6,8-Дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-он в качестве ингибитора репродукции вирусов гриппа А и В и способ его получения Российский патент 2024 года по МПК C07D311/32 A61K31/353 A61P31/16 

Изобретение относится к области химии и медицины, а именно к разработке нового способа синтеза 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она (I), и применению его в качестве ингибитора вирусов гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/mallard/Pennsylvania/10218/84 (H5N2) и B/Florida/04/06

Грипп представляет собой высоко контагиозное заболевание человека. Ежегодно гриппом на планете перебаливает 500 млн. человек, около 2 млн. умирает [1]. Вирус гриппа вызывает ежегодные эпидемии, а при появлении нового антигенного варианта вируса - пандемии, охватывающие все регионы земного шара и характеризующиеся высокой заболеваемостью, числом пациентов, нуждающихся в госпитализации и смертностью среди всех возрастных групп населения. Пандемия гриппа A(H1N1) характеризовалась широким охватом населения многих стран мира, тяжелым клиническим течением и высокой летальностью [1]. Неблагоприятные исходы наблюдались не только у лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями [2], но и у молодых людей без существенной предшествующей патологии, в том числе у беременных женщин [3]. В последние годы отмечены также случаи инфицирования человека вирусами гриппа птичьего происхождения подтипов H5N1, H7N7 и H7N9 [4].

Противовирусные средства для лечения гриппа представляют собой крайне ограниченную группу лекарственных препаратов. Недостатком этих препаратов является то, что вирус способен быстро вырабатывать к ним устойчивость. Создание противовирусных препаратов - это ближайшая перспектива развития медицинской науки в области создания средств лечения и профилактики вирусных инфекций [5]. Благодаря особенностям организации генома (отсутствие механизма коррекции ошибок репликации) и короткому жизненному циклу, вирус гриппа обладает высокой скоростью мутаций. Как результат - антигенная структура вируса в высокой степени подвержена изменениям в результате селективного давления иммунной системы организма-хозяина. Кроме того, применение химиопрепаратов воспринимается вирусом как фактор селекции, в результате чего также происходит формирование лекарственно-устойчивых штаммов. Эти два процесса приводят к появлению вариантоввирусов, способных как избегать активности нейтрализующих антител, и тем самым ускользать от иммунного ответа организма, так и преодолевать действие химиопрепаратов, исходно направленных на определенный этап репродукции вируса [6].

Ингибировать репродукцию вируса гриппа можно на разных стадиях его жизненного цикла, воздействуя на разные компоненты вируса в качестве мишеней. На этом основана классификация противовирусных средств по механизму действия. Известны ингибиторы нейраминидазы, зарегистрированные в России: Озельтамивир (Тамифлю) и Занамивир (Реленза), а также используемые в США: Перамивир (Рапиакта) и Ланинамивир (Инавир), которые действуют на этапе почкования вновь синтезированных вирионов гриппа из оболочки клетки, блокируя отщепление частиц вирусного потомства от поверхности клеток [7]. Практика применения ингибиторов нейраминидазы в лечении гриппа показала, что высокая эффективность этой группы препаратов ограничена ранней стадией инфекции. Известен также блокатор вирусного полимеразного комплекса - балоксавира марбоксил (Ксофлюза), ингибирующий эндонуклеазную активность вирусной полимеразы. Как и ингибиторы нейраминидазы, максимальную эффективность он проявляет в первые 48 часов заболевания [8]. Несмотря на короткий период его клинического применения (2018-2023 гг.), уже описаны случаи выделения балоксавир-резистентных штаммов вируса гриппа у пациентов на фоне лечения препаратом [9]. Известен препарат Арбидол (Умифеновир), применяющийся для лечения гриппа и блокирующий фузогенную активность вирусного гемагглютинина [10]. При широком спектре противовирусной активности его эффективность является невысокой [11]. Известны противовирусные препараты, блокирующие диссоциацию вирионов в эндосомах, например, препарат Ремантадин (а-метил-1-адамантилметиламина гидрохлорид) и Амантадин (1-аминоадамантан) [12]. Данные соединения блокируют белок М2 вируса гриппа, препятствуя тем самым процессу расщепления гемагглютинина и слиянию мембран вируса и лизосомальной вакуоли [13]. Механизм действия этих препаратов изучен достаточно полно [14]. Белок М2 в виде тетрамера является ионным каналом, функционирующим в качестве протонного насоса. Известно, что данные препараты необратимо ингибируют М2-белок, и тем самым останавливают поток протонов через мембраны вирионов, что необходимо для снижения рН, расщепления гемагглютинина и реализации его функции как фактора слияния вирусной и клеточной мембран. Ремантадин блокирует активность ионных каналов и нарушает тем самым процесс «раздевания» вируса. Стоит отметить, что с середины 90-х гг., отмечен рост доли ремантадин-устойчивых вирусов, и на сегодняшний день, практически все изоляты вируса гриппа устойчивы к препаратам адамантанового ряда - амантадину и ремантадину. То же было отмечено в пределах подтипа сезонного гриппа A(H1N1), когда за полтора года (с ноября 2007 по март 2009 г.) уровень устойчивости к осельтамивиру вырос с 0 до 100% во всех регионах земного шара. Таким образом, разработка новых противовирусных агентов является одной из важнейших задач медицинской химии.

Хромоны являются важным классом кислородсодержащих гетероциклических соединений, проявляющих интересную и разнообразную биологическую активность [15]. В медицинской химии они известны как привилегированные каркасы, широко используемые в создании лекарств [16]. Доказано, что введение атомов фтора в соединения с потенциальной биологической активностью модулирует их фармакокинетические и липофильные свойства [17]. Поскольку атомы фтора обладают такими уникальными свойствами, как высокая электроотрицательность и небольшой атомный радиус, некоторые фторзамещенныегетероциклы проявляют лучшее действие в качестве противоопухолевых, антибактериальных и противовирусных средств по сравнению с их нефторированными аналогами [18].

В настоящее время полифторированные хромоны практически не изучены по причине недоступности их предшественников - полифторированных орто-гидроксиацетофенонов (наличие большого числа акцепторных заместителей в ароматическом кольце затрудняет протекание перегруппировки Фриса - основного метода синтеза этого класса соединений).

Ранее нами был разработан и реализован альтернативный подход к получению фторированных орто-гидроксиацетофенонов, снимающий упомянутые выше ограничения [19]. Был предложен способ получения 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она (I), основанный на последовательной трансформации коммерчески доступного 2,4-дифторфенола (II) [20] (Фиг. 1).

На первой стадии синтеза осуществляли электрофильное иодирование фторсодержащего субстрата II с образованием 2,4-дифтор-6-иодфенола (III) по разработанной нами методике [21]. Далее кросс-сочетанием с (триизопропил)силилацетиленом в условиях реакции Соногаширы иодпроизводное III превращали в алкинилфенол IV, описанный в работе [19]. На финальной стадии синтеза силильное производное IV вводили во взаимодействие с коммерчески доступным 4-(трифторметил)бензальдегидом в присутствии моногидрата пара-толуолсульфокислоты (p-TSA-Н₂О), что приводило к образованию двух гетероциклических продуктов хромоновой природы I и V, которые выделяли методом ТСХ с выходами 30% и 39% соответственно.

Существенным недостатком данного метода синтеза соединения I является неселективность финальной стадии синтетической цепочки, обуславливающая низкое значение выхода целевого продукта.

Целью настоящего изобретения является разработка нового эффективного способа получения 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она I, позволяющего обеспечить увеличенный выхода целевого соединения, которое может быть использовано в дальнейшем, в качестве ингибитора репродукции вирусов гриппа А и В.

Решение задачи достигается путем осуществления последовательности превращений, представленных на Фиг. 2.

На первом этапе реализовали реакцию гидратации тройной связи в алкинилфеноле IV действием моногидрата пара-толуолсульфокислоты в этиловом спирте с образованием 2-гидрокси-4,6-дифторацетофенона (VI) по описанной нами ранее методике [19]. Далее осуществили высокоэффективное взаимодействие фторированного производного VI с коммерчески доступным 4-(трифторметил)бензальдегидом в щелочной среде с образованием неизвестного ранее 1 -(2-гидрокси-3,5 -дифторфенил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1 -она (VII) по аналогии с литературной методикой [22]. Синтез целевого 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она I осуществляли путем внутримолекулярной циклизации халкона VII в присутствии иора-толуолсульфокислоты и водоотнимающего агента (MgSO₄) в растворе ацетонитрила при 150°С. Выход 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она I составил 80% (Фиг. 2).

Исследование фармакологической активности 2-арилхроман-4-она I проводилось в отношении филогенетически далеких вирусов гриппа A A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/mallard/Pennsylvania/10218/84 (H5N2) и B/Florida/04/06 (Таблица 1).

Установлено, что фторсодержащее соединение I обладает низкой цитотоксичностью в отношении клеток MDCK (СС₅₀ (I)>300 мкг/мл), а также характеризуются низкими концентрациями полумаксимального ингибирования репродукции вирусов гриппа А и В (IC₅₀ (I)≤7.1 мкг/мл). Значения индексов селективности 2-арилхроман-4-она I находятся в интервале от 150 до 42, что является очень значимым результатом, поскольку два из трех использованных вирусов являются устойчивыми к препаратам первого поколения - ремантадину и амантадину. Полученные количественные показатели ингибирования (Таблица 1) подтверждают высокую степень подавления репликации вирусов гриппа А и В в культуре клеток MDCK соединением I, превышающую тот же показатель у препаратов сравнения каркасного строения (ремантадин).

Таким образом, реализация представленного способа получения, позволила увеличить выход 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она I с 30% до 80% в расчете на алкинилфенол IV. Исследование фармакологической активности показало, что заявленное соединение хромонового ряда I обладает выраженной противовирусной активностью наряду с низкой цитотоксичностью. Химиотерапевтический индекс соединения в отношении всех трех штаммов вируса гриппа (H5N2, H1N1, В) превышает таковой у ремантадина. Преимуществом соединения I является его активность в отношении широкого спектра филогенетически далеких вирусов гриппа.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 1-(2-гидрокси-3,5-дифторфенил)-3-(4-(трифторметил)фенил)проп-2-ен-1-она (VII)

Спиртовый раствор КОН (0.195 г, 3.48 ммоль) добавили к суспензии 2-гидрокси-3,5-дифторацетофенона (0.30 г, 1.74 ммоль) и 4-трифторметилбензальдегида (0.30 г, 1.74 ммоль) в 3 мл этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. По окончании реакции смесь вылили на лед и добавили 0.5М раствор уксусной кислоты (до рН=4). Полученный желтый осадок отфильтровали, промыли водой, сушили на воздухе и перекристаллизовали из этилового спирта.

Выход составил 0.52 г (91%), желтые кристаллы, т.пл. 147.9-148.1°С. Спектр ЯМР¹Н (400.13 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 12.40 (с, 1 Н, ОН), 7.95 (д, J(Н⁹,Н⁸)=15.5 Гц, 1 Н, Н⁹), 7.78 - 7.69 (м, 4 Н, Н¹¹, Н¹²), 7.54 (д, J(Н⁸,Н⁹)=15.5 Гц, 1 Н, Н⁸), 7.39 (дм, J(H⁶,F⁵)=8.8 Гц, 1 Н, Н⁶), 7.14 (м,J(H⁴,F⁵) ≈ J(H⁴,F³) ≈ 10 Гц, 1 Н, Н⁴). Спектр ЯМР ¹³С (100.61 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 192.3 (т, С⁷), 153.4 (дд, ¹(С⁵_,F⁵) = 241.3 Гц, ³J(C⁵,F³)=10.2 Гц, С⁵), 151.5 (дд, J(C³,F³)=251.9 Гц, ³J(C³,F⁵)=11.5 Гц, С³), 148.8 (дм, ²J(C²,F³)=12.7 Гц, С²), 145.0 (с, С⁹), 137.3 (с, С¹⁰), 132.6 (кв, J(C¹³,F¹⁴)=33.0 Гц, С¹³), 128.8 (с, С¹¹), 126.0 (м, С¹²), 123.5 (кв, ¹J(С¹⁴_,F¹⁴)=272.4 Гц, С¹⁴), 121.4 (с, С⁸), 120.2 (м, С¹), 111.3 (дд, J(C⁴,F⁵)=27.2 Гц, ²J (C⁴,F³)=21.2 Гц, С⁴), 109.6 (дд, ²J(C⁶,F⁵)=23.1 Гц, С⁶). Спектр ЯМР ¹⁹F (376.43 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): - 64.2 (с, 3 F, F¹⁴), -122.6 (т, J (F⁵,H³) ≈ J (F⁵,H⁶)=82 Гц, 1 F, F⁵), -132.0 (д, J(F³,H⁴)=10.0 Гц, 1 F, F³). ИК (KBr, ν_max, см^-1): 3441, 1651, 1632, 1585, 1470, 1329, 1281, 1165, 1140, 1113, 1068, 997, 989, 831, 802, 735, 582. Найдено: m/z 327.0433 [M - H]⁺C₁₆H₈F₅O₂. Вычислено: M=327.0439.

Пример 2. Синтез 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она (I)

К перемешиваемому раствору халкона VII (100 мг, 0.30 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) в стеклянном толстостенном реакторе при комнатной температуре в атмосфере аргона добавили p-TSAxH₂O (114 мг, 0.60 ммоля), MgSO₄ (36 мг, 0.30 ммоль), после чего сосуд закрыли завинчивающейся тефлоновой крышкой. Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 72 часов, затем остудили, перенесли непосредственно на хроматографические пластины (силикагель с добавлением гипса Merck) и высушили на воздухе. Продукт реакции выделяли методом ТСХ с использованием EtOAc/гексана в качестве элюента.

Выход составил 80 мг (80%), кристаллы желтоватого цвета, т.пл. 130.3-131.2°С.R_ƒ=0.75 (EtOAc/гексана=1:10, 5 прогонов); Спектр ЯМР¹Н (300 МГц, CDCl₃): δ=7.71 - 7.59 (м, 4 Н, Н¹⁰, Н¹¹), 7.38 (дм, J(H⁵,F⁶)=7.9 Гц, J(Н⁵,Н⁷)=3 Гц, J (H⁵,F⁸)=2 Гц, 1 Н, Н⁵), 7.12 (м, J (H⁷,F⁶) ≈ J (H⁷,F⁸)=7.9 Гц, J (Н⁷,Н⁵)=3.0 Гц, 1 Н, Н⁷), 5.59 (дд, J (Н²,Н³)=12.2 Гц, J(H²,H³')=3.6 Гц, 1 Н, Н²), 3.14 - 2.95 (m, J(Н³,Н³')=17.1 Гц, J(Н³,Н²)=12.2 Гц, 2 Н, Н³, Н³'). Спектр ЯМР ¹³С (150.96 МГц, CDCl₃): δ=189.1 (с, С⁴), 155.9 (дд, ¹J(C⁶,F⁶)=245.7 Гц, ³J(C⁶,F⁸)=9.5 Гц, С⁶), 151.6 (дд, ^lJ(C⁸,F⁸)=253.7 Гц, ³J (C⁸,F⁶)=10.9 Гц, С⁸), 146.1 (дд, ²J(C^8a,F⁸)=11.6 Гц, С^8а), 141.6 (д, С⁹), 131.1 (кв, ²J(C¹²,F¹³)=32.8 Гц, С¹²), 126.2 (с, С¹⁰), 125.9 (м, ³J(C¹¹,F¹³)=7.5 Гц, С¹¹), 123.7 (кв, ^lJ(C¹³,F¹³)=272.3 Гц, С¹³), 122.5 (д, ³J (C^4a,F)=6.5 Гц, С^4а), 111.1 (дд, ²J (C⁷,F⁶)=27.9 Гц, ²J (C⁷,F⁸)=21.2 Гц, С⁷), 107.3 (дд, ²J(C⁵,F⁶)=23.3 Гц, С⁵), 79.4 (с, С²), 44.3 (с, С³). Спектр ЯМР ¹⁹F (282 МГц, CDCl₃): δ=-61.0 (с, 3 F, CF₃), -115.5 (тд, J(F⁶,H⁷) ≈ J(F⁶,H⁵)=7.9 Гц, J(F⁶,F⁸)=3 Гц, 1 F, F⁶), -127.2 (дм, J(F⁸,H⁷)=10 Гц, J(F⁸,F⁶)=3 Гц, J(F⁸,H⁵)=2 Гц, 1 F, F⁸). ИК (KBr, ν_max, см^-1): 3421, 3099, 2924, 1691, 1624, 1493, 1473, 1421, 1356, 1327, 1280, 1171, 1130, 1099, 1068, 1004, 906, 875, 841, 598. Найдено: m/z 328.0518 [М]⁺C₁₆H₉F₅O₂. 328.0517; Вычислено: М=328.0518.

Пример 3. Изучение цитотоксичности 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она (I)

Цитотоксичность соединения была изучена в отношении клеток MDCK. Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты (10⁴ клеток на лунку) и инкубировали при 36°С в 5% СО2 до состояния монослоя. Для оценки цитотоксичности соединения I готовили серию его трехкратных разведений в среде MEM от 300 мкг/мл до 4 мкг/мл. Растворенное вещество вносили в лунки планшетов и инкубировали 72 часа при 36°С в атмосфере 5% СО₂. Количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). Клетки дважды промывали водным раствором хлорида натрия (0.9% NaCl) и добавляли 100 мкл раствора 3-(4,5-диметилтиазолил-2)-2,5-дифенилтетразолийбромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на лунку в концентрации 0.5 мкг/мл. Клетки инкубировали в течение 1 часа при 36°С в атмосфере 5% СО₂, жидкость удаляли и добавляли ДМСО в количестве 100 мкл на лунку. Оптическую плотность в лунках планшетов далее измеряли на многофункциональном спектрофотометре Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста определяли 50% цитотоксическую концентрацию (СС₅₀), т.е. концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре. Результаты приведены в таблице 1.

Пример 4. Изучение противовирусной активности соединения I в отношении вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (HIND. A/mallard/Pennsylvania/l0218/84 (H5N2) и B/Florida/04/06)

Определение противовирусной активности препарата проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединение в соответствующих концентрациях добавляли к клеткам MDCK в количестве 0.1 мл на лунку. Клетки MDCK дополнительно инфицировали вирусом гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), А/mallard/Pennsylvania/10218/84 (H5N2) или B/Florida/04/06) (m.o.i. 0.01). Планшеты инкубировали 72 часа при 36°С и 5% CO₂. После этого жизнеспособность клеток оценивали с помощью МТТ-теста, как это было описанов примере 3. Вирусингибирующее действие исследуемого соединения оценивали по способности увеличивать значения оптической плотности по сравнению с контрольными лунками, содержащими только вирус, без препаратов. На основании полученных данных рассчитывали 50% ингибирующую концентрацию IC₅₀, то есть концентрацию препарата, снижающую уровень вирусной репродукции вдвое по сравнению с контролем, и химиотерапевтический индекс или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение СС₅₀ к IC₅₀. В процессе исследования ингибирования репродукции вирусов гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), А/mallard/Pennsylvania/10218/84 (H5N2) и B/Florida/04/06 соединением I и препаратом сравнения (ремантадином) были получены результаты, приведенные в таблице 1.

Источники информации

[1] D. Viasus, J.A. Oteo Revuelta, J. Martmez-Montauti, J. Carratala, Influenza A(H1N1)pdm09-related pneumonia and other complications, Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 30 (2012) 43-48.

[2] N. Vousden, M. Knight, Lessons learned from the A (H1N1) influenza pandemic, Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 76 (2021) 41-52.

[3] E.A. Karlsson, G. Marcelin, R.J. Webby, S. Schultz-Cherry, Review on the impact of pregnancyand obesity on influenza virus infection, Influenza Other Respi. Viruses 6 (2012) P. 449-460.

[4] D.A.M. Philippon, P. Wu, B.J. Cowling, E.H.Y. Lau, Avian Influenza Human Infections at the Human-Animal Interface, J. Infect. Dis. 222 (2020) P. 528-537.

[5] М.Ю. Еропкин, B.B. Зарубаев, Современное состояние разработок новых антивирусных

препаратов против гриппа и ОРВИ, Фармацевтический бюллетень №1 (2012) С 68.

[6] M.G. Ison, Antivirals and resistance: Influenza virus, Curr. Opin. Virol. 1 (2011) 563-573.

[7] M.G. Ison, Clinical use of approved influenza antivirals: therapy and prophylaxis, Influenza Other Respir. Viruses 7 (2013) 7-13.

[8] M.G. Ison, S. Portsmouth, Y. Yoshida, T. Shishido, M. Mitchener, K. Tsuchiya, T. Uehara, F.G. Hayden, Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial, Lancet Infect. Dis. 20 (2020) 1204-1214.

[9] W.L. Ince, F.B. Smith, J.J. O'Rear, M. Thomson, Treatment-Emergent Influenza Virus Polymerase Acidic Substitutions Independent of Those at 138 Associated With Reduced Baloxavir Susceptibility and Virus Rebound in Trials of Baloxavir Marboxil, J. Infect. Dis. 222 (2020) 957-961.

[10] Y. Boriskin, I. Leneva, E.-I. Pecheur, S. Polyak, Arbidol: A Broad-Spectrum Antiviral Compound that Blocks Viral Fusion // Curr. Med. Chem. - 2008. - Vol.15, P. 997-1005; Kadam R.U., Wilson LA. Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol, Proc. Natl. Acad. Sci. 114 (2017) 206-214.

[11] B.B. Зарубаев, A.B. Гаршинина, H.A. Калинина, A.A. Штро, СВ. Беляевская, B.E. Небольсин, О.И Киселев, Протективная активность препарата Ингавирин при экспериментальной летальной гриппозной инфекции, вызванной пандемическим вирусом A(HlNl)v, у белых мышей, Антибиотики и Химиотерапия 55 (2010) 24-31.

[12] W.L. Davies, R.R. Grunert, R.F. Haff, J.W. McGahen, E.M. Neumayer, M. Paulshock, J.C. Watts, T.R. Wood, E.C. Hermann, C.E. Hoffmann, Antiviral Activity of 1-Adamantanamine (Amantadine), Science 144 (1964) 862-863.

[13] C. Scholtissek, G. Quack, H.D. Klenk, R.G. Webster, How to overcome resistance of influenza A viruses against adamantane derivatives, Antiviral Res. 37 (1998) 83-95.

[14] S.D. Cady, K. Schmidt-Rohr, J. Wang, C.S. Soto, W.F. DeGrado, M. Hong, Structure of the amantadine binding site of influenza M2 proton channels in lipid bilayers, Nature 463 (2010) 689-692.

[15] S. Emami, Z. Ghanbarimasir, Recent advances of chroman-4-one derivatives: synthetic approaches and bioactivities, Eur. J. Med. Chem. 93 (2015) 539-563.

[16] N.V. Puranik, R. Rani, V.A. Singh, S. Tomar, H.M. Puntambekar, P. Srivastava, Evaluation of the antiviral potential of halogenated dihydrorugosaflavonoids and molecular modeling with nsP3 protein of Chikungunya virus (CHIKV), ACS Omega 4 (2019) 20335-20345.

[17] B.M. Johnson, Y.-Z. Shu, X. Zhuo, N. Meanwell, Metabolic and pharmaceutical aspects of fluorinated compounds, J. Med. Chem. 63 (2020) 6315-6386.

[18] O. Kamble, D. Ramababu, S. Sandip, Recent innovations of organo-fluorine synthesis and pharmacokinetics, Curr. Org. Chem. 25 (2021) 2650-2665.

[19] L. Politanskaya, E. Tretyakov, Ch. Xi, Synthesis of polyfluorinated o-hydroxyacetophenones -convenient precursors of 3-benzylidene-2-phenylchroman-4-ones, J. Fluorine Chem. 229 (2020) 109435.

[20] L. Politanskaya, J. Wang, N. Troshkova, I. Chuikov, I. Bagryanskaya, One-pot synthesis of fluorinated 2-arylchroman-4-one derivatives from 2-(triisopropylsilyl)ethynylphenols and aromatic aldehydes, J. Fluorine Chem. 263 (2022) 110045.

[21] L. Politanskaya, N. Troshkova, E. Tretyakov, Ch. Xi, Synthesis of polyfluorinated benzofurans, J. Fluorine Chem. 227 (2019) 109371.

[22] A.V. Chate, M.D. Nikam, P.S. Mahajan, S.R. Mohekar, CH. Gill, Synthesis and antimicrobial screening of novel 2-(5-(4-(allyloxy)- 3-methoxyphenyl)-l#-pyrazol-3-yl)phenols analogues of 2-(4- (allyloxy)-3-methoxyphenyl)-4#-chromen-4-ones, Org. Commun. 5 (2012) 83-98.

Изобретение относится к области химии и медицины, а именно к применению 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она формулы (I) в качестве ингибитора вирусов гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/mallard/Pennsylvania/10218/84 (H5N2) и B/Florida/04/06. Технический результат – применение 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она для ингибирования репродукции вирусов гриппа А и В. 2 ил., 1 табл., 4 пр.

Применение 6,8-дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-она (I)

в качестве ингибитора репродукции вирусов гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/mallard/Pennsylvania/10218/84 (H5N2) и B/Florida/04/06.