ПРОИЗВОДНЫЕ ПИКОЛИНАМИДА, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ ФУНГИЦИДОВ Российский патент 2024 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 C07D498/04 A01N43/42 A01N43/90 A01P3/00 

Настоящее изобретение относится к производным пиколиновой кислоты, которые являются пригодными в лечении грибкового заболевания.

Учитывая повсеместное увеличение потребности в пище, существует потребность на международном уровне в новых средствах обработки для снижения потерь урожая продовольственных культур, причиняемых заболеваниями, насекомыми и сорняками. В мире более 40% урожая становится утерянным перед сбором и 10% после сбора. Фактически потери возросли с середины 1990-х годов.

Новой угрозой, которая вносит свой вклад в данную ситуацию, является появление организмов, обладающих устойчивостью к химическим препаратам, например, устойчивых к глифосату сорняков в США и устойчивых к стробилурину штаммов видов грибка, относящихся к септориям.

Последние исследования также свидетельствуют о том, что географическое распространение многих вредителей и заболеваний сельскохозяйственных культур расширяется, вероятно, в результате глобального потепления.

В PCT/GB2019/050111 (опубликованной как WO 2019/141980) показано, что некоторые производные пиколиновой кислоты являются пригодными в лечении грибкового заболевания.

Целью определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является обеспечение пестицидов (например, фунгицидов), которые характеризуются либо неизбирательной активностью, т.е. активностью широкого спектра действия, либо которые являются избирательно активными в отношении конкретных целевых организмов.

Целью определенных вариантов осуществления настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые после применения являются менее устойчивыми в окружающей среде, чем соединения, известные из уровня техники. В качестве альтернативы или дополнения, соединения по настоящему изобретению могут быть в меньшей степени подвержены биоаккумуляции после попадания в пищевую цепь, чем соединения, известные из уровня техники.

Другой целью некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые являются менее вредными для людей, чем соединения, известные из уровня техники. В качестве альтернативы или дополнения, соединения по настоящему изобретению могут быть менее вредными, чем соединения, известные из уровня техники, в отношении одной или более групп из следующих: амфибий, рыб, млекопитающих (в том числе одомашненных животных, таких как собаки, кошки, коровы, овцы, свиньи, козы и т.д.), рептилий, птиц и полезных беспозвоночных (например, пчел и прочих насекомых или червей), полезных нематод, полезных грибов и азотфиксирующих бактерий.

Соединения по настоящему изобретению могут быть столь же активными как соединения, известные из уровня техники, или более активными, чем таковые. Они могут характеризоваться активностью в отношении организмов, у которых выработалась устойчивость к соединениям, известным из уровня техники. Однако настоящее изобретение может также относиться к соединениям, которые характеризуются более низким или сходным уровнем активности по сравнению с таковым у соединений, известных из уровня техники. Такие соединения со сниженной активностью продолжают оставаться эффективными в качестве фунгицидов, но могут обладать другими преимуществами по сравнению с существующими соединениями, такими как, например, сниженное негативное воздействие на окружающую среду.

Соединения по настоящему изобретению могут быть более селективными, чем соединения, известные из уровня техники, т.е. они могут характеризоваться лучшей, сходной или даже немного более низкой активностью, чем соединения, известные из уровня техники, в отношении целевых видов, однако характеризоваться в значительной степени более низкой активностью в отношении нецелевых видов (например, сельскохозяйственных культур, подлежащих защите).

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения предусматривают соединения, которые обеспечивают достижение одной или более из вышеперечисленных целей. Соединения могут быть активными сами по себе или могут метаболизироваться или вступать в реакцию в водной среде с получением активного соединения.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы I или его агрономически приемлемые соль или N-оксид:

где Y¹ независимо выбран из O или S;

каждый из R¹, R^5a и R¹⁵ независимо в каждом случае выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₃-C₆циклоалкила, галогена, нитро, OR¹¹, SR¹², OS(O)₂R¹², S(O)₂R¹², C(O)OR¹², C(O)NR¹²R¹², C(O)R¹², S(O)₂NR¹²R¹², S(O)(NR¹²)R¹², S(O)R¹², циано, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила и NR¹²R¹³;

каждый из R² и R³ независимо выбран из H, C₁-C₄алкила, C₃-C₆циклоалкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, CH₂OC(O)R¹⁴ и CH₂OC(O)OR¹⁴;

R⁴ независимо в каждом случае выбран из: H, C₃-C₆циклоалкила, C₁-C₆алкила и бензила;

или R³ и R⁴ вместе образуют группу, независимо выбранную из C₁-C₂алкилена, -C(O)- и -C(S)-;

R⁵ представляет собой 10-членную гетероарильную группу, выбранную из хинолина, изохинолина и хиназолина; где R⁵ замещен 1-5 группами R^5a и/или одной группой Z¹-Z²-R⁶;

Z¹ независимо отсутствует или представляет собой CR⁸R⁹;

Z² независимо отсутствует или выбран из C(O)O, OC(O), O, S, S(O), S(O)₂, C(O)NR⁷, NR⁷C(O), S(O)₂NR⁷, NR⁷S(O)₂, S(O)NR⁷, NR⁷S(O), CR⁸R⁹, C(O), C(S), C=NOR¹⁰ и NR⁷;

R⁶ независимо в каждом случае выбран из C₃-C₈алкила и C₀-C₃алкилен-R^6a; при этом R^6a независимо в каждом случае выбран из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 5-, 6-, 7- или 8-членного гетероциклоалкила и C₅-C₈циклоалкила; указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является моноциклической или бициклической; указанная гетероарильная или фенильная группа является необязательно замещенной 1-5 группами R¹⁵, или указанная гетероциклоалкильная или циклоалкильная группа является необязательно замещенной 1-4 группами R¹⁶;

R¹⁶ независимо в каждом случае выбран из: =O, =S, C₁-C₆алкила, C₁C₆галогеналкила, C₃-C₆циклоалкила; галогена, нитро, OR¹¹, SR¹², OS(O)₂R¹², S(O)₂R¹², S(O)₂NR¹²R¹², S(O)(NR¹²)R¹², S(O)R¹², циано, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила и NR¹²R¹³;

каждый из R⁷ и R¹² независимо в каждом случае выбран из: H, C₃-C₆циклоалкила, C₁-C₆алкила и бензила;

или где две группы R¹² присоединены к одному и тому же атому азота, при этом указанные группы R¹² вместе с указанным атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R⁸ независимо в каждом случае выбран из: H, C₃-C₆циклоалкила, C₁-C₆алкила, фенила и 5- или 6-членного гетероарила;

R⁹ независимо в каждом случае выбран из: H, галогена и OR¹⁰;

или R⁸ и R⁹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C₃-C₆циклоалкильное кольцо или 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;

каждый R¹⁰ независимо в каждом случае выбран из: H, C₃-C₆циклоалкила, C₁-C₆алкила и C₁-C₃алкилен-R^10a; где R^10a независимо в каждом случае выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероарила;

R¹¹ независимо в каждом случае выбран из: H, C₁-C₆алкила, C₃-C₆циклоалкила, C(O)-C₁-C₆алкила и C₁-C₆галогеналкила;

R¹³ независимо в каждом случае выбран из: H, C₁-C₆алкила, C(O)-C₁-C₆алкила и S(O)₂-C₁-C₆алкила;

или где группа R¹² и группа R¹³ присоединены к одному и тому же атому азота, при этом указанные группы R¹² и R¹³ вместе с указанным атомом азота образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклоалкильное кольцо;

R¹⁴ независимо в каждом случае представляет собой: C₁-C₆алкил, фенил, бензил и C₃-C₆циклоалкил;

n независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2;

m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3;

p независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4;

q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и

где любой вышеуказанный алкил, алкилен, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил (в том числе случай, в котором две группы R¹² или группа R¹² и группа R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо), алкинил, C(O)-алкил, S(O)₂-алкил и бензил являются необязательно замещенными, если это возможно с химической точки зрения, 1-4 заместителями, каждый из которых является независимо выбранным в каждом случае из группы, состоящей из: =O; =NR^a, =NOR^a, C₁-C₄алкила, галогена, нитро, циано, C₁-C₄галогеналкила, C₂-C₄алкенила, C₂-C₄алкинила, NR^aR^b, S(O)₂R^a, S(O)R^a, S(O)(NR^a)R^a, S(O)₂NR^aR^a, CO₂R^a, C(O)R^a, CONR^aR^a, OR^a и SR^a;

где R^a независимо выбран из H и C₁-C₄алкила; и R^b независимо выбран из H, C₁-C₄алкила, C(O)-C₁-C₄алкила и S(O)₂-C₁-C₄алкила.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы II:

где R¹, R², R³, R⁴, R^5a, n, Z¹, Z² и R⁶ описаны выше для формулы I; один из X¹ и X² представляет собой атом азота, и один из X¹ и X² представляет собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы III:

где R¹, R², R³, R⁴, R^5a, n, Z² и R⁶ описаны выше для формулы I; один из X¹ и X² представляет собой атом азота, и один из X¹ и X² представляет собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и p1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV:

где R¹, R², R⁵ и n описаны выше для формулы I; и R^3a независимо выбран из: H, C₁-C₄алкила, C₃-C₆циклоалкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, CH₂OC(O)R¹⁴ и CH₂OC(O)OR¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы V:

где R¹, R², R⁵ и n описаны выше для формулы I; и Y² независимо выбран из O и S.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI:

где R¹, R², R^5a, n, Z¹, Z² и R⁶ описаны выше для формулы I; один из X¹ и X² представляет собой атом азота, и один из X¹ и X² представляет собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и R^3a независимо выбран из: H, C₁-C₄алкила, C₃-C₆циклоалкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, CH₂OC(O)R¹⁴ и CH₂OC(O)OR¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI:

где R¹, R², R^5a, n, Z¹, Z² и R⁶ описаны выше для формулы I; один из X¹ и X² представляет собой атом азота, и один из X¹ и X² представляет собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и Y² независимо выбран из O и S.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы VII:

где R¹, R², R^5a, n, Z² и R⁶ описаны выше для формулы I; один из X¹ и X² представляет собой атом азота, и один из X¹ и X² представляет собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и R^3a независимо выбран из: H, C₁-C₄алкила, C₃-C₆циклоалкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, CH₂OC(O)R¹⁴ и CH₂OC(O)OR¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы VIII:

где R¹, R², R^5a, n, Z² и R⁶ описаны выше для формулы I; один из X¹ и X² представляет собой атом азота, и один из X¹ и X² представляет собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и Y² независимо выбран из O и S.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы IX:

где R¹, R², R³, R⁴, R^5a, n, Z² и R⁶ описаны выше для формулы I; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и p2 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы X:

где R¹, R², R³, R⁴, R^5a, n, Z² и R⁶ описаны выше для формулы I; m1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; и p1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.

Следующие варианты осуществления распространяются на соединения в соответствии с любой из формул (I) - (X). Такие варианты осуществления являются независимыми и взаимозаменяемыми. Любой вариант осуществления может быть объединен с любым другим вариантом осуществления, где это допустимо с химической точки зрения. Другими словами, любые признаки, описанные в следующих вариантах осуществления, могут быть объединены (где это допустимо с химической точки зрения) с признаками, описанными в одном или более других вариантах осуществления. В частности, в случае, когда в данном описании соединение представлено в качестве примера или иллюстрации, любые два или более перечисленных ниже вариантов осуществления, выраженные на любом уровне обобщения, которые при этом охватывают такое соединение, могут быть объединены для обеспечения дополнительного варианта осуществления, который составляет часть данного описания.

R¹ в каждом случае может быть независимо выбран из C₁-C₄алкила, галогена и OR¹¹.

n может равняться 1 или 2. Однако предпочтительным является, если n может равняться 0.

R² может быть независимо выбран из H, C₁-C₄алкила и C₃-C₆циклоалкила. R² может быть независимо выбран из C₁-C₄алкила и C₃-C₆циклоалкила. R² может представлять собой метил или этил. R² может представлять собой метил.

R³ может быть независимо выбран из H, C₁-C₄алкила, C₃-C₆циклоалкила, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, CH₂OC(O)R¹⁴ и CH₂OC(O)OR¹⁴. R³ может быть независимо выбран из H, C(O)R¹⁴, C(O)OR¹⁴, CH₂OC(O)R¹⁴ и CH₂OC(O)OR¹⁴. R³ может быть независимо выбран из H и C(O)R¹⁴. R³ может представлять собой H. R³ может представлять собой C(O)R¹⁴, например, C(O)Me.

R⁴ может быть выбран из C₃-C₆циклоалкила, C₁-C₆алкила и бензила. R⁴ может представлять собой C₁-C₄алкил, например, метил. R⁴ может представлять собой H.

R³ и R⁴ могут вместе образовывать группу, независимо выбранную из C₁-C₂алкилена, -C(O)- и -C(S)-. R³ и R⁴ могут вместе образовывать группу -C(=Y²)-; где Y² независимо выбран из O и S.

Y² может представлять собой S. Y² может представлять собой O.

R³ и R⁴ могут вместе образовывать C₁-C₂алкилен. R³ и R⁴ могут вместе образовывать C₁алкилен, например, CH₂ или CMe₂. R³ и R⁴ могут вместе образовывать C₂алкилен, например, CH₂CMe₂, CMe₂CH₂ или CH₂CH₂.

Y¹ может представлять собой S. Y¹ может представлять собой O.

R⁵ может представлять собой хинолин. R⁵ может представлять собой изохинолин. R⁵ может представлять собой хиназолин.

R⁵ может быть присоединен к остальной части молекулы посредством кольца гетероароматической группы, которая содержит атом(атомы) азота. R⁵ может быть присоединен к остальной части молекулы посредством кольца гетероароматической группы, которая не содержит атом(атомы) азота. R⁵ может быть присоединен к остальной части молекулы посредством атома углерода гетероароматической группы, который не соседствует с атомом углерода, который является частью обоих колец гетероароматической группы. Если он присутствует, Z¹-Z²-R⁶ может быть присоединен к R⁵ посредством атома углерода гетероароматической группы, который не соседствует с атомом углерода, который является частью обоих колец гетероароматической группы.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где один из X¹, X², X³ и X⁴ представляет собой атом азота, и остальные три из X¹, X², X³ и X⁴ представляют собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где один из X¹ и X² представляет собой атом азота, и один из X¹ и X² представляет собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p3 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p5 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и R^5b выбран из OR¹¹ и C₁-C₆алкильной группы. R^5b может представлять собой C₁-C₆алкил.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; p независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где один из X³ и X⁴ представляет собой атом азота, и один из X³ и X⁴ представляет собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; p независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p3 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p3 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m2 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; p независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p4 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; p4 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

q может равняться 0. Однако предпочтительно q равняется 1.

В тех случаях, когда q равняется 1, группа Z¹-Z²-R⁶ предпочтительно расположена в пара-положении относительно точки присоединения R⁵ к остальной части молекулы.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где один из X¹, X², X³ и X⁴ представляет собой атом азота, и остальные три из X¹, X², X³ и X⁴ представляют собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и p1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где один из X¹ и X² представляет собой атом азота, и один из X¹ и X² представляет собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и p1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где один из X³ и X⁴ представляет собой атом азота, и один из X³ и X⁴ представляет собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и p1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3. X³ может представлять собой N. В качестве альтернативы, X⁴ может представлять собой N.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3; и p2 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2.

R⁵ может характеризоваться структурой:

где m1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; и p1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2 и 3.

m может равняться 0.

m1 может равняться 0.

m2 может равняться 0.

p может равняться 0. Однако если q равняется 0, то p предпочтительно равняется по меньшей мере 1.

p1 может равняться 0.

p2 может равняться 0.

p3 может равняться 0. Однако если q равняется 0, то p3 предпочтительно равняется по меньшей мере 1.

p4 может равняться 0. Однако если q равняется 0, то p4 предпочтительно равняется по меньшей мере 1.

p5 может равняться 0. Однако если q равняется 0, то p5 предпочтительно равняется по меньшей мере 1.

Если он присутствует, R^5a независимо в каждом случае может быть выбран из: циано, нитро, C₁-C₄алкила, галогена и OR¹¹.

Z¹ может представлять собой CR⁸R⁹. Однако предпочтительно Z¹ отсутствует. Z¹-Z²-R⁶ может представлять собой Z²-R⁶.

Z² может отсутствовать или может быть выбран из C(O)O, OC(O), O, S, S(O), S(O)₂, CR⁸R⁹ и NR⁷. Z² может отсутствовать или может быть выбран из C(O)O, OC(O), O, S, CR⁸R⁹ и NR⁷. Z² может быть выбран из CR⁸R⁹, S, NR⁷ и O. Z² может отсутствовать или может быть выбран из NR⁷, S и O. Z² может быть выбран из NR⁷, S и O. Z² может быть выбран из O и S. Z² может представлять собой O. Z² может представлять собой S. Z² может представлять собой NR⁷. Z² может представлять собой CR⁸R⁹.

R⁷ может представлять собой H. Однако предпочтительно R⁷ представляет собой C₁-C₄алкил, например, метил.

Z² может отсутствовать. Z¹-Z²-R⁶ может представлять собой R⁶.

R⁶ может представлять собой CH₂R^6a. В качестве альтернативы, R⁶ может представлять собой R^6a.

Z¹-Z²-R⁶ может представлять собой Z¹-Z²-R^6a. Z¹-Z²-R⁶ может представлять собой Z²-R^6a. Z¹-Z²-R⁶ может представлять собой R^6a.

R^6a может представлять собой необязательно замещенный фенил, например, незамещенный фенил. R⁶ может представлять собой необязательно замещенный фенил, например, незамещенный фенил.

R^6a может характеризоваться структурой:

где x представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3, 4 и 5.

x может равняться по меньшей мере 1. x может равняться 1, 2 или 3. x может равняться 1 или 2. x может равняться 1. x может равняться 0.

В единичном случае R¹⁵ может быть расположен в пара-положении относительно Z².

R^6a может характеризоваться структурой:

где y представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4.

y может равняться по меньшей мере 1. y может равняться 1 или 2. y может равняться 1. y может равняться 0.

R^6a может характеризоваться структурой:

R¹⁵ независимо в каждом случае может быть выбран из: циано, нитро, C₁-C₄алкила, C₁-C₄галогеналкила, галогена, S-R¹² и O-R¹¹. R¹⁵ независимо в каждом случае может быть выбран из: C₁-C₄алкила, C₁-C₄галогеналкила и галогена.

R^6a может представлять собой 6-членный гетероарил, например, пиридин.

R^6a может характеризоваться структурой, выбранной из:

R⁶ может представлять собой C₃-C₈алкил, например, C₃-C₆алкил. Это является особенно предпочтительным, если Z² выбран из O, S и NR⁷.

Соединение формулы (I) может быть выбрано из:

Подробное описание изобретения

Термин C_m-C_n означает группу с числом атомов углерода от m до n.

Термин “алкил” означает линейную или разветвленную насыщенную одновалентную углеводородную цепь. Например, C₁-C₆алкил может означать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Конкретные заместители для каждой алкильной группы независимо могут представлять собой фтор, OR^a или NHR^a.

Термин “алкилен” означает линейную насыщенную двухвалентную углеводородную цепь. Алкиленовые группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Конкретные заместители для каждой алкиленовой группы независимо могут представлять собой C₁-C₄алкил, фтор, OR^a или NHR^a.

Термин “галогеналкил” означает углеводородную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, независимо выбранным в каждом случае из: фтора, хлора, брома и йода. Атом галогена может находится в любом положении при углеводородной цепи. Например, термин C₁-C₆галогеналкил может означать хлорметил, фторметил, трифторметил, хлорэтил, например, 1-хлорэтил и 2-хлорэтил, трихлорэтил, например, 1,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, фторэтил, например, 1-фторэтил и 2-фторэтил, трифторэтил, например, 1,2,2-трифторэтил и 2,2,2-трифторэтил, хлорпропил, трихлорпропил, фторпропил, трифторпропил. Галогеналкильная группа может представлять собой фторалкильную группу, т.е. углеводородную цепь, замещенную по меньшей мере одним атомом фтора. Таким образом, галогеналкильная группа может содержать любое количество заместителей, представляющих собой атомы галогена. Группа может содержать одиночный заместитель, представляющий собой атом галогена, она может содержать два или три заместителя, представляющих собой атомы галогена, или она может быть насыщена заместителями, представляющими собой атомы галогена.

Термин “алкенил” означает разветвленную или линейную углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь. Двойная(двойные) связь(связи) может(могут) присутствовать в виде E- или Z-изомера. Двойная связь может находиться в любом возможном положении в углеводородной цепи; например, “C₂-C₆алкенил” может означать этенил, пропенил, бутенил, бутадиенил, пентенил, пентадиенил, гексенил и гексадиенил. Алкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Конкретными заместителями для любого насыщенного атома углерода в каждой алкенильной группе независимо могут быть фтор, OR^a или NHR^a.

Термин “алкинил” означает разветвленную или линейную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну тройную связь. Тройная связь может находится в любом возможном положении углеводородной цепи. Например, “C₂-C₆алкинил” может означать этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил. Алкинильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Конкретными заместителями для любого насыщенного атома углерода в каждой алкинильной группе независимо могут быть фтор, OR^a или NHR^a.

Термин “циклоалкил” означает насыщенную углеводородную кольцевую систему, содержащую, например, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Например, термин “C₃-C₆-циклоалкил” может означать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями. Конкретные заместители для каждой циклоалкильной группы независимо могут представлять собой фтор, OR^a или NHR^a.

Термин гетероциклоалкил может означать моноциклическую или бициклическую насыщенную или частично насыщенную группу, характеризующейся указанным числом атомов в кольцевой системе и содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, S и N, в кольцевой системе (другими словами, 1 или 2 атома, образующие кольцевую систему, являются выбранными из O, S и N). Под частично насыщенным понимается то, что кольцо может содержать одну или две двойные связи. Это относится, в частности, к моноциклическим кольцам с числом членов от 5 до 6. Двойная связь обычно будет находиться между двумя атомами углерода, но может находиться между атомом углерода и атомом азота. Примеры гетероциклоалкильных групп включают: пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, дигидрофуран, тетрагидропиран, дигидропиран, диоксан, азепин. Гетероциклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями. Конкретные заместители для любого насыщенного атома углерода в каждой гетероциклоалкильной группе могут независимо представлять собой фтор, OR^a или NHR^a.

Арильные группы могут представлять собой любую ароматическую карбоциклическую кольцевую систему (т.е. кольцевую систему, содержащую 2(2n + 1) π-электронов). Арильные группы могут содержать от 6 до 12 атомов углерода в кольцевой системе. Арильные группы, как правило, будут представлять собой фенильные группы. Арильные группы могут представлять собой нафтильные группы или бифенильные группы.

В любом из вышеупомянутых аспектов и вариантов осуществления гетероарильные группы могут представлять собой любую ароматическую (т.е. кольцевую систему, содержащую 2(2n + 1) π-электронов) 5-10-членную кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N (другими словами, от 1 до 4 атомов, образующих кольцевую систему, являются выбранными из O, S и N). Таким образом, любые гетероарильные группы могут быть независимо выбраны из: 5-членных гетероарильных групп, в которых гетероароматическое кольцо замещено 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из O, S и N; и 6-членных гетероарильных групп, в которых гетероароматическое кольцо замещено 1-3 (например, 1-2) атомами азота; 9-членных бициклических гетероарильных групп, в которых гетероароматическая система замещена 1-4 гетероатомами, независимо выбранными из O, S и N; 10-членных бициклических гетероарильных групп, в которых гетероароматическая система замещена 1-4 атомами азота. В частности, гетероарильные группы могут быть независимо выбраны из: пиррола, фурана, тиофена, пиразола, имидазола, оксазола, изоксазола, триазола, оксадиазола, тиадиазола, тетразола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, триазина, индола, изоиндола, бензофурана, изобензофурана, бензотиофена, индазола, бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, бензизоксазола, пурина, хинолина, изохинолина, циннолина, хиназолина, хиноксалина, птеридина, фталазина, нафтиридина.

В случае любой группы, которая является арильной или гетероарильной группой, такая арильная или гетероарильная группа может являться незамещенной или может являться необязательно замещенной, где это возможно с химической точки зрения, 1-5 заместителями, каждый из которых независимо в каждом случае выбран из: галогена, нитро, циано, NR^aR^a, NR^aS(O)₂R^a, NR^aC(O)R^a, NR^aCONR^aR^a, NR^aCO₂R^a, OR^a, SR^a, S(O)R^a, S(O)₂OR^a, S(O)₂R^a, S(O)₂NR^aR^a, CO₂R^a C(O)R^a, CONR^aR^a, CR^bR^bNR^aR^a, CR^bR^bOR^a, C₁-C₄алкила, C₂-C₄алкенила, C₂-C₄алкинила и C₁-C₄галогеналкила; при этом R^a и R^b описаны выше для формулы I.

Соединения по настоящему изобретению, содержащие один или более асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение по настоящему изобретению содержит двойную связь, такую как группу C=C или C=N, возможно существование геометрических цис-/транс- (или Z-/E-) изомеров. Если структурные изомеры являются взаимопревращающимися по причине низкого энергетического барьера, может возникать таутомерная изомерия (‘таутомерия’). Данное явление может принимать форму таутомерии протона у соединений по настоящему изобретению, содержащих, например, имино-, кето- или оксимную группу, или так называемой таутомерии валентности в соединениях, которые содержат ароматический фрагмент. Из этого следует, что одно соединение может демонстрировать наличие более чем одного типа изомерии.

В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по настоящему изобретению, в том числе соединения, которые демонстрируют наличие более чем одного типа изомерии, и смеси одного или более из них.

Соединения по настоящему изобретению можно получать, хранить и/или применять в форме агрономически приемлемой соли. Подходящие соли включают без ограничения соли приемлемых неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, фосфорная, азотная, угольная, борная, сульфаминовая и бромистоводородная кислоты, или соли агрономически приемлемых органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, масляная, винная, малеиновая, гидроксималеиновая, фумаровая, яблочная, лимонная, молочная, муциновая, глюконовая, бензойная, янтарная, щавелевая, фенилуксусная, метансульфоновая, толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, салициловая, сульфаниловая, аспарагиновая, глутаминовая, этилендиаминтетрауксусная, стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, лауриновая, пантотеновая, дубильная, аскорбиновая и валериановая кислоты. Подходящие соли также включают соли неорганических и органических оснований, например, с такими противоионами, как Na, Ca, K, Li, Mg, аммоний, триметилсульфоний. Соединения также можно получать, хранить и/или применять в форме N-оксида. Также включены соли присоединения кислоты или основные соли, где противоион является оптически активным, например, представляет собой d-лактат или l-лизин, или рацемическую смесь, например, dl-тартрат или dl-аргинин.

Цис/транс-изомеры можно разделять с помощью традиционных методик, общеизвестных специалистам в данной области техники, например, хроматографии и фракционной кристаллизации.

Традиционные методики для получения/выделения отдельных энантиомеров включают, в случае необходимости, хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC). Таким образом, хиральные соединения по настоящему изобретению (и их хиральные предшественники) можно получать в энантиомерно обогащенной форме с применением хроматографии, как правило HPLC, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% по объему изопропанола, обычно от 2% до 20%, и в случае конкретных примеров, 0-5% по объему алкиламина, например, 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата обеспечивает получение обогащенной смеси.

В качестве альтернативы, рацемат (или рацемический предшественник) можно вводить в реакцию с подходящим оптически активным соединением, например, спиртом, или если соединение по настоящему изобретению содержит кислотный или основный фрагмент, то с такими основанием или кислотой, как 1-фенилэтиламин или винная кислота. Полученную в результате диастереомерную смесь можно разделять с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации и один или оба диастереомера преобразовывать в соответствующий(соответствующие) чистый(чистые) энантиомер(энантиомеры) с помощью средств, общеизвестных специалисту в данной области техники.

Если какой-либо рацемат кристаллизуется, возможно образование кристаллов двух разных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение (истинный рацемат), которое упомянуто выше, при этом образуется одна гомогенная форма кристаллов, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, в которых две формы кристалла образуются в эквимолярных количествах, при этом каждая состоит из единственного энантиомера.

Несмотря на то, что обе кристаллические формы, присутствующие в рацемической смеси, характеризуются идентичными физическими свойствами, они могут характеризоваться отличающимися физическими свойствами по сравнению с истинным рацематом. Рацемические смеси можно разделять с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники - см., например, “Stereochemistry of Organic Compounds” за авторством E. L. Eliel и S. H. Wilen (Wiley, 1994).

Активность соединений по настоящему изобретению можно оценить с помощью ряда in silico, in vitro и in vivo методик анализа. Было продемонстрировано, что анализ различных соединений in silico обладал прогностической силой в отношении окончательного результата in vitro и даже активности in vivo.

Настоящее изобретение также включает все приемлемые с экологической точки зрения изотопно-меченые соединения формул I - X и их пути синтеза, где один или более атомов заменены на атомы, характеризующиеся тем же атомным числом, но атомным весом или массовым числом, отличными от атомного веса или массового числа, обычно встречающихся в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²H и ³H, углерода, такие как ¹¹C, ¹³C и ¹⁴C, хлора, такой как ³⁶Cl, фтора, такой как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O, фосфора, такой как ³²P, и серы, такой как ³⁵S.

Изотопно-меченые соединения обычно можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или с помощью способов, аналогичных описанным, с применением подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее немеченого реагента.

Во всем тексте описания и формуле изобретения в данном описании слова “содержат” и “включают” и вариации этих слов, например, “содержащий” и “содержит”, означают “включающий без ограничения”, и не предусматриваются как исключающие (и не являются таковыми) другие фрагменты, добавки, компоненты, целые числа или стадии.

Во всем тексте описания и формуле изобретения в данном описании форма единственного числа охватывает форму множественного числа, если в контексте не требуется обратное. В частности, если используется неопределенный артикль, описание следует рассматривать как предусматривающее множественное число в той же мере, что и единственное число, если в контексте не требуется обратное.

Признаки, целые числа, характеристики, соединения, химические фрагменты или группы, описанные в сочетании с конкретным аспектом, вариантом осуществления или примером из настоящего изобретения, следует понимать как применимые к любому другому аспекту, варианту осуществления или примеру, описанному в данном документе, за исключением случаев, когда они являются несовместимыми.

В соответствующих случаях соединения по настоящему изобретению можно применять, при определенных значениях концентрации или нормах внесения, в качестве фунгицидов.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предусмотрен способ контроля грибковых заболеваний, где способ предусматривает применение агрономически эффективного и по сути нефитотоксичного (для культурного растения) количества соединения по настоящему изобретению в отношении семян растений, самих по себе этих растений или в отношении участка, на котором, как предполагается, эти растения будут произрастать.

Пестицид можно применять в виде протравливания семян, внекорневого внесения, применения в отношении стеблей, применения путем пропитывания или капельного орошения (внесение удобрений с поливной водой) в отношении семян, растения или плодов растения, или в отношении почвы или инертного субстрата (например, неорганических субстратов, таких как песок, минеральная вата, стекловата; вспученных минералов, таких как перлит, вермикулит, цеолит или керамзит), пемзы, пирокластических горных пород или материалов, синтетических органических субстратов (например, полиуретана), органических субстратов (например, торфа, компостов, продуктов из отходов древесного происхождения, таких как кокосовое волокно, древесное волокно или щепа, древесная кора) или жидкого субстрата (например, гидропонных систем с плавающей платформой, технологии питательной пленки, аэропоники).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится также к фунгицидной композиции, содержащей эффективное и нефитотоксичное количество активного соединения по настоящему изобретению. Композиция может дополнительно содержать один или более дополнительных фунгицидов.

Термин "эффективное и нефитотоксичное количество" означает количество пестицида в соответствии с настоящим изобретением, которое является достаточным для контроля или уничтожения любого из целевых вредителей, которые присутствуют или могут появиться на сельскохозяйственных культурах, и которое не обладает каким-либо значимым негативным воздействием на сельскохозяйственные культуры или даже характеризуется благоприятным воздействием на жизнеспособность и урожайность растения при отсутствии целевого организма. При этом количество будет варьироваться в зависимости от вредителя, подлежащего контролю, типа сельскохозяйственной культуры, климатических условий и соединений, включенных в состав пестицидной композиции. Данное количество можно определять в результате систематических полевых испытаний, что не выходит за пределы возможностей специалиста в данной области техники.

В зависимости от их конкретных физических и/или химических свойств, активные соединения по настоящему изобретению можно составлять в виде растворов, эмульсий, суспензий, порошков, пенистых материалов, пастообразных материалов, гранул, аэрозолей, микроинкапсуляций в полимерных веществах и в материалах для нанесения покрытий на семена, а также в виде составов для холодного и теплого получения мелкодисперсного аэрозоля для ULV.

Активные соединения можно применять без примесей или в форме состава, например, готовых к применению растворов, эмульсий, суспензий на водной или на масляной основе, порошков, смачиваемых порошков, пастообразных материалов, растворимых порошков, пылевидных препаратов, растворимых гранул, гранул для разбросного внесения, концентратов суспоэмульсий, природных веществ, пропитанных активным соединением, синтетических веществ, пропитанных активным соединением, удобрений, а также микроинкапсуляций в полимерных веществах. Применение можно проводить, например, путем орошения, опрыскивания, пульверизации, разбросного внесения, опыливания, покрытия пеной, распределения и т.д. Также можно применять активные соединения посредством ультрамалообъемного способа внесения или впрыскивать препарат на основе активного соединения или активное соединение само по себе в почву. Также можно обрабатывать семена растений.

Составы, содержащие соединения по настоящему изобретению, производят известным способом, например, путем смешивания соединений с разбавителями (например, жидкими растворителями и/или твердофазными носителями), необязательно с применением поверхностно-активных веществ (например, эмульгаторов, и/или диспергирующих средств, и/или пенообразователей). Составы получают либо на фабриках/промышленных предприятиях либо, в качестве альтернативы, перед применением или во время него.

Вспомогательные средства представляют собой вещества, которые являются подходящими для того, чтобы придавать композиции как таковой и/или получаемым из нее препаратам (например, жидкостям для опрыскивания, протравливания семян) специфические свойства, такие как определенные технические свойства и/или также конкретные биологические свойства. Типичными подходящими вспомогательными средствами являются разбавители, растворители и носители.

Подходящими разбавителями являются, например, вода, полярные и неполярные органические химические жидкости, например, относящиеся к классам ароматических и неароматических углеводородов (такие как парафины, алкилбензолы, алкилнафталины, хлорбензолы), спирты и полиолы (которые, при необходимости, также могут быть замещенными, превращенными в простой эфир и/или этерифицированными), кетоны (такие как ацетон, циклогексанон), сложные эфиры (в том числе жиры и масла) и простые (поли)эфиры, незамещенные и замещенные амины, амиды, лактамы (такие как N-алкилпирролидоны) и лактоны, сульфоны и сульфоксиды (такие как диметилсульфоксид).

В случае если применяемым разбавителем является вода, также возможно применение, например, органических растворителей в качестве вспомогательных растворителей. Фактически подходящими жидкими растворителями являются: ароматические соединения, такие как ксилол, толуол или алкилнафталины; хлорированные ароматические соединения и хлорированные алифатические углеводороды, такие как хлорбензолы, хлорэтилены или метиленхлорид; алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины, например, нефтяные дистилляты; спирты, такие как бутанол или гликоль, а также их простые эфиры и сложные эфиры; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метил-изобутилкетон или циклогексанон; высокополярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид.

Подходящими твердофазными носителями являются, например, соли аммония и измельченные природные минералы, такие как каолины, глины, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомовая земля и измельченные синтетические минералы, такие как тонкоизмельченный оксид кремния, оксид алюминия и силикаты; подходящими твердофазными носителями для гранул являются, например, размолотые и разделенные на фракции естественные горные породы, такие как кальцит, мрамор, пемза, сепиолит и доломит, а также синтетические гранулы из неорганических и органических тонкоизмельченных материалов, и гранулы из органических материалов, таких как бумага, опилки, скорлупа кокосового ореха, сердцевины кукурузных початков и стебли табака; подходящими эмульгаторами и/или пенообразователями являются, например, неионогенные и анионные эмульгаторы, такие как сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, простые эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов, например, простые эфиры алкиларилполигликолей, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты, а также гидролизаты белков; подходящие диспергирующие средства представляют собой неионогенные и/или ионогенные вещества, например, относящиеся к классам простых эфиров спирт-POE и/или -POP, сложных эфиров кислоты и/или POP-POE, простых эфиров алкиларила и/или POP-POE, аддуктов жир- и/или POP-POE, производных POE- и/или POP-полиол, аддуктов POE- и/или POP-сорбитан или -сахар, алкил- или арилсульфатов, алкил- или арилсульфонатов и алкил- или арилфосфатов, или соответствующих аддуктов PO-простой эфир. Далее, подходящие олиго- или полимеры, например, такие, которые получают из виниловых мономеров, из акриловой кислоты, из EO и/или PO, взятых отдельно, или в комбинации, например, с (многоатомными) спиртами или (поли)аминами. Также можно применять лигнин и его производные с сульфоновой кислотой, немодифицированные и модифицированные формы целлюлозы, ароматические и/или алифатические сульфоновые кислоты и их аддукты с формальдегидом.

В составах можно применять вещества, придающие клейкость, такие как карбоксиметилцеллюлоза и природные и синтетические полимеры в виде порошков, гранул или решеток, такие как аравийская камедь, поливиниловый спирт и поливинилацетат, а также природные фосфолипиды, таких как кефалины и лецитины, и синтетические фосфолипиды.

Дополнительные добавки могут представлять собой минеральные и растительные масла. Также можно добавлять красители, такие как неорганические пигменты, например, оксид железа, оксид титана и берлинскую лазурь, и органические красящие вещества, такие как ализариновые красящие вещества, красящие вещества на основе азосоединений и красящие вещества на основе металлофталоцианинов, и микроэлементы, такие как соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена и цинка. Другими возможными добавками являются ароматизирующие вещества, минеральные или растительные, необязательно модифицированные масла и воски.

Составы могут также содержать стабилизаторы, например, низкотемпературные стабилизаторы, консерванты, антиоксиданты, светостабилизаторы или другие средства, которые улучшают химическую и/или физическую стабильность.

Составы обычно содержат от 0,01 до 98% по весу активного соединения, предпочтительно от 0,1 до 95%, и особенно предпочтительно от 0,5 до 90%.

Активные соединения по настоящему изобретению также можно применять в виде смеси с другими известными фунгицидами, например, для улучшения спектра активности или для снижения или замедления развития устойчивости. Также является возможной смесь с другими известными активными соединениями, такими как нематоциды, гербициды, инсектициды, акарициды или бактерициды, или с удобрениями и регуляторами роста, антидотами или сигнальными химическими веществами.

Иллюстративные нормы внесения активных соединений в соответствии с настоящим изобретением составляют: при обработке листьев: от 0,1 до 10000 г/га, предпочтительно от 10 до 1000 г/га, особенно предпочтительно от 50 до 300 г/га (если внесение проводят путем орошения или капельного орошения, возможно даже снизить норму внесения, особенно если применяют инертные субстраты, такие как минеральная вата или перлит); при обработке семян: от 2 до 200 г на 100 кг семян, предпочтительно от 2,5 до 150 г на 100 кг семян, и особенно предпочтительно от 2,5 до 25 г на 100 кг семян, наиболее предпочтительно от 2,5 до 12,5 г на 100 кг семян; при обработке почвы: от 0,1 до 10000 г/га, предпочтительно от 1 до 5000 г/га.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением являются подходящими для защиты любого сорта растения, которое используется в земледелии, в теплицах, в лесах или в садоводстве и, в частности, злаковых культур (например, пшеницы, ячменя, ржи, проса и овса), маиса, хлопчатника, сои, риса, картофеля, подсолнечника, бобов, кофе, свеклы (например, свеклы сахарной и свеклы кормовой), арахиса, овощей (например, видов томата, видов огурца, лука и салата-латук), газонной травы, фруктовых и ореховых деревьев (например, видов яблони, видов груши, видов персика, видов нектарина, видов абрикоса, лещины, ореха пекан, макадамии, фисташкового дерева), ягодной культуры (например, клубники, ежевики, черной смородины, красной смородины), виноградной лозы, видов банана, дерева какао и декоративных растений.

Активные соединения по настоящему изобретению в сочетании с надлежащей переносимостью растениями, и приемлемой токсичностью в отношении теплокровных животных, и надлежащей переносимостью окружающей средой, являются подходящими для защиты растений и органов растений, для повышения урожайности, для улучшения качества собранного материала и для контроля вредителей, в частности, грибковых заболеваний, которые встречаются в сельском хозяйстве, в садоводстве, в животноводстве, в лесах, в садах и на объектах для проведения досуга, в защите находящихся на хранении продуктов и материалов, и в секторе гигиены. Они могут предпочтительно использоваться в качестве средств защиты сельскохозяйственных культур.

Применение в качестве фунгицидов

Соединения по настоящему изобретению характеризуются активностью в качестве фунгицидов.

Ниже перечислены иллюстративные примеры сельскохозяйственных вредителей, которых можно контролировать с помощью фунгицидных соединений:

заболевания, относящиеся к настоящей мучнистой росе, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Blumeria, например, Blumeria graminis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Podosphaera, например, Podosphaera leucotheca; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sphaerotheca, например, Sphaerotheca fuliginea; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Uncinula, например, Uncinula necator; ржавчинные заболевания, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Gymnosporangium, например, Gymnosporangium sabinae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Hemileia, например, Hemileia vastatix;
заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phakopsora, например, Phakopsora pachyrhizi или Phakopsora meibomiae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Puccinia, например, Puccinia recondita; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Uromyces, например, Uromyces appendiculatus; заболевания, вызываемые возбудителями из класса Oomycetes, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Albugo, например, Albugo candida; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Bremia, например, Bremia lactucae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Peronospora, например, Peronospora pisi или P. brassicae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phytophthora, например, Phytophthora infestans; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Plasmopara, например, Plasmopara viticola; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pseudoperonospora, например, Pseudoperonospora humuli или Pseudoperonospora cubensis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pythium, например, Pythium ultimum;

Заболевания пятнистости листьев, окаймленной пятнистости листьев и «ожога» листьев, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Alternaria, например, Alternaria solani; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cercospora, например, Cercospora beticola; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cladosporium, например, Cladosporium cucumerinum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cochliobolus, например, Cochliobolus sativus; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Colletotrichum, например, Colletotrichum lindemuthanium; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cycloconium, например, Cycloconium oleaginum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Diaporthe, например, Diaporthe citri; Drechslera, син.: Helminthosporium) или Cochliobolus miyabeanus; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Elsinoe, например, Elsinoe fawcettii; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Gloeosporium, например, Gloeosporium laeticolor; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Glomerella, например, Glomerella cingulata; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Guignardia, например, Guignardia bidwelli; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Leptosphaeria, например, Leptosphaeria maculans; Leptosphaeria nodorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Magnaporthe, например, Magnaporthe grisea; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Mycosphaerella, например, Mycosphaerella graminicola; Mycosphaerella arachidtola; Mycosphaerella fibensis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phaeosphaeria, например, Phaeosphaera nodorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pyrenophora, например, Pyrenophora teres; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Ramularia, например, Ramularia collo-cygni; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhynchosporium, например, Rhynchosporium secalis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Septoria, например, Septoria apii или Septoria lycopercisi; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Typhula, например, Typhula incarnata; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Venturia, например, Venturia inaequalis; заболевания корней и побегов, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Corticium, например, Corticium graminearum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Fusarium, например, Fusarium oxysporum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Gaeumannomyces, например, Gaeumannomyces graminis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizoctonia, например, Rhizoctonia solani; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sarocladium, например, Sarocladium oryzae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sclerotium, например, Sclerotium oryzae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Tapesia, например, Tapesia acuformis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Thielaviopsis, например, Thielaviopsis basicola;

заболевания, поражающие колос и метелку, в том числе початок кукурузы, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Alternaria, например, Alternaria spp.; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Aspergillus, например, Aspergillus flavus; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cladosporium, например, Cladosporium spp.; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Claviceps, например, Claviceps purpurea; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Fusarium, например, Fusarium culmorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Gibberella, например, Gibberella zeae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Monographella, например, Monographella nivalis; головневые заболевания, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sphacelotheca, например, Sphacelotheca reiliana; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Tilletia, например, Tilletia caries; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Urocystis, например, Urocystis occulta; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Ustilago, например, Ustilago nuda; заболевания, вызывающие плодовую гниль, и плесневые заболевания, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Aspergillus, например, Aspergillus flavus; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Botrytis, например, Botrytis cinerea; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Penicillium, например, Penicillium expansum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizopus, например, Rhizopus stolonifer; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sclerotinia, например, Sclerotinia sclerotiorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Verticilium, например, Verticilium alboatrum;

Гниль, передающаяся через семена, гниль, передающаяся через почву, плесневые заболевания, увядание, гниль и заболевания «черная ножка», такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Alternaria, например, Alternaria brassicicola; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Aphanomyces, например, Aphanomyces euteiches; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Ascochyta, например, Ascochyta lentis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Aspergillus, например, Aspergillus flavus; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cladosporium, например, Cladosporium herbarum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Cochliobolus, например, Cochliobolus sativus (конидиальная стадия: Drechslera, Bipolaris синоним: Helminthosporium); заболевания, вызываемые возбудителями из рода Colletotrichum, например, Colletotrichum coccodes; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Fusarium, например, Fusarium culmorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Gibberella, например, Gibberella zeae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Macrophomina, например, Macrophomina phaseolina; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Monographella, например, Monographella nivalis; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Penicillium, например, Penicillium expansum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phoma, например, Phoma lingam; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phomopsis, например, Phomopsis sojae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Phytophthora, например, Phytophthora cactorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pyrenophora, например, Pyrenophora graminea; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pyricularia, например, Pyricularia oryzae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Pythium, например, Pythium ultimum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizoctonia, например, Rhizoctonia solani; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizopus, например, Rhizopus oryzae; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Sclerotium, например, Sclerotium rolfsii; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Septoria, например, Septoria nodorum; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Typhula, например, Typhula incarnata; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Verticillium, например, Verticillium dahliae; заболевания, связанные с образованием раковых наростов, наростов типа ведьминых метел и отмиранием верхушек, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Nectria, например, Nectria galligena;

заболевания, характеризующиеся завяданием, гниением или прекращением роста, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Monilinia, например, Monilinia laxa; заболевания, вызывающие пузырчатость листьев или курчавость листьев, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Exobasidium, например, Exobasidium vexans; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Taphrina, например, Taphrina deformans; некротические заболевания древесных растений, такие как: эска винограда, которую вызывает, например, Phaemoniella clamydospora, Phaeomoniella clamydospora, Phaeoacremonium aleophilum и Fomitiporia mediterranea; эутипоз, который вызывает, например, Eutypa lata; голландская болезнь вязов, которую вызывает, например, Ceratocystis ulmi; заболевания, вызываемые грибами-трутовиками из рода Ganoderma, например, Ganoderma boninense; заболевания, поражающие цветы и семена, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Botrytis, например, Botrytis cinerea; заболевания, поражающие клубни, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizoctonia, например, Rhizoctonia solani, заболевания, вызываемые возбудителями из рода Helminthosporium, например, Helminthosporium solani; заболевания, поражающие клубни, такие как: заболевания, вызываемые возбудителями из рода Rhizoctonia, например, Rhizoctonia solani; заболевания, вызываемые возбудителями из рода Helminthosporium, например, Helminthospohum solani; заболевания, представляющие собой килу, например заболевания, вызываемые возбудителями из рода Plasmodiophora, например, Plamodiophora brassicae.

Соединения по настоящему изобретению могут быть активными в отношении широкого круга грибковых заболеваний растений. В качестве альтернативы, они могут быть специфически активными в отношении некоторых конкретных грибковых заболеваний.

Конкретные грибковые заболевания, в отношении которых соединения по настоящему изобретению могут быть пригодными, включают: септориозную пятнистость листьев пшеницы (Septoria tritici), бурую ржавчину пшеницы (Puccinia triticina), желтую ржавчину пшеницы (Puccinia striiformis), паршу яблок (Venturia inaequalis), мучнистую росу винограда (Uncinula necator), ринхоспориозную пятнистость листьев ячменя (Rhynchosporium secalis), поражение риса (Magnaporthe grisea), ржавчину сои (Phakopsora pachyrhizi), септориоз колосковой чешуи пшеницы (Leptosphaeria nodorum), мучнистую росу пшеницы (Blumeria graminis f. sp. tritici), мучнистую росу ячменя (Blumeria graminis f. sp. hordei), мучнистую росу тыквенных (Erysiphe dehor acearum), антракноз тыквенных (Glomerella lagenarium), церкоспорозную пятнистость листьев свеклы (Cercospora beticola), бурую пятнистость пасленовых у томата (Alternaria solani) и темно-бурую пятнистость у ячменя (Cochliobolus sativus).

В дополнение к их фунгицидной активности, соединения по настоящему изобретению также могут обладать активностью в отношении других микроорганизмов, например, бактерий.

Фунгицидные соединения по настоящему изобретению также могут применяться в лечении грибковых заболеваний людей и животных (например, млекопитающих). Подобным образом, бактерицидные соединения по настоящему изобретению могут применяться в лечении бактериальных заболеваний людей и животных. Таким образом, настоящее изобретение включает способ лечения грибкового или бактериального заболевания, при этом способ предусматривает введение терапевтического количества противогрибкового средства по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом (например, субъекту, который является человеком). Соединение можно составлять для местного применения на зараженном участке тела или его можно составлять для перорального или парентерального введения.

Синтез

Специалисту в данной области техники будет понятно, что в изготовлении соединений по настоящему изобретению можно применять адаптацию способов, известных в уровне техники.

Так, например, специалисту в данной области техники будут непосредственно знакомы стандартные руководства, такие как “Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations”, RC Larock, Wiley-VCH (1999 или более поздние издания); “March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure”, MB Smith, J. March, Wiley, (5-е издание или более поздние издания); “Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis”, FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications (2001 или более поздние издания); “Organic Synthesis - The Disconnection Approach”, S Warren, (Wiley) (1982 или более поздние издания); “Designing Organic Syntheses”, S Warren, (Wiley) (1983 или более поздние издания); “Heterocyclic Chemistry”, J. Joule, (Wiley, издание 2010 г. или более поздние издания); (“Guidebook To Organic Synthesis“, RK Mackie и DM Smith, (Longman) (1982 или более поздние издания) и т.д., и ссылки в них в качестве справочных материалов.

Специалисту в данной области техники знакомы различные стратегии синтезирования органических и, в частности, гетероциклических молекул, и эти стратегии представляет собой общедоступные сведения в известном уровне техники, изложенные в таких руководствах, как Warren “Organic Synthesis: The Disconnection Approach”; Mackie и Smith “Guidebook to Organic Chemistry”; и Clayden, Greeves, Warren и Wothers “Organic Chemistry”.

Специалист в данной области техники проявит его/ее рассудительность и навыки в отношении определения наиболее эффективной последовательности реакций для синтеза данного целевого соединения и при необходимости будет прибегать к использованию защитных групп. Это будет зависеть, среди прочего, от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате. Ясно, что тип рассматриваемой химической структуры будет влиять на выбор реагентов, которые применяют в указанных синтетических стадиях, наличие потребности и тип защитных групп, которые будут использовать, и последовательность действий для завершения стадий введения/удаления защитных групп. Эти и прочие параметры реакции специалисту в данной области техники станут очевидны при ознакомлении со стандартными руководствами и приведенными в данном документе примерами.

Чувствительные функциональные группы, возможно, нуждаются во введении и удалении защитных групп в ходе синтеза соединения по настоящему изобретению. Это может быть достигнуто с помощью традиционных способов, например, как описано в “Protective Groups in Organic Synthesis”, TW Greene и PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc., (1999), и приведенных в них ссылках.

Во всем тексте данного описания изобретения такие сокращения имеют следующие значения:

Во всем тексте данного описания изобретения такие сокращения имеют следующие значения:

PyBOP - бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат

HATU - (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат

DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин

DMSO - диметилсульфоксид

водн. – водный

конц. - концентрированный

DCM – дихлорметан

DMF - N,N-диметилформамид

ч. – час

мин. - минута

LCMS -жидкостная хроматография с масс-спектрометрией

к. т. - комнатная температура

PE - петролейный эфир

THF - тетрагидрофуран

XPHos - 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил

Некоторые соединения по настоящему изобретению можно получать в соответствии с изложенными ниже общими схемами синтеза, или аналогичным образом. Некоторые соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием синтетических промежуточных соединений, описанных в примерах 1-46, приведенных ниже.

Общие схемы синтеза

Соединения формулы I можно получать в соответствии со схемами A-D.

Хинолины формулы A являются коммерчески доступными. Активирующую группу X на хинолине A можно применять в качестве вспомогательного средства для осуществления манипуляций, для введения группы Z¹-Z²-R⁶ и получения хинолина B. Z¹-Z²-R⁶ можно вводить с применением реакций сочетания (например, по Бухвальду-Хартвигу, по Судзуки), при наличии подходящего партнера для реакции сочетания (например, сложного эфира бороновой кислоты), при этом X может представлять собой галоген, например, бромид, или сложный эфир бороновой кислоты. В качестве альтернативы, Z¹-Z²-R⁶ можно вводить с применением реакции присоединения-отщепления, при этом X может представлять собой уходящие группы, такие как галоген, например, хлор, или сульфонат, например, метилсульфонат. Реакции присоединения/отщепления являются особенно уместными в случаях, когда Z¹-Z²-R⁶ представляет собой Z²R⁶, и Z² представляет собой O, S или NR⁷. В таких реакциях хинолин A, как правило, обрабатывают с помощью R⁶-Z²-H в присутствии основания (например, NaH или Na₂CO₃). Затем в результате восстановления нитрогруппы, например, с применением Fe и NH₄Cl, с применением Pd/C и H₂, получают амин C. В тех случаях, когда R⁴ является отличным от H, R⁴ можно вводить на данном этапе, например, с применением алкилгалогенида. Образование амида на основе производного D пиколиновой кислоты (например, с применением LiHMDS) или E (например, с применением HATU) приводит к образованию соединений формулы F, подгруппы соединений по настоящему изобретению.

В качестве альтернативы, соединения по настоящему изобретению можно получать из хинолина G. В результате образования амина, например, путем нагревания с ацетамидом и K₂CO₃ при 200°C, можно получать амин H. В результате катализируемой палладием реакции сочетания (например, по Судзуки) с подходящим галогенидом или сложным эфиром бороновой кислоты можно получать соединение формулы J. В тех случаях, когда R⁴ является отличным от H, R⁴ можно вводить на данном этапе, например, с применением алкилгалогенида. Образование амида на основе производного D пиколиновой кислоты (например, с применением LiHMDS) или E (например, с применением HATU) приводит к образованию соединений формулы K, подгруппы соединений по настоящему изобретению.

В качестве дополнительной альтернативы, соединения по настоящему изобретению можно получать из хинолина L. В результате катализируемой палладием реакции сочетания (например, по Судзуки) с подходящим галогенидом или сложным эфиром бороновой кислоты можно получать соединение формулы M, подгруппу соединений по настоящему изобретению. Удаление защитной группы Boc обеспечивает получение соответствующего амина N. В тех случаях, когда R⁴ является отличным от H, R⁴ можно вводить на данном этапе, например, с применением алкилгалогенида. Образование амида на основе производного D пиколиновой кислоты (например, с применением LiHMDS) или E (например, с применением HATU) приводит к образованию соединений формулы O, подгруппы соединений по настоящему изобретению.

Соединения формул F, K и O (обобщенные ниже как формула P) можно преобразовывать в соединения формулы Q (например, с применением Ac₂O) или R (например, с применением либо тиофосгена, где Y² представляет собой S, либо трифосгена, где Y² представляет собой O), две дополнительные подгруппы соединений по настоящему изобретению.

ПРИМЕРЫ

Общие способы

Флэш-хроматографию проводили с применением Biotage Isolera 4, с картриджами Biotage® SNAP KP-Sil, заполненными частицами диоксида кремния размером 50 мкм с площадью поверхности 500 м²/г, или альтернативными картриджами (например, Puriflash, изготовленными Interchim), где указано, или с применением силикагеля (частицы размером 40-63 мкм). Визуализацию проводили с помощью УФ-света (254 нм) и путем окрашивания перманганатом калия, фосфорномолибденовой кислотой (PMA) или растворами нингидрина.

Все ¹H ЯМР-спектры получали на Bruker AVIII 400 с квадратурным ядерным датчиком 5 мм или Bruker AVI 500 с квадратурным ядерным датчиком 5 мм. Химические сдвиги выражены в частях на миллион (δ) и представлены относительно растворителя. Константы взаимодействия J выражены в герцах (Гц).

LCMS проводили на масс-спектрометре Waters Alliance ZQ с применением колонки для LC YMC-Triart C18, 50×2 мм, 5 микрон (растворитель: градиент от 5 до 90% ацетонитрила в воде (с 1% по объему 28% (по весу) водного раствора аммиака)) в соответствии со способом A, или (растворитель: градиент от 5 до 90% ацетонитрила в воде (с 1% муравьиной кислоты)) в соответствии со способом B. Расход: 0,8 мл/мин. Значения длины волн составляли 254 и 210 нм.

Способ A (5 минут, основный pH)

Колонка: YMC-Triart C18, 50 × 2 мм, 5 мкм. Расход: 0,8 мл/мин. Объем введения: 5 мкл.

Подвижная фаза A - H₂O

B - CH₃CN

C - 50% H₂O / 50% CH₃CN + 1,0% аммиака (водн.)

Время (мин.) A (%) B (%) C (%) 0 95 0 5 4,0 0 95 5 4,4 0 95 5 4,5 95 5 0 4,5 СТОП

Способ B (5 минут, кислотный pH)

Колонка: YMC-Triart C18, 50 × 2 мм, 5 мкм. Расход: 0,8 мл/мин. Объем введения: 5 мкл.

Подвижная фаза A - H₂O

B - CH₃CN

C - 50% H₂O / 50% CH₃CN + 1,0% муравьиной кислоты

Время (мин.) A (%) B (%) C (%) 0 95 0 5 4,0 0 95 5 4,4 0 95 5 4,5 95 5 0 4,5 СТОП

В качестве альтернативы, MS проводили на системе UPLC-QDA UV-MS Waters Acquity с применением способа C (высокий pH) или способа D (низкий pH).

Способ C (3,5 минуты, основный pH)

Подвижные фазы: вода (A)/ацетонитрил (B), обе с 0,1% (об./об.) аммиака

Время % A % B Расход (мл/мин.) Исходное значение 98 2 1,0 0,2 98 2 1,0 2,5 2 98 1,0 3,0 2 98 1,0 3,1 98 2 1,0 3,5 98 2 1,0

Колонка: BEH C18, 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм при 50°C

Способ D (3,5 минуты, кислотный pH)

Подвижные фазы: вода (A)/ацетонитрил (B), обе с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты

Время % A % B Расход (мл/мин.) Исходное значение 98 2 1,0 0,2 98 2 1,0 2,5 2 98 1,0 3,0 2 98 1,0 3,1 98 2 1,0 3,5 98 2 1,0

Колонка: CSH C18, 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм при 50°C

Все реагенты были получены от коммерческих поставщиков и применялись в том виде, в котором они были получены, если не указано иное.

Все соединения названы с использованием ChemBioDraw Ultra 14.0.

Промежуточное соединение A. 2-(4-Фторфенокси)-6-нитрохинолин

Суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле) (67,1 мг, 1,68 ммоль) в безводном DMF (2 мл) обрабатывали раствором 4-фторфенола (134 мг, 1,20 ммоль) в DMF (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 15 мин. и затем добавляли по частям 2-хлор-6-нитрохинолин (250 мг, 1,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. при к. т. и затем гасили путем выливания в воду (20 мл). Образовывался осадок, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. и затем фильтровали. Твердое вещество промывали водой (3 × 50 мл) и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (260 мг, 76%).

1H ЯМР (DMSO-d⁶): 9,04 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 8,73 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 8,36 (dd, J = 9,2, 2,7 Гц, 1H), 7,79 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,47-7,15 (m, 4H).

Промежуточные соединения B - D

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в отношении промежуточного соединения A, из коммерчески доступных исходных материалов.

№ промежуточного соединения Соединение ¹H ЯМР/LCMS B 2-этокси-6-нитрохинолин LCMS (способ B): 3,15 мин. (219,1, MH⁺). C 6-нитро-2-пропоксихинолин LCMS (способ B): 3,64 мин. (233,3, MH⁺). D 2-бутокси-6-нитрохинолин LCMS (способ B): 3,89 мин. (247,1, MH⁺).

Промежуточное соединение E. 2-Изопропокси-6-нитрохинолин

Обрабатывали суспензию трет-бутоксида калия (32 мг, 0,29 ммоль) в DMF (0,5 мл) 2-пропанолом (20 мкл, 0,26 ммоль) и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Затем добавляли одной порцией 2-хлор-6-нитрохинолин (50 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (3 мл), и образовывался осадок. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. и затем добавляли EtOAc (3 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 3 мл) и объединенные органические вещества высушивали (MgSO₄) и выпаривали in vacuo с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (44 мг, 79%).

LCMS (способ B): 3,64 мин. (333,0, MH⁺).

Промежуточные соединения F - I

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в промежуточном соединении E, из коммерчески доступных исходных материалов.

№ промежуточного соединения Соединение ¹H ЯМР/LCMS F 2-((3-метилбутан-2-ил)окси)-6-нитрохинолин LCMS (способ B): 4,09 мин. (261,1, MH⁺). G^a 2-(изопентилокси)-6-нитрохинолин LCMS (способ B): 4,09 мин. (261,1, MH⁺). H 2-(втор-бутокси)-6-нитрохинолин LCMS (способ B): 3,91 мин. (247,0, MH⁺). I 2-изобутокси-6-нитрохинолин ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,96 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 8,54 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 8,38 (dd, J = 9,2, 2,7 Гц, 1H), 7,92 (t, J = 10,5 Гц, 1H), 7,22 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 4,26 (d, J = 6,7 Гц, 2H), 2,12 (dp, J = 13,4, 6,7 Гц, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Гц, 6H); LCMS (способ B): 3,90 мин. (247,0, MH⁺). ^a Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 48 ч.

Промежуточное соединение J. N-(4-Фторфенил)-N-метил-6-нитрохинолин-2-амин

Нагревали смесь 2-хлор-6-нитрохинолина (50 мг, 0,24 ммоль), уксусной кислоты (1,4 мкл, 0,024 ммоль) и 4-фтор-N-метиланилина (29 мкл, 0,24 ммоль) в диоксане (2,4 мл) при 150°C в течение 3 ч. в условиях микроволнового излучения. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. и затем ее концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (50 мг, 70%).

LCMS (способ B): 3,60 мин. (298,1, MH⁺).

Промежуточное соединение K. 2-((4-Фторфенил)тио)-6-нитрохинолин

Перемешивали смесь 2-хлор-6-нитрохинолина (50 мг, 0,24 ммоль), карбоната калия (16,6 мг, 0,12 ммоль) и 4-фторбензолтиола (26 мкл, 0,24 ммоль) в DMF (0,5 мл) при к. т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (4 мл) и с помощью EtOAc (4 мл), два слоя разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 3 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (58 мг, 81%).

LCMS (способ B): 3,62 мин. (301,0, MH⁺).

Промежуточное соединение L. 2-(4-Фторфенокси)хинолин-6-амин

Обрабатывали раствор промежуточного соединения A (260 мг, 0,915 ммоль) в смеси метанол (2,7 мл)/THF (5,4 мл)/вода (1,1 мл) хлоридом аммония (294 мг, 5,49 ммоль) и железом (306 мг, 5,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 18 ч. После охлаждения до к. т. смесь фильтровали через Dicalite® с промыванием с помощью EtOAc. Фильтрат промывали водой, высушивали (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (185 мг, 80%).

LCMS (способ D): 1,62 мин. (255,1, MH⁺).

Промежуточные соединения M - W

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в промежуточном соединении L, из соответствующего промежуточного соединения.

№ промежуточного соединения Соединение ¹H ЯМР/LCMS M 2-Этоксихинолин-6-амин LCMS (способ B): 1,90 мин. (189,0, MH⁺). N 2-Пропоксихинолин-6-амин LCMS (способ B): 2,27 мин. (203,0, MH⁺). O 2-Бутоксихинолин-6-амин LCMS (способ B): 2,68 мин. (217,1, MH⁺). P 2-Изопропоксихинолин-6-амин LCMS (способ B): 1,90 мин. (189,0, MH⁺). Q 2-((3-Метилбутан-2-ил)окси)хинолин-6-амин LCMS (способ B): 2,97 мин. (231,1, MH⁺). R 2-(Изопентилокси)хинолин-6-амин
LCMS (способ B): 3,03 мин. (231,1, MH⁺). S N2-(4-Фторфенил)-N2-метилхинолин-2,6-диамин LCMS (способ B): 1,46 мин. (268,1, MH⁺). T 2-((4-Фторфенил)тио)хинолин-6-амин
LCMS (способ B): 2,82 мин. (271,0, MH⁺). U 2-Хлорхинолин-6-амин LCMS (способ B): 2,02 мин. (179,0, MH⁺). V 2-(втор-Бутокси)хинолин-6-амин LCMS (способ B): 2,70 мин. (217,1, MH⁺). W 2-Изобутоксихинолин-6-амин LCMS (способ B): 2,69 мин. (217,1, MH⁺).

Промежуточное соединение X. трет-Бутил-(3-бензилхинолин-6-ил)карбамат

Дегазировали смесь пинаколового сложного эфира бензилбороновой кислоты (506 мг, 2,32 ммоль), трехосновного фосфата калия (657 мг, 3,09 ммоль), XPHOS (36,9 мг, 0,077 ммоль), ацетата палладия(II) (8,7 мг, 0,039 ммоль) и трет-бутил-(3-бромхинолин-6-ил)карбамата (250 мг, 0,774 ммоль) в смеси THF (3 мл)/вода (0,2 мл) и затем нагревали при 90°C в течение 18 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. и затем ее фильтровали через Dicalite® с промыванием с помощью EtOAc (30 мл). Фильтрат высушивали (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка указанного в заголовке соединения (предполагаемый количественный выход), который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

LCMS (способ D): 3,02 мин. (335,1, MH⁺).

Промежуточное соединение Y. 3-Бензилхинолин-6-амин

Раствор неочищенного промежуточного соединения X (220 мг, 0,658 ммоль) в HCl (4 М в диоксане) (4,11 мл, 16,5 ммоль) перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 1 М водн. раствора NaOH и разбавляли с помощью EtOAc (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с применением EtOAc (3 × 10 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка указанного в заголовке соединения (предполагаемый количественный выход), который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

LCMS (способ B): 1,77 мин. (235,0, MH⁺).

Промежуточное соединение Z. 6-Бромхинолин-2-амин

Нагревали смесь 6-бром-2-хлорхинолина (2,0 г, 8,3 ммоль), ацетамида (9,74 г, 165 ммоль) карбоната калия (3,4 г, 25 ммоль) нагревали при 200°C в течение 2 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т., после чего смесь затвердевала. Остаток поглощали с помощью DCM (15 мл) и водой (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (2 × 15 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (780 мг, 34%).

¹H ЯМР δ_H (400 МГц, хлороформ-d) 8,01 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 4,94 (s, 2H); LCMS (способ B): 1,10 мин. (222,9/224,9, MH⁺).

Промежуточное соединение AA. 6-Фенилхинолин-2-амин

Поглощали промежуточное соединение Z (210 мг, 0,94 ммоль), карбонат натрия (300 мг, 2,83 ммоль) и фенилбороновую кислоту (345 мг, 2,83 ммоль) поглощали смесью 1,4-диоксан (9 мл)/вода (3 мл) и дегазировали в течение 10 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (109 мг, 0,094 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к. т., добавляли воду (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 15 мл). Объединенные органические вещества высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, от 0 до 60% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (180 мг, 87%).

¹H ЯМР δ_H (400 МГц, DMSO-d⁶) 7,79-7,56 (m, 1H), 7,32 (d, J = 4,6 Гц, 5H), 7,22 (dd, J = 8,1, 4,9 Гц, 3H), 7,10 (t, J = 4,2 Гц, 1H); LCMS (способ B): 1,16 мин. (221,0, MH⁺).

Промежуточное соединение AB. 6-Бензилхинолин-2-амин

Поглощали промежуточное соединение Z (900 мг, 4,03 ммоль), карбонат цезия (3,94 г, 12,1 ммоль) и пинаколовый сложный эфир бензилбороновой кислоты (2,69 мл, 12,1 ммоль) в смеси диоксан (20 мл)/вода (7 мл) и дегазировали в течение 5 минут. Комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (659 мг, 0,807 ммоль) добавляли и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т., добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, от 0 до 60% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (492 мг, 52%).

¹H ЯМР δ_H (400 МГц, DMSO-d⁶) 7,79-7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,22 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 4,50 (m, 2H) 3,57 (s, 2H); LCMS (способ B): 1,82 мин. (235,1, MH⁺).

Промежуточное соединение AC. 4-Пентилхинолин-2-ол

Продували азотом раствор 4-метилхинолин-2-ола (1,0 г, 6,3 ммоль) в безводном THF (10,5 мл) и охлаждали до -78°C. Добавляли н-бутиллитий (11,8 мл, 18,9 ммоль) и обеспечивали нагревание реакционной смеси до к. т. и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли по каплям 1-хлорбутан (1,31 мл, 12,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к. т. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл), перемешивали в течение 10 мин. и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 10 мл). Объединенные экстракты высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (500 мг, выход 37%). LCMS (способ B): 2,65 мин. (216,1, MH⁺).

Промежуточное соединение AD. 6-Нитро-4-пентилхинолин-2-ол

Охлаждали смесь промежуточного соединения AC (500 мг, 2,32 ммоль) и серной кислоты (7,43 мл, 139 ммоль) на бане лед/метанол и воду (0,5 мл) добавляли по каплям с последующим добавлением азотной кислоты (97 мкл, 2,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. и затем выливали в смесь вода/лед (50 мл). Образовывался осадок, который фильтровали и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (410 мг, 68%). LCMS (способ B): 2,80 мин. (261,1, MH⁺).

Промежуточное соединение AE. 2-Хлор-6-нитро-4-пентилхинолин

Смесь промежуточного соединения AD (410 мг, 1,58 ммоль) и оксихлорида фосфора(V) (7,34 мл, 7,88 ммоль) перемешивали при к. т. в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям в ледяную воду (10 мл) и полученную смесь нейтрализовали с помощью насыщенного водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 5 мл) и объединенные органические экстракты высушивали (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (350 мг, 80%). LCMS (способ B): 4,01 мин. (279,1, MH⁺).

Промежуточные соединения AF - AJ.

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в отношении промежуточного соединения A, из коммерчески доступных исходных материалов.

№ промежуточного соединения Соединение ¹H ЯМР/LCMS AF 2-(2-Хлорфенокси)-6-нитрохинолин LCMS (способ B): 3,58 мин. (301,0, MH⁺). AG 2-(4-Фторфенокси)-6-нитро-4-пентилхинолин LCMS (способ B): 4,37 мин. (355,1, MH⁺). AH 2-(2-Метоксифенокси)-6-нитрохинолин ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,74 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 8,38 (dd, J = 9,2, 2,5 Гц, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 3,77 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,32 мин. (297,1, MH⁺). AI N-(2-Хлорфенил)-N-метил-6-нитрохинолин-2-амин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 8,58 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 8,39 (dd, J = 9,2, 2,5 Гц, 1H), 7,99 (br m, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,50-7,36 (m, 3H), 6,48 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,68 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,80 мин. (314,1, MH⁺). AJ N-(2-Хлорпиридин-3-ил)-N-метил-6-нитрохинолин-2-амин
¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 8,61 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 8,52 (dd, J = 4,7, 1,8 Гц, 1H), 8,40 (dd, J = 9,2, 2,6 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Гц, 2H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,46 (dd, J = 7,7, 4,7 Гц, 1H), 6,52 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 3,66 (s, 3H); LCMS (способ B): 4,23 мин. (315,1, MH⁺).

Промежуточное соединение AK. 2-Хлор-6-нитро-5-пропоксихинолин

Перемешивали смесь 7-хлор-4-гидрокси-3-нитрохинолина (250 мг, 1,11 ммоль), карбоната калия (308 мг, 2,23 ммоль) и 1-бромпропана (0,202 мл, 2,23 ммоль) в DMF (3 мл) при 80°C в течение 18 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. и воду добавляли. Полученную суспензию перемешивали в течение 15 мин., затем фильтровали. Остаток промывали водой и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (292 мг, 98%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,92 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,3, 0,8 Гц, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 4,28-4,20 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,4 Гц, 3H); LCMS (способ B): 2,40 мин. (267,0, MH⁺).

Промежуточные соединения AL - AO.

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в промежуточном соединении K, из соответствующего промежуточного соединения или коммерческих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Соединение ¹H ЯМР/LCMS AL 2-(2-Хлорфенокси)-6-нитро-5-пропоксихинолин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 8,89 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,57 (dd, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,39 (dd, J = 7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,31 (dd, J = 7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,2 Гц, 1H), 6,97 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 4,18-4,07 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,4 Гц, 3H); LCMS (способ B): 2,54 мин. (359,1, MH⁺). AM 2-((2-Хлорфенил)тио)-6-нитрохинолин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 8,71 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 8,44 (dd, J = 9,2, 2,5 Гц, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 8,00 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,82 (dd, J = 7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Гц, 1H); LCMS (способ A): 3,90 мин. (317,0, MH⁺). AN 2-((2-Хлорпиридин-3-ил)окси)-6-нитрохинолин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 8,78 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 8,44-8,35 (m, 3H), 7,80 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H); LCMS (способ A): 3,45 мин. (массу не наблюдали). AO 2-((2-Хлорпиридин-3-ил)тио)-6-нитрохинолин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 8,77 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 8,49-8,43 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 8,09 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,82 (dd, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H); LCMS (способ A): 3,97 мин. (318,0, MH⁺).

Промежуточные соединения AP - AX.

Следующие промежуточные соединения получали с применением общего способа, описанного в промежуточном соединении L, из соответствующего промежуточного соединения.

№ промежуточного соединения Соединение ¹H ЯМР/LCMS AP 2-(2-Хлорфенокси)хинолин-6-амин
¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 7,94 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,51 (dd, J = 7,9, 1,1 Гц, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 3,84 (br s, 2H); LCMS (способ B): 2,81 мин. (271,0, MH⁺). AQ 2-(4-Фторфенокси)-4-пентилхинолин-6-амин LCMS (способ B): 3,75 мин. (325,2, MH⁺). AR 2-(2-Метоксифенокси)хинолин-6-амин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 7,89 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,10-6,97 (m, 4H), 6,93 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 3,85 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H); LCMS (способ A): 2,74 мин. (267,1, MH⁺). AS N2-(2-Хлорфенил)-N2-метилхинолин-2,6-диамин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 7,62-7,54 (m, 2H), 7,41-7,29 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,83 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 6,33 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 3,77 (br s, 2H), 3,60 (s, 3H); LCMS (способ A): 3,06 мин. (284,1, MH⁺). AT N2-(2-Хлорпиридин-3-ил)-N2-метилхинолин-2,6-диамин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 8,45 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 8,01 (v br m, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 4,4 Гц, 1H), 7,13 (dd, J = 8,9, 2,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 6,36 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 3,66 (br s, 3H), NH₂ не наблюдали; LCMS (способ A): 0,44 мин. (285,1, MH⁺). AU 2-(2-Хлорфенокси)-5-пропоксихинолин-6-амин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 8,45 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,43 (br m, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 1,1 Гц, 1H), 6,89 (br d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,84 (br s, 1H), 3,98-3,83 (m, 2H), 1,84 (br m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Гц, 3H), NH₂ не наблюдали; LCMS (способ B): 2,48 мин. (329,1, MH⁺). AV 2-((2-Хлорфенил)тио)хинолин-6-амин
¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 7,96 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,66 (dd, J = 7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,56 (dd, J = 7,9, 1,2 Гц, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 6,87 (br s, 1H), NH₂ не наблюдали; LCMS (способ B): 3,21 мин. (287,0, MH⁺). AW 2-((2-Хлорпиридин-3-ил)окси)хинолин-6-амин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 8,31 (dd, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,35 (dd, J = 8,0, 4,7 Гц, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,09 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 6,95 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 3,89 (br s, 2H); LCMS (способ A): 0,49 мин. (272,0, MH⁺). AX 2-((2-Хлорпиридин-3-ил)тио)хинолин-6-амин ¹H ЯМР δ_H (CDCl₃): 8,26 (dd, J = 4,7, 1,5 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,66 (dd, J = 7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,16 (dd, J = 8,9, 2,6 Гц, 1H), 7,06 (dd, J = 7,9, 4,7 Гц, 1H), 6,92 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 4,06 (br s, 2H); LCMS (способ A): 0,45 мин. (288,0, MH⁺).

Пример 1. N-(2-Этоксихинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид

Перемешивали смесь промежуточного соединения M (42,8 мг, 0,23 ммоль), 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (35 мг, 0,21 ммоль), PyBOP (118 мг, 0,228 ммоль) и DIPEA (72 мкл, 0,41 ммоль) в безводном DCM (4,5 мл) при к. т. в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривали in vacuo и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, от 0 до 100% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (24 мг, 34%).

¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,26 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 8,04 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,28 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 4,45 (q, J = 6,9 Гц, 2H), 3,94 (d, J = 9,4 Гц, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Гц, 3H); LCMS (способ B): 2,00 мин. (340,0, MH⁺).

Примеры 2-14

Следующие примеры получали с применением общего способа, описанного в примере 1, из соответствующего промежуточного соединения.

№ примера Соединение ¹H ЯМР/LCMS 2^a N-(2-(4-Фторфенокси)хинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,21 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,30-7,87 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,46-6,94 (m, 6H), 3,93 (s, 3H); LCMS (способ D): 2,72 мин. (406,1, MH⁺). 3 3-Гидрокси-4-метокси-N-(2-пропоксихинолин-6-ил)пиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,26 (s,1H), 11,03 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 7,0, 3,8 Гц, 1H), 8,27-8,12 (m, 1H), 8,12-7,93 (m, 2H), 7,82-7,72 (m, 1H), 7,28 (dt, J = 9,5, 2,9 Гц, 1H), 7,06-6,95 (m, 1H), 4,41-4,27 (m, 2H), 4,04-3,83 (m, 3H), 1,89-1,63 (m, 2H), 1,01 (dt, J = 11,1, 3,6 Гц, 3H); LCMS (способ B): 3,04 мин. (354,1, MH⁺). 4 N-(2-Бутоксихинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,27 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,21 (t, J = 9,9 Гц, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 4,41 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,84-1,66 (m, 2H), 1,47 (dt, J = 14,5, 7,4 Гц, 2H), 0,97 (t, J = 7,4 Гц, 3H); LCMS (способ B): 3,42 мин. (368,1, MH⁺). 5 3-Гидрокси-N-(2-изопропоксихинолин-6-ил)-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,26 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,42 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,29-8,13 (m, 2H), 8,10-7,84 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,09-6,93 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 5,47 (dt, J = 12,3, 6,1 Гц, 1H), 3,94 (d, J = 9,7 Гц, 3H), 1,36 (d, J = 6,2 Гц, 6H); LCMS (способ B): 3,04 мин. (354,1, MH⁺). 6 3-Гидрокси-4-метокси-N-(2-((3-метилбутан-2-ил)окси)хинолин-6-ил)пиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,26 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26-8,16 (m, 2H), 8,03-7,84 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 5,30-5,16 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,95 (dd, J = 13,2, 6,4 Гц, 1H), 1,28 (d, J = 6,2 Гц, 3H), 1,07-0,81 (m, 6H); LCMS (способ B): 3,69 мин. (382,1, MH⁺). 7 3-Гидрокси-N-(2-(изопентилокси)хинолин-6-ил)-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,26 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30-8,14 (m, 2H), 8,11-7,84 (m, 1H), 7,82-7,62 (m, 1H), 7,28 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 7,04 (dt, J = 15,0, 4,6 Гц, 1H), 4,44 (t, J = 6,6 Гц, 2H), 3,94 (d, J = 9,7 Гц, 3H), 1,80 (dt, J = 20,4, 7,0 Гц, 1H), 1,68 (dd, J = 13,2, 6,4 Гц, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Гц, 6H); LCMS (способ D): 2,29 мин. (382,2, MH⁺). 8 N-(2-((4-Фторфенил)(метил)амино)хинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,32 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,16 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 8,02-7,87 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,3 Гц, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H), 7,37-7,03 (m, 3H), 6,69 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 3,93 (d, J = 9,2 Гц, 3H), 3,50 (s, 3H); LCMS (способ B): 2,12 мин. (419,1, MH⁺). 9 N-(2-((4-Фторфенил)тио)хинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,14 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,33-8,01 (m, 3H), 7,79 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,46-7,21 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,11 мин. (422,0, MH⁺). 10^a N-(2-Хлорхинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,10 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 8,31-7,86 (m, 3H), 7,77-7,52 (m, 1H), 7,35-7,05 (m, 1H), 3,93 (s, 3H); LCMS (способ B): 2,17 мин. (330,0, MH⁺). 11 N-(2-(втор-Бутокси)хинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,26 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 8,29-8,13 (m, 2H), 8,07-7,84 (m, 1H), 7,77-7,62 (m, 1H), 7,31-7,05 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 5,38-5,26 (m, 1H), 3,94 (d, J = 9,9 Гц, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,2 Гц, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Гц, 3H); LCMS (способ B): 3,37 мин. (368,1, MH⁺). 12 3-Гидрокси-N-(2-изобутоксихинолин-6-ил)-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,26 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,04 (d, J = 10,2 Гц, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,28 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 4,18 (d, J = 6,7 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,10 (dt, J = 13,3, 6,5 Гц, 1H), 1,02 (d, J = 6,7 Гц, 6H); LCMS (способ B): 3,40 мин. (368,1, MH⁺). 13 N-(3-Бензилхинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (CDCl3): 11,68 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,88-8,77 (m, 3H), 8,59-8,54 (m, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,00-6,95 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,01 (s, 3H); LCMS (способ B): 2,50 мин. (386,1, MH⁺). 14 N-(6-Бензилхинолин-2-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 14,12 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,58-8,27 (m, 3H), 7,90-7,69 (m, 2H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,31 (d, J = 3,5 Гц, 4H), 7,26-7,15 (m, 1H), 7,15-6,97 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); LCMS (способ B): 2,94 мин. (386,1, MH⁺). ^a Продукт фильтровали из реакционной смеси, хроматография не потребовалась.

Пример 15. N-(6-Бромхинолин-2-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид

Поглощали 6-бромхинолин-2-амин (69 мг, 0,30 ммоль) поглощали с помощью DMF (4 мл) и добавляли 8-метокси-2,2-диметил-4H-[1,3]диоксино[5,4-b]пиридин-4-она 2,2,2-трифторацетат (250 мг, 0,77 ммоль). Добавляли раствор бис(триметилсилил)амида натрия (0,8 мл, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к. т. и затем добавляли воду (5 мл). Образовывался осадок, который фильтровали, и твердое вещество суспендировали в этаноле, фильтровали и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (14,3 мг, 16%).

¹H ЯМР δ_H (400 МГц, DMSO-d⁶) 15,80 (s, 1H), 8,66 (d, J = 9,7 Гц, 1H), 8,25 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,81-7,68 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, 1H), 6,66-6,52 (m, 1H), 3,72 (s, 2H) (NH или OH не наблюдали); LCMS (способ B): 2,50 мин. (374,0/375,9, MH⁺).

Пример 16. 3-Гидрокси-4-метокси-N-(6-фенилхинолин-2-ил)пиколинамид

В соответствии с процедурой для примера 15 указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (30 мг, 17%).

¹H ЯМР δ_H (400 МГц, DMSO-d⁶) 15,78 (s, 1H), 8,67 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 7,83 (dd, J = 13,6, 8,0 Гц, 3H), 7,51 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 7,44 (d, J = 4,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 3,72 (s, 3H); LCMS (способ B): 2,82 мин. (372,1, MH⁺).

Пример 17. 2-((6-Бромхинолин-2-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат

Растворяли соединение из примера 15 (82 мг, 0,22 ммоль) в пиридине (1 мл) и уксусном ангидриде (0,4 мл, 4,4 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали in vacuo и остаток подвергали азеотропной перегонке последовательно с гептаном, DCM и Et₂O. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO₂, от 0 до 100% EtOAc в PE) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (8 мг, 9%).

¹H ЯМР δ_H (400 МГц, DMSO-d⁶) 10,85 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 8,49-8,38 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,92-7,78 (m, 1H), 7,54 (d, J = 5,5 Гц, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

Примеры 18-19

Следующие примеры получали с применением общего способа, описанного в примере 17, из соответствующего промежуточного соединения.

№ примера Соединение ¹H ЯМР/LCMS 18 4-Метокси-2-((6-фенилхинолин-2-ил)карбамоил)пиридин-3-илацетат ¹H ЯМР δ_H (400 МГц, DMSO-d⁶) δ 10,84 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 8,53 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,10 (dd, J = 8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,54 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 7,43 (t, J = 7,3 Гц, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,73 мин. (414,1, MH⁺). 19 2-((2-(4-Фторфенокси)хинолин-6-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 10,79 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 7,2, 3,9 Гц, 2H), 8,39 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,97 (dd, J = 9,1, 2,3 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,47 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,33-7,22 (m, 5H), 3,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,31 мин. (448,1, MH⁺).

Примеры 20-28

Следующие примеры получали с применением общего способа, описанного в примере 1, из соответствующего промежуточного соединения.

№ примера Соединение ¹H ЯМР/LCMS 20 N-(2-(2-Хлорфенокси)хинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,21 (br s, 1H), 11,10 (br s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 8,15 (br s, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,26 (br s, 1H), 3,94 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,13 мин. (422,1, MH⁺). 21 N-(2-(4-Фторфенокси)-4-пентилхинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,24 (br s, 1H), 11,13 (br s, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,14 (v br s, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,34-7,18 (m, 5H), 7,14 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,09-2,99 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,49-1,33 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,0 Гц, 3H); LCMS (способ B): 4,30 мин. (476,2, MH⁺). 22 3-Гидрокси-4-метокси-N-(2-(2-метоксифенокси)хинолин-6-ил)пиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,23 (br s, 1H), 11,07 (br s, 1H), 8,48 (br m, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 8,18 (br m, 1H), 8,04 (br m, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,32-7,16 (m, 5H), 7,06-6,99 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); LCMS (способ A): 2,48 мин. (418,1, MH⁺). 23 N-(2-((2-Хлорфенил)(метил)амино)хинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,33 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,73-7,64 (m, 2H), 7,59-7,42 (m, 3H), 7,27 (br s, 1H), 6,38 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,46 (s, 3H); LCMS (способ A): 3,13 мин. (435,1, MH⁺). 24 N-(2-(2-Хлорфенокси)-5-пропоксихинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 11,94 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 8,17 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 7,69 (dd, J = 7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,53-7,42 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,28 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 6,97 (dd, J = 9,0, 2,0 Гц, 1H), 4,26 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,82-1,69 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Гц, 3H); LCMS (способ A): 3,08 мин. (480,1, MH⁺). 25 N-(2-((2-Хлорпиридин-3-ил)(метил)амино)хинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,32 (br s, 1H), 10,97 (br s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,7, 1,8 Гц, 1H), 8,29 (br m, 1H), 8,16 (br m, 1H), 8,07 (dd, J = 7,8, 1,8 Гц, 1H), 8,04-7,95 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,62 (dd, J = 7,8, 4,7 Гц, 1H), 7,27 (br m, 1H), 6,55 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,47 (s, 3H); LCMS (способ A): 1,15 мин. (436,1, MH⁺). 26 N-(2-((2-Хлорфенил)тио)хинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,15 (br s, 1H), 11,13 (br s, 1H), 8,48 (br m, 1H), 8,24 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 8,12 (br m, 2H), 7,84-7,77 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,3 Гц, 1H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,27 (br m, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H); LCMS (способ A): 3,06 мин. (438,0, MH⁺). 27 N-(2-((2-Хлорпиридин-3-ил)окси)хинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,20 (br s, 1H), 11,11 (br s, 1H), 8,56 (br m, 1H), 8,49 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 8,39 (dd, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 8,19 (br m, 1H), 8,07 (br m, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,27 (br m, 1H), 3,94 (s, 3H); LCMS (способ A): 0,99 мин. (423,0, MH⁺). 28 N-(2-((2-Хлорпиридин-3-ил)тио)хинолин-6-ил)-3-гидрокси-4-метоксипиколинамид ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 12,13 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 8,57 (br m, 1H), 8,43-8,39 (m, 1H), 8,33 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 8,17 (br m, 2H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,94 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,57 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 4,7 Гц, 1H), 7,26 (br m, 1H), 3,94 (s, 3H); LCMS (способ A): 1,90 мин. (439,0, MH⁺).

Примеры 29-36

Следующие примеры получали с применением общего способа, описанного в примере 17, из соответствующего промежуточного соединения.

№ примера Соединение ¹H ЯМР/LCMS 29 2-((2-((4-Фторфенил)тио)хинолин-6-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 10,85 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,20 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 8,03 (dd, J = 9,1, 2,4 Гц, 1H), 7,81-7,70 (m, 3H), 7,48 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,47 мин. (464,1, MH⁺). 30 2-((2-(2-Хлорфенокси)хинолин-6-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 10,80 (s, 1H), 8,54-8,49 (m, 2H), 8,43 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,97 (dd, J = 9,1, 2,4 Гц, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,50-7,41 (m, 3H), 7,38-7,31 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,43 мин. (464,1, MH⁺). 31 2-((2-(4-Фторфенокси)-4-пентилхинолин-6-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 10,83 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 8,14 (dd, J = 9,1, 2,2 Гц, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 7,31-7,26 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,07-2,98 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,51-1,35 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,0 Гц, 3H); LCMS (способ B): 4,21 мин. (518,2, MH⁺). 32 2-((2-((2-Хлорфенил)(метил)амино)хинолин-6-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 10,65 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 8,27 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 7,96-7,86 (m, 2H), 7,73-7,62 (m, 2H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 2H), 6,36 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,16 мин. (477,1, MH⁺). 33 2-((2-((2-Хлорфенил)тио)хинолин-6-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 10,86 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 8,50 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 8,03 (dd, J = 9,1, 2,4 Гц, 1H), 7,83-7,75 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,3 Гц, 1H), 7,60-7,54 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,55 мин. (480,1, MH⁺). 34 2-((2-((2-Хлорпиридин-3-ил)(метил)амино)хинолин-6-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 10,67 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 8,46 (dd, J = 4,7, 1,8 Гц, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,91 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 6,53 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,37 мин. (478,1, MH⁺). 35 2-((2-((2-Хлорпиридин-3-ил)тио)хинолин-6-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 10,92 (s, 1H), 8,60-8,57 (m, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 8,41 (dd, J = 4,7, 1,5 Гц, 1H), 8,33 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 8,08 (dd, J = 9,1, 2,3 Гц, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,91 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,69 мин. (481,0, MH⁺). 36 2-((2-((2-Хлорпиридин-3-ил)окси)хинолин-6-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 10,82 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 8,48 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 8,39 (dd, J = 4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,48 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,55 мин. (465,1, MH⁺).

Пример 37. 3-(2-((4-Фторфенил)тио)хинолин-6-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-4-он

Раствор соединения из примера 9 (30 мг, 0,071 ммоль) в безводном DCM (1 мл) обрабатывали тиофосгеном (10,9 мкл, 0,142 ммоль) с последующей обработкой пиридином (0,086 мл, 1,07 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, от 0 до 100% EtOAc в PE) и указанное в заголовке соединение выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (5,9 мг, 18%).

¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,30 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,61 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 4,10 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,19 мин. (464,1, MH⁺).

Примеры 38-46

Следующие примеры получали с применением общего способа, описанного в примере 37, из соответствующего промежуточного соединения.

№ примера Соединение ¹H ЯМР/LCMS 38 3-(2-(втор-Бутокси)хинолин-6-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-4-он ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,29 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 5,43-5,34 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,2 Гц, 3H), 0,97 (t, J = 7,4 Гц, 3H); LCMS (способ B): 3,31 мин. (410,1, MH⁺). 39 8-Метокси-3-(2-((3-метилбутан-2-ил)окси)хинолин-6-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-4-он ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,29 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,86 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 5,35-5,24 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,3 Гц, 3H), 1,05-0,95 (m, 6H); LCMS (способ B): 3,51 мин. (424,1, MH⁺). 40 3-(2-(2-Хлорфенокси)хинолин-6-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-4-он ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,54 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 4,10 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,16 мин. (464,0, MH⁺). 41 8-Метокси-3-(2-(2-метоксифенокси)хинолин-6-ил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-4-он ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,45 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,96 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,71 (s, 3H); LCMS (способ B): 2,91 мин. (460,1, MH⁺). 42 3-(2-((2-Хлорфенил)(метил)амино)хинолин-6-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-4-он ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,63-7,44 (m, 5H), 6,42 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,50 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,16 мин. (477,1, MH⁺). 43 3-(2-((2-Хлорфенил)тио)хинолин-6-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-4-он ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,78-7,70 (m, 2H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 4,10 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,25 мин. (480,0, MH⁺). 44 3-(2-((2-Хлорпиридин-3-ил)окси)хинолин-6-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-4-он ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,59 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 8,41 (dd, J = 4,7, 1,7 Гц, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,68 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0, 4,7 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 4,10 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,27 мин. (465,0, MH⁺). 45 3-(2-((2-Хлорпиридин-3-ил)тио)хинолин-6-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-4-он ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,62 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,47-8,40 (m, 2H), 8,10-8,03 (m, 3H), 7,80 (dd, J = 9,1, 2,1 Гц, 1H), 7,64 (d, J = 11,5 Гц, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 4,7 Гц, 1H), 4,10 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,41 мин. (481,0, MH⁺). 46 3-(2-((2-Хлорпиридин-3-ил)(метил)амино)хинолин-6-ил)-8-метокси-2-тиоксо-2,3-дигидро-4H-пиридо[2,3-e][1,3]оксазин-4-он ¹H ЯМР δ_H (DMSO-d⁶): 8,61 (d, J = 5,4 Гц, 1H), 8,50 (dd, J = 4,7, 1,8 Гц, 1H), 8,16-8,06 (m, 2H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 7,8, 4,7 Гц, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 6,64 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,52 (s, 3H); LCMS (способ B): 3,19 мин. (478,0, MH⁺).

Пример 47. 2-((2-Изопропоксихинолин-6-ил)карбамоил)-4-метоксипиридин-3-илацетат

В соответствии с процедурой для примера 17, указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (24,5 мг, 94%).

1H ЯМР δ_H (400 МГц, DMSO-d6) 10,72 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 11,2 Гц, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,46 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 5,52-5,39 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,2 Гц, 6H).

LCMS (способ B): 3,98 мин. (396,2, MH⁺).

Пример 48. Испытание фунгицидной активности соединений по настоящему изобретению

Соединения подвергали скринингу в 96-луночных планшетах по 10 соединений на планшет. Каждое соединение подвергали скринингу с применением агара с поправками на 20, 2, 0,2 и 0,02 ppm тестируемого материала. Применяли пролин с концентрацией 50 и 10 ppm и 0,2% DMSO соответственно в качестве положительного и отрицательного контроля. Каждую тестируемую концентрацию и стандарт тестировали дважды на планшете.

Соединения подвергали скринингу в отношении Zymoseptoria tritici. Агар, применяемый в тесте, представлял собой 1% картофельный агар с декстрозой. В соответствующий агар добавляли достаточное количество спор с получением 10000 спор/мл агара.

Для каждой дозы, т.е. 200, 20, 2 и 0,2 ppm, получали 10-кратный исходный раствор в 2% DMSO, и 10 мкл этого раствора добавляли в соответствующие лунки на планшете. Для контролей добавляли эквивалентное количество 2% DMSO и исходного раствора пролина в концентрации 500 и 100 ppm. В каждую лунку добавляли 90 мкл соответствующей агаровой суспензии спор с получением конечных концентраций в лунках, указанных в первом абзаце.

Планшеты инкубировали при комнатной температуре (18°C) и оценивали через 7 дней.

Степень роста грибка в каждой лунке сравнивали с контролем DMSO и оценивали в соответствии со следующими обозначениями:

A - EC50 < 2 ppm

B - 2 ≤ EC50 < 20

C - EC50 ≥ 20

D - Активность не обнаружена при самой высокой тестируемой дозе

NT - Не тестировали

Рейтинг в таблице является следующим.

Пример Zymoseptoria 1 B 2 A 3 A 4 B 5 A 6 A 7 A 8 A 9 A 10 C 11 A 12 NT 13 C 14 C 15 B 16 B 17 B 18 B 19 A 20 C 21 C 22 C 23 A 24 C 25 B 26 A 27 C 28 C 29 C 30 B 31 C 32 A 33 C 34 C 35 B 36 C 37 A 38 B 39 C 40 A 41 C 42 B 43 C 44 C 45 C 46 C 47 A

Группа изобретений относится к области сельскохозяйственных фунгицидов и включает соединение формулы I, способ контроля грибковых заболеваний, фунгицидную композицию, его содержащую, и его применение. В формуле I Y¹ представляет собой O; каждый из R² и R³ независимо выбран из H, C1-C4алкила и C(O)R¹⁴; R⁴ представляет собой H; или R³ и R⁴ вместе образуют -C(S)-; R⁵ представляет собой хинолин, замещенный одной группой R^5a и/или одной группой Z¹-Z²-R⁶; R^5a и R¹⁵ независимо в каждом случае выбраны из C1-C6алкила, галогена и OR¹¹; Z¹ независимо отсутствует или представляет собой CR⁸R⁹; Z² независимо отсутствует или выбран из O, S и NR⁷; R⁶ независимо представляет собой C0-C3алкилен-R^6a; при этом R^6a независимо выбран из фенила и пиридина, где указанный пиридин или фенильная группа является необязательно замещенной одной группой R¹⁵; R⁷ независимо выбран из: H и C1-C4-алкила; R⁸ и R⁹ каждый независимо представляют собой H; R¹¹ независимо в каждом случае представляет собой C1-C6алкил; R¹⁴ независимо в каждом случае представляет собой C1-C4алкил. Технический результат – соединение формулы I, обладающее фунгицидной активностью, в частности, в отношении Zymoseptoria tritici. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл., 48 пр.

1. Соединение формулы I

где Y¹ представляет собой О;

каждый из R² и R³ независимо выбран из Н, С₁-С₄алкила и C(O)R¹⁴;

R⁴ представляет собой Н;

или R³ и R⁴ вместе образуют -C(S)-;

R⁵ представляет собой хинолин, замещенный одной группой R^5a и/или одной группой Z¹-Z²-R⁶;

R^5a и R¹⁵ независимо в каждом случае выбраны из С₁-С₆алкила, галогена и OR¹¹;

Z¹ независимо отсутствует или представляет собой CR⁸R⁹;

Z² независимо отсутствует или выбран из О, S и NR⁷;

R⁶ независимо представляет собой С₀-С₃алкилен-R^6a; при этом R^6a независимо выбран из фенила и пиридина, где указанный пиридин или фенильная группа является необязательно замещенной одной группой R¹⁵;

R⁷ независимо выбран из: Н и С₁-С₄-алкила;

R⁸ и R⁹ каждый независимо представляют собой Н;

R¹¹ независимо в каждом случае выбран из: С₁-С₆алкила; и

R¹⁴ независимо в каждом случае представляет собой: С₁-С₄алкил.

2. Соединение по п. 1, где R² независимо представляет собой С₁-С₄алкила.

3. Соединение по п. 1 или 2, где R³ независимо представляет собой Н.

4. Соединение по п. 1 или 2, где R³ и R⁴ вместе образуют -C(S)-.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R⁵ характеризуется структурой

где один из X¹, X², X³ и X⁴ представляет собой атом азота, и остальные три из X¹, X², X³ и X⁴ представляют собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; р независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и q независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

6. Соединение по п. 5, где q равняется 1.

7. Соединение по п. 6, где R⁵ характеризуется структурой

где один из X¹, X², X³ и X⁴ представляет собой атом азота, и остальные три из X¹, X², X³ и X⁴ представляют собой атом углерода; m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и pi независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

8 Соединение по п. 6, где R⁵ характеризуется структурой

где m независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и р2 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

9. Соединение по п. 6, где R⁵ характеризуется структурой

где m1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1; и p1 независимо представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1.

10. Соединение по любому из пп. 6-9, где Z¹ отсутствует.

11. Соединение по любому из пп. 6-10, где Z² независимо выбран из NR⁷, S и О.

12. Соединение по любому из пп. 6-10, где Z² независимо отсутствует.

13. Соединение по любому из пп. 6-11, где R⁶ представляет собой R^6a.

14. Соединение по п. 13, где R^6a характеризуется структурой

где х представляет собой 1.

16. Способ контроля грибковых заболеваний, при этом способ предусматривает применение агрономически эффективного и нефитотоксичного количества соединения по любому из пп. 1-15 в отношении семян растений, самих растений или в отношении участка, на котором, как предполагается, эти растения будут произрастать.

17. Применение соединения по любому из пп. 1-15 для контроля грибковых заболеваний растений.

18. Фунгицидная композиция, содержащая эффективное и нефитотоксичное количество активного соединения по любому из пп. 1-15 и одно или более вспомогательное вещество.