СОХРАНЕНИЕ ЧАСТИЦ API С ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ ПОКРЫТИЕМ, ПОЛУЧЕННЫХ ПОСРЕДСТВОМ ПРОЦЕССОВ СМЕШИВАНИЯ БЕЗ РАСТВОРИТЕЛЯ В ВОДНОЙ СУСПЕНЗИИ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/14 A61K9/10 A61K31/167 A61K31/192 A61K47/44 A61K47/02 A61K47/26 A61K47/42 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США № 62/809 287, поданной 22 февраля 2019 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[2] Настоящее изобретение относится к сохранению фармацевтические ингредиенты (API) с функциональным покрытием в фармацевтической суспензии, и более конкретно, к сохранению покрытия API с функциональным покрытием, полученного посредством процессов смешивания без растворителя и составленного для задержки высвобождения API при пероральном приеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[3] Фармацевтические композиции обычно включают как активный фармацевтический ингредиент (API), так и один или большее количество неактивных ингредиентов. API является биологически активным и предназначен для непосредственного воздействия на симптомы, заболевания, нарушения и/или недомогания пациента. С другой стороны, неактивный ингредиент (ингредиенты) фармацевтической композиции является фармацевтически инертным и может применяться для различных целей, включая, помимо прочего, улучшение долгосрочной стабилизации, наполнение или разбавление твердого состава, облегчение абсорбции лекарственного препарата, изменение вязкости жидких составов, повышение растворимости и/или облегчение изготовления фармацевтической композиции.

[4] Кроме того, некоторые неактивные ингредиенты могут применяться для маскировки вкуса API. Известно, что многие API проявляют неприятные органолептические свойства, если они растворяются в полости рта, такие как горечь, ощущение жжения и онемение. Например, некоторые фармацевтические композиции для перорального приема разработаны для диспергирования во рту для обеспечения введения без воды. Данные типы фармацевтических композиций для перорального приема могут быть предназначены для педиатрических пациентов, гериатрических пациентов, пациентов-животных и/или других типов пациентов, у которых могут быть трудности с глотанием. Для этих типов фармацевтических композиций, принимаемых перорально, неактивный ингредиент может применяться для образования «функционального покрытия», маскирующего вкус API.

[5] Неактивный ингредиент может применяться для маскировки вкуса API путем влажного покрытия или сухого покрытия API для создания функционального покрытия, окружающего API, так что оно предотвращает высвобождение API в полости рта. При влажном покрытии частицы неактивные ингредиенты (полимеры и добавки) растворяются или диспергируются в растворителе или воде с образованием суспензии или раствора. Данную суспензию или раствор можно распылять на поверхность частиц API с образованием пленки путем испарения растворителя или воды. Примеры технологий влажного покрытия частиц включают микрокапсулирование, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, испарение растворителя, распылительную сушку, дражирование и т.д. При сухом покрытии частиц (также называемом покрытием без растворителя), частицы API механически покрывают мелкими частицами неактивных ингредиентов (полимеров и добавок) с образованием композитов частиц. Примеры сухого покрытия частиц включают нанесение покрытия из расплава, сверхкритическое покрытие, импактное покрытие, электростатическое покрытие. Частицы API, покрытые маскирующим вкус неактивным ингредиентом, могут обеспечить более приятные ощущения для пациента, испытывающего трудности с глотанием или имеющего чувствительность к вкусу, что в противном случае привело бы к негативным впечатлениям пациента и плохой приверженности к лечению, в частности для фармацевтических композиций, которые растворяются или распадаются во рту.

[6] Например, в сухом способе смешивания без растворителя можно применять высокоэнергетические вибрации или акустический резонанс для смешивания API с неактивным ингредиентом(-ами). Кроме того, покрытие API функциональным покрытием может временно задержать высвобождение API во рту пациента во время диспергирования фармацевтической композиции, но все же обеспечить высвобождение по меньшей мере 90% API, которые будут высвобождаться без покрытия, из API с функциональным покрытием за время, подходящее для абсорбции. Покрытие API маскирующим вкус неактивным ингредиентом обеспечивает контроль скорости растворения API с функциональным покрытием, так что основная часть API не высвобождается до тех пор, пока API с функциональным покрытием не пройдет в желудок пациента.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[7] Представлены фармацевтические композиции и способы получения фармацевтических композиций, которые составлены для сохранения функционального покрытия API с функциональным покрытием во время процесса изготовления. Частицы API с функциональным покрытием зачастую смешивают в раствор или суспензию с получением фармацевтической суспензии. Фармацевтическая суспензия обеспечивает точное дозирование с образованием применяемого фармацевтического продукта (т.е., фармацевтической композиции). Как правило, усилия сдвига, необходимые для включения частиц API с функциональным покрытием в суспензию, могут вызвать эрозию функционального покрытия. Эрозия этого покрытия может разрушить или повредить свойства функционального покрытия. Соответственно, частицы API с функциональным покрытием и эрозированным покрытием может проявлять повышенную скорость растворения и сниженные свойства маскировки вкуса при пероральном приеме пациентом.

[8] Тем не менее, фармацевтические композиции и способы получения фармацевтических композиций, представленные в настоящем документе, включают сохранение покрытия частиц API с функциональным покрытием в фармацевтической суспензии посредством гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В частности, гидрофобный коллоидный диоксид кремния может обеспечивать защитный слой, окружающий и/или включенный в частицу API с функциональным покрытием. В некоторых вариантах осуществления процессы без растворителя для получения частиц API с функциональным покрытием могут обеспечивать API, содержащие первое покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления, гидрофобный коллоидный диоксид кремния может быть добавлен во время процесса смешивания без растворителя для получения второго защитного покрытия, окружающего и/или частично или полностью включенного в частицы API с функциональным покрытием.

[9] Кроме того, второе защитное покрытие может ограничивать взаимодействие между API с функциональным покрытием и матричным раствором/суспензией, так что влияние API с функциональным покрытием на рабочие характеристики матрицы минимизируется.

[10] В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, при этом фармацевтическая композиция содержит частицу API; первое покрытие, содержащее один или более деформированных компонентов, покрывающих частицу API; второе покрытие, содержащее диоксид кремния на поверхности первого покрытия; матрицеобразующее вещество; и структурообразующее вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции первое покрытие составлено для маскировки вкуса частиц API. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 10-30% масс. первого покрытия и 0,5-10% масс. второго покрытия. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 3-15% масс. или 4-10% масс. структурообразующего вещества и/или 3-15% масс. или 4-10% масс. матрицеобразующего вещества. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции один или более деформированных компонентов первого покрытия включает воск. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции воск включает один или более из карнаубского воска, канделильского воска или синтетического воска. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрицеобразующее вещество включает один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрицеобразующее вещество включает полипептид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрицеобразующее вещество включает желатин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции структурообразующее вещество включает одно или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции структурообразующее вещество включает маннит.

[11] В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, при этом фармацевтическая композиция содержит частицы API с покрытием, содержащие: частицу API; первое покрытие, содержащее один или более деформированных компонентов; и второе покрытие, содержащее диоксид кремния; матрицеобразующее вещество; и структурообразующее вещество, причем фармацевтическую композицию получают посредством смешивания покрытых частиц API в матричном растворе/суспензии, содержащем матрицеобразующее вещество и структурообразующее вещество, и растворитель с получением фармацевтической суспензии, и дозирование фармацевтической суспензии, содержащей частицы API с покрытием, в формы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции первое покрытие составлено для маскировки вкуса частиц API. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции один или более деформированных компонентов первого материала покрытия включает воск. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции воск включает один или более из карнаубского воска, канделильского воска или синтетического воска. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрицеобразующее вещество включает один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрицеобразующее вещество включает полипептид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрицеобразующее вещество включает желатин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции структурообразующее вещество включает одно или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции структурообразующее вещество включает маннит.

[12] В некоторых вариантах осуществления представлен способ получения фармацевтической композиции, при этом способ включает следующее: объединение частиц API с частицами материала первого покрытия, причем материал первого покрытия содержит один или более деформируемые компоненты; приложение энергии к комбинации частиц API и частиц материала первого покрытия с образованием упорядоченной смеси частиц API, содержащей дискретный слой частиц материала первого покрытия на поверхности частиц API; приложение энергии к упорядоченной смеси частиц API и частиц материала первого покрытия для деформации одного или более деформируемых компонентов с образованием покрытых частиц API, причем частицы API с покрытием содержат непрерывную пленку материала первого покрытия, окружающую каждую из частиц API; объединение покрытых частиц API с частицами материала второго покрытия с образованием покрытых частиц API, содержащих второе покрытие; и смешивание покрытых частиц API, содержащих второе покрытие, в матричном растворе/суспензии с образованием фармацевтической суспензии. В некоторых вариантах осуществления способа материал первого покрытия составлен для маскировки вкуса частицы API. В некоторых вариантах осуществления способа способы включают дозирование суспензии в предварительно отформованные формы. В некоторых вариантах осуществления способа один или более деформируемых компонентов материал первого покрытия включает воск. В некоторых вариантах осуществления способа воск включает один или более из карнаубского воска, канделильского воска или синтетического воска. В некоторых вариантах осуществления способа материал второго покрытия включает диоксид кремния. В некоторых вариантах осуществления способа матричный раствор/суспензия содержит матрицеобразующее вещество и структурообразующее вещество. В некоторых вариантах осуществления способа матрицеобразующее вещество включает один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика. В некоторых вариантах осуществления способа матрицеобразующее вещество включает полипептид. В некоторых вариантах осуществления способа матрицеобразующее вещество включает желатин. В некоторых вариантах осуществления способа структурообразующее вещество включает одно или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления способа структурообразующее вещество включает маннит.

Краткое описание графических материалов

[13] Варианты осуществления настоящего изобретения далее будут описаны только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые графические материалы на которых:

[14] На фиг. 1A показана частица API с функциональным покрытием частицами деформируемого материала покрытия в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[15] На фиг. 1B показана частица API с функциональным покрытием слоем сплошной пленки деформируемого материала покрытия (т.е., первого функционального покрытия) в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[16] На фиг. 1C показана частица API с функциональным покрытием слоем сплошной пленки деформируемого материала покрытия (т.е., первого функционального покрытия) частицами материала второго покрытия, окружающего и/или частично включенного и/или включенного в поверхность слоя сплошной пленки (т.е., второго защитного покрытия) в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[17] Фиг. 2 демонстрирует изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM), частицы API без покрытия;

[18] Фиг. 3 демонстрирует изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM), частицы API с функциональным покрытием согласно некоторым вариантам осуществления;

[19] На фиг. 4 показаны изображения SEM частицы API с функциональным покрытием, содержащей второе защитное покрытие гидрофобным коллоидным диоксидом кремния в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[20] На фиг. 5 представляет собой блок-схему, демонстрирующую способ получения частиц API с функциональным покрытием, содержащим второе защитное покрытие гидрофобным коллоидным диоксидом кремния в соответствии с некоторыми вариантами осуществления;

[21] Фиг. 6 представляет собой график, дающий оценку размера частиц d10 API с функциональным покрытием, содержащего второе защитное покрытие с различными концентрациями диоксида кремния, согласно некоторым вариантам осуществления;

[22] Фиг. 7 демонстрирует график, дающий оценку размера частиц d50 API с функциональным покрытием, содержащего второе защитное покрытие с различными концентрациями диоксида кремния, согласно некоторым вариантам осуществления;

[23] Фиг. 8 демонстрирует график, дающий оценку размера частиц d90 API с функциональным покрытием, содержащего второе защитное покрытие с различными концентрациями диоксида кремния, согласно некоторым вариантам осуществления;

[24] Фиг. 9 демонстрирует график малообъемного растворения ибупрофена, покрытого карнаубским воском, с различными уровнями гидрофобного коллоидного диоксида кремния согласно некоторым вариантам осуществления;

[25] Фиг. 10 демонстрирует график малообъемного растворения ибупрофена, покрытого воском Sasol (синтетический воск), с различными уровнями гидрофобного коллоидного диоксида кремния согласно некоторым вариантам осуществления; и

[26] На фиг. 11 показан график малообъемное растворение парацетамола, покрытого карнаубским воском, имеющим различные уровни гидрофобного коллоидного диоксида кремния, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[27] В настоящем документе описаны иллюстративные варианты осуществления фармацевтических композиций и способов получения фармацевтических композиций, составленных для сохранения частиц API с функциональным покрытием, полученных посредством сухого процесса смешивания без растворителя и фармацевтического процесса, смешанного в матричном растворе/суспензии с образованием фармацевтической суспензии. В частности, фармацевтические композиции и способы приготовления фармацевтических композиций, представленные в настоящем документе, могут включать добавление гидрофобного коллоидного диоксида кремния во время процесса покрытия для обеспечения защитного слоя, окружающего и/или частично или полностью включенного в функциональный слой (или «первое покрытие») частиц API с функциональным покрытием. Добавление данного гидрофобного коллоидного диоксидного кремния слоя (или «второго слоя») может обеспечить защитный слой для первого слоя покрытия частиц API с функциональным покрытием и может минимизировать эрозию первого слоя покрытия вследствие сил сдвига, необходимых для смешивания частиц API с функциональным покрытием с матричным раствором/суспензией.

[28] Обычно процесс смешивания без растворителя для покрытия частиц API включает смешивание покрывающих материалов с частицами API с получением частиц API с функциональным покрытием. Затем частицы API с функциональным покрытием подвергают механическому и/или термическому воздействию для деформации деформируемого покрывающего материала с получением сплошной пленки, окружающей частицы API. Затем частицы API с функциональным покрытием помещают в матричный раствор/суспензию с образованием фармацевтической суспензии. Фармацевтическая суспензия, содержащая частицы API с функциональным покрытием, может быть дозирована в предварительно отформованные формы, такие как блистерные упаковки, и дополнительно обработана для получения фармацевтической композиции, подлежащий выдаче (например, лиофилизата, облатки, таблетки и т. д.). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, подлежащая выдаче, может представлять собой продукт, диспергируемый во рту. В идеальном варианте минимальное количество API конечной фармацевтической композиции, если таковое имеется, растворяется в течение первых нескольких минут после перорального приема. Эта задержка или значительное замедление высвобождения API позволяет маскировать вкус API, когда диспергируемый во рту продукт находится во рту пациента. Вместо этого API может высвобождаться после того, как фармацевтическая композиция попала в желудочно-кишечный тракт.

[29] Тем не менее, если частицы API с функциональным покрытием смешивают с матричным раствором/суспензией, усилия сдвига, необходимые для смешивания частиц в матричном растворе/суспензии, могут вызывать эрозирование функционального покрытия частиц API. Эрозия этого покрытия может разрушить или повредить свойства функционального покрытия. Например, эрозия функционального покрытия может разрушить или повредить любые маскирующие вкус свойства функционального покрытия и позволить API растворяться в полости рта.

[30] Соответственно, было обнаружено, что гидрофобный коллоидальный диоксид кремния, а также его применение в качестве агента повышения текучести для функционально покрытого API с целью облегчения последующей обработки, также может применяться для создания гидрофобного барьерного слоя, окружающего и/или частично или полностью включенного в частицы API с функциональным покрытием. В частности, гидрофобный барьерный слой, образованный гидрофобным коллоидным диоксидом кремния, может защищать одно или большее количество нижележащих покрытий частиц API с функциональным покрытием во время приготовления фармацевтической суспензии и другой последующей обработки частицы API с функциональным покрытием. Таким образом, частицы API согласно некоторым вариантам осуществления, описанным в настоящем документе, могут иметь первое функциональное покрытие и второе защитное покрытие..

[31] Однако некоторые фармацевтические композиции и способы приготовления фармацевтических композиций, представленные в настоящем документе, могут включать больше, чем первое покрытие и второе покрытие. Например, некоторые фармацевтические композиции и способы их получения могут включать три, четыре, пять, шесть или более покрытий. Таким образом, в данном контексте термины «первое покрытие» и «второе покрытие» не следует толковать узко. В данном контексте термин «первое покрытие» относится к функциональному покрытию частиц API, а «второе покрытие» относится к защитному покрытию, содержащему диоксид кремния. В некоторых вариантах осуществления API с функциональным покрытием может иметь один или большее количество слоев покрытия между «первым покрытием» и «вторым покрытием». В некоторых вариантах осуществления API с функциональным покрытием может иметь один или большее количество слоев покрытия между API и «первым покрытием». В некоторых вариантах осуществления API с функциональным покрытием может иметь один или большее количество слоев покрытия поверх «второго покрытия».

[32] Композиции и способы получения фармацевтических композиций, представленные в данном документе, можно применять в отношении частиц API с функциональным покрытием, полученным с использованием сухих процессов без растворителя. Например, процессы в соответствии с некоторыми вариантами осуществления могут быть разработаны, в частности, для получения фармацевтических композиций, содержащих API с плохим вкусом, которые можно вводить педиатрическим пациентам, гериатрическим пациентам, пациентам-животным и/или другим типам пациентов, которые могут испытывать трудности при глотании или могут быть чувствительны к вкусу. В частности, множество API имеют неприятный вкус и/или эффект онемения, что может быть проблематичным для таких пациентов. Соответственно, некоторые процессы смешивания в соответствии с вариантами осуществления, описанными в данном документе, включают покрытие/инкапсулирование частиц API маскирующим вкус покрытием. Такие покрытия могут контролировать скорость растворения диспергируемой во рту фармацевтической композиции, так что высвобождение API при пероральном приеме задерживается или значительно снижается в течение первых нескольких минут, при этом удовлетворительное количество API высвобождается в течение 30 минут после перорального приема. (Например, удовлетворительное количество API может составлять 90% от количества API, которое высвобождается без покрытия). Патент США № 9 107 851 (патент ’851) описывает пример сухого способа нанесения покрытия на фармацевтические ингредиенты без применения растворителей, который полностью включен в данный документ.

[33] Однако также могут быть применяться другие варианты способов нанесения покрытия/инкапсулирования. Например, можно применять сахарное покрытие, пленочное покрытие, другие варианты микрокапсулирования, компрессионное покрытие, другие варианты сухого покрытия, покрытия плавлением, покрытия погружением, покрытия ротационным штампом, электростатического покрытия и/или других пригодных типов покрытия в сочетании с другими стадиями обработки для получения фармацевтических композиций, составленных с учетом присутствия API с функциональным покрытием, представленных в настоящем документе.

[34] На фиг. 1A, 1B и 1C продемонстрированы различные фазы частицы API с функциональным покрытием согласно некоторым вариантам осуществления. В некоторых вариантах осуществления частицы API могут быть объединены с одним или более покрывающих материалов для получения частиц API с функциональным покрытием. Данное функциональное покрытие может содержать материалы, включающие водорастворимый материал, набухающий в воде материал и/или нерастворимый в воде материал (подробно описанный ниже).

[35] Например, на Фиг. 1A продемонстрирована частица API 102, окруженная частицами покрывающего материала 104. Для получения функционально покрытой частицы API, продемонстрированной на Фиг. 1A, комбинированные частицы API (т.е. частица API 102 ) и один или большее количество покрывающих материалов (например, частицы покрывающего материала 104) могут подвергаться воздействию механической и/или тепловой энергии для получения упорядоченной смеси частиц API 102, содержащей дискретный слой частиц покрывающего материала 104, лежащих на поверхности частицы API 102 . Частица API 102 на Фиг. 1A продемонстрирована с одним слоем дискретных частиц покрывающего материала (ов). Однако частица API 102 может иметь два или большее количество дискретных слоев покрывающих частиц. Кроме того, на Фиг. 2 продемонстрировано SEM-изображение частицы API без покрытия.

[36] На Фиг. 1B продемонстрирована частица API 102, окруженная сплошным деформированным пленочным слоем 104. В частности, Фиг. 1B демонстрирует, что все частицы покрывающего материала 104 могут быть деформируемыми и могут деформироваться под действием механического напряжения и/или повышенной температуры. Таким образом, поскольку все покрывающие материалы обладают деформируемыми характеристиками, покрывающий материал 104 на Фиг.1B представляет собой относительно гладкий и сплошной покрывающий слой после воздействия механической и/или тепловой энергии. В некоторых вариантах осуществления частица 102 API может иметь два или большее количество относительно гладких и сплошных слоев покрытия. В данном контексте термин «сплошная пленка» может означать слой, окружающий частицу API, образованный в результате плавления/размягчения или иного разрушения одного или большего количества деформируемых компонентов отдельных частиц покрывающего материала, так что они составляют единственный сплошной слой, окружающий частицу API. Фиг. 3 также демонстрирует изображение API с функциональным покрытием, полученное с помощью SEM, согласно некоторым вариантам осуществления.

[37] В некоторых вариантах реализации один или большее количество покрывающих материалов могут быть не деформируемыми, но могут быть включены в деформируемый покрывающий слой. Таким образом, непрерывная пленка может содержать твердые частицы недеформируемого материала, заключенные в деформируемый материал покрытия. На фиг. 1C показано, что непрерывная пленка 104 может содержать твердые недеформируемые частицы 108 одного или более недеформируемых материалов, окружающих и/или частично заключенных и/или заключенных в деформируемый материал покрытия непрерывной пленки 104. Эта сплошная пленка 104 по Фиг. 1B или 1C может обеспечить функциональное покрытие (например, покрытие, которое маскирует вкус API) и замедленное высвобождение API. В некоторых вариантах осуществления частица 102 API может иметь два или более сплошных покрывающих слоев, окруженных и/или частично включенных и/или включенных с частицами недеформируемого покрывающего материала. Фиг. 3 также демонстрирует изображение API с функциональным покрытием, полученное с помощью SEM, согласно некоторым вариантам осуществления.

[38] В данном контексте термины «деформируемый», «деформируемые компоненты», «деформируемые компоненты покрывающего материала» и другие связанные термины относятся к одному или большему количеству компонентов водорастворимых, набухающих в воде и/или нерастворимых в воде материалов, которые могут разрушаться при механическом воздействии и/или повышенной температуре.

[39] Частица API 102 частиц API с функциональным покрытием может представлять собой любые из множества API. На фиг. 2 показано изображение SEM непокрытой частицы API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. В контексте данного документа «активный фармацевтический ингредиент» или «API» относится к лекарственному препарату, который можно применять в диагностике, излечении, облегчении, лечении или предупреждении заболевания. Любой API можно применять в целях настоящего раскрытия. Подходящие API включают без ограничения следующие: анальгезирующие и противовоспалительные средства, антациды, противоглистные, противоаритмические средства, антибактериальные средства, антикоагулянты, антидепрессивные средства, противодиабетические средства, противодиарейные средства, противоэпилептические средства, противогрибковые средства, противоподагрические средства, антигипертензивные средства, противомалярийные средства, противомигренозные средства, антимускариновые средства, противоопухолевые средства и иммуносупрессанты, противопротозойные средства, противоревматические средства, антитиреоидные средства, противовирусные препараты, вспомогательные средства, седативные, снотворные и нейролептические средства, бета-адреноблокаторы, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, средства от кашля, цитотоксические средства, противоотечные средства, диуретики, ферменты, противопаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых рецепторов, липидорегулирующие средства, местные анестетики, нервно-мышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, питательные средства, опиоидные анальгезирующие средства, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные препараты, половые гормоны и противозачаточные средства, спермициды и стимуляторы; и их комбинации. Список конкретных примеров данных API можно найти в патенте США №6 709 669, который включен в настоящий документ посредством ссылки. Если API присутствует в фармацевтическом составе, он присутствует в количестве, необходимом для проявления необходимого физиологического эффекта, установленного клиническими исследованиями. Специалист в данной области может легко определить подходящее количество API для включения в лекарственную форму, полученную в соответствии с настоящим раскрытием.

[40] В некоторых вариантах осуществления частицы API с функциональным покрытием или фармацевтической композиции могут содержать от 30,0 до 90,0% масс. API. В некоторых вариантах осуществления частицы API с функциональным покрытием или фармацевтическая композиция могут содержать от 40,0 до 85,0% масс., от 50,0 до 80,0% масс. или от 70,0 до 80,0% масс. API. В некоторых вариантах осуществления функционально частицы API с покрытием или фармацевтические композиции могут содержать более 40,0% масс., более 50,0% масс., более 60,0% масс., более 65% масс., более 70,0% масс., более 75,0% масс., более 80,0% масс. или более 85,0% масс. API. В некоторых вариантах осуществления композиция API с функциональным покрытием или фармацевтическая композиция могут содержать менее 90,0% масс., менее 85,0% масс., менее 80,0% масс., менее 75,0% масс., менее 70,0% масс., менее 60,0% масс., менее 50,0% масс. или менее 40,0% масс. API.

[41] Функциональное покрытие 104, окружающее частицу API 102, может содержать материалы, включающие растворимый в воде материал, набухающий в воде материал и/или нерастворимый в воде материал. В некоторых вариантах осуществления данное первое функциональное покрытие может покрывать частицу API непосредственно, или оно может покрывать частицу API, уже содержащую одно или более покрытий.

[42] Набухающий в воде первый материал покрывающего материала может представлять собой частицу, имеющую средний размер частиц от около 0,5 мкм до около 20 мкм или от около 1 мкм до около 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления набухающий в воде материал может быть приблизительно в десять раз меньше, чем материал API, чтобы обеспечить упорядоченное смешивание и покрытие. Набухающий в воде материал может набухать при абсорбции воды, так что диаметр набухающих в воде частиц увеличивается по меньшей мере на около 120-600%. Покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать от 0 до 8% масс. или от 0,1 до 0,9% масс. набухающих в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция может содержать от 0,5 до 6,0% масс., от 1,0 до 4,0% масс., от 1,5 до 3,5% масс. или от 2,0 до 3,0% масс. набухающих в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать менее 8,0% масс., менее 6,0% масс., менее 4,0% масс., менее 2,0% масс., менее 1,0% масс. или менее 0,5% масс. набухающих в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 2,0% масс., более 3,0% масс., более 5,0% масс. или более 6,0% масс. набухающих в воде материалов. Набухающий в воде материал покрывающего материала может деформироваться под действием механического напряжения и/или повышенной температуры (подробно описано ниже). Набухающий в воде материал может представлять собой один или большее количество из следующих веществ: кросповидон, кроскармеллоза, натрийгликолят крахмала или любой другой пригодный разрыхлитель, применяемый в фармацевтической промышленности в качестве добавки или смеси, приготовленной для таблетирования.

[43] Водорастворимый материал покрывающего материала может также представлять собой частицу, имеющую средний размер частиц от около 0,5 мкм до около 20 мкм или от около 1 мкм до около 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления водорастворимый материал может быть приблизительно в десять раз меньше, чем материал API, чтобы обеспечить упорядоченное смешивание и покрытие. Водорастворимый материал может иметь растворимость в воде по меньшей мере около 50 мг/мл в воде при нейтральном pH и при 20°C. Кроме того, водорастворимый материал может иметь характерную скорость растворения около 3-60 мкг/м²с. Водорастворимый материал покрывающего материала может деформироваться под действием механической энергии и/или тепловой энергии. Покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать от 0 до 35% масс. водорастворимых материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция может содержать от 0,5 до 25% масс., от 1,0 до 15% масс., от 1,5 до 10% масс. или от 2,0 до 3,0% масс. водорастворимых материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать менее 35% масс., менее 30% масс., менее 25% масс., менее 20% масс., менее 15% масс., менее 10% масс., менее 5,0% % масс., менее 4,5% масс., менее 4,0% масс., менее 3,5% масс., менее 3,0% масс., менее 2,5% масс., менее 2,0% масс., менее 1,5% масс., менее 1,0% масс. или менее 0,5% масс. водорастворимых материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 1,5% масс., более 2,0% масс., более 2,5% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 5,0% масс., более 8,0% масс., более 10% масс., более 15% масс., более 20% масс., более 25% масс. или более 30% масс. водорастворимых материалов. Водорастворимый материал может представлять собой один или большее количество из следующих веществ: сахароза, маннит, сорбит, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, лактоза, поли(этиленоксид) и любые другие пригодные микронизируемые материалы или полиолы.

[44] Нерастворимый в воде материал покрывающих материалов может также представлять собой частицу, имеющую средний размер частиц меньше, чем у API. В некоторых вариантах осуществления нерастворимый в воде материал может быть приблизительно в десять раз меньше, чем материал API, чтобы обеспечить упорядоченное смешивание и покрытие. Например, нерастворимые в воде материалы могут иметь средний размер частиц от около 1 до 20 мкм, от около 1 до 12 мкм, от около 2 до 10 мкм, от около 5 до 12 мкм или от около 5 до 6 мкм. Нерастворимый в воде материал покрывающего материала может деформироваться под действием механического напряжения и/или повышенной температуры. Покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать от 5 до 70% масс., от 10 до 60% масс., от 10 до 50% масс., от 10 до 40% масс., от 10 до 35% масс. или от 15 до 30% масс. нерастворимых в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать более 5% масс., более 10% масс., более 15% масс., более 20% масс., более 25% масс., более 30% масс., более 35% масс. или более 40% масс. нерастворимых в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать менее 70% масс., менее 60% масс., менее 50% масс., менее 45% масс., менее 40% масс., менее 35% масс. или менее 30% масс. нерастворимых в воде материалов. Примеры пригодных нерастворимых в воде материалов включают, помимо прочего, этилцеллюлозу, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, карнаубский воск, касторовый воск, канделильский воск, полиамидный воск и/или синтетический воск.

[45] В некоторых вариантах осуществления механическая и/или тепловая энергия может применяться для деформации одного или большего количества из следующих веществ: растворимые в воде материалы, набухающие в воде материалы и/или нерастворимые в воде материалы. Например, механическое напряжение может быть приложено к частицам API с функциональным покрытием с использованием акустического смесителя PharmaRAM II. Частицы API с функциональным покрытием можно подвергать воздействию, до 100 раз превышающему силу тяжести (ускорение 100G) во время данного процесса акустического смешивания. Эти высокие силы вызывают столкновения частиц с частицами, что генерирует энергию в виде тепла, которое можно применять для деформации одного или большего количества из следующих веществ: растворимые в воде материалы, набухающие в воде материалы и/или нерастворимые в воде материалы на API.

[46] После получения частиц API с функциональным покрытием их можно смешивать с матричным раствором/суспензией для получения фармацевтической суспензии для дозирования. Смешивание частиц API с функциональным покрытием в матричном растворе/суспензии может вызывать эрозирование функционального покрытия частиц API с функциональным покрытием. В некоторых вариантах осуществления, с целью минимизации этой эрозии, можно применять гидрофобный коллоидный диоксид кремния для образования второго покрывающего слоя, окружающего и/или частично включенного и/или включенного в частицы API с функциональным покрытием.

[47] Тем не мене, нанесение покрытия на частицы API с функциональным покрытием (то есть частицы API, содержащие по меньшей мере первое покрытие, как описано выше), которые позже будут смешаны в матричном растворе/суспензии с гидрофобным коллоидным диоксидом кремния, не является интуитивно понятным. Как описано выше, для создания диспергируемой во рту фармацевтической композиции согласно вариантам осуществления, описанным в данном документе, частицы API с функциональным покрытием смешивают с матричным раствором/суспензией, включающей матрицеобразующее вещество, структурообразующее вещество и растворитель (часто воду). Однако гидрофобный материал по своей природе является устойчив к смешиванию с матричным раствором/суспензией. Соответственно, можно предположить, что гидрофобный коллоидный диоксид кремния будет увеличивать межфазное натяжение между частицами API с функциональным покрытием и матричным раствором/суспензией, повышая сложность включения частиц API с функциональным покрытием в матричный раствор/суспензию и потенциально вызывая фазовое разделение фармацевтической суспензии.

[48] Представляет интерес определение того, что гидрофобный коллоидный диоксид кремния можно применять для покрытия частиц API с функциональным покрытием, содержащегося для сохранения первого функционального покрытия, без существенного вмешательства во включение частиц API с функциональным покрытием в матричный раствор/суспензию. Как описано выше, гидрофобный материал в матричном растворе/суспензии, такой как частицы API с функциональным покрытием, покрытый гидрофобным коллоидным диоксидом кремния в матричном растворе/суспензии, описанном выше, обычно демонстрирует относительно высокое поверхностное натяжение между гидрофобным материалом и матричным раствором/суспензией. Соответственно, поверхностное натяжение между частицами API с гидрофобным функциональным покрытием и матричным раствором/суспензией, вероятно, является также относительно высоким.

[49] Однако, как обсуждается ниже, матричный раствор/суспензия может содержать матрицеобразующее вещество, такое как желатин. Некоторые матрицеобразующее вещества, включая желатин, являются поверхностно-активными веществами мягкого действия, что означает, что они могут снизить поверхностное натяжение между двумя материалами. Соответственно, считается, что матрицеобразующие вещества, проявляющие характеристики, подобные поверхностно-активному веществу, могут снижать поверхностное натяжение между частицами API с функциональным покрытием и матричным раствором/суспензией, что, в свою очередь, позволяет включать частицы API с функциональным покрытием в матричный раствор/суспензию, при одновременном сохранении защитных свойств покрывающего слоя из гидрофобного коллоидного диоксида кремния по сравнению с первым функциональным покрытием частиц API с функциональным покрытием. Данный слой второго покрытия, содержащий гидрофобный коллоидный диоксид кремния, может обеспечивать гидрофобный барьер для нижележащего первого покрытия частиц API с функциональным покрытием, для защиты нижележащего первое покрытие от усилий сдвига, необходимых для смешивания частиц API с функциональным покрытием в суспензии. Посредством покрытия частиц API с функциональным покрытием гидрофобным барьером, содержащим гидрофобный коллоидный диоксид кремния, нижележащее (первое) покрытие может быть защищено от эрозии. Кроме того, применение гидрофобного коллоидного диоксида кремния в соответствии с описанными способами может предотвратить проникновение матричного раствора/суспензии через покрытие к частицам API.

[50] При нормальных условиях обработки, без слоя покрытия из гидрофобного коллоидного диоксида кремния, покрытие частиц API с функциональным покрытием со временем может эрозироваться под действием сил сдвига, необходимых для смешивания частиц API с функциональным покрытием с матричным раствором/суспензией. Тем не менее, может существовать «интервал обработки», длящийся два или большее количество часов с момента первого смешивания частиц API с функциональным покрытием с суспензией, при этом указанное покрытие может оставаться интактным, а его функциональность может оставаться безупречной. Точное время этого «интервала обработки» варьируется и может зависеть от состава различных компонентов частиц API с функциональным покрытием, состава матричного раствора/суспензии, количества материала, применяемого для приготовления покрытия функционально покрытого частиц API и/или физико-химических свойств API. Тем не менее, с частицами API с функциональным покрытием, имеющими второе покрытие, содержащее коллоидный диоксид кремния, данный «интервал обработки» может быть увеличен.

[51] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или API с покрытием может содержать от 0,5 до 35% масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или покрытый API могут содержать от 0,5 до 20% масс., от 0,5 до 10% масс. или от 0,5 до 5% масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или покрытый API могут содержать более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 1,5% масс., более 2,0% масс., более 2,5% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 5,0% масс., более 10% масс., более 15% масс., более 20% масс., более 25% масс. или более 30% масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или покрытый API могут содержать менее 35% масс., менее 25% масс., менее 15% масс., менее 10% масс., менее 5,0% масс., менее 4,0% масс., менее 3,5% масс., менее 3,0% масс., менее 2,5% масс., менее 2,0% масс., менее 1,5% масс. или менее 1,0% масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. Гидрофобный коллоидальный диоксид кремния может представлять собой любой из следующих: диоксид кремния Aerosil R972 (Degussa), диоксид кремния CAB-O-SIL EH-5 (Cabot), диоксид кремния OX-50 (Degussa), COSM055 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Япония)), диоксид кремния TS5 (Cabot) и/или другие пригодные типы диоксида кремния.

[52] На фиг. 4 представлено изображение SEM частицы API с функциональным покрытием, включающей API 402, первое функциональное покрытие 404 и второе защитное покрытия 410 диоксидом кремния. Как показано на фигуре, второе защитное покрытие диоксидом кремния может быть хотя бы частично включено в первое функциональное покрытие 404 API с функциональным покрытием.

[53] После добавления диоксида кремния к частицам API с функциональным покрытием для получения частиц API с функциональным покрытием, можно прикладывать механическую и/или термическую энергию к частицам с образованием частиц API с функциональным покрытием, содержащим защитное покрытие диоксидом кремния. Затем могут быть получены частицы API с функциональным покрытием, содержащие второй защитное покрытие диоксидом кремния, добавлены для образования фармацевтической суспензии, и дозированы с образованием диспергируемой во рту фармацевтической композиции.

[54] Некоторые способы получения фармацевтических композиций включают применение формы для образования изделия (т.е. пилюли или таблетки) и перенос формованного изделия в герметичный контейнер для хранения. Тем не менее, применение блистерных упаковок может сократить данную стадию переноса и сэкономить время, деньги и связанные с этим риски (т.е., повреждение, потерю, загрязнение и т.д.). Таким образом, способы в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, представленные в данном документе, могут включать дозирование фармацевтической суспензия в блистерные упаковки, лиофилизацию суспензии для удаления растворителя и запаивание фармацевтических композиций в блистерные упаковки для защиты. Данная фармацевтическая суспензия и процесс дозирования подробно раскрыты в GB 1548022, US 4371516, US 4305502, GB 211423 и US 4758598, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[55] Частицы API с функциональным покрытием можно помещать в матричный раствор/суспензию с образованием фармацевтической суспензии, которую можно дозировать в предварительно сформированные блистерные упаковки, замораживать и лиофилизировать с получением таблетки, распадающейся при пероральном приеме (т.е., фармацевтические композиции).

[56] Матричный раствор/суспензия может включать матрицеобразующее вещество, структурообразующее вещество, модификатор вязкости и/или растворитель. Например, матрицеобразующее вещество может включать любой водорастворимый или диспергируемый в воде материал, который фармакологически приемлем или инертен по отношению к частицам API с функциональным покрытием. В некоторых вариантах осуществления матрицеобразующее вещество может представлять собой полипептид, такой как желатин. Желатин может быть по меньшей мере частично гидролизован (путем нагревания в воде). Другие пригодные материалы для формирования матрицы включают, помимо прочего, полисахариды, такие как гидролизованный декстран, декстрин и альгинаты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и/или гуммиарабик. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять от около 0,1 до 10% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять от 1,0 до 8,0% масс. или от 2,0 до 5,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 2,0% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 4,0% масс., более 5,0% масс. или более 8,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять менее 10% масс., менее 8,0% масс., менее 6,0% масс., менее 5,0% масс., менее 4,0% масс., менее 3,0% масс., менее 2,5% масс., менее 2,0% масс., менее 1,5% масс. или менее 1,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять около 3-15% масс., около 4-10% масс. или около 4-7% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 2,0% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 5,0% масс., более 6,0% масс., более 7,0% масс., более 8,0% масс., более 9,0% масс., более 10,0% масс., более 11,0% масс., более 12,0% масс., более 13,0% масс. или более 14,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять менее 15% масс., менее 14,0% масс., менее 13,0% масс., менее 12,0% масс., менее 10,0% масс. , менее 9,0% % масс., менее 8% масс., менее 7% масс., менее 6% масс., менее 5% масс. или менее 4,0% масс.

[57] Структурообразующее вещество, или наполнитель, матричного раствора/суспензии может включать сахар. Например, пригодные структурообразующие вещества включают, помимо прочего, маннит, декстрозу, лактозу, галактозу, глицин, циклодекстрин или их комбинации. Структурообразующее вещество можно применять при сублимационной сушке в качестве наполнителя, поскольку он кристаллизуется для обеспечения структурной прочности сублимированной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять от около 0,1 до 10% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять от 1,0 до 8,0% масс.% или от 2,0 до 5,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 2,0% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 4,5% масс., более 5,0% масс. или более 8,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять менее 10% масс., менее 8,0% масс., менее 6,0% масс., менее 5,0% масс., менее 4,0% масс., менее 3,0% масс., менее 2,5% масс., менее 2,0% масс., менее 1,5% масс. или менее 1,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять около 3-15% масс., около 4-10% масс. или около 4-7% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 2,0% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 5,0% масс., более 6,0% масс., более 7,0% масс., более 8,0% масс., более 9,0% масс., более 10,0% масс., более 11,0% масс., более 12,0% масс., более 13,0% масс. или более 14,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять менее 15% масс., менее 14,0% масс., менее 13,0% масс., менее 12,0% масс., менее 10,0% масс., менее 9,0% % масс., менее 8% масс., менее 7% масс., менее 6% масс., менее 5% масс. или менее 4,0% масс.

[58] В некоторых вариантах осуществления матричный раствор/суспензия и фармацевтическая суспензия могут включать модификатор вязкости. Например, модификатор вязкости согласно вариантам осуществления, представленным в настоящем документе, может включать растительные камеди, такие как ксантановая камедь, альгинин, гуаровая камедь или камедь рожкового дерева, белки, такие как коллаген или желатин, сахара, такие как агар, карбоксиметилцеллюлоза, пектин или каррагинан, крахмалы, такие как аррорут, кукурузный крахмал, крахмал катакури, картофельный крахмал, саго или тапиока, и/или другие пригодные модификаторы вязкости. В некоторых вариантах осуществления количество модификатора вязкости в матричном растворе/суспензии, фармацевтической суспензии или фармацевтической композиции может составлять от 0 до 0,2% масс. или от 0,01 до 0,1% масс. В некоторых вариантах осуществления количество модификатора вязкости в матричном растворе/суспензии, фармацевтической суспензии или фармацевтической композиции может составлять более 0,01% масс., более 0,03% масс., более 0,05% масс., более 0,07% масс., более 0,1% масс., более 0,12% масс., более 0,15% масс. или более 0,17% масс. В некоторых вариантах осуществления количество модификатора вязкости в матричном растворе/суспензии, фармацевтической суспензии или фармацевтической композиции может составлять менее 0,2% масс., менее 0,18% масс., менее 0,15% масс., менее 0,12% масс., менее 0,1% масс., менее 0,08% масс., менее 0,06% масс. или менее 0,03% масс.

[59] Растворителем матричного раствора/суспензии и фармацевтической суспензии может быть вода, но матричный раствор/суспензия также может включать сорастворитель. В некоторых вариантах осуществления растворителем может быть этанол, спирт, изопропанол, другие низшие алканолы, вода (например, очищенная вода) или их комбинации. Например, пригодный растворитель и/или сорастворитель может представлять собой спирт, такой как трет-бутиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления остаток фармацевтического состава представляет собой растворитель (т.е. Q.S. 100%).

[60] Матричный раствор/суспензия и фармацевтическая суспензия могут также содержать дополнительные фармацевтически приемлемые агенты или вспомогательные вещества. Такие дополнительные фармацевтически приемлемые агенты или вспомогательные вещества включают, без ограничения, сахара, неорганические соли, такие как хлорид натрия и силикаты алюминия, модифицированные крахмалы, консерванты, антиоксиданты, красители, ароматизаторы, модификаторы pH, подсластители, агенты, маскирующие вкус, и их комбинации. Пригодные красители могут включать красные, черные и желтые оксиды железа и красители FD&C, такие как FD&C Blue № 2 и FD&C Red № 40, а также их комбинации. Пригодные ароматизаторы могут включать ароматизаторы мяты, малины, лакрицы, апельсина, лимона, грейпфрута, карамели, ванили, вишни и винограда, а также их комбинации. Пригодные модификаторы pH могут включать лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту, малеиновую кислоту, гидроксид натрия (например, 3% масс. раствор гидроксида натрия) и их комбинации. Пригодные подсластители могут включать аспартам, ацесульфам К и тауматин, а также их комбинации. Пригодные агенты, маскирующие вкус, могут включать бикарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения включения циклодекстрина, адсорбаты или микрокапсулированные активные вещества и их комбинации. При желании обычный специалист в данной области техники может легко определить пригодные количества этих различных дополнительных вспомогательных веществ.

[61] На фиг. 5 представлена блок-схема в соответствии с некоторыми вариантами осуществления процесса смешивания для получения фармацевтических композиций, описанных в данном документе. На стадии 502 частицы API объединяют с одним или более материалами покрытия, и комбинация подвергается воздействию механической и/или тепловой энергии с получением упорядоченной смеси частиц API, содержащей дискретный слой одного или более материалов покрытия (т.е. частиц API, содержащих первый слой покрытия). Например, на фиг. 1A показана частица API, содержащая дискретный слой частиц материала покрытия.

[62] На стадии 504 механическую и/или термическую энергию можно прикладывать к частицам API с функциональным покрытием, содержащим первое покрытие, для деформации одного или более деформируемых компонентов материала покрытия на поверхности частицы API. В ходе данной стадии процесса могут образовываться частицы API, содержащие сплошную пленку, окружающую частицы API (т.е., частицы API с функциональным покрытием). Это показано на фиг. 1B, фиг. 1C и/или фиг. 3.

[63] На стадии 506 частицы API с функциональным покрытием объединяют с гидрофобным коллоидным диоксидом кремния с образованием частиц API с функциональным покрытием, содержащих по меньшей мере первое функциональное покрытие и второе защитное покрытие диоксидом кремния. В некоторых вариантах осуществления механическую и/или термическую энергию можно прикладывать к комбинации частиц API с функциональным покрытием и гидрофобного коллоидного диоксида кремния для обеспечения адгезии гидрофобного коллоидного диоксида кремния и/или частичного включения и/или включения в покрытие частиц API с функциональным покрытием. Например, на фиг. 4 показано изображение SEM частицы API 402, содержащей первое покрытие 404 и включенное покрытие диоксидом кремния 408.

[64] На стадии 508 частицы API, содержащие первое покрытие со вторым покрытием гидрофобным коллоидным диоксидом кремния, смешивают в суспензии для дозирования в предварительно отформованные формы. В некоторых вариантах осуществления суспензию можно дозировать в блистерные упаковки, диофилизировать для удаления растворителя и запаивать в блистерные упаковки для защиты. Данная суспензия и процесс дозирования подробно раскрыты в GB 1548022, US 4371516, US 4305502, GB 211423 и US 4758598, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[65] Эффективность гидрофобного защитного слоя, содержащего коллоидный диоксид кремния, может быть определена путем измерения размера частиц API с функциональным покрытием в фармацевтической суспензии с течением времени. Если гидрофобный коллоидный диоксид кремния эффективен для сохранения покрытия, с течением времени размер частиц API с функциональным покрытием может оставаться постоянным или уменьшаться очень незначительно. Если гидрофобный коллоидный диоксид кремния неэффективен, размер частиц API с функциональным покрытием с течением времени может уменьшаться более существенно. Размер частиц с функциональным покрытием может быть измерен с помощью лазерной дифракции, анализатора частиц, такого как Malvern Mastersizer, или любого другого пригодного инструмента для анализа мелких частиц.

[66] Эффективность гидрофобного защитного слоя, содержащего коллоидный диоксид кремния, также может быть определена путем проведения испытаний на растворение частиц API с функциональным покрытием. Если гидрофобный коллоидный диоксид кремния эффективен для сохранения покрытия, количество высвобождения (например, процент высвобождения) частиц API с функциональным покрытием с течением времени будет медленнее при испытании на растворение. В случае неэффективности коллоидного диоксида кремния, количество высвобождаемых частиц API с функциональным покрытием с течением времени будет больше. Количество высвобождаемых частиц с функциональным покрытием может быть измерено с помощью испытания на растворение, спектрофотометрического анализатора, такого как Pion MicroDISS Profiler, или любых других пригодных инструментов для проведения испытания на растворение.

[67] Пример 1. Гидрофобный коллоидный диоксид кремния применяли для покрытия частиц API с функциональным покрытием в соответствии с вариантами осуществления, описанными в данном документе. В частности, использованный гидрофобный коллоидный диоксид кремния представлял собой Aerosil R972 («Aerosil»). Были протестированы две различные концентрации Aerosil R972: 1,5% масс. и 1,0% масс. Размер частиц API с функциональным покрытием оценивали в течение 6-часового периода воздействия, в течение которого их подвергали перемешиванию с низким усилием сдвига.

[68] На Фиг. 6, 7 и 8 приведены оценки размера частиц d10, размера частиц d50 и размера частиц d90, соответственно, за период в 6 часов. В целом, размер частиц, выраженный через d10, означает, что 10 процентов частиц в данном объеме образца определяются ниже данного размера. Соответственно, размер частицы, выраженный через d50, означает, что 50 процентов частиц в данном количестве образца определяются ниже данного размера, а размер частицы, выраженный через d90, означает, что 90 процентов частиц в данном количестве образца определяются ниже данного размера.

[69] Как продемонстрировано на Фиг. 6, более высокая концентрация диоксида кремния (1,5% масс.) была более эффективной для сохранения исходного размера частиц и, таким образом, сохранения покрытия, по сравнению с меньшей концентрацией диоксида кремния (1,0% масс.). В частности, в течение 6-часового периода частицы API с функциональным покрытием, составляющие 1,5% масс. Aerosil, потеряли примерно 30% своего первоначального размера, тогда как частицы API с функциональным покрытием, содержащие 1,0% масс. Aerosil, потеряли примерно 80% своего первоначального размера частиц.

[70] Как продемонстрировано на Фиг. 7, опять же, более высокая концентрация диоксида кремния (1,5% масс. Aerosil) была более эффективной для сохранения исходного размера частиц API с функциональным покрытием, и, таким образом, сохранения функционального покрытия, по сравнению с меньшей концентрацией диоксида кремния (1,0% масс. Aerosil). В частности, в течение 6 часов функциональные частицы API с функциональным покрытием, составляющие 1,5% масс. Aerosil, потеряли почти 20% своего первоначального размера, тогда как частицы API с функциональным покрытием, содержащие 1,0% масс. Aerosil, потеряли примерно 45% их исходного размера частиц API с функциональным покрытием.

[71] Как продемонстрировано на Фиг. 8, опять же, более высокая концентрация диоксида кремния (1,5% масс. Aerosil) была более эффективной для сохранения исходного размера частиц API с функциональным покрытием, и, таким образом, сохранения функционального покрытия частиц API с функциональным покрытием, по сравнению с меньшей концентрацией диоксида кремния (1,0% масс. Aerosil). В частности, в течение 6-часового периода частицы API с функциональным покрытием, составляющие 1,5% масс. Aerosil, потеряли почти 15% своего первоначального размера, тогда как частицы API с функциональным покрытием, содержащие 1,0% масс. Aerosil, потеряли примерно 35% своего первоначального размера частиц.

[72] Кроме того, когда размер частиц API с функциональным покрытием уменьшался, появлялась отдельная популяция частиц, имеющих размер от 5 до 20 мкм, которая со временем увеличивалась. Полагают, что эти частицы представляют собой частицы недеформируемого покрывающего материала, включенные в деформированный сплошной покрывающий материал до эрозии покрытия из-за сил сдвига. Соответственно, по мере того, как покрытие разрушается и размер частиц API с функциональным покрытием увеличивается, размер популяции этих более мелких частиц увеличивается по мере того, как деформированный покрывающий материал, окружающий их, эрозируется, вызывая высвобождение данных недеформируемых частиц API с функциональным покрытием.

[73] В целом, по результатах этих испытаний можно предположить, что 1,5% аэросила, покрывающего функционально частицы API с покрытием, может увеличить «интервал обработки» приблизительно до 4 часов вместо 2-часового «интервала обработки», который существует без диоксида кремния. В течение первых четырех часов обработки в суспензии, содержащей второе наружное покрытие, содержащее 1,5% масс. Aerosil, функционально частицы API с покрытием проявляет незначительную эрозию покрытия, если таковая имеется.

[74] Пример 2. Гидрофобный коллоидный диоксид кремния применяли для покрытия частиц API с функциональным покрытием в соответствии с вариантами осуществления, описанными в данном документе. В частности, использованный гидрофобный коллоидный диоксид кремния представлял собой Aerosil R972 («Aerosil»). Были протестированы пять различных концентраций Aerosil R972: 0,0% масс., 1,5% масс., 2,5% масс., 5,0% масс. и 10,0% масс. Количество высвобождаемых частиц API с функциональным покрытием оценивали в испытании на растворение (то есть со средой растворения 0,01% SDS в фосфатном буфере с pH 7,2, температура среды 37°C и объем среды 10 мл (ибупрофен) 20мл (парацетамол)).

[75] На фиг. 9, 10 и 11 представлены оценки высвобождаемого количества, проведенные для частиц API с функциональным покрытием в течение 5 или 30 минут. В общем случае, результат растворения небольшого объема, выраженный в процентах его высвобождения, означает, что «x» процентов от веса добавленного материала растворилось в растворе.

[76] На Фиг. 9 приведены данные о высвобождении ибупрофена, покрытого карнаубским воском и различным количеством гидрофобного диоксида кремния. Как продемонстрировано на Фиг., более высокие концентрации диоксида кремния (до 10,0% масс.) были более эффективными для обеспечения более медленной скорости высвобождения при испытании на растворение и, таким образом, для сохранения покрытия по сравнению с меньшими концентрациями диоксида кремния. В частности, в течение 5-минутного периода испытания частицы API с функциональным покрытием (то есть ибупрофен, покрытый карнаубским воском), содержащие 10,0% масс. Aerosil, продемонстрировали 1,5% высвобождение через 5 минут, тогда как частицы API с функциональным покрытием, содержащие 0,0% масс. Aerosil, продемонстрировали 24,9% высвобождение. Частицы API с функциональным покрытием, содержащие промежуточные уровни Aerosil (т.е., 1.5% масс., 2,5% масс. и 5,0% масс.), продемонстрировали результаты растворения через 5 минут 12,1% высвобождение, 7,4% высвобождение и 2,3% высвобождение, соответственно.

[77] На Фиг. 10 приведены данные о высвобождении ибупрофена, покрытого воском Sasol (синтетическим) и различным количеством гидрофобного диоксида кремния. Как продемонстрировано также на Фиг. 10, более высокие концентрации диоксида кремния (до 10,0% масс.) были более эффективными для обеспечения более медленной скорости высвобождения при испытании на растворение и, таким образом, для сохранения покрытия по сравнению с меньшими концентрациями диоксида кремния. В частности, в течение 5-минутного периода испытания частицы API с функциональным покрытием (то есть ибупрофен, покрытый карнаубским воском), содержащие 10,0% масс. Aerosil, продемонстрировали 2,8% высвобождение через 5 минут, тогда как частицы API с функциональным покрытием, содержащие 0,0% масс. Aerosil, продемонстрировали 8,5% высвобождение. Частицы API с функциональным покрытием, содержащие промежуточные уровни Aerosil (т.е., 1,5% масс., 2,5% масс. и 5,0% масс.), продемонстрировали результаты растворения через 5 минут 4,3% высвобождение, 3,6% высвобождение и 2,4% высвобождение, соответственно.

[78] На фиг. 11 представлены данные о высвобождении парацетамола, покрытого карнаубским воском, и различных уровней гидрофобного диоксида кремния. Как и на фиг. 9 и 10, более высокие концентрации диоксида кремния (до 10,0% масс.) были более эффективны для обеспечения более низкой скорости высвобождения при испытании растворения и, таким образом, сохранения покрытия, чем более низкие концентрации диоксида кремния. В частности, в течение 30-минутного периода испытания частицы API с функциональным покрытием (то есть парацетамол, покрытый карнаубским воском), содержащие 10,0% масс. Aerosil, продемонстрировали 3,2% высвобождение через 30 минут, тогда как частицы API с функциональным покрытием, содержащие 0,0% масс. Aerosil, продемонстрировали 46,0% высвобождение. Частицы API с функциональным покрытием, содержащие промежуточные уровни Aerosil (т.е., 1,5% масс., 2,5% масс. и 5,0% масс.), продемонстрировали результаты растворения через 30 минут 17,1% высвобождение, 6,5% высвобождение и 4,2% высвобождение, соответственно.

[79] В целом, данные испытания демонстрируют, что покрытие частиц API с функциональным покрытием Aerosil (до 10% масс.) может повысить надежность покрытия для различных API и материалов покрытия. В ходе испытаний растворения частиц API с функциональным покрытием, содержащих второе внешнее защитное покрытие частиц Aerosil, демонстрировало меньшее разложение покрытия, чем частицы API с функциональным покрытием, которые не содержали второго наружного покрытия Aerosil. Кроме того, было обнаружено, что надежность частиц API с функциональным покрытием возрастает с увеличением содержания Aerosil (до 10% масс.).

[80] Если не указано иное, все термины в данной области, обозначения и другие технические и научные термины или терминология, применяемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области, к которой относится заявленный предмет настоящего изобретения. В некоторых случаях термины с общепринятыми значениями определены в данном документе для ясности и/или для удобства упоминания, и включение таких определений в настоящий документ не обязательно должно толковаться как представляющее существенное отличие от того, что обычно понимается в данной области.

[81] Ссылка на «около» в отношении значения или параметра в данном документе включает (и описывает) вариации, которые направлены на данное значение или параметр как таковые. Например, описание, относящееся к «около X» включает описание «X».

[82] Применяемые в данном документе формы единственного числа предназначены для включения также форм множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Также следует понимать, что применяемый в данном документе термин «и/или» относится к любым и всем возможным комбинациям одного или нескольких связанных перечисленных элементов и охватывает их. Кроме того, следует понимать, что термины «включает», «включающий», «содержит» и/или «содержащий», если они применяются в данном документе, определяют наличие заявленных признаков, целых чисел, стадий, операций, элементов, компонентов и/или единиц, но не исключают наличие или добавление одной или более других признаков, целых чисел, стадий, операций, элементов, компонентов, единиц и/или их групп.

[83] В данной заявке раскрыты несколько числовых диапазонов в тексте и на фигурах. Раскрытые числовые диапазоны по своей сути поддерживают любой диапазон или значение в раскрытых числовых диапазонах, включая конечные точки, даже несмотря на то, что точное ограничение диапазона не указано дословно в описании, поскольку данное раскрытие может применяться на практике во всех раскрытых числовых диапазонах.

[84] Вышеприведенное описание с целью объяснения было приведено со ссылкой на конкретные варианты осуществления Однако приведенные выше иллюстративные обсуждения не предназначены для того, чтобы быть исчерпывающими или ограничивать данное изобретение точными описанными формами С учетом изложенного выше возможны многие модификации и вариации. Варианты осуществления были выбраны и описаны для лучшего объяснения принципов приведенных методик их практического применения. Таким образом, другие специалисты в данной области техники могут наилучшим образом применять методики и различные варианты осуществления с различными модификациями, которые пригодны для конкретного предполагаемого применения.

[85] Хотя описание и примеры были полностью приведены выше со ссылкой на прилагаемые графические материалы, следует отметить, что различные изменения и модификации станут очевидными для специалистов в данной области техники. Следует понимать, что такие изменения и модификации включены в объем изобретения и примеры, определенные формулой изобретения.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, содержащей: покрытую частицу активного фармацевтического ингредиента (API); содержащую: первое покрытие, содержащее один или более деформированных компонентов, покрывающих частицу API, где один или более деформированных компонентов содержат 15-30 мас.% одного или более из карнаубского воска, канделильского воска или синтетического воска; второе покрытие, содержащее гидрофобный коллоидный диоксид кремния, частично включенное и/или включенное в первое покрытие; где частицы API с покрытием содержат 0,5-10 мас.% гидрофобного коллоидного диоксида кремния и диоксид кремния обеспечивает более медленный профиль растворения API по сравнению с API без диоксида кремния, также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему: объединение частиц API с частицами материала первого покрытия, причем материал первого покрытия содержит один или более деформируемых компонентов, при этом один или более деформированных компонентов содержат 15-30 мас.% одного или более из карнаубского воска, канделильского воска или синтетического воска; приложение механической и/или термической энергии к комбинации частиц API и частиц материала первого покрытия с образованием упорядоченной смеси частиц API, включающей дискретный слой частиц материала первого покрытия на поверхности частиц API; приложение механический и/или термический энергии к упорядоченной смеси частиц API и частиц материала первого покрытия для деформации одного или более деформируемых компонентов с образованием частиц API с покрытием, при этом частицы API с покрытием содержат сплошную пленку материала первого покрытия, окружающую каждую из частиц API; объединение частиц API с покрытием с частицами материала второго покрытия, содержащего гидрофобный коллоидный диоксид кремния; приложение механический и/или термический энергии к частицам API с покрытием с частицами материала второго покрытия для по меньшей мере частичного включения и/или включения материала второго покрытия в материал первого покрытия с образованием частиц API с покрытием, содержащих второе покрытие, где частицы API с покрытием содержат 0,5-10 мас.% гидрофобного коллоидного диоксида кремния, где диоксид кремния обеспечивает более медленный профиль растворения API по сравнению с API без диоксида кремния; и смешивание частиц API с покрытием, содержащих второе покрытие, в матричном растворе/суспензии с получением фармацевтической суспензии и фармацевтической композиции, полученной данным способом. Группа изобретений обеспечивает повышение текучести для функционально покрытых частиц API с целью облегчения последующей обработки и обеспечивает повышение прочности покрытия, о котором свидетельствует более медленный профиль растворения API с покрытием. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 пр., 13 ил.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

покрытую частицу активного фармацевтического ингредиента (API); содержащую:

первое покрытие, содержащее один или более деформированных компонентов, покрывающих частицу API, где один или более деформированных компонентов содержат 15-30 мас.% одного или более из карнаубского воска, канделильского воска или синтетического воска;

второе покрытие, содержащее гидрофобный коллоидный диоксид кремния, частично включенное и/или включенное в первое покрытие;

где частицы API с покрытием содержат 0,5-10 мас.% гидрофобного коллоидного диоксида кремния и диоксид кремния обеспечивает более медленный профиль растворения API по сравнению с API без диоксида кремния.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой первое покрытие составлено для маскировки вкуса частицы API.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, дополнительно содержащая матрицеобразующее вещество, где указанное матрицеобразующее вещество содержит одно или несколько из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой указанное матрицеобразующее вещество содержит полипептид.

5. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой матрицеобразующее вещество включает желатин.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, дополнительно содержащая структурообразующее вещество, где указанное структурообразующее вещество содержит одно или несколько из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой структурообразующее вещество включает маннит.

8. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:

объединение частиц API с частицами материала первого покрытия, причем материал первого покрытия содержит один или более деформируемых компонентов, при этом один или более деформированных компонентов содержат 15-30 мас.% одного или более из карнаубского воска, канделильского воска или синтетического воска;

приложение механической и/или термической энергии к комбинации частиц API и частиц материала первого покрытия с образованием упорядоченной смеси частиц API, включающей дискретный слой частиц материала первого покрытия на поверхности частиц API;

приложение механический и/или термический энергии к упорядоченной смеси частиц API и частиц материала первого покрытия для деформации одного или более деформируемых компонентов с образованием частиц API с покрытием, при этом частицы API с покрытием содержат сплошную пленку материала первого покрытия, окружающую каждую из частиц API;

объединение частиц API с покрытием с частицами материала второго покрытия, содержащего гидрофобный коллоидный диоксид кремния;

приложение механический и/или термический энергии к частицам API с покрытием с частицами материала второго покрытия для по меньшей мере частичного включения и/или включения материала второго покрытия в материал первого покрытия с образованием частиц API с покрытием, содержащих второе покрытие, где частицы API с покрытием содержат 0,5-10 мас.% гидрофобного коллоидного диоксида кремния, где диоксид кремния обеспечивает более медленный профиль растворения API по сравнению с API без диоксида кремния; и

смешивание частиц API с покрытием, содержащих второе покрытие, в матричном растворе/суспензии с получением фармацевтической суспензии.

9. Способ по п. 8, в котором материал первого покрытия составлен для маскировки вкуса частицы API.

10. Способ по п. 8 или 9, включающий дозирование суспензии в предварительно отформованные формы.

11. Способ по любому из пп. 8-10, в котором матричный раствор/суспензия содержит матрицеобразующее вещество и структурообразующее вещество.

12. Способ по п. 11, в котором указанное матрицеобразующее вещество включает одно или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика.

13. Способ по п. 12, в котором указанное матрицеобразующее вещество включает полипептид.

14. Способ по п. 12, в котором матрицеобразующее вещество включает желатин.

15. Способ по п. 11, в котором структурообразующее вещество включает одно или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина.

16. Способ по п. 15, в котором структурообразующее вещество включает маннит.

17. Фармацевтическая композиция, полученная способом по п. 8, содержащая:

частицы API с покрытием, содержащие:

частицу API;

первое покрытие, содержащие один или более деформированных компонентов, где один или более деформированных компонентов содержат 15-30 мас.% одного или более из карнаубского воска, канделильского воска или синтетического воска; и

второе покрытие, содержащее гидрофобный коллоидный диоксид кремния, частично включенное и/или включенное в первое покрытие,

причем покрытые частицы API содержат 0,5-10 мас.% гидрофобного коллоидного диоксида кремния и диоксид кремния обеспечивает более медленный профиль растворения API по сравнению с API без диоксида кремния.

18. Фармацевтическая композиция по п. 17, в которой первое покрытие составлено для маскировки вкуса частицы API.

19. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18, дополнительно содержащая матрицеобразующее вещество, где матрицеобразующее вещество содержит одно или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, в которой указанное матрицеобразующее вещество включает полипептид.

21. Фармацевтическая композиция по п. 19, в которой матрицеобразующее вещество включает желатин.

22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 17-21, дополнительно содержащая структурообразующее вещество, где структурообразующее вещество включает одно или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина.

23. Фармацевтическая композиция по п. 22, в которой структурообразующее вещество включает маннит.