной группой.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 3 имеет структуру формулы 9:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 5:

где:

R¹ выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.

В некоторых вариантах формулы 5, R¹ является тритильной группой.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 5 имеет структуру формулы 11:

В некоторых вариантах, представлено соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 7:

где:

R¹ выбирают из группы, включающей ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (BOM), пивалоилоксиметил (POM), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (TES), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (SEM), т-бутоксикарбонил (BOC), т-бутил, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил.

В некоторых вариантах формулы 7, R¹ является тритильной группой.

В некоторых вариантах, соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы 7 имеет структуру формулы 12:

3. Способ получения полиморфных форм соединения формулы (1)

Представлен способ получения полиморфных форм соединения формулы (1):

Полиморфные формы соединения формулы (1) включают, например, сольваты, гидраты, не стехиометрические гидраты и не сольватированные формы соединения формулы (1), включая, например, полиморфные формы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13.

Одним таким полиморфом является полиморф, известный как Форма 1. Форма 1 является безводным полиморфом соединения формулы (I). В одном варианте, Форма 1 имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (ПРД или РД), полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,8±0,2, 12,4±0,2 и 18,5±0,2. В некоторых вариантах, Форма 1 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,8±0,2, 12,4±0,2, 16,5±0,2, 18,5±0,2 и 19,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 1 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,8±0,2, 9,3±0,2, 12,4±0,2, 13,9±0,2, 16,5±0,2, 18,5±0,2, 19,2±0,2 и 24,6±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 1 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,8±0,2, 9,3±0,2, 12,4±0,2, 13,9±0,2, 14,5±0,2, 16,5±0,2, 18,5±0,2, 19,2±0,2, 20,3±0,2 и 24,6±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 1, является практически чистой. Например, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее около 15% массовых других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других безводных форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее около 15% массовых полиморфной формы 9. Например, композиция может содержать менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых полиморфа Формы 9. В некоторых вариантах, композиция содержит менее около 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1% и до около 20% массовых воды, или сочетание двух или более из них. В некоторых вариантах, композиция содержит менее 1% массовых воды.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 1 демонстрирует эндотерму около 50-100°C, измеренный дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) по отношению к сорбированной воде. В некоторых вариантах, полиморфная форма 1 демонстрирует перекристаллизацию, которая наблюдается при около 270-290°C, например, около 280°C. В некоторых вариантах, эндотерма и экзотерма наблюдаются при применении скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 1 перекристаллизуется в полиморфную форму 9 при температуре плавления около 363°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 1 подвергается потере общей массы около 0,33% до температуры около 100°C, например, от около 39°C до около 100°C, при измерении тепловым гравиметрическим анализом (ТГА).

Здесь представлен способ получения полиморфной формы 1. В некоторых вариантах, способ включает сушку композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полимерные формы, с получением полиморфной формы 1. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 1 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при комнатной температуре (КТ). В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушку проводят при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 1 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, соединение формулы (1) является не стехиометрическим гидратом полиморфной формы 1, содержащим от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, растворителем является метанол. В некоторых вариантах, растворителем является толуол. В некоторых вариантах, растворителем является гептан. В некоторых вариантах, растворителем является дихлорметан (ДХМ). В некоторых вариантах, растворителем является вода. В некоторых вариантах, растворитель смешивают с водой, например, растворителем может быть смесь воды и ацетонитрила, метанола, этилацетата (ЭА), метил-трет-бутилового эфира (МтБЭ), изопропилового спирта (ИПС), метилацетата (MA), метилизобутиокетона (МИБК), ДХМ, н-бутилацетата, гептана, толуола или н-бутанола. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при комнатной температуре. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушку проводят при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, например, при относительной влажности (ОВ) более 30%, Форма 1 легко сорбирует воду и демонстрирует характерный сдвиг в пиках Формы 1 от 6,8±0,2 до 6,2±0,2 и от 12,6±0,2 до 11±0,2. В некоторых вариантах, не стехиометрический гидрат Формы 1 содержит вплоть до около 20% массовых воды. Например, вплоть до около 20%, около 19%, около 18%, около 17%, около 16%, около 15%, около 14%, около 13%, около 12%, около 11%, около 10%, около 9%, около 8%, около 7%, около 6%, около 5%, около 4%, около 3%, около 2%, или более чем 1% массовых воды. В некоторых вариантах, не стехиометрический гидрат Формы 1 содержит от 1 до около 20% массовых воды, например, от 1% и до около 10%, от около 5% и до около 15%, от около 10% и до около 20%, от 1% и до около 5%, от около 5% и до около 10%, от около 10% и до около 15%, от около 15% и до около 20% или от около 17% и до около 20% массовых воды.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% массовых или менее других форм соединения формулы (1) (например, безводных форм соединения формулы (1)). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 20% массовых полиморфной формы 9, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую пики при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2. Например, композиция содержит менее 15% массовых Формы 9, например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% массовых или менее других форм соединения Формы 9. В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11 или сочетания двух или более из них.

Один пример не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 назван Форма 12.

В одном варианте, представлена полиморфная форма 12, имеющая ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 11,0±0,2 и 18,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 12 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 18,4±0,2 и 19,7±0,2. В некоторых вариантах, Форма 12 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 15,6±0,2, 18,4±0,2, 19,7±0,2, 24,4±0,2 и 25,2±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 12 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 15,6±0,2, 16,1±0,2, 18,4±0,2, 19,7±0,2, 20,8±0,2, 24,4±0,2 и 25,2±0,2.

В некоторых вариантах, представлена полиморфная форма 12, которая демонстрирует эндотерму около 50-100°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 12 демонстрирует экзотерму при около 283°C. В некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при применении скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, представлена полиморфная форма 12, которая имеет температуру плавления около 364°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 12 подвергается потере массы около 1,4% до около 100°C, например, от около 30°C до около 100°C, измеренной ТГА.

Другим примером не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 является Форма 13.

В одном варианте, полиморфная форма 13 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 11,0±0,2 и 18,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 13 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 18,4±0,2 и 19,7±0,2. В некоторых вариантах, Форма 13 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 15,6±0,2, 18,4±0,2, 19,7±0,2, 24,4±0,2 и 25,2±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 13 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 9,2±0,2, 11,0±0,2, 15,6±0,2, 16,1±0,2, 18,4±0,2, 19,7±0,2, 20,8±0,2, 24,4±0,2 и 25,2±0,2.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 13 демонстрирует эндотерму при около 50-100°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 13 демонстрирует экзотерму при около 265-285°C, например, около 278°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при применении скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 13 имеет температуру плавления около 363°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 13 подвергается потере массы около 1,9% до около 100°C, измеренной ТГА.

Представлены способ получения не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (I), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция, содержащая соединение формулы (I), является смесью не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 и Формы 1. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушку проводят при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей смесь не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 и Формы 1 в растворителе или смеси растворителей с получением не стехиометрического гидрата полиморфной формы 1 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например, растворителем может быть смесь воды и ацетонитрила, метанола, МтБЭ, MA, МИБК, ДХМ, ИПС, н-бутилацетата, гептана, толуола или н-бутанола. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 2. Форма 2 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 2 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 21,5±0,2 и 22,0±0,2. В некоторых вариантах, Форма 2 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 18,9±0,2, 21,5±0,2, 22,0±0,2 и 24,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 2 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 14,1±0,2, 18,9±0,2, 19,2±0,2, 21,5±0,2, 22,0±0,2, 24,2±0,2 и 26,4±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 2 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 10,4±0,2, 14,1±0,2, 17,6±0,2, 18,9±0,2, 19,2±0,2, 21,5±0,2, 22,0±0,2, 24,2±0,2 и 26,4±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 2, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% массовых или менее других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% массовых или менее одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 демонстрирует эндотерму около 50-100°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 демонстрирует эндотерму около 220-230°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 демонстрирует экзотерму около 233-238°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 демонстрирует экзотерму около 290-295°C. В некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования of 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 имеет температуру плавления около 363°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 2 подвергается потере массы около 2,7% до около 116°C, например, от около 36°C до около 116°C, измеренной ТГА.

Представлен способ получения полиморфной формы 2. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 2 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат полиморфной формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 2 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является ацетонитрил. В некоторых вариантах, растворителем является этанол. В некоторых вариантах, растворителем является смеси с водой, например, растворителем может быть смесь воды и этанола или воды и н-пропанола. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 3. Форма 3 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форм 3 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,2±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 3 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,2±0,2, 21,6±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 3 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,2±0,2, 11,0±0,2, 18,4±0,2, 19,0±0,2, 21,6±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 3 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,2±0,2, 11,0±0,2, 14,2±0,2, 17,8±0,2, 18,4±0,2, 19,0±0,2, 21,6±0,2, 22,2±0,2 и 24,4±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 3, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 3 демонстрирует экзотерму около 190-220°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 3 демонстрирует экзотерму около 225-235°C, например, около 230°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 3 демонстрирует экзотерму около 292-300°C, например, около 297°C, измеренный ДСК. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 3 имеет температуру плавления около 365°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 3 подвергается потере массы около 1,6% до около 81°C и потере массы около 1,7% при около 81-169°C измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 3. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 3 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 3 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является ИПС. В некоторых вариантах, растворителем является н-бутилацетат. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 4. Форма 4 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 4 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 21,8±0,2 и 25,1±0,2. В некоторых вариантах, Форма 4 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 19,5±0,2, 21,8±0,2, 23,2±0,2 и 25,1±0,2. В некоторых вариантах, Форма 4 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 21,8±0,2, 23,2±0,2, 25,1±0,2 и 25,8±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 4 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,0±0,2, 9,6±0,2, 17,6±0,2, 18,3±0,2, 19,5±0,2, 21,8±0,2, 23,2±0,2, 25,1±0,2, 25,8±0,2 и 29,3±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 4, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 демонстрирует эндотерму около 50-100°C измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 демонстрирует эндотерму при около 180-215°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 демонстрирует эндотерму около 220-230°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 демонстрирует экзотерму при около 230-240°C, например, около 235°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 демонстрирует экзотерму при около 300-310°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 имеет температуру плавления около 366-369°C, например, около 367°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 4 подвергается потере массы около 8,3% до около 200°C, например, от около 42°C до около 200°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 4. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 4 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 4 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является ЭА. В некоторых вариантах, растворителем является MA. В некоторых вариантах, растворителем является МтБЭ. В некоторых вариантах, растворителем является н-пропанол. В некоторых вариантах, растворителем является ацетон. В некоторых вариантах, растворителем является смесь с водой, например растворителем может быть смесь воды и MA, ЭА или ацетона. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 5. Форма 5 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форм 5 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,3±0,2, 22,3±0,2 и 24,5±0,2. В некоторых вариантах, Форма 5 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,3±0,2, 21,7±0,2, 22,3±0,2 и 24,5±0,2. В некоторых вариантах, Форма 5 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,3±0,2, 11,0±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 21,7±0,2, 22,3±0,2 и 24,5±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 5 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,3±0,2, 7,3±0,2, 11,0±0,2, 14,3±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 21,7±0,2, 22,3±0,2, 24,5±0,2 и 26,5±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 5, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 5 демонстрирует эндотерму около 50-100°C измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форм 5 демонстрирует эндотерму при около 210-235°C, например, около 222°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 5 демонстрирует экзотерму при около 227-240°C, например, около 235°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 5 демонстрирует экзотерму при около 280-300°C, например, около 293°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 5 имеет температуру плавления около 363°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 5 подвергается потере массы около 3,1% до около 100°C и до около 1,7% при около 100-250°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 5. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 5 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 5 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является МтБЭ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 6. Форма 6 является безводным полиморфом соединения формулы (1).

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 6, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 6 демонстрирует экзотерму около 245-260°C измеренный ДСК. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту. В некоторых вариантах, полиморфная форма 6 имеет температуру плавления около 364°C.

Также представлен способ получения полиморфной формы 6. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 6 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C и 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1 содержащий от 1% и до около 20% массовых воды в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 6 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является ИПС. В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например растворителем может быть смесь воды и ИПС. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфом соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 7. Форма 7 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 7 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 7,1±0,2, 21,6±0,2 и 23,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 7 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 7,1±0,2, 18,5±0,2, 21,6±0,2 и 23,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 7 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 7,1±0,2, 10,9±0,2, 18,5±0,2, 19,4±0,2, 21,6±0,2, 23,2±0,2 и 30,3±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 7 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 7,1±0,2, 8,8±0,2, 10,9±0,2, 18,5±0,2, 19,4±0,2, 21,6±0,2, 22,1±0,2, 23,2±0,2 и 30,3±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 7, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15%массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 8, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 7 демонстрирует экзотерму около 227-235°C, например, около 232°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 7 демонстрирует экзотерму около 299-305°C, например, около 303°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 7 имеет температуру плавления около 365°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 7 подвергается потере массы около 12% до около 200°C, например, от около 36°C до около 200°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 7. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 7 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 7 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является метилэтилкетон (МЭК). В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например растворителем может быть смесь воды и МЭК. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 8. Форма 8 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 8 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,9±0,2, 17,7±0,2 и 21,5±0,2. В некоторых вариантах, Форма 8 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,9±0,2, 11,5±0,2, 17,7±0,2, 21,5±0,2 и 27,6±0,2. В некоторых вариантах, Форма 8 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,9±0,2, 11,5±0,2, 15,3±0,2, 16,9±0,2, 17,7±0,2, 21,5±0,2, 27,6±0,2 и 28,9±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 8 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,9±0,2, 11,5±0,2, 12,7±0,2, 14,2±0,2, 15,3±0,2, 16,9±0,2, 17,7±0,2, 21,5±0,2, 27,6±0,2 и 28,9±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 8, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 9, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 8 демонстрирует эндотерму около 41-60°C измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 8 демонстрирует экзотерму около 221-235°C, например, около 231°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 8 демонстрирует эндотерму около 279-290°C, например, около 285°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 8 имеет температуру плавления около 364°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 8 подвергается потере массы около 4,2% до около 190°C и до около 3,9% при около 190-261°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 8. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 8 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 8 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является МИБК. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 9. Форма 9 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 9 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2 и 21,1±0,2. В некоторых вариантах, Форма 9 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 18,6±0,2, 21,1±0,2, 24,1±0,2 и 25,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 9 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 15,3±0,2, 16,5±0,2, 18,6±0,2, 21,1±0,2, 22,4±0,2, 24,1±0,2 и 25,2±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 9 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 4,9±0,2, 10,1±0,2, 15,3±0,2, 16,5±0,2, 18,6±0,2, 21,1±0,2, 22,4±0,2, 24,1±0,2, 25,2±0,2 и 28,6±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 9, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 10, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 9 имеет единственную эндотерму плавления при 364°C, измеренный ДСК. Например, в некоторых вариантах, эндотерму наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту. В некоторых вариантах, другие полиморфные формы, представленные здесь, такие как, например, Форма 1 и Форма 2, могут превращаться в Форму 9 при нагревании до температуре немногим меньше плавления (т.е., около 364°C).

В некоторых вариантах, полиморфная форма 9 имеет температуру плавления около 364°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 9 подвергается потере массы около 0,28% до около 100°C, например, от около 30,5°C до около 100°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 9. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Форма 9 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 9 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является н-бутанол. В некоторых вариантах, растворителем является ИПС. В некоторых вариантах, растворителем является н-бутилацетат. В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например растворителем может быть смесь воды и этанола или воды и н-пропанола. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 10. Полиморфная форма 10 связана с ДМСО. Например, ДМСО находится на поверхности полиморфа. В одном варианте, полиморфная форма 10 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 20,7±0,2, 21,7±0,2 и 24,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 10 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 18,2±0,2, 19,0±0,2, 20,7±0,2, 21,7±0,2 и 24,2±0,2. В некоторых вариантах, Форма 10 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 17,8±0,2, 18,2±0,2, 19,0±0,2, 20,7±0,2, 21,7±0,2, 23,4±0,2, 24,2±0,2 и 27,9±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 10 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,7±0,2, 17,8±0,2, 18,2±0,2, 19,0±0,2, 19,9±0,2, 20,7±0,2, 21,7±0,2, 23,4±0,2, 24,2±0,2 и 27,9±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 10, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 11, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 10 демонстрирует эндотерму около 212-237°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 10 демонстрирует эндотерму при около 234-245°C, например, около 237°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 10 демонстрирует экзотерму при около 300-325°C, например, около 308°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 10 имеет температуру плавления около 364-372°C, например, около 369°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 10 подвергается потере массы около 0,6% до около 100°C, потере массы около 3,8% при около 100-170°C и потере массы около 7,1% при около 170-260°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 10. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Форма 10 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1 содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 10 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является ДМСО. В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например растворителем может быть смесь воды и ДМСО. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

В некоторых вариантах, полиморфной формой соединения формулы (1) является полиморф, известный как Форма 11. Форма 11 является безводным полиморфом соединения формулы (1). В одном варианте, полиморфная форма 11 имеет ПРД, полученную при облучении CuKα1, с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 18,5±0,2 и 22,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 11 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 19,9±0,2 и 22,4±0,2. В некоторых вариантах, Форма 11 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 8,4±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 19,9±0,2, 22,4±0,2, 24,5±0,2 и 26,8±0,2. Например, в некоторых вариантах, Форма 11 имеет ПРД с, по крайней мере, пиками при значениях °2θ 6,4±0,2, 8,4±0,2, 17,8±0,2, 18,5±0,2, 19,9±0,2, 20,3±0,2, 22,4±0,2, 22,9±0,2, 24,5±0,2 и 26,8±0,2.

В некоторых вариантах, композиция, содержащая полиморфную форму 11, является практически чистой. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, около 90%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 95%. В некоторых вариантах, композиция имеет чистоту, по крайней мере, около 98%. Например, композиция может иметь чистоту, по крайней мере, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие формы соединения формулы (1). Например, в некоторых вариантах, композиция практически не содержит другие безводные формы соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых других форм соединения формулы (1). В некоторых вариантах, композиция содержит менее 15% массовых одной или более других форм соединения формулы (1), например, менее 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее массовых одной или более других форм соединения формулы (1). Например, композиция может содержать менее около 15% Формы 1, Формы 2, Формы 3, Формы 4, Формы 5, Формы 6, Формы 7, Формы 8, Формы 9, Формы 10, не стехиометрического гидрата Формы 1 или сочетания двух или более из них.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 11 демонстрирует эндотерму около 215-230°C, измеренный ДСК. В некоторых вариантах, полиморфная форма 11 демонстрирует экзотерму при около 230-240°C, например, около 235°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 11 демонстрирует экзотерму при около 300-315°C, например, около 310°C. Например, в некоторых вариантах, эндотермы и экзотермы наблюдают при скорости сканирования 10°C в минуту.

В некоторых вариантах, полиморфная форма 11 имеет температуру плавления около 368°C. В некоторых вариантах, полиморфная форма 11 подвергается потере массы около 0,8% до около 100°C и потере массы около 7,0% при около 100-249°C, измеренной ТГА.

Также представлен способ получения полиморфной формы 11. В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей соединение формулы (1), включая его аморфную и полиморфные формы, в растворителе или смеси растворителей с получением Формы 11 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, композиция содержит не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C. В некоторых вариантах, способ также включает сушку остаточного твердого вещества, например, в вакууме. В некоторых вариантах, сушка проходит при температуре от около 60°C до 90°C, например, около 75°C.

В некоторых вариантах, способ включает ресуспендирование композиции, содержащей не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды, в растворителе или смеси растворителей с получением полиморфной формы 11 в виде остаточного твердого вещества. В некоторых вариантах, растворителем является диметилформамид (ДМФ). В некоторых вариантах, растворитель смешан с водой, например растворителем может быть смесь воды и ДМФ. В некоторых вариантах, вода присутствует в количестве около 5% массовых. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при КТ. В некоторых вариантах, ресуспендирование проходит при около 50°C.

4. Способ получения композиций, включающих соединение формулы (1)

Также представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (i) соединения формулы (1) или его соли или аморфной или полиморфных форм, полученного любым из способов, описанных здесь, и (ii) фармацевтически приемлемого носителя (наполнителя), с получением композиции.

При получении заявленных здесь композиций, соединение формулы (1) или его соль или аморфная или полиморфные формы, могут быть смешаны с наполнителем, разбавлены наполнителем или заключены в таком носителе в форме, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если наполнитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как наполнитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10% массовых активного соединения, твердых и мягких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков. В некоторых вариантах, композиция составлена для перорального введения. В некоторых вариантах, композиция составлена в виде таблетки или капсулы.

В данном описании ʺфармацевтически приемлемый носительʺ включает любой материал, который, при объединении с активным ингредиентом, позволяет ингредиенту сохранять биологическую активность и не вступает в реакцию с иммунной системой пациента. Примеры включают, но не ограничены ими, любые стандартные фармацевтические носители, такие как физиологический раствор с фосфатным буфером, вода, эмульсии, такие как эмульсия масло/вода и различные типы смачивающих агентов. Композиции, содержащие такие носители, могут быть составлены хорошо известными способами (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990; и Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing, 2000).

Композиции, содержащие соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль или аморфную или полиморфную форму, могут быть составлены в стандартной лекарственной форме. В некоторых вариантах, каждая доза содержит от около 1 мг до около 1000 мг (1 г). Термин ʺстандартная лекарственная формаʺ относится к физически отдельной единице, подходящей в качестве лекарственной формы для человека и других пациентов, где каждая единица содержит определенное количество активного продукта, рассчитанного с получением желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. В некоторых вариантах, активным продуктом является соединение формулы (1) или его соль или аморфная или полиморфная форма.

В некоторых вариантах, представленные здесь композиции содержат от около 5 мг до около 50 мг соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы. Например, представленные здесь композиции могут содержать от около 5 мг до около 10 мг, от около 10 мг до около 15 мг, от около 15 мг до около 20 мг, от около 20 мг до около 25 мг, от около 25 мг до около 30 мг, от около 30 мг до около 35 мг, от около 35 мг до около 40 мг, от около 40 мг до около 45 мг или от около 45 мг до около 50 мг соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, представленные здесь композиции содержат от около 50 мг до около 500 мг соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы. Например, представленные здесь композиции могут содержать от около 50 мг до около 100 мг, от около 100 мг до около 150 мг, от около 150 мг до около 200 мг, от около 200 мг до около 250 мг, от около 250 мг до около 300 мг, от около 350 мг до около 400 мг или от около 450 мг до около 500 мг соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы.

В некоторых вариантах, представленные здесь композиции содержат от около 500 мг до около 1000 мг формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы. Например, представленные здесь композиции могут содержать от около 500 мг до около 550 мг, от около 550 мг до около 600 мг, от около 600 мг до около 650 мг, от около 650 мг до около 700 мг, от около 700 мг до около 750 мг, от около 750 мг до около 800 мг, от около 800 мг до около 850 мг, от около 850 мг до около 900 мг, от около 900 мг до около 950 мг или от около 950 мг до около 1000 мг формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли или аморфной или полиморфной формы.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1. Синтез N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (1)

Соединение формулы (1) синтезируют, как указано на схеме 7 и описано ниже.

Схема 7

Синтез 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-индазол-3-карбальдегида (9).

В многогорлый 10-литровый цилиндрический реактор с кожухом добавляют (8) (300,0 г, 1,0 экв., 87,5% предполагаемая активность), бис(пинаколато)диборон (171,2 г, 1,2 экв.) и KOAc (110,2 г, 2,0 экв.). В колбу добавляют ДМФ (1575 мл, 6 объемов), и колбу вакуумируют и заполняют N₂ три раза. Затем в колбу добавляют Pd(dppf)Cl₂ (12,3 г, 0,03 экв.), и сосуд вакуумируют и заполняют N₂ три раза. Колбу нагревают до 90-95°C с помощью устройства для контроля температуры (УКТ) в течение ночи (например, более 20 часов). Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и в сосуд по каплям добавляют H₂O (2100 мл) в течение более 104 минут, сохраняя внутреннюю температуру 15-25°C. Выпавшие в осадок твердые вещества перемешивают в течение еще 30 мин, и затем реакционную смесь фильтруют через фильтровальную бумагу на воронке Бюхнера. Затем лепешку промывают водой (1575 мл, 6 об.). Лепешку выдерживают, пока она не прекратит подтекать. Влажная лепешка весит 840 г. Лепешку хранят в высоком вакууме при температуре окружающей среды в течение ночи. Масса снижается до 685 г.

Синтез N-(5-(3-формил-1-тритил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (11).

Неочищенный сложный эфир бороната (9) загружают в 5-л 3-горлую круглодонную колбу и в сосуд загружают (10) (N-(5-бромпиридин-3-ил)-3-метилбутанамид) (159,9 г, 1,0 экв., 90,3% предполагаемая активность), моногидрат K₃PO₄ (388,2 г, 3,00 экв.), 1,4-диоксан (1269 мл, 5 об) и H₂O (390 мл, 1,5 об). Перемешивание начинают, и внутренняя температура повышается с 17°C до 26,7°C. Колбу подвергают обработке 3 циклами вакуум/N₂. Затем в колбу добавляют Pd(PPh₃)₄ (19,7 г, 0,03 экв.). Обработку вакуумом/N₂ проводят 3 раза. Колбу нагревают с помощью нагревательного кожуха до 85-95°C за 70 мин. Через 180 минут смесь охлаждают до температуры окружающей среды, и отсутствие 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-индазол-3-карбальдегида (9) определяют ВЭЖХ.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют, через капельную воронку, в многогорлый цилиндрический реактор с кожухом, содержащий H₂O (4,8 л) в течение более 126 минут. Остаток промывают диоксаном (200 мл) в 10-л реактор. Его перемешивают при 15-25°C в течение 90 минут и затем фильтруют через фильтровальную бумагу на воронке Бюхнера. Фильтрация занимает около 20 минут, и лепешку промывают водой (1,6 л). Это занимает 25 минут, и лепешку выдерживают в течение 45 минут. Лепешку переносят на сушильную тарелку и выдерживают в высоком вакууме при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества загружают обратно в 10-л реактор после потери приблизительно 150 г массы. В колбу добавляют 2-метил ТГФ (1,69 L). Темно-коричневый раствор получают после перемешивания в течение приблизительно 30 минут при 40-50°C. 9% раствор щавелевой кислоты (1348 г) добавляют по каплям в реактор в течение 39 минут, сохраняя температуру 40-50°C. Получают суспензию, и ее выдерживают в течение 4 ч при 40-50°C и затем перемешивают при 0-10°C в течение 16 ч. Партию фильтруют (17 минут), и реактор и коричневое твердое вещество промывают 615 мл холодного 2-метил ТГФ, при этом твердое вещество значительно обесцвечивается. pH фильтрата составляет 1. Твердое вещество загружают обратно в 10-л реактор, затем добавляют 2-метил-ТГФ (1,69 л). К суспензии добавляют раствор 10% K₂CO₃ (1 л, 1067 г) для корректировки pH до 9 при 10-20°C в течение 24 минут. Водный слой (нижний, бесцветный) удаляют, и органический слой охлаждают до 5-10°C. В раствор добавляют водную щавелевую кислоту (1360 г) в течение 60 минут. Из раствора выпадает твердый осадок и, после выдерживания в течение ночи при 5-10°C, твердое вещество (светло-коричневое) собирают фильтрацией (94 минуты) и промывают холодным 2-метил-ТГФ (615 мл, 68 минут), при этом твердое вещество значительно обесцвечивается. Твердое вещество загружают обратно в 10-л реактор и суспендируют в 2-метил-ТГФ (1,84 л). pH смеси доводят до 9 добавлением 10% K₂CO₃ (1,5 л) с получением двухфазного гомогенного раствора. Водный слой удаляют, и органический слой промывают 25% NaCl (400 мл) и H₂O (1575 мл) дважды. pH водной фазы составляет приблизительно 7, что определяют pH бумагой. Органический слой переносят в гептан (3860 мл) по каплям при перемешивании со скоростью, позволяющей сохранить температуру ниже 25°C. Добавление занимает 3,5 часа, и получают хорошо текучую суспензию. Суспензию концентрируют до приблизительно 5 об. на роторном испарителе в вакууме и затем фильтруют через воронку Бюхнера (2 минуты). Лепешку промывают гептаном (2,32 л) и сушат в высоком вакууме при 40-50°C в течение ночи с получением 225 г N-(5-(3-формил-1-тритил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (соединение (11)) в виде беловатого порошка с 71% выходом. Неочищенное соединение (11), первое выделенное соединение (11), оксалат, второе выделенное соединение (11), оксалат, и конечный продукт соединения (11) анализируют. Чистота составляет: 90,89%, 97,54%, 97,94% и 98,27%, соответственно.

Синтез N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1-тритил-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (12).

В 2-л многогорлую круглодонную колбу загружают соединение (11) (70 г, 1,0 экв., 98% чистота), соединение (6) (5-(3-фторфенил)пиридин-3,4-диамин) (34,37 г, 1,00 экв., 97,6% активность), измельченный Na₂SO₃ (30,6 г, 2,0 экв.) и NMP (1065 мл). 0,1 мл порцию реакционной смеси берут для титровального анализа Карла Фишера (КФ), который показывает 3129 ч./млн. H₂O. Реакционную смесь нагревают до 110-115°C нагревательным кожухом. Реакция завершается через 24 часа с 14,1% соединения (1), 78,3% соединения (12) и 0,42% соединения (11). Реакцию гасят в смеси воды (2135 мл), NaHCO₃ (103 г) и 1030 мл EtOAc в 10-л реакторе в течение более 27 минут. Колбу промывают NMP (67 мл) в погашенную смесь. Смесь фильтруют через слой Целита, и фильтрация занимает 16 минут. Реактор и лепешку промывают EtOAc (200 мл). Фильтрат переносят обратно в 10-л реактор, и фазы разделяют. Водный слой экстрагируют EtOAc (760 мл). Объединенный органический слой промывают смесью воды (525 мл) и 25% раствора NaCl (125 мл). В органический слой по каплям добавляют 9% раствор щавелевой кислоты (308 г) в течение 45 минут с получением pH 1. Суспензию фильтруют через фильтровальную бумагу в течение более 21 минуты. Реактор и лепешку промывают EtOAc (380 мл), и это занимает еще 10 минут. Аликвоту влажной лепешки анализируют на чистоту, и результат показывает 87,89% площади под кривой (ППК) чистоты для соединения (12). Влажную лепешку загружают обратно в 5-л 4-горлую КДК, затем добавляют MeOH (693 мл) и ДХМ (1654 мл). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником (35°C) и добавляют Целит (47 г). Устанавливают воронку Бюхнера со слоем Целита внизу и слоем активированного угля (60 г, Darco™ G-60) наверху. Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 70 минут и затем фильтруют горячей через воронку Бюхнера. Фильтрация занимает 13 минут. Реактор и лепешку промывают смешанным растворителем MeOH/ДХМ (173 мл/414 мл). Для завершения требуется 10 минут. Темно-коричневый раствор концентрируют на роторном испарителе до приблизительно 4 об. и добавляют ацетон (870 мл). Смесь концентрируют до приблизительно 4 об. и снова добавляют ацетон (2×870 мл). Смесь концентрируют до приблизительно 3 об. и разбавляют ацетоном (260 мл). ¹H ЯМР анализ растворителя показал 2,8% массовых MeOH к ацетону, и замена растворителя считается завершенной. Суспензию фильтруют, и лепешку промывают ацетоном (430 мл). Аликвоту влажной лепешки анализируют, и она имеет чистоту 99,10% ППК. Влажную лепешку загружают обратно в 5-л многогорлую КДК с последующим добавлением 2-метил-ТГФ (878 мл). 10% раствор K₂CO₃ (440 мл) добавляют к смеси в течение более 20 минут с получением pH приблизительно 10. Смесь переносят в 2-л делительную воронку, и фазы разделяют. Органический слой промывают 4,8% раствором Na₂SO₄ (2×526 мл) и затем разводят трет-бутилметиловым эфиром (МТБЭ; 927 мл). Органический раствор добавляют в гептан в течение более 1 часа и 51 минуты; сохраняя температуру 15-25°C. Полученную суспензию концентрируют до приблизительно 3 об. на роторном испарителе с получением очень густой суспензии. Ее фильтруют через фильтровальную бумагу (всего 15 минут), и лепешку сушат в высоком вакууме при 40-50°C в течение 15 ч. Соединение (12) получают (61,1 г) с 66% выходом. ВЭЖХ анализ показал 99,16% чистоту.

Синтез N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (1).

В 1-л 3-горлую круглодонную колбу загружают ТФК (250 мл). Соединение (12) (55 г) добавляют в колбу порциями в течение более 12 минут, используя баню лед/вода для контроля температуры ниже 20°C. Через 2 ч образец анализируют ВЭЖХ, и анализ показывает отсутствие соединения (12). ТФК (37 мл) добавляют к коричневому раствору для получения промывочного объема. H₂O (275 мл) добавляют по каплям в течение более 1 часа 37 минут к смеси ТФК с такой скоростью, чтобы сохранить температуру ниже 10°C. Во время добавления выпадает твердый осадок. Свободнотекущую суспензию получают в начале, и она превращается в очень густую суспензию в конце добавления. Суспензию перемешивают при 0-10°C в течение 84 минут. Партию фильтруют. Лепешку промывают 1,2:1 раствором ТФК/H₂O (110 мл). Влажную лепешку выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Влажную лепешку суспендируют в 90% EtOH/воде (672 мл) в течение 3 часов 40 минут. Продукт выделяют фильтрацией через плотно переплетенную фильтровальную ткань. Лепешку промывают 90% EtOH/водой (134 мл), и это занимает еще 1 час 12 минут. Влажную лепешку загружают обратно в 1-л КДК, затем добавляют воду (385 мл). 5% раствор Na₂CO₃ (19,25 г Na₂CO₃ растворяют в 366 мл воды) добавляют к суспензии в течение более 29 минут. Суспензию перемешивают при приблизительно 20°C в течение 5 ч и затем фильтруют через плотно переплетенную фильтровальную ткань. Лепешку промывают водой (110 мл, это занимает 64 минуты) и затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Влажную лепешку повторно суспендируют в воде (550 мл) при приблизительно 25°C дважды (5 часов и 2 часа, соответственно). Фильтрация занимает 47 мин и 54 мин, соответственно. Влажную лепешку повторно суспендируют в 90% ИПС/воде (669 мл) при приблизительно 25°C в течение 67 мин и затем фильтруют через плотно переплетенную фильтровальную ткань. Фильтрация занимает 2 часа 9 минут. Лепешку промывают 90% ИПС/водой (200 мл) и выдерживают при КТ в течение ночи. Твердое вещество повторно суспендируют в 90% MeOH/воде (400 мл) при 30-35°C в течение 46 часов и затем фильтруют через плотно переплетенную фильтровальную ткань. Лепешку промывают 90% MeOH/водой (134 мл). После сушки получают 18,48 г соединения (1) с 50% выходом. ВЭЖХ анализ показал 99,33% чистоту.

ПРИМЕР 2. Синтез N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (1)

Синтез соединения (1) (схема 8) начинают с борилирования соединения (8) бис(пинаколато)дибороном с получением соединения (9), затем in situ поперечным сшиванием Сузуки-Мияуры с соединением (10) с получением соединения (11). Циклизация соединения (11) с соединением (6) дает соединение (12). Синтез заканчивают снятием защиты с тритильной группы соединения (12) с получением соединения (1).

Схема 8

Борилирование и реакция поперечного сшивания Сузуки-Мияура. Соединение (11) получают и очищают сначала борилированием соединения (8) с последующим проведением реакции поперечного сшивания Сузуки-Мияура как описано в способе ниже.

Способ 1) Загружают 50,0 г (1,0×, 1,00 экв.) активного (8) в R1. (R1=реактор). 2) Загружают 32,6 г (0,652×, 1,20 экв.) (0,625~0,679×) бис(пинаколато)диборона в R1. 3) Загружают 21,0 г (0,42×, 2,00 экв.) (0,40~0,44×) KOAc в R1. 4) Загружают 275,0 г (5,5×, 5,8 об.) (5,0~6,0×) ДМФ в R1. 5) Перемешивают в R1. 6) Дегазируют R1 N₂ 3 раза. 7) Загружают 2,35 г (0,047×, 0,03 экв.) (0,039~0,055×) Pd(dppf)Cl₂ в R1. 8) Дегазируют R1 N₂ 3 раза. 9) Нагревают R1 до 92°C (87~97°C). 10) Перемешивают R1 в течение 18 ч (16~20 ч) при 92°C (87~97°C). 11) Охлаждают продукт в R1 до 20°C (15~25°C). 12) Добавляют 375,0 г (7,5×, 7,5 об.) (7,0~8,0×) воды при 20°C (15~25°C) в R1 по каплям через напорный резервуар NLT 1,5 ч. 13) Перемешивают продукт в R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C). 14) Фильтруют продукт. Переносят маточную жидкость в T1. 15) Промывают R1 300,0 г (6,0×, 6,0 об.) (5,5~6,5×) водой и затем переносят в воронку для суспендирования лепешки. Переносят маточную жидкость в T1. 16) Тестируют чистоту ВЭЖХ: результат. 17) Загружают (9) в R1. 18) Загружают 27,5 г (0,550×, 1,00 экв.) (0,539~0,561×) активного (10) в R1. 19) Загружают 85,5 г (1,71×, 3,0 экв.) (1,60~1,82×) K₃PO₄·3H₂O в R1. 20) Загружают 275,0 г (5,5×, 5,3 об.) (5,0~6,0×) 1,4-диоксана в R1. 21) Загружают 40,0 г (0,8×, 0,8 об.) (0,7~0,9×) H₂O в R1. 22) Перемешивают в R1. 23) Дегазируют R1 N₂ три раза. 24) Загружают 3,71 г (0,0741×, 0,03 экв.) (0,0692~0,0790×) Pd(PPh₃)₄ в R1 под защитой N₂. 25) Дегазируют R1 N₂ три раза. 26) Нагревают R1 до 90°C (85~95°C). 27) Перемешивают R1 при 90°C (85~95°C) в течение 2,5 ч (2,0~3,0 ч). 28) Охлаждают R1 до 20°C (15~25°C). 29) Переносят продукт в R1 в барабан. 30) Загружают 775,0 г (15,5×, 15,5 об.) (15,0~16,0×) воды в R1. 31) Добавляют продукт со стадии 29 из барабана в R1 медленно по каплям, сохраняя R1 при 20°C (15~25°C) около 3,0 ч (2,0~4,0 ч). 32) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C). 33) Фильтруют продукт в R1. Переносят маточную жидкость в T2 (T2=резервуар). 34) Промывают R1 300,0 г (6,0×, 6,0 об.) (5,5~6,5×) водой, и затем переносят в воронку для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T2. Тестируют влажную лепешку на чистоту ВЭЖХ: результат. Тестируют остаточный F1 в T2: результат. 35) Загружают твердое вещество в воронку в R1. 36) Загружают 275,0 г (5,5×, 6,4 об.) (5,0~6,0×) 2-Me-ТГФ в R1. 37) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C). 38) Нагревают R1 до 45°C (40~50°C). 39) Добавляют 275,0 г (5,5×, 2,85 экв.) (5,0~6,0×) 10% водной щавелевой кислоты медленно, по каплям, в R1 при 45°C (40~50°C). 40) Перемешивают R1 при 45°C (40~50°C) в течение 5 ч (4~6 ч). 41) Охлаждают R1 до 7°C (5~10°C). 42) Перемешивают R1 при 7°C (5~10°C) в течение 18 ч (16~20 ч). 43) Фильтруют продукт в R1 и переносят маточную жидкость в T2. 44) Промывают R1 125,0 г (2,5×, 2,9 об.) (2,0~3,0×) 2-Me-ТГФ и затем переносят в воронку для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T3. 45) Загружают лепешку в R1. 46) Загружают 275,0 г (5,5×, 6,4 об.) (5,0~6,0×) 2-Me-ТГФ в R1. 47) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C). 48) Загружают 300,0 г (6,0×, 2,0 экв.) (5,0~7,0×) 10% водного K₂CO₃ в R1. 49) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C). 50) Переносят нижний слой в T4. 51) Охлаждают R1 до 7°C (5~10°C). 52) Добавляют 275,0 г (5,5×, 2,85 экв.) (5,0~6,0×) 10% водной щавелевой кислоты медленно, по каплям, в R1 при 7°C (5~10°C). 53) Перемешивают R1 при 7°C (5~10°C) в течение 5 ч (4~6 ч). 54) Фильтруют продукт в R1 и переносят маточную жидкость в T2. 55) Промывают R1 125,0 г (2,5×, 2,9 об.) (2,0~3,0×) 2-Me-ТГФ и затем переносят в воронку для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T3. 56) Загружают лепешку в R1. 57) Загружают 350,0 г (7,0×, 8,1 об.) (6,5~7,5×) 2-Me-ТГФ в R1. 58) Перемешивают в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C). 59) Загружают 300,0 г (6,0×, 2,0 экв.) (5,0~7,0×) 10% раствора K₂CO₃ в R1. 60) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C). 61) Переносят нижний слой в Т4. 62) Загружают 350,0 г (7,0×) (6,0~8,0×) 5% водного NaCl в R1. 63) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 20°C (15~25°C). 64) Переносят нижний слой в T3. 65) Загружают 350,0 г (7,0×) (6,0~8,0×) 5% водного NaCl в R1. 66) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 20°C (15~25°C). 67) Переносят нижний слой в T4. 68) Загружают 350,0 г (7,0×) (6,0~8,0×) 5% водного NaCl в R1. 69) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 20°C (15~25°C). 70) Переносят нижний слой в T4. 71) Переносят продукт из R1 в барабан. 72) Загружают 475,0 г (9,5×, 14,0 об.) (9,0~10,0×) н-гептана в R1. 73) Добавляют продукт в барабане со стадии 71 в R1 медленно при 20°C (15~25°C). 74) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 20°C (15~25°C). 75) Концентрируют R1 до 275,0 мл (5,5 об.) (5,0~6,0 об.) в вакууме ниже 40°C. 76) Доводят R1 до 20°C (15~25°C). 77) Фильтруют продукт в R1. Фильтрат переносят в T5. 78) Промывают R1 300,0 г (6,0×, 8,8 об.) (5,5~6,5×) н-гептана и затем переносят в фильтр. Переносят маточную жидкость в T5. 79) Сушат продукт (11) при 45°C (40~50°C) в течение 18 ч (16~20 ч).

Получение имидазопиридина. Соединение формулы (11) может быть превращено в соединение формулы (12) и очищают как описано в способе ниже.

Способ 1) Загружают 50,0 г (1,0×1,00 экв.) активного (11) в R1. (R1=реактор). 2) Загружают 24,5 г (0,49×1,00 экв.) (0,48~0,50×) активного бисгидрохлорида (6) в R1. 3) Загружают 12,5 г (0,25×1,10 экв.) (0,24~0,26×) Na₂SO₃ в R1. 4) Загружают 775,0 г (15,5×15,5 об.) (15,0~16,0×) NMP в R1. 5) Перемешивают R1 в течение 20 мин (10~30 мин). 6) Дегазируют N₂ дважды. 7) Нагревают R1 до 112°C (110~115°C). 8) Перемешивают R1 при 112°C (110~115°C) в течение 8 ч (7~9 ч). 9) Охлаждают R1 до 25°C (20~30°C). 10) Переносят продукт в R1 в барабан. 11) Загружают 1600,0 г (32×) (31~33×) 5% NaHCO₃ водный в R1 при 25°C (20~30°C). 12) Загружают 675,0 г (13,5×15,0 об.) (13,0~14,0×) ЭА (этилацетат) в R1. 13) Добавляют продукт со стадии 11 из барабана в R1 медленно, сохраняя R1 при 25°C (20~30°C). 14) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) при 25°C (20~30°C). 15) Выдерживают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C). 16) Разделяют продукт в R1. Переносят нижний слой в T1. 17) Фильтруют продукт в R1 через слой диатомовой земли, переносят фильтрат в T2. 18) Промывают слой диатомовой земли 100,0 г (2,0×2,2 об.) (1,5~2,5×) ЭА, переносят фильтрат в T2. 19) Переносят фильтрат из T1 в R1. 20) Загружают 475,0 г (9,5×10,6 об.) (9,0~10,0×) ЭА в R1 при 25°C (20~30°C). 21) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C). 22) Выдерживают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C). 23) Разделяют продукт в R1, переносят водный слой в T1. 24) Переносят продукт из T2 в R1. 25) Загружают 475,0 г (9,5×) (9,0~10,0×) 5% раствора NaCl в R1 при 25°C (20~30°C). 26) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C). 27) Выдерживают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C). 28) Разделяют продукт в R1. Переносят нижний слой в T1. 29) Добавляют 225,0 г (4,5×, 2,5 экв.) (4,2~4,7×) 9% раствора щавелевой кислоты в R1 медленно при 25°C (20~30°C). 30) Перемешивают R1 в течение 1,0 ч (0,5~1,5 ч) при 25°C (20~30°C). 31) Фильтруют продукт в R1. Переносят маточную жидкость в T3. 32) Промывают R1 175,0 г (3,5×, 3,9 об.) (3,0~4,0×) ЭА и затем переносят в воронку для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T3. Остаточный K1 в растворе ЭА. 33) Загружают фильтровальную лепешку в R1. 34) Загружают 4000,0 г (80,0×) (78,0~82,0×) MeOH/ДХМ (м:м=1:4) в R1. 35) Нагревают R1 до 38°C (35~40°C). 36) Перемешивают R1 в течение 45 мин (30~60 мин) до прозрачного при 38°C (35~40°C). 37) Фильтруют продукт в R1 через слой диатомовой земли и активированного угля (0,15×) (0,13~0,17×). Фильтрат переносят в R1. 38) Промывают фильтровальную лепешку 500,0 г (10,0×) (9,0~11,0×) MeOH/ДХМ (м:м=1:4) и затем переносят на фильтр. Переносят маточную жидкость в R1. 39) Концентрируют до 275,0 мл (5,5 об.) (5,0~6,0 об.) В вакууме ниже 45°C. 40) Загружают 475,0 г (9,5×, 12,0 об.) (9,0~10,0×) ацетона в R1. 41) Концентрируют до 225,0 мл (4,5 об.) (4,0~5,0 об.) В вакууме ниже 45°C. 42) Загружают 475,0 г (9,5×, 12,0 об.) (9,0~10,0×) ацетона в R1. 43) Концентрируют до 275,0 мл (5,5 об.) (5,0~6,0 об.) В вакууме ниже 45°C. 44) Загружают 125,0 г (2,5×, 3,2 об.) (2,0~3,0×) ацетона в R1. Имеется остаточный MeOH. 45) Охлаждают R1 до 25°C (20~30°C). 46) Фильтруют продукт в R1. Переносят маточную жидкость в T3. 47) Промывают R1 125,0 г (2,5×, 3,2 об.) (2,0~3,0×) ацетона и затем переносят в центрифугу для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T3. Заключение: остаточный K1 в растворе ацетона; Проверяют чистоту влажного K1 ≥98,5%, если соответствует, переходят к следующей стадии, если нет, повторяют стадии 35-47, остаточный Pd ≤20 ч./млн. 48) Загружают лепешку со стадии STEP 47 в R1. 49) Загружают 525,0 г (10,5×, 12,2 об.) (10,0~11,0×) 2-Me-ТГФ в R1. 50) Перемешивают в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C). 51) Загружают 310,0 г (6,2×, 2,5 экв.) (6,0~6,4×) 10% водного K₂CO₃ в R1 при 25°C (20~30°C). 52) Перемешивают R1 при 25°C (20~30°C) в течение 45 мин (30~60 мин). 53) Переносят нижний слой в T4. 54) Загружают 350,0 г (7,0×, 1,38 экв.) (6,5~7,5×) 5% раствора Na₂SO₄ в R1 при 25°C (20~30°C). 55) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C). 56) Переносят нижний слой в T4. 57) Загружают 350,0 г (7,0×, 1,38 экв.) (6,5~7,5×) 5% раствора Na₂SO₄ в R1 при 25°C (20~30°C). 58) Перемешивают R1 в течение 25 мин (15~35 мин) при 25°C (20~30°C). 59) Переносят нижний слой в T4. 60) Загружают 475,0 г (9,5×, 12,5 об.) (9,0~10,0×) МТБЭ в R1. 61) Переносят продукт в R1 в барабан. 62) Загружают 850,0 г (17,0×, 25,0 об.) (16,5~17,5×) н-гептана в R1. 63) Добавляют продукт из барабана на стадии 61) в R1 медленно по каплям при 20°C (15~25°C). 64) Концентрируют до 275 мл (5,5 об.) (5,0~6,0 об.) В вакууме ниже 45°C. 65) Охлаждают R1 до 25°C (20~30°C). 66) Фильтруют продукт в R1. Переносят маточную жидкость в T5. 67) Промывают R1 200,0 г (4,0×, 5,9 об.) (3,5~4,5×) н-гептаном и затем переносят в воронку для суспендирования твердого вещества. Переносят маточную жидкость в T5. Остаточное (12) в растворе н-гептана. 68) Сушат продукт (12) при 45°C (40~50°C) в течение 18 ч (16~20 ч).

Снятие защиты с тритильной группы. Снятие защиты с тритильной группы с получением соединения формулы (1) проводят, как описано в способе ниже.

Способ 1) Загружают ТФК в R1. 2) Загружают (12) порциями в R1, сохраняя температуру 15-25°C. 3) Перемешивают раствор при 15-25°C в течение 2 ч. 4) Загружают очищенную воду по каплям, сохраняя температуру раствора 0-10°C. 5) Загружают затравку кристаллов соли ТФК (1) в реактор. 6) Загружают 2ю партию очищенной воды по каплям, сохраняя температуру раствора 0-10°C. 7) Перемешивают продукты в R1 при 5-15°C в течение 2 ч. 8) Фильтруют твердое вещество и промывают водным раствором ТФК. 9) Переносят влажную лепешку со стадии 8 в R1. 10) Ресуспендируют твердое вещество в 90% EtOH/воде при 20-30°C в течение 4 ч. 11) Фильтруют твердое вещество. 12) Суспендируют твердое вещество в очищенной воде. 13) Подщелачивают смесь до pH 9-10 добавлением 5% раствора Na₂CO₃. 14) Перемешивают смесь при 20-30°C в течение 5 ч. 15) Фильтруют твердое вещество и промывают водой. 16) Переносят твердое вещество в чистый R1 снова. 17) Ресуспендируют твердое вещество в очищенной воде при 20-30°C в течение 6 ч. 18) Фильтруют твердое вещество. 19) Переносят твердое вещество в R1 снова. 20) Ресуспендируют твердое вещество в очищенной воде при 20-30°C в течение 20 ч. 21) Фильтруют твердое вещество и промывают водой. 22) Переносят твердое вещество в R1 снова. 23) Ресуспендируют твердое вещество в 90% изопропаноле/воде при 20-30°C в течение 2 ч. 24) Фильтруют твердое вещество и промывают 90% изопропанолом/водой. 25) Переносят твердое вещество в R1 снова. 26) Загружают 90% метанол/воду в R1. 27) Загружают затравку кристаллов (1) в R1. 28) Ресуспендируют твердое вещество в 90% метаноле/воде при 30-35°C в течение 48 ч. 29) Фильтруют твердое вещество и промывают 90% метанолом/водой. 30) Сушат продукт в вакууме при 40-50°C.

ПРИМЕР 3. Синтез полиморфной формы 1 N-(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-1H-индазол-5-ил)пиридин-3-ил)-3-метилбутанамида (1)

Синтез полиморфной формы 1 соединения (1) из соединения (12) включает снятие защиты с тритильной группы с последующей кристаллизацией, как описано ниже.

A. Синтез соединения (1)

В 3-л 3-горлую круглодонную колбу загружают трифторуксусную кислоту (ТФК, 800 г). Соединение (12) (100 г) медленно добавляют в колбу, сохраняя температуру реакционной смеси при 20°C. Реакционную смесь перемешивают до, по крайней мере, 99% превращения в соединение (1) (обычно 3-5 ч). Реакционную смесь охлаждают до 5°C. Воду (250 г) медленно добавляют в колбу, сохраняя температуру реакционной смеси при 5°C и перемешивают в течение 45 минут при 5°C. Полученную смесь фильтруют. Реакционную колбу промывают 8:2,5 м:м ТФК:водой (150 г), и полученный раствор пропускают через фильтровальную лепешку.

В круглодонную колбу загружают объединенные маточные жидкости с первых двух фильтраций и охлаждают до 5°C. Воду (350 г) добавляют в реакционную смесь при 5°C, перемешивают в течение 1,5 ч при 10°C, и полученную смесь фильтруют. Реакционную колбу промывают 4:3 м/м ТФК:водой (200 г), полученную смесь суспендируют с фильтровальной лепешкой, и суспензию фильтруют. Остаточное соединение (1) тестируют в маточных жидкостях с предыдущих двух фильтраций, а также чистоту соединения (1) в фильтровальной лепешке.

Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют 90% этанол (950 г) и перемешивают при 30°C в течение 3 ч. Полученную смесь перемешивают при 30°C в течение 2-4 часов, фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают 90% этанолом (200 г). Маточные жидкости с двух предыдущих фильтраций тестируют на остаточное соединение (1), и тестируют чистоту соединения (1) в фильтровальной лепешке.

Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют воду (700 г) и перемешивают при 25°C в течение 1 ч. Затем добавляют водный 5% Na₂CO₃ (740 г) и раствор перемешивают при 25°C в течение 6 ч. Полученную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают водой (200 г).

Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют воду (950 г) и перемешивают при 25°C в течение 6,5 ч. Полученную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают водой (200 г). Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют воду (950 г) и перемешивают при 25°C в течение 3,5 ч. Полученную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают водой (200 г). Тестируют чистоту соединения (1), а также количество остаточного Pd в фильтровальной лепешке. Остаточную ТФК и остаток при поджигании фильтровальной лепешки также тестируют. Если остаточная ТФК не составляет 0,07% или ниже, и/или остаток при поджигании (после сушки) не составляет 0,4% или ниже, фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют воду (950 г). Полученную смесь перемешивают при 25°C в течение 3,5 ч, фильтруют и промывают водой (200 г). Остаточную ТФК в фильтровальной лепешке снова тестируют. Если остаточная ТФК составляет 0,07% или ниже, и/или остаток при поджигании (после сушки) составляет 0,4% или ниже, фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют 90% изопропиловый спирт (950 г). Полученную смесь перемешивают при 25°C в течение 2 ч. Полученную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают 90% изопропиловым спиртом (200 г).

B. Получение полиморфной формы 1 соединения (1)

Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют 90% метанол (600 г) и полученную смесь нагревают до 25°C. 4,5 г полиморфной формы 1 соединения (1) добавляют в смесь, смесь нагревают до 33°C и раствор ресуспендируют при 33°C в течение 13 ч. Образование полиморфной формы 1 соединения (1) отслеживают получением порошковой рентгеновской дифрактограммы (ПРД) небольшого образца, затем ресуспендирование продолжают при 33°C в течение еще 13 ч. Получают другой образец. ПРД анализ проводят для тестирования завершения превращения соединения (1) в полиморфную форму 1 соединения (1). Распределение частиц по размерам (РЧР) измеряют для определения того, имеют ли кристаллы распределение 2,0 мкм≤D50≤5,0 мкм, D90≤15,0 мкм. Если полное превращение в полиморфную форму 1 не произошло, или РЧР выходит за пределы интервала, ресуспендирование продолжают при 33°C. ПРД и распределение частиц по размерам проводят каждые 13-15 часов до тех пор, пока оба теста не дадут положительный результат.

Затем смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают 90% метанолом (200 г). Тесты проводят для определения того, что (1) чистота соединения (1) составляет, по крайней мере, 98% (положительный результат), (2) остаточный палладий имеет концентрацию не более 10 ч./млн. (положительный результат), (3) ПРД показывает полное превращение в полиморфную форму 1 (положительный результат) и (4) распределение частиц по размерам составляет 2,0 мкм≤D50≤5,0 мкм, D90≤15,0 мкм (положительный результат). Если каждый из указанных выше четырех тестов дает положительный результат, полиморфную форму 1 соединения (1) сушат при 55°C в течение 27 ч. Если любой из указанных выше четырех тестов дает отрицательный результат, фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют 90% метанол (600 г) и ресуспендируют при 33°C в течение 4 ч. Смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку was промывают 90% метанолом (200 г). Фильтровальную лепешку добавляют в круглодонную колбу, затем добавляют 90% метанол (600 г) и ресуспендируют при 33°C в течение 18 ч. Смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают 90% метанолом (200 г) с получением полиморфной формы 1 соединения (1). Полиморфную форму 1 соединения (1) сушат при 55°C в течение 27 ч.

ПРИМЕР 4. Скрининг полиморфа

Скрининг полиморфа проводят для соединения формулы (1) для определения растворимости, полиморфизма и термодинамической стабильности.

A. Анализ исходного твердого вещества

Порошковая рентгеновская дифракция (ПРД), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и тепловой гравиметрический анализ (ТГА) исходного твердого соединения формулы (1), полученного в Примере 3A выше, показывают, что исходное твердое вещество является кристаллическим продуктом и является смесью Формы 1 и не стехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1% и до около 20% массовых воды. Согласно ДСК (ФИГ. 12B), твердое вещество демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C; она также демонстрирует экзотерму при 284°C; и твердое вещество в итоге плавится при 364°C. Согласно ТГА (ФИГ. 12C), 1,4% потеря массы наблюдается до 100°C.

Растворимость исходного твердого вещества измеряют гравиметрическим способом, и он показывает, что соединение имеет низкую растворимость при КТ и при 50°C во всех тестированных растворителях, исключая ДМФ и ДМСО. Результаты тестирования растворимости при КТ и при 50°C показаны в таблице 1.

Таблица 1. Растворимость исходного твердого вещества, полученного в Примере 3A

Растворители Растворимость при КТ (мг/мл) Растворимость при 50°C (мг/мл) Ацетон 1 1 Ацетонитрил ~0 0 MeOH 1 1 Толуол 1 1 EtOH 2 2 ИПС ~0 ~0 ЭА 1 1 МтБЭ ~0 ~0 ИПС 2 5 МЭК 1 1 MA ~0 ~0 н-пропанол 1 2 МИБК 1 1 н-Бутилацетат ~0 ~0 вода 1 1 Гептан ~0 ~0 н-бутанол 1 2 ДМСО н/д н/д ДМФ 12 16 ДХМ 2 2 Уксусная кислота ~0 3

Проводят эксперименты по ресуспендированию в различных растворителях. Приблизительно 30-80 мг исходного твердого вещества (не стехиометрического гидрата Формы 1, содержащего от 1% и до около 20% массовых воды) суспендируют в 39 разных растворителях (чистые и двойные растворители; соотношение растворитель/вода (об./об.) составляет 95%/5%) при КТ и 50°C в течение 5 дней. Идентифицируют три сольвата, один не стехиометрический гидрат и одиннадцать не сольватированных форм. ʺ*ʺ после конкретной Формы, например, Форма 2*, показывает, что формы имеют похожие ПРД с незначительными различиями и считаются принадлежащими в одному и тому же классу. В общем, идентифицированные формы показали множественные эндотермы/экзотермы на различных сканах дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК); Форма 9 показала единственную эндотерму. Получают ПРД влажных и сухих образцов (ФИГ. 12A (сухой образец)). Данные показаны в таблицах 2 и 3 ниже.

Таблица 2. Результаты экспериментов ресуспендирования при КТ

Растворитель Кристаллическая Форма (влажная/сухая) Растворитель Кристаллическая Форма (влажная/сухая) Ацетон Сольват 1 Форма 2 Ацетон/вода Сольват 2 Форма 4** Ацетонитрил Форма 2 Форма 1 Ацетонитрил/ вода Форма 12 Форма 1 MeOH Форма 13 Форма 1 MeOH/вода Форма 12 Форма 1 Толуол Форма 1 Форма 2* Толуол/вода Форма 13 Форма 1 EtOH Форма 2* Форма 3 EtOH/вода Сольват 3 Форма 2 ИПС Форма 3 Форма 4 ИПС/вода Форма 12 Форма 1 ЭА Форма 4* Форма 5 ЭА/вода Форма 12 Форма 1 МтБЭ Форма 5* Форма 6 МтБЭ/вода Форма 12 Форма 1 ИПС Форма 6 Форма 7 ИПС/вода Форма 6 Форма 6 МЭК Форма 7 Форма 4 МЭК/вода Форма 7 Форма 7 MA Форма 4 Форма 4* MA/вода Форма 13 Форма 1 н-пропанол Форма 4* Форма 8 н-пропанол/вода Форма 2** Форма 2** МИБК Форма 8 Форма 3 МИБК/вода Форма 12 Форма 1 н-Бутилацетат Форма 3* Форма 1 н-Бутилацетат/ вода Форма 13 Форма 12 Вода Форма 13 Форма 1 Гептан/вода Форма 13 Форма 12 Гептан Форма 1 Форма 9 н-бутанол/вода Форма 13 Форма 13 н-бутанол Форма 9 Форма 10 ДМСО/вода аморфная Форма 10 ДМСО аморфная Форма 11 ДМФ/вода Форма 11 Форма 11 ДМФ Форма 11 Форма 1 ДХМ/вода Форма 13 Форма 1 ДХМ Форма 1 Форма 2

Таблица 3. Результаты экспериментов ресуспендирования при 50°C

Растворитель Кристаллическая Форма (влажная/сухая) Растворитель Кристаллическая Форма (влажная/сухая) Ацетон Сольват 2 Форма 4** Ацетон/вода Форма 4** Форма 4** Ацетонитрил Форма 2* Форма 2 Ацетонитрил/ вода Форма 13 Форма 13 MeOH Форма 1 Форма 1 MeOH/вода Форма 13 Форма 13 Толуол Форма 1 Форма 1 Толуол/вода Форма 13 Форма 13 EtOH Форма 2* Форма 2* EtOH/вода Форма 9 Форма 9 ИПС Форма 9 Форма 9 ИПС/вода Форма 13 Форма 13 ЭА Форма 4* Форма 4 ЭА/вода Форма 4* Форма 4* МтБЭ Форма 5* Форма 4 МтБЭ/вода Форма 13 Форма 13 ИПС Форма 6 Форма 6 ИПС/вода Форма 6 Форма 6 МЭК Форма 7 Форма 7 МЭК/вода Форма 7 Форма 7 MA Форма 4 Форма 4 MA/вода Форма 12 Форма 4 н-пропанол Форма 4 Форма 4** н-пропанол/вода Форма 9 Форма 9 МИБК Форма 8 Форма 8 МИБК/вода Форма 13 Форма 1 н-Бутилацетат Форма 9 Форма 9 н-Бутилацетат/ вода Форма 13 Форма 1 вода Форма 13 Форма 13 Гептан/вода Форма 13 Форма 1 Гептан Форма 13 Форма 13 н-бутанол/вода Форма 13 Форма 1 н-бутанол Форма 9 Форма 9 ДМСО/вода аморфная Форма 10 ДМСО аморфная Форма 10* ДМФ/вода Форма 11 Форма 11 ДМФ Форма 11 Форма 11* ДХМ/вода Форма 13 Форма 1 ДХМ Форма 13 Форма 13

Эксперименты с суспендированием идентифицировали 3 сольватированных формы из влажных образцов (Сольваты 1, 2 и 3); 2 не стехиометрических гидрата Формы 1 (Формы 12 и 13); и 11 не сольватированых форм (Формы 1-11). В некоторых случаях, получают похожие ПРД с незначительными различиями. Они считаются частью одного и того же класса (например, одной и той же формы). Например, ПРД Формы 2 и Формы 2* одинаковые и считаются принадлежащими в одному и тому же классу. Сольватированные формы получают из анализа влажных образцов; после сушки образцы показывают разные ПРД.

Сольват 1 получают из ацетона при КТ и после сушки получают низкокристаллическое твердое вещество. Сольват 2 получают из was ацетона (при КТ) и ацетона/воды (при КТ) и после сушки получают Форму 4**. Сольват 3 получают из EtOH/воды при КТ и после сушки получают Форму 2.

B. Форма 1

Эксперименты, которые дают Форму 1, показаны в таблице 4, ниже. Форму 1 обычно получают сушкой Формы 13 или Формы 12. Форма 1 может считаться дегидратированным гидратом. Ресуспендирование во многих двойных растворителях (с 5% воды) дает Форму 1. Чистота остаточного твердого вещества составляет 98,9%. KF твердой Формы 1 (один образец) составляет 5,8%; остаточный MeOH твердой Формы 1 составляет 0,01%. Проводят ТГА полностью высушенной твердой Формы 1 (ФИГ. 1C). 0,33% потерю массы наблюдают до 100°C.

Форма 1 показывает острые кристаллические пики на ПРД (ФИГ. 1A). ПРД пики Формы 1 показаны в таблице 5, ниже. Согласно ДСК (ФИГ. 1B), твердое вещество демонстрирует эндотерму при 50-100°C; оно демонстрирует экзотерму при 281°C; и температура плавления составляет 363°C.

Твердую Форму 1 сушат при 75°C в вакууме в течение ночи и проводят ПРД, ДСК и ТГА. Сравнение первой и второй ПРД (после сушки при 75°C в вакууме в течение ночи) не показало изменений. Однако ДСК показывает отсутствие эндотермы. Потеря раннего пика на ДСК не влияет на следу ПРД, показывая, что эндотерма при 50-100°C на ДСК возникает из-за свободного растворителя.

Твердую Форму 1 нагревают в ДСК камере до 305°C (после эндотермы/экзотермы при около 280°C) и затем сканируют ПРД. Сравнение первой и третьей ПРД и ДСК показывает, что после нагревания до 305°C, Форма 1 превращается в Форму 9. Таким образом, эндотерма/экзотерма при около 280°C может быть из-за плавления/кристаллизации.

Форма 1 имеет тенденцию к превращению в не стехиометрический гидрат Формы 1, содержащий от 1% и до около 20% массовых воды (например, Форму 13) при относительной влажности (ОВ) выше 40~50%. Гидрат теряет воду при ОВ ниже 30%. Форма 1 превращается в не стехиометрический гидрат Формы 1 под воздействием воздуха.

Динамическая сорбция паров (ДСП) твердой Формы 1 показала 17% абсорбцию воды при 90% ОВ (ФИГ. 1D). ПРД показывает, что твердое вещество, применяемое в тесте ДСП, превращается в гидрат до начала теста ДСП. Однако при 0% ОВ вода теряется, что, возможно, показывает, что твердым веществом является Форма 1.

Таблица 4. Обобщенные результаты по получению Формы 1

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 1 MeOH КТ Форма 13 Форма 1 MeOH 50°C Форма 1 Форма 1 Толуол КТ Форма 1 Форма 1 Толуол 50°C Форма 1 Форма 1 вода КТ Форма 13 Форма 1 Гептан КТ Форма 1 Форма 1 ДХМ КТ Форма 1 Форма 1 Ацетонитрил/вода КТ Форма 12 Форма 1 MeOH/вода КТ Форма 12 Форма 1 Толуол/вода КТ Форма 13 Форма 1 ИПС/вода КТ Форма 13 Форма 1 ЭА/вода КТ Форма 12 Форма 1 МтБЭ/вода КТ Форма 12 Форма 1 MA/вода КТ Форма 13 Форма 1 МИБК/вода КТ Форма 12 Форма 1 МИБК/вода 50°C Форма 13 Форма 1 ДХМ/вода КТ Форма 13 Форма 1 ДХМ/вода 50°C Форма 13 Форма 1 н-Бутилацетат/вода 50°C Форма 13 Форма 1 Гептан/вода 50°C Форма 13 Форма 1 н-бутанол/вода 50°C Форма 13 Форма 1

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 5. Пики ПРД Формы 1

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 5,778 15,2835 57 97 28,3 1765 18,5 0,309 6,801 12,9871 19 343 100 8306 87,1 0,412 9,26 9,5427 20 178 51,9 3884 40,7 0,371 12,421 7,1203 30 231 67,3 4862 51 0,358 13,919 6,357 35 147 42,9 3668 38,5 0,424 14,501 6,1033 40 133 38,8 3439 36,1 0,44 16,5 5,3681 47 196 57,1 4286 44,9 0,372 17,26 5,1333 53 46 13,4 560 5,9 0,207 18,52 4,7868 68 342 99,7 9539 100 0,474 19,161 4,6282 54 215 62,7 4130 43,3 0,327 20,302 4,3706 49 133 38,8 2823 29,6 0,361 20,619 4,304 43 80 23,3 2047 21,5 0,435 23,056 3,8543 41 38 11,1 765 8 0,342 24,642 3,6098 33 175 51 7235 75,8 0,703 25,302 3,5171 86 80 23,3 2345 24,6 0,498 26,1 3,4113 83 69 20,1 1545 16,2 0,381 27,46 3,2453 52 46 13,4 872 9,1 0,322 28,739 3,1038 39 84 24,5 2146 22,5 0,434 30,444 2,9337 34 32 9,3 1080 11,3 0,54 33,302 2,6882 30 27 7,9 683 7,2 0,405

C. Формы 2, 2* и 2***

Эксперименты, которые дают Формы 2, 2* и 2**, показаны в таблице 6 ниже. Получают ПРД Форм 2, 2* и 2** (ФИГ. 2A, 2D и 2G показывают ПРД Форм 2, 2* и 2**, соответственно). ПРД пики Форм 2 и 2* показаны в таблицах 7 и 8, ниже, соответственно. Также проводят ДСК (ФИГ. 2B, 2E и 2H показывают сканы ДСК Форм 2, 2* и 2**, соответственно). Согласно сканам ДСК, каждая из Форм 2, 2* и 2** демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C и множественные эндотермы и экзотермы до плавления при 363°C. Эндотерма до 100°C может быть из-за примеси воды/растворителя в твердом веществе. Форму 2 получают из ацетонитрила; Форму 2* из этанола; Форму 2** из н-пропанола/5% воды.

ТГА Формы 2 (ФИГ. 2C) показал 2,7% потерю массы до 116°C. ФИГ. 2F показывает скан ТГА Формы 2*.

Делают фотографию МПС Формы 2 (не показана), которая указывает на то, что размер частиц этого твердого вещества составляет около 50 мкм.

Твердую Форму 2 нагревают в ДСК машине до 90°C (после эндотерма при 50-100°C); до 270°C (после эндотермы/экзотермы около 240°C); и, наконец, до 330°C (после экзотермы около 330°C). Остаточное твердое вещество анализируют ПРД. Согласно первому и второму сканам ПРД и ДСК, форма не изменяется до и после нагревания до 90°C. Эндотермой при 50-100°C может быть свободный растворитель или гидрат. Согласно первому и третьему сканам ПРД и ДСК, после нагревания образца Формы 2 до 270°C, твердое вещество превращается в низкокристаллическое твердое вещество. Согласно первому и четвертому сканам ПРД и ДСК, после нагревания образца до 330°C, твердое вещество превращается в Форму 9. Таким образом, экзотерма около 290°C является перекристаллизацией. При наложении ПРД и ДСК, поведение Формы 2* является таким же, как у Формы 2.

Остаточный ацетонитрил и EtOH в Форме 2 и 2* не определяется.

Таблица 6. Обобщенные результаты по получению Форм 2, 2* и 2**

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 2 Ацетонитрил КТ Форма 2 Форма 2 Ацетонитрил 50°C Форма 2* Форма 2 EtOH/вода КТ Сольват 3 Форма 2 Форма 2* EtOH КТ Форма 2* Форма 2* EtOH 50°C Форма 2* Форма 2* Ацетонитрил 50°C Форма 2* Форма 2 Форма 2** н-пропанол/вода КТ Форма 2** Форма 2**

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 7. ПРД пики Формы 2

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 7,021 12,5802 164 2202 54,1 36151 38,2 0,279 8,298 10,6462 156 194 4,8 2332 2,5 0,204 10,399 8,5 193 397 9,8 6246 6,6 0,267 11,258 7,8531 206 151 3,7 1407 1,5 0,158 12,239 7,2259 181 287 7 5980 6,3 0,354 14,1 6,2759 186 648 15,9 14147 15 0,371 14,597 6,0632 195 182 4,5 7983 8,4 0,746 16,18 5,4734 235 201 4,9 4033 4,3 0,341 16,561 5,3484 251 280 6,9 8382 8,9 0,509 17,033 5,2013 288 160 3,9 1810 1,9 0,192 17,639 5,0238 295 366 9 3542 3,7 0,165 18,878 4,6968 316 1210 29,7 29303 31 0,412 19,22 4,614 333 585 14,4 21169 22,4 0,615 19,863 4,4662 340 95 2,3 437 0,5 0,078 20,411 4,3474 385 86 2,1 671 0,7 0,133 21,48 4,1335 532 1944 47,8 61345 64,8 0,536 22,04 4,0297 647 4071 100 94605 100 0,395 23,036 3,8576 634 142 3,5 1478 1,6 0,177 24,24 3,6686 497 1688 41,5 28976 30,6 0,292 25,561 3,482 422 120 2,9 2545 2,7 0,361 25,918 3,4349 365 271 6,7 11426 12,1 0,717 26,379 3,3759 349 497 12,2 15133 16 0,518 26,739 3,3313 387 181 4,4 2845 3 0,267 27,979 3,1863 297 235 5,8 4050 4,3 0,293 29,043 3,072 338 347 8,5 4584 4,8 0,225 29,661 3,0094 321 310 7,6 7879 8,3 0,432 30,204 2,9565 355 135 3,3 1501 1,6 0,189 31,58 2,8308 232 206 5,1 3991 4,2 0,329 32,602 2,7443 193 63 1,5 1129 1,2 0,305

Таблица 8. ПРД пики Формы 2*

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 4,859 18,1701 127 87 1,2 1714 1,9 0,335 7,119 12,4067 148 3587 48,4 44853 50,4 0,213 8,321 10,6166 149 407 5,5 4871 5,5 0,203 10,439 8,4669 186 1184 16 13629 15,3 0,196 11,319 7,8109 190 413 5,6 4673 5,3 0,192 12,3 7,1899 179 1010 13,6 13220 14,9 0,223 12,803 6,9089 182 140 1,9 1587 1,8 0,193 14,121 6,2667 179 1966 26,5 27290 30,7 0,236 14,559 6,0791 199 169 2,3 4381 4,9 0,441 16,236 5,4546 244 436 5,9 5696 6,4 0,222 16,62 5,3297 271 674 9,1 7919 8,9 0,2 17,059 5,1935 313 629 8,5 6279 7,1 0,17 17,699 5,0071 303 1094 14,7 12619 14,2 0,196 18,858 4,7018 359 2334 31,5 31734 35,7 0,231 19,321 4,5903 325 1650 22,2 28313 31,8 0,292 19,823 4,4751 412 127 1,7 582 0,7 0,078 20,321 4,3665 327 333 4,5 3361 3,8 0,172 21,479 4,1336 451 3245 43,8 56365 63,3 0,295 22,119 4,0154 612 7417 100 89000 100 0,204 22,782 3,9 536 327 4,4 11890 13,4 0,618 23,098 3,8475 466 638 8,6 11127 12,5 0,296 24,3 3,6597 361 4873 65,7 61170 68,7 0,213 25,599 3,4769 487 475 6,4 7278 8,2 0,26 25,88 3,4399 541 562 7,6 10968 12,3 0,332 26,361 3,3782 372 1289 17,4 20859 23,4 0,275 26,739 3,3312 266 660 8,9 13196 14,8 0,34 27,938 3,1909 284 560 7,6 9888 11,1 0,3 28,641 3,1142 319 210 2,8 2324 2,6 0,188 29,398 3,0357 357 100 1,3 2376 2,7 0,404 29,779 2,9977 295 708 9,5 13168 14,8 0,316 30,3 2,9473 283 451 6,1 6600 7,4 0,249 31,658 2,8239 239 667 9 9228 10,4 0,235 32,519 2,7511 221 191 2,6 2896 3,3 0,258 33,903 2,6419 213 72 1 876 1 0,207 34,82 2,5744 229 110 1,5 3822 4,3 0,591 35,504 2,5264 230 97 1,3 3876 4,4 0,679

D. Форма 3

Эксперименты, которые дают Форму 3, показаны в таблице 9 ниже. Получают сканы ПРД и ДСК Формы 3 (ФИГ. 3A и 3B, соответственно). В таблице 10 ниже показаны ПРД пики Формы 3. Множественные экзотермы и эндотермы наблюдают из скана ДСК Формы 3.

Получают скан ТГА Формы 3 (ФИГ. 3C), и он показывает 1,6% потерю массы твердого вещества до 81°C, затем 1,7% потерю массы при 81°C-169°C.

Форму 3 получают из ИПС при КТ, а Форму 3* получают при ресуспендировании в н-бутилацетате.

Таблица 9. Обобщенные результаты по получению Формы 3 и Формы 3*

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 3 ИПС КТ Форма 3 Форма 3 н-Бутилацетат КТ Форма 3* Форма 3 Форма 3* н-Бутилацетат КТ Форма 3* Форма 3

Таблица 10. ПРД пики Формы 3

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 5,024 17,5739 231 87 4,4 845 1,9 0,165 6,34 13,9294 368 1030 52,5 12361 27,5 0,204 7,219 12,2357 182 1962 100 36491 81,1 0,316 8,441 10,4665 188 159 8,1 3261 7,2 0,349 9,237 9,5659 207 320 16,3 3365 7,5 0,179 10,561 8,37 240 278 14,2 6270 13,9 0,383 10,998 8,0381 217 849 43,3 17119 38,1 0,343 11,46 7,715 256 87 4,4 662 1,5 0,129 12,439 7,11 215 311 15,9 6502 14,5 0,355 12,865 6,8756 209 92 4,7 1599 3,6 0,295 14,22 6,2233 231 522 26,6 12265 27,3 0,399 15,524 5,7034 273 311 15,9 2957 6,6 0,162 16,021 5,5276 309 218 11,1 2669 5,9 0,208 16,78 5,2792 368 330 16,8 3780 8,4 0,195 17,181 5,1567 384 99 5 2614 5,8 0,449 17,782 4,9837 428 496 25,3 6264 13,9 0,215 18,381 4,8227 509 551 28,1 5102 11,3 0,157 19,02 4,6622 447 589 30 20513 45,6 0,592 19,758 4,4896 487 423 21,6 14362 31,9 0,577 20,8 4,267 520 214 10,9 1518 3,4 0,121 21,19 4,1893 408 418 21,3 4581 10,2 0,186 21,6 4,1107 553 1017 51,8 41986 93,3 0,702 22,181 4,0044 662 1736 88,5 44981 100 0,44 23,185 3,8333 508 259 13,2 3327 7,4 0,218 24,44 3,6392 467 1441 73,4 29510 65,6 0,348 25,198 3,5313 551 232 11,8 1362 3 0,1 25,618 3,4745 557 79 4 365 0,8 0,079 26,103 3,4109 512 180 9,2 7374 16,4 0,696 26,479 3,3634 475 306 15,6 11652 25,9 0,647 27,3 3,264 455 133 6,8 1016 2,3 0,13 28,04 3,1796 378 93 4,7 1485 3,3 0,271 28,82 3,0953 372 201 10,2 3455 7,7 0,292 29,258 3,0499 362 76 3,9 2580 5,7 0,577 29,88 2,9878 334 191 9,7 4011 8,9 0,357 31,802 2,8115 251 205 10,4 4094 9,1 0,34 32,62 2,7429 231 87 4,4 1109 2,5 0,217 32,943 2,7167 215 52 2,7 1107 2,5 0,362 33,961 2,6375 217 101 5,1 1686 3,7 0,284

E. Форма 4

Эксперименты, которые дают Формы 4, 4* и 4**, показаны в таблице 11 ниже. Получают ПРД Форм 4, 4* и 4** (ФИГ. 4A, 4D и 4G, соответственно). В таблицах 12 и 13 ниже показаны ПРД пики Формы 4 и Форма 4*, соответственно. Также получают сканы ДСК Форм 4, 4* и 4** (ФИГ. 4B, 4E и 4H, соответственно). Согласно сканам ДСК, Форма 4 демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C, затем множественные эндотермы/экзотермы и затем плавление при около 367°C. Формы 4* и 4** показывают сканы ДСК, такие как у Формы 4.

Получают Сканы ТГФ Формы 4, Форма 4* и Форма 4** (ФИГ. 4C, 4F и 4I, соответственно). Форма 4 демонстрирует 8,3% потерю массы до 200°C; Форма 4* демонстрирует 4,4% потерю массы до 102°C, затем 0,5% потерю массы при 102°C-250°C; и Форма 4** демонстрирует три стадии потери массы, составляющей 2,8%, 1,9% и 1,3%, соответственно.

Эти твердые формы получают из метилацетата, н-пропанола, МИБК, МтБЭ, этилацетата, ацетона/воды и этилацетата/воды.

Таблица 11. Обобщенные результаты по получению Формы 4, 4* и 4**

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 4 ЭА КТ Форма 4* Форма 4 ЭА 50°C Форма 4* Форма 4 MA КТ Форма 4 Форма 4 MA 50°C Форма 4 Форма 4 MA/вода 50°C Форма 12 Форма 4 МтБЭ 50°C Форма 5* Форма 4 н-пропанол КТ Форма 4 Форма 4* Форма 4* ЭА КТ Форма 4* Форма 4* ЭА 50°C Форма 4* Форма 4 EA/вода 50°C Форма 4* Форма 4* н-пропанол КТ Форма 4 Форма 4* Форма 4** Ацетон/вода КТ Сольват 2 Форма 4** Ацетон 50°C Сольват 2 Форма 4** н-пропанол 50°C Форма 4 Форма 4** Ацетон/вода 50°C Форма 4** Форма 4**

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 12. ПРД пики Формы 4

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 3,433 25,7129 197 48 1 697 0,7 0,247 7,019 12,5829 222 3897 77,3 66968 69,4 0,292 8,659 10,203 242 448 8,9 8198 8,5 0,311 8,98 9,8395 223 219 4,3 7649 7,9 0,594 9,64 9,1672 251 516 10,2 6969 7,2 0,23 10,917 8,0978 210 77 1,5 1041 1,1 0,23 12,339 7,1673 220 465 9,2 9572 9,9 0,35 13,82 6,4023 268 501 9,9 11493 11,9 0,39 14,278 6,1981 271 192 3,8 7288 7,6 0,645 14,923 5,9314 288 172 3,4 1636 1,7 0,162 16,462 5,3804 310 329 6,5 3066 3,2 0,158 17,041 5,199 375 105 2,1 942 1 0,153 17,638 5,0241 435 1073 21,3 13511 14 0,214 18,281 4,8488 487 772 15,3 9782 10,1 0,215 19,52 4,5437 504 1590 31,5 31949 33,1 0,342 21,759 4,081 677 5040 100 96504 100 0,326 23,22 3,8275 693 1457 28,9 28109 29,1 0,328 25,12 3,5421 710 3091 61,3 69330 71,8 0,381 25,76 3,4556 455 827 16,4 22029 22,8 0,453 27,221 3,2733 419 180 3,6 2915 3 0,275 28,638 3,1145 409 210 4,2 4338 4,5 0,351 29,259 3,0498 461 568 11,3 11998 12,4 0,359 30,137 2,9629 409 149 3 1946 2 0,222 31,817 2,8102 253 110 2,2 4034 4,2 0,623 32,319 2,7677 245 137 2,7 3829 4 0,475

Таблица 13. ПРД пики Формы 4*

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 4,981 17,7282 270 684 15,8 12231 12,6 0,304 7,22 12,2329 244 3416 79 65744 67,8 0,327 8,459 10,4447 202 335 7,7 4814 5 0,244 10,56 8,3707 219 629 14,5 10739 11,1 0,29 11,42 7,7419 240 203 4,7 2908 3 0,244 12,42 7,1209 221 614 14,2 11445 11,8 0,317 13,019 6,7947 238 59 1,4 423 0,4 0,122 14,26 6,2057 227 1052 24,3 20787 21,4 0,336 16,318 5,4274 409 85 2 665 0,7 0,133 16,722 5,2973 332 496 11,5 8980 9,3 0,308 17,199 5,1515 393 226 5,2 3448 3,6 0,259 17,82 4,9733 402 725 16,8 8502 8,8 0,199 18,98 4,672 432 1352 31,3 36895 38,1 0,464 19,44 4,5623 439 990 22,9 28546 29,4 0,49 20,46 4,3371 444 119 2,8 1163 1,2 0,166 21,58 4,1144 458 1982 45,8 71568 73,8 0,614 22,22 3,9974 837 4325 100 96937 100 0,381 23,16 3,8373 758 114 2,6 1085 1,1 0,162 24,42 3,6421 522 2466 57 48977 50,5 0,338 25,679 3,4663 590 252 5,8 5211 5,4 0,352 26,5 3,3607 470 671 15,5 23177 23,9 0,587 26,95 3,3056 356 313 7,2 3645 3,8 0,198 28,118 3,1709 385 255 5,9 5045 5,2 0,336 29,9 2,9858 360 383 8,9 13112 13,5 0,582 30,421 2,9359 346 239 5,5 5602 5,8 0,398 31,779 2,8134 293 336 7,8 5905 6,1 0,299 32,618 2,743 267 124 2,9 1934 2 0,265

F. Формы 5 и 5*

Эксперименты, которые дают Формы 5 и 5* показаны в таблице 14, ниже. Получают ПРД Форм 5 и 5* (ФИГ. 5A и 5D, соответственно). ПРД пики Формы 5 показаны в таблице 15, ниже. Также получают скан ДСК Формы 5, который демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C и множественные эндотермы и экзотермы до плавления при 363°C (ФИГ. 5B).

Скан ТГА твердой Формы 5 показывает 3,1% потерю массы до 100°C, затем 1,7% потерю массы при 100°C и 250°C (ФИГ. 5C).

Формы 5 и 5* получают ресуспендированием Формы 12 в МтБЭ при КТ и 50°C. Влажное твердое вещество показывает Форму 5*, а сухое твердое вещество показывает Форму 5.

Таблица 14. Обобщенные результаты по получению Формы 5 и 5*

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 5 МтБЭ КТ Форма 5* Форма 5 Форма 5* МтБЭ КТ Форма 5* Форма 5 МтБЭ 50°C Форма 5* Форма 4

Таблица 15. ПРД пики Формы 5

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 5,098 17,3185 260 155 2,4 2464 2,1 0,27 6,38 13,8428 256 1778 27,7 34733 29,6 0,332 7,28 12,1332 214 3964 61,6 78158 66,5 0,335 8,518 10,3715 234 241 3,7 3170 2,7 0,224 9,24 9,5627 227 472 7,3 6614 5,6 0,238 10,639 8,3083 266 765 11,9 20508 17,5 0,456 11,019 8,0226 242 1596 24,8 37620 32 0,401 11,483 7,6998 398 133 2,1 949 0,8 0,121 12,44 7,1091 246 584 9,1 11910 10,1 0,347 12,94 6,8358 249 152 2,4 4189 3,6 0,469 14,301 6,1883 279 1114 17,3 22226 18,9 0,339 14,839 5,9648 300 167 2,6 5989 5,1 0,61 15,581 5,6827 404 376 5,8 4045 3,4 0,183 16,08 5,5073 452 459 7,1 9013 7,7 0,334 16,357 5,4146 509 260 4 11967 10,2 0,782 16,839 5,2606 521 473 7,4 7195 6,1 0,259 17,254 5,1351 550 258 4 4373 3,7 0,288 17,839 4,968 562 414 6,4 4207 3,6 0,173 18,439 4,8078 667 590 9,2 5946 5,1 0,171 19,059 4,6527 616 1603 24,9 35964 30,6 0,381 19,5 4,5486 671 1163 18,1 30384 25,9 0,444 20,882 4,2506 850 305 4,7 2860 2,4 0,159 21,679 4,0959 935 2272 35,3 66194 56,4 0,495 22,28 3,9867 1083 6430 100 117449 100 0,311 23,221 3,8273 856 564 8,8 9429 8 0,284 24,461 3,6361 697 4250 66,1 74709 63,6 0,299 25,276 3,5206 726 170 2,6 1349 1,1 0,135 26,081 3,4137 756 442 6,9 17518 14,9 0,674 26,52 3,3582 689 1014 15,8 34615 29,5 0,58 28,139 3,1686 528 306 4,8 4846 4,1 0,269 28,821 3,0952 533 463 7,2 7067 6 0,259 29,94 2,9819 499 755 11,7 15565 13,3 0,35 30,458 2,9324 435 467 7,3 9861 8,4 0,359 31,86 2,8065 343 648 10,1 13697 11,7 0,359 32,642 2,741 314 125 1,9 2403 2 0,327 34,002 2,6344 298 123 1,9 1956 1,7 0,27

G. Форма 6

Эксперименты, которые дают Форму 6, показаны в таблице 16 ниже. Получают сканы ПРД и ДСК Формы 6 (ФИГ. 6A и 6B, соответственно). Согласно ДСК, Твердое вещество демонстрирует экзотерму при 250°C и эндотерму плавления при 358°C.

Форму 6 получают ресуспендированием исходного материала в ИПС и ИПС/5% воде при КТ и 50°C.

Таблица 16. Обобщенные результаты по получению Формы 6

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 6 ИПС КТ Форма 6 Форма 6 ИПС 50°C Форма 6 Форма 6 ИПС/вода КТ Форма 6 Форма 6 ИПС/вода 50°C Форма 6 Форма 6

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

H. Форма 7

Эксперименты, которые дают Форму 7, показаны в таблице 17 ниже. Получают сканы ПРД и ДСК Формы 7 (ФИГ. 7A и 7B, соответственно). ПРД пики Формы 7 показаны в таблице 18, ниже. Согласно ДСК, твердое вещество демонстрирует две экзотермы при 227°C и 299°C, затем эндотерму плавления при 365°C. Форма 7 демонстрирует низкую степень кристалличности на ПРД. Двойная экзотерма на сканах ДСК может быть связан с низкой кристалличностью, наблюдаемой на ПРД.

Скан ТГА твердой Формы 7 демонстрирует 12% потерю массы до 200°C (ФИГ. 7C).

Форму 7 получают из МЭК и МЭК/5% воды при КТ и 50°C.

Таблица 17. Обобщенные результаты по получению Формы 7

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 7 МЭК КТ Форма 7 Форма 7 МЭК 50°C Форма 7 Форма 7 МЭК/вода КТ Форма 7 Форма 7 МЭК/вода 50°C Форма 7 Форма 7

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 18. ПРД пики Формы 7

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 4,94 17,8745 362 1384 23,3 50829 29,2 0,624 7,06 12,5111 286 3171 53,3 69159 39,8 0,371 8,759 10,0876 370 628 10,6 9606 5,5 0,26 9,9 8,9272 429 537 9 11110 6,4 0,352 10,881 8,1241 546 879 14,8 16425 9,4 0,318 11,84 7,4681 588 413 6,9 7187 4,1 0,296 12,997 6,8061 463 135 2,3 1351 0,8 0,17 14,404 6,1442 604 126 2,1 3331 1,9 0,449 15,1 5,8626 791 596 10 8819 5,1 0,252 15,92 5,5622 792 593 10 24460 14,1 0,701 16,581 5,3421 739 641 10,8 14919 8,6 0,396 18,5 4,7919 1066 1555 26,1 43174 24,8 0,472 19,4 4,5717 1087 930 15,6 17521 10,1 0,32 20,382 4,3535 1178 154 2,6 867 0,5 0,096 21,56 4,1183 1424 5949 100 173972 100 0,497 22,098 4,0192 1830 692 11,6 17678 10,2 0,434 23,22 3,8275 1749 1971 33,1 42151 24,2 0,364 24,203 3,6743 1776 351 5,9 11935 6,9 0,578 24,884 3,5751 1658 271 4,6 2378 1,4 0,149 25,759 3,4556 1416 492 8,3 19894 11,4 0,687 26,3 3,3858 1335 499 8,4 23631 13,6 0,805 27,34 3,2594 1192 307 5,2 4494 2,6 0,249 28,641 3,1142 1004 382 6,4 18030 10,4 0,802 29,078 3,0684 979 324 5,4 14234 8,2 0,747 30,28 2,9492 759 711 12 16004 9,2 0,383 31,985 2,7959 551 111 1,9 4816 2,8 0,738 33,402 2,6804 509 102 1,7 2060 1,2 0,343 34,24 2,6167 474 92 1,5 1901 1,1 0,351

I. Форма 8

Эксперименты, которые дают Форму 8, показаны в таблице 19 ниже. Получают сканы ПРД и ДСК Формы 8 (ФИГ. 8A и 8B, соответственно). ПРД пики Формы 8 показаны в таблице 20 ниже. Согласно ДСК, твердое вещество демонстрирует две эндотермы при 205°C и 231°C, затем экзотерму при 279°C, затем эндотерму плавления при 362°C. Форма 8 демонстрирует низкую степень кристалличности на ПРД. Двойная экзотерма на скане ДСК может подтвердить низкую кристалличность, видимую на ПРД (низкокристаллический продукт превращается в высококристаллическое твердое вещество).

Скан ТГА Формы 8 демонстрирует 4,2% потерю массы до 190°C, затем 3,9% потерю массы при 190°C и 261°C (ФИГ. 8C).

Форму 8 получают из МИБК при КТ и 50°C. Ресуспендирование из МИБК/5% воды не дает ту же форму.

Таблица 19. Обобщенные результаты по получению Формы 8

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 8 МИБК КТ Форма 8 Форма 8 МИБК 50°C Форма 8 Форма 8

Таблица 20. ПРД пики Формы 8

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 6,88 12,8368 318 2815 80,8 71578 51,7 0,432 10,699 8,2619 380 70 2 722 0,5 0,175 11,48 7,7016 344 466 13,4 9513 6,9 0,347 12,66 6,9866 348 136 3,9 1759 1,3 0,22 14,16 6,2496 435 166 4,8 3298 2,4 0,338 15,259 5,8017 483 269 7,7 6267 4,5 0,396 16,879 5,2484 669 333 9,6 7638 5,5 0,39 17,681 5,0121 780 1959 56,2 76035 54,9 0,66 19,618 4,5213 833 134 3,8 2110 1,5 0,268 21,5 4,1296 1116 3484 100 138450 100 0,676 24,244 3,6682 899 99 2,8 2643 1,9 0,454 27,559 3,234 753 366 10,5 11182 8,1 0,519 28,881 3,0889 636 279 8 8137 5,9 0,496 30,878 2,8935 403 87 2,5 1890 1,4 0,369 31,221 2,8624 386 69 2 1898 1,4 0,468

J. Форма 9

Эксперименты, которые дают Форму 9, показаны в таблице 21 ниже. Получают сканы ПРД и ДСК Формы 9 (ФИГ. 9A и 9B, соответственно). ПРД пики Формы 9 показаны в таблице 22 ниже. Согласно ДСК, твердое вещество демонстрирует единственную эндотерму плавления при 364°C.

Скан ТГА Формы 9 демонстрирует 0,28% потерю массы до 100°C (ФИГ. 9C).

Считается, что другие формы при нагревании практически до плавления при 364°C превращаются в Форму 9. Это подтверждено для Формы 1 и 2.

Скан ДСП Формы 9 демонстрирует 0,8% абсорбцию воды при 90% ОВ. Форма 9 не изменяет свою форму до и после сканирования ДСП (ФИГ. 9D).

Таблица 21. Обобщенные результаты по получению Формы 9

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая н-бутанол КТ Форма 9 Форма 9 Форма 9 ИПС 50°C Форма 9 Форма 9 н-Бутилацетат 50°C Форма 9 Форма 9 н-бутанол 50°C Форма 9 Форма 9 EtOH/вода 50°C Форма 9 Форма 9 н-пропанол/вода 50°C Форма 9 Форма 9

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 22. ПРД пики Формы 9

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 4,94 17,8746 21 895 100 23398 100 0,444 6,26 14,1076 21 34 3,8 513 2,2 0,257 10,099 8,7516 28 66 7,4 1172 5 0,302 11,883 7,4413 30 46 5,1 828 3,5 0,306 13,16 6,7221 27 37 4,1 400 1,7 0,184 15,341 5,771 39 71 7,9 1541 6,6 0,369 16,518 5,3622 40 93 10,4 1728 7,4 0,316 18,622 4,7608 46 260 29,1 7069 30,2 0,462 19,74 4,4938 80 138 15,4 1937 8,3 0,239 21,101 4,2068 64 342 38,2 8314 35,5 0,413 22,42 3,9622 56 77 8,6 1721 7,4 0,38 24,1 3,6897 58 198 22,1 3904 16,7 0,335 25,2 3,5311 63 157 17,5 3615 15,5 0,391 26,897 3,312 46 44 4,9 1307 5,6 0,505 28,577 3,121 35 54 6 1754 7,5 0,552 29,884 2,9874 32 30 3,4 477 2 0,254 30,926 2,8891 35 32 3,6 682 2,9 0,341

K. Формы 10 и 10*

Эксперименты, которые дают Формы 10 и 10*, показаны в таблице 23 ниже. Получают сканы ПРД Форм 10 and 10* (ФИГ. 10A и 10D, соответственно). ПРД пики Формы 10 показаны в таблице 24 ниже. Также получают сканы ДСК Форм 10 и 10*, и они демонстрируют множественные эндотермы/экзотермы, затем плавление при 367°C (ФИГ. 10B и 10E, соответственно).

Формы 10 и 10* получают сушкой аморфных твердых веществ (полученных ресуспендированием из ДМСО и ДМСО/воды при КТ и 50°C). Обе Формы 10 и 10* связаны с ДМСО.

Скан ТГА твердой Формы 10 демонстрирует 0,6% потерю массы до 100°C, затем 3,8% потерю массы при 100°C и 170°C, затем 7,1% потерю массы при 170°C и 260°C (ФИГ. 10C).

Таблица 23. Обобщенные результаты по получению Формы 10 и 10*

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 10 ДМСО КТ аморфная Форма 10 ДМСО/вода КТ аморфная Форма 10 ДМСО/вода 50°C аморфная Форма 10 Форма 10* ДМСО 50°C аморфная Форма 10*

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 24. ПРД пики Формы 10

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 6,701 13,1792 148 1553 32,1 31364 34,4 0,343 8,3 10,6444 207 1026 21,2 17914 19,6 0,297 9,38 9,4203 212 1352 27,9 21528 23,6 0,271 10,819 8,1705 223 514 10,6 8714 9,6 0,288 11,919 7,4192 271 635 13,1 9435 10,3 0,253 12,919 6,8469 266 1160 24 22094 24,2 0,324 13,718 6,45 242 81 1,7 856 0,9 0,18 14,84 5,9646 271 244 5 4716 5,2 0,329 15,536 5,6988 312 147 3 1304 1,4 0,151 16,58 5,3424 392 1813 37,5 30451 33,4 0,286 17,821 4,9731 434 2208 45,6 58342 64 0,449 18,16 4,881 434 2862 59,2 89029 97,6 0,529 19,001 4,6667 1021 3215 66,5 45840 50,2 0,242 19,88 4,4623 1163 1454 30,1 19014 20,8 0,222 20,701 4,2873 1514 4838 100 78140 85,7 0,275 21,66 4,0994 596 4067 84,1 91229 100 0,381 23,38 3,8017 596 2251 46,5 64928 71,2 0,49 24,22 3,6717 663 4578 94,6 84228 92,3 0,313 26 3,4242 595 430 8,9 11172 12,2 0,442 27,12 3,2853 639 146 3 1986 2,2 0,231 27,88 3,1974 642 2073 42,8 48132 52,8 0,395 28,88 3,089 638 477 9,9 14155 15,5 0,504 29,867 2,9891 544 205 4,2 4572 5 0,379 30,32 2,9454 528 568 11,7 11936 13,1 0,357 31,098 2,8735 517 443 9,2 5841 6,4 0,224 31,661 2,8236 433 118 2,4 953 1 0,137 33,379 2,6822 433 311 6,4 9235 10,1 0,505 34,22 2,6181 444 281 5,8 6059 6,6 0,367 34,822 2,5743 460 84 1,7 2707 3 0,548 35,438 2,5309 465 89 1,8 858 0,9 0,164

L. Формы 11 и 11*

Эксперименты, которые дают Формы 11 и 11*, показаны в таблице 25 ниже. Получают сканы ПРД Форм 11 и 11* (ФИГ. 11A и 11D, соответственно). ПРД пики Формы 11 и Формы 11* показаны в таблицах 26 и 27 ниже, соответственно. Также получают сканы ДСК Форм 11 и 11* (ФИГ. 11B и 11E, соответственно). Согласно сканам ДСК, твердое вещество демонстрирует эндотермы/экзотермы и, наконец, плавится при 368°C. Аморфный галоген наблюдается в ПРД обеих Форм. Двойная экзотерма на ДСК обеих форм также может быть связан с аморфным галогеном, наблюдаемым на сканах ПРД.

Получают сканы ТГФ Формы 11 и 11* (ФИГ. 11C и 11F, соответственно). Твердая Форма 11 демонстрирует 0,8% потерю массы до 100°C, затем 7,0% потерю массы при 100°C и 249°C. Твердая Форма 11* демонстрирует 1,0% потерю массы до 100°C, затем 7,0% потерю массы до 250°C.

Формы 11 и 11* получают из ДМФ и ДМФ/5% воды при КТ и 50°C.

Таблица 25. Обобщенные результаты по получению Формы 11 и 11*

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 11 ДМФ КТ Форма 11 Форма 11 ДМФ 50°C Форма 11 Форма 11* ДМФ/вода КТ Форма 11 Форма 11 ДМФ/вода 50°C Форма 11 Форма 11 Форма 11* ДМФ 50°C Форма 11 Форма 11*

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 26. ПРД пики Формы 11

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 6,42 13,7554 19 496 81,7 9502 100 0,326 8,421 10,4908 20 335 55,2 5775 60,8 0,293 8,86 9,9726 24 166 27,3 4268 44,9 0,437 10,859 8,1404 21 91 15 1292 13,6 0,241 12,479 7,0871 44 83 13,7 1004 10,6 0,206 12,977 6,8165 29 51 8,4 1542 16,2 0,514 14,519 6,0957 28 91 15 1421 15 0,265 16,801 5,2727 57 104 17,1 2226 23,4 0,364 17,801 4,9787 103 358 59 5109 53,8 0,243 18,519 4,7871 101 607 100 8460 89 0,237 18,861 4,7011 102 125 20,6 1763 18,6 0,24 19,922 4,453 85 383 63,1 7376 77,6 0,327 20,258 4,38 79 180 29,7 5778 60,8 0,546 20,899 4,247 76 105 17,3 1291 13,6 0,209 21,738 4,085 86 55 9,1 757 8 0,234 22,441 3,9585 94 471 77,6 7125 75 0,257 22,859 3,8871 78 167 27,5 3724 39,2 0,379 24,458 3,6365 60 298 49,1 4544 47,8 0,259 26,82 3,3213 45 195 32,1 4777 50,3 0,416 29 3,0764 43 99 16,3 3112 32,8 0,534 29,524 3,023 63 37 6,1 190 2 0,087 31,04 2,8788 38 46 7,6 826 8,7 0,305 31,825 2,8095 36 56 9,2 737 7,8 0,224 32,456 2,7563 31 40 6,6 857 9 0,364

Таблица 27. ПРД пики Формы 11*

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 6,441 13,7116 24 424 93,4 8643 100 0,347 6,944 12,7196 20 84 18,5 2078 24 0,421 8,518 10,3718 22 227 50 4871 56,4 0,365 8,86 9,9721 23 147 32,4 3581 41,4 0,414 10,859 8,141 26 107 23,6 1695 19,6 0,269 12,519 7,0648 34 90 19,8 2165 25 0,409 13,021 6,7935 31 54 11,9 1517 17,6 0,478 14,618 6,0547 32 76 16,7 1605 18,6 0,359 16,638 5,3238 55 115 25,3 2410 27,9 0,356 17,838 4,9684 71 368 81,1 6709 77,6 0,31 18,522 4,7864 130 454 100 7473 86,5 0,28 19,96 4,4447 109 315 69,4 6433 74,4 0,347 20,26 4,3795 109 146 32,2 5359 62 0,624 20,904 4,2461 127 58 12,8 559 6,5 0,164 21,639 4,1034 142 194 42,7 4690 54,3 0,411 22,441 3,9586 161 368 81,1 5409 62,6 0,25 22,94 3,8735 78 150 33 6057 70,1 0,686 23,398 3,7988 78 116 25,6 2330 27 0,341 24,44 3,6391 75 305 67,2 5097 59 0,284 26,819 3,3215 68 206 45,4 4795 55,5 0,396 29,018 3,0745 56 109 24 4093 47,4 0,638 29,566 3,0188 82 43 9,5 341 3,9 0,135 31,022 2,8804 58 55 12,1 509 5,9 0,157 31,881 2,8047 49 48 10,6 482 5,6 0,171 32,338 2,7661 42 50 11 1360 15,7 0,462

M. Форма 13 и Форма 12

Эксперименты, которые дают Форму 13 и Форму 12, показаны в таблицах 28 и 30 ниже, соответственно. Формы 12 и 13 являются примерами не стехиометрических гидратов Формы 1, которые имеют от 1% и до около 20% массовых воды. Получают сканы ПРД Формы 13 и Формы 12 (ФИГ. 13A и 12A, соответственно). ПРД пики Формы 13 показаны в таблице 29 ниже. Также получают сканы ДСК Формы 13 и Форма 12 (ФИГ. 13B и 12B, соответственно). Согласно ДСК, твердая Форма 13 демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C, затем небольшую экзотерму при 278°C; и эндотерму плавления при 363°C. Согласно ДСК, твердая Форма 12 демонстрирует эндотерму при 50°C-100°C, затем экзотерму при 283°C; и эндотерму плавления при 364°C.

Чистота образца Формы 13 составляет 98,8%; KF не высушенного образца Формы 13 составляет 35,7%. Скан ДСП Формы 13 демонстрирует 17% сорбцию воды при 90% ОВ (ФИГ. 13D). Форма 13 превращается в Форму 1 при высыхании.

Скан ТГА твердой Формы 13 демонстрирует 1,9% потерю массы до 100°C (ФИГ. 13C).

Твердую Форму 13 нагревают в ДСК камере до 170°C (после эндотермы при 50-100°C) и затем сканируют ПРД. Сравнение первого и второго сканов ПРД и ДСК после нагревания до 170°C показало, что Форма 13 превращается в Форму 1. Можно сделать заключение, что эндотерма при 50-100°C возникает из-за связанной воды.

Твердую Форму 13 нагревают в камере ДСК до 330°C (после эндотермы/экзотермы около 300°C) и затем сканируют ПРД. Сравнение первого и третьего сканов ПРД и ДСК после нагревания до 170°C показало, что Форма 13 превращается в Форму 9. Можно сделать заключение, что эндотерма/экзотерма возникает из-за плавления/кристаллизации.

Таблица 28. Обобщенные результаты по получению Формы 13

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 13 MeOH КТ Форма 13 Форма 1 MeOH/вода 50°C Форма 13 Форма 13 вода КТ Форма 13 Форма 1 вода 50°C Форма 13 Форма 13 Толуол/вода КТ Форма 13 Форма 1 Толуол/вода 50°C Форма 13 Форма 13 MA/вода КТ Форма 13 Форма 1 н-Бутилацетат/вода КТ Форма 13 Форма 12 н-Бутилацетат/вода 50°C Форма 13 Форма 1 Гептан 50°C Форма 13 Форма 13 Гептан/вода КТ Форма 13 Форма 12 Гептан/вода 50°C Форма 13 Форма 1 н-бутанол/вода КТ Форма 13 Форма 13 н-бутанол/вода 50°C Форма 13 Форма 1 ДХМ 50°C Форма 13 Форма 13 ДХМ/вода КТ Форма 13 Форма 1 ДХМ/вода 50°C Форма 13 Форма 1 Ацетонитрил/вода 50°C Форма 13 Форма 13 ИПС/вода 50°C Форма 13 Форма 13 МтБЭ/вода 50°C Форма 13 Форма 13 МИБК/вода 50°C Форма 13 Форма 1

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

Таблица 29. ПРД пики Формы 13

2-Тэта d(A) BG Высота I% Площадь I% ПШЛПВ 5,06 17,45 278 309 6,5 3685 4,8 0,203 6,379 13,8451 223 4743 100 76110 100 0,273 9,24 9,5632 164 1370 28,9 20018 26,3 0,248 11 8,0364 173 3445 72,6 51777 68 0,256 12,899 6,8574 195 173 3,6 3114 4,1 0,306 13,462 6,572 199 204 4,3 2376 3,1 0,198 14,159 6,2498 202 390 8,2 5424 7,1 0,236 15,56 5,6901 262 1335 28,1 19295 25,4 0,246 16,059 5,5145 302 1002 21,1 17561 23,1 0,298 16,841 5,26 313 774 16,3 7797 10,2 0,171 17,46 5,075 322 314 6,6 3863 5,1 0,209 18,419 4,8128 339 2354 49,6 29374 38,6 0,212 19,3 4,5951 357 210 4,4 8112 10,7 0,657 19,741 4,4935 329 1566 33 30236 39,7 0,328 20,202 4,3919 342 210 4,4 2880 3,8 0,233 20,84 4,2589 300 1054 22,2 18033 23,7 0,291 21,201 4,1873 284 964 20,3 15700 20,6 0,277 22,121 4,015 259 197 4,2 2208 2,9 0,191 23,2 3,8307 268 482 10,2 7844 10,3 0,277 24,42 3,642 280 1101 23,2 16244 21,3 0,251 24,839 3,5816 303 468 9,9 9306 12,2 0,338 25,219 3,5284 385 1093 23 16646 21,9 0,259 26,164 3,4032 359 357 7,5 5064 6,7 0,241 26,499 3,3609 402 317 6,7 7316 9,6 0,392 26,798 3,324 346 179 3,8 8025 10,5 0,762 27,339 3,2594 394 720 15,2 13063 17,2 0,308 27,639 3,2247 341 318 6,7 5673 7,5 0,303 28,799 3,0974 256 805 17 16756 22 0,354 29,902 2,9857 262 234 4,9 3508 4,6 0,255 31,234 2,8613 230 106 2,2 1473 1,9 0,236 31,96 2,798 226 308 6,5 3908 5,1 0,216 32,939 2,717 208 117 2,5 1444 1,9 0,21 33,962 2,6375 199 266 5,6 4617 6,1 0,295 34,917 2,5675 217 73 1,5 736 1 0,171

Таблица 30. Обобщенные результаты по получению Форма 12

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Форма 12 Ацетонитрил/вода КТ Форма 12 Форма 1 MeOH/вода КТ Форма 12 Форма 1 ИПС/вода КТ Форма 12 Форма 1 EA/вода КТ Форма 12 Форма 1 МтБЭ/вода КТ Форма 12 Форма 1 МИБК/вода КТ Форма 12 Форма 1 н-Бутилацетат/вода КТ Форма 13 Форма 12 Гептан/вода КТ Форма 13 Форма 12 MA/вода 50°C Форма 12 Форма 4

*Количество воды в двойных растворителях составляет 5%

N. Сольваты 1-3

Эксперименты, которые дают Сольваты 1, 2 и 3, показаны в таблице 31 ниже. Твердые сольваты 1 и 2 оставляют на воздухе в течение ночи и затем анализируют ПРД. После анализа твердое вещество сушат при 50°C в вакууме и затем снова анализируют ПРД.

После воздействия воздуха течение ночи, Сольват 1 превращается в низкокристаллический; после сушки при 50°C образец все еще остается низкокристаллическим твердым веществом. После воздействия воздуха течение ночи, ПРД Сольвата 2 немного изменяется; после сушки при 50°C, форма остается такой же, как твердое вещество, находившееся под воздействием воздуха в течение ночи.

Таблица 31. Обобщенные результаты по получению сольватов 1-3

Форма Растворитель Температура Влажная Сухая Сольват 1 Ацетон КТ Сольват 1 низко кристаллическая Сольват 2 Ацетон/вода КТ Сольват 2 Форма 4** Ацетон 50°C Сольват 2 Форма 4** Сольват 3 EtOH/вода КТ Сольват 3 Форма 2

*Количество воды в двойном растворителе составляет 5%

ПРИМЕР 5. Сравнительное ресуспендирование полиморфных форм

Для обнаружения термодинамической стабильности различных форм проводят несколько сравнительных экспериментов по ресуспендированию. Форму 1, Форму 2, Форму 2*, Форму 3, Форму 4, Форму 4*, Форму 4**, Форму 5, Форму 7, Форму 8, Форму 9, Форму 10, Форму 11, Форму 11* и Форму 13 (10 мг каждой) смешивают и ресуспендируют в 2 мл растворителя при КТ и 50°C. Твердое вещество ресуспендируют в течение 3-5 дней и затем анализируют ПРД. Согласно аналитическим данным, Форма 2* является наиболее стабильной формой в MeOH, EtOH и ацетоне при КТ и 50°C. Форма 4 или 4* является наиболее стабильной в ЭА при КТ и 50°C. Форма 13 является наиболее стабильной в воде при КТ и 50°C. В таблице 32 показаны результаты ПРД сравнительных экспериментов по ресуспендированию.

Таблица 32. Результаты ПРД сравнительных экспериментов по ресуспендированию

Температура Растворитель Форма через 3 дня; влажная/сухая Форма через 5 дней; влажная/сухая КТ MeOH Форма 2*/Форма 2* Форма 2*/Форма 2* EtOH Форма 2*/Форма 2* Форма 2*/Форма 2* Ацетон Форма 2*/Форма 2* Форма 2*/Форма 2* ЭА Форма 4/Форма 4 Форма 4/Форма 4 вода Форма 13/Форма 13 Форма 13/Форма 1&Форма 13 50°C MeOH Форма 2*/Форма 2* Форма 2*/Форма 2* EtOH Форма 2*/Форма 2* Форма 2*/Форма 2* Ацетон Форма 2*/Форма 2* Форма 2*/Форма 2* ЭА Форма 4/Форма 4 Форма 4*/Форма 4* вода Форма 13/Форма 13 Форма 13/ Форма 13

Для того чтобы найти термодинамическую стабильность между Формой13 и Формой 9, проводят несколько сравнительных экспериментов по ресуспендированию. 15 мг твердой Формы 1, Формы 9 и Формы 13 смешивают в 1 мл толуола, ИПС и н-бутилацетата и суспендируют в течение 3 дней при КТ и 50°C.

Остаточное твердое вещество анализируют ПРД. После трехдневного ресуспендирования трудно сказать, какая из форм, Формы 13 и Формы 9, является более стабильной. Результаты ПРД эксперимента показаны в таблице 33 ниже.

Таблица 33. Результаты ПРД сравнительных экспериментов по ресуспендированию

Температура Растворитель Форма через 3 дня; влажная/сухая КТ Толуол Форма 13/Форма 1 ИПС Форма 9+Форма 13/Форма 9+Форма 1 н-Бутилацетат Форма 9+Форма 13/Форма 9+Форма 1 50°C Толуол Форма 9+Форма 13/Форма 9+Форма 1 ИПС Форма 9/Форма 9 н-Бутилацетат Форма 9+Форма 13/Форма 9+Форма 1

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы (1) или его соли, включающему (a) взаимодействие соединения формулы (8) или его соли с бис(пинаколато)дибороном и Pd(dppf)Cl₂ с получением соединения формулы (9) или его соли; (b) взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с Pd(PPh₃)₄ и K₃PO₄ с получением соединения формулы (11) или его соли; (c) взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его соли с получением соединения формулы (12) или его соли; и (d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли, где снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с чистой ТФК. Технический результат: разработан новый способ получения высокочистого соединения формулы (1), полезного при лечении заболевании, связанных с Wnt. 46 з.п. ф-лы, 58 ил., 33 табл., 5 пр.

1. Способ получения соединения формулы (1)

или его соли, включающий:

(a) взаимодействие соединения формулы (8)

или его соли с бис(пинаколато)дибороном и Pd(dppf)Cl₂ с получением соединения формулы (9)

или его соли;

(b) взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10)

или его солью с Pd(PPh₃)₄ и K₃PO₄ с получением соединения формулы (11)

или его соли,

(c) взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6)

или его соли с получением соединения формулы (12)

или его соли; и

(d) снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли, где снятие защиты с соединения формулы (12) с получением соединения формулы (1) включает взаимодействие соединения формулы (12) с чистой ТФК.

2. Способ по п. 1, где соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли составляет от 0,01:1 до 0,1:1.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, где соотношение молярных эквивалентов Pd(dppf)Cl₂ и соединения формулы (8) или его соли составляет от 0,03:1.

4. Способ по п. 1, где соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли составляет от 0,01:1 до 0,1:1.

5. Способ по любому из пп. 1 и 4, где соотношение молярных эквивалентов Pd(PPh₃)₄ и соединения формулы (9) или его соли составляет 0,03:1.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где соотношение K₃PO₄ и соединения формулы (10), его соли, составляет 3,0:1.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в присутствии 1,4-диоксана.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в инертной атмосфере.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят в атмосфере N₂.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре от 80°C до 100°C в течение от 1 часа до 5 часов.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где взаимодействие соединения формулы (9) или его соли с соединением формулы (10) или его солью с получением соединения формулы (11) или его соли проводят при температуре от 85°C до 95°C в течение от 2 часов до 3 часов.

12. Способ по любому из пп. 1-11, также включающий осаждение соединения формулы (11) в воде до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

13. Способ по любому из пп. 1-12, также включающий получение соли соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

14. Способ по любому из пп. 1-13, также включающий получение оксалата соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

15. Способ по любому из пп. 1-14, также включающий получение свободного основания соединения формулы (11) до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

16. Способ по любому из пп. 1-15, также включающий осаждение соединения формулы (11) или его соли в неполярном органическом растворителе до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

17. Способ по любому из пп. 1-16, также включающий осаждение соединения формулы (11) или его соли в н-гептане до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

18. Способ по любому из пп. 1-11, также включающий одно или более из:

(a) осаждения соединения формулы (11) в воде;

(b) получения соли соединения формулы (11) из осажденного соединения формулы (11);

(c) получения свободного основания соединения формулы (11) из соли соединения формулы (11); и

(d) осаждения свободного основания соединения формулы (11) в неполярном органическом растворителе,

до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

19. Способ по любому из пп. 1-11, также включающий одно или более из:

(a) осаждения соединения формулы (11) в воде;

(b) получения оксалата соединения формулы (11) из осажденного соединения формулы (11);

(c) получения свободного основания соединения формулы (11) из соли соединения формулы (11); и

(d) осаждения свободного основания соединения формулы (11) в н-гептане,

до взаимодействия соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли.

20. Способ по любому из пп. 1-19, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии Na₂SO₃.

21. Способ по пункту 20, где Na₂SO₃ является измельченный Na₂SO₃.

22. Способ по любому из пп. 1-21, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в присутствии N-метил-2-пирролидона.

23. Способ по любому из пп. 1-22, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят в атмосфере N₂.

24. Способ по любому из пп. 1-23, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре 100°C до 120°C в течение от 5 часов до 10 часов.

25. Способ по любому из пп. 1-24, где взаимодействие соединения формулы (11) или его соли с соединением формулы (6) или его солью с получением соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре 110°C до 115°C в течение от 7 часов до 9 часов.

26. Способ по любому из пп. 1-25, также включающий получение соли соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

27. Способ по любому из пп. 1-26, также включающий получения оксалата соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли

28. Способ по любому из пп. 1-27, также включающий получения свободного основания соединения формулы (12) до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

29. Способ по любому из пп. 1-28, также включающий осаждение соединения формулы (12) или его соли в неполярном органическом растворителе до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

30. Способ по любому из пп. 1-29, также включающий осаждение соединения формулы (12) или его соли в н-гептане до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

31. Способ по любому из пп. 1-25, также включающий одно или более из:

(a) получения соли соединения формулы (12);

(b) получения свободного основания соединения формулы (12) из соли соединения формулы (12); и

(c) осаждения свободного основания соединения формулы (12) в неполярном органическом растворителе,

до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

32. Способ по любому из пп. 1-25, также включающий одно или более из:

(a) получения оксалата соединения формулы (12);

(b) получения свободного основания соединения формулы (12) из оксалата соединения формулы (12); и

(c) осаждения свободного основания соединения формулы (12) в н-гептане,

до снятия защиты с соединения формулы (12) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.

33. Способ по любому из пп. 1-32, где отношение массовых эквивалентов ТФК и соединения формулы (12) или его соли составляет от 2:1 до 16:1.

34. Способ по любому из пп. 1-33, где отношение массовых эквивалентов ТФК и соединения формулы (12) или его соли составляет от 7:1 до 9:1.

35. Способ по любому из пп. 1-34, где отношение массовых эквивалентов ТФК и соединения формулы (12) или его соли составляет 8:1.

36. Способ по любому из пп. 1-35, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре от 15°C до 25°C.

37. Способ по любому из пп. 1-36, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят при температуре 20°C.

38. Способ по любому из пп. 1-37, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от 2 часов до 7 часов.

39. Способ по п. 38, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от 3 часов до 7 часов.

40. Способ по п. 38, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение от 2 часов до 4 часов.

41. Способ по п. 38, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение 5 часов.

42. Способ по п. 38, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли проводят в течение 3 часов.

43. Способ по любому из пп. 1-42, где снятие защиты с соединения формулы (12) или его соли включает:

получение первой смеси;

добавление воды к первой смеси при температуре от 0°C до 10°C с получением второй смеси;

ресуспендирование второй смеси в течение от 0,5 часов до 1 часа при температуре от 0°C до 10°C;

фильтрацию второй смеси с получением фильтрата;

добавление воды к фильтрату при температуре от 0°C до 10°C с получением третьей смеси;

ресуспендирование третьей смеси при температуре от 5°C до 15°C в течение от 1 часа до 2 часов; и

фильтрацию третьей смеси с получением первого остаточного твердого вещества.

44. Способ по п. 43, также включающий:

добавление этанола к первому остаточному твердому веществу с получением четвертой смеси;

ресуспендирование четвертой смеси при температуре от 25°C до 35°C в течение от 2 часов до 4 часов;

фильтрацию четвертой смеси с получением второго остаточного твердого вещества;

добавление воды ко второму остаточному твердому веществу с получением пятой смеси;

ресуспендирование пятой смеси при температуре от 20°C до 30°C в течение от 0,5 часов до 1,5 часов;

добавление основания к пятой смеси с получением шестой смеси;

ресуспендирование шестой смеси при температуре от 20°C до 30°C в течение от 5 часов до 7 часов;

фильтрацию шестой смеси с получением третьего остаточного твердого вещества;

добавление воды к третьему остаточному твердому веществу с получением седьмой смеси;

ресуспендирование седьмой смеси при температуре от 20°C до 30°C в течение от 5 часов до 8 часов; и

фильтрацию седьмой смеси с получением четвертого остаточного твердого вещества.

45. Способ по п. 44, также включающий:

(a) добавление воды к четвертому остаточному твердому веществу с получением восьмой смеси;

(b) ресуспендирование восьмой смеси; и

(c) фильтрацию восьмой смеси с получением пятого остаточного твердого вещества.

46. Способ по п. 45, где стадии (a)-(c) проводят дополнительные один или более раз.

47. Способ по п. 46, также включающий:

добавление изопропанола к пятому остаточному твердому веществу с получением девятой смеси;

ресуспендирование девятой смеси при температуре от 20°C до 30°C в течение от 1 часа до 3 часов; и

фильтрацию девятой смеси с получением шестого остаточного твердого вещества.