МИНИМИЗАЦИЯ АГЛОМЕРАЦИИ ПОКРЫВАЮЩЕГО МАТЕРИАЛА ЧАСТИЦ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРИ ХРАНЕНИИ ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ ВРЕМЕНИ РАСПАДА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОДУКТОВ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/10 A61K31/167 A61K31/192 A61K47/44 A61K47/02 A61K47/26 A61K47/42 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США № 62/809 307, поданной 22 февраля 2019 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[2] Настоящее изобретение относится к способам нанесения покрытия на частицы активного фармацевтического ингредиента (API) и, в частности, к процессам, которые минимизируют избыток покрывающего материала для предотвращения агломерации покрытого материала в лиофилизированной лекарственной форме, распадающейся при пероральном приеме, во время хранения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[3] Фармацевтические композиции обычно включают как активный фармацевтический ингредиент, так и один или большее количество неактивных ингредиентов. Активный фармацевтический ингредиент (active pharmaceutical ingredient, API) является биологически активным и предназначен для непосредственного воздействия на симптомы, заболевания, нарушения и/или недомогания пациента. С другой стороны, неактивный ингредиент (ингредиенты) фармацевтической композиции является фармацевтически инертным и может применяться для различных целей, включая, помимо прочего, улучшение долгосрочной стабилизации, наполнение или разбавление твердого состава, облегчение абсорбции лекарственного препарата, изменение вязкости жидких составов, повышение растворимости и/или облегчение изготовления фармацевтической композиции.

[4] Кроме того, некоторые неактивные ингредиенты могут применяться для маскировки вкуса API. Известно, что многие API проявляют неприятные органолептические свойства, если они растворяются в полости рта, такие как горечь, ощущение жжения и онемение. Например, некоторые фармацевтические композиции для перорального приема разработаны для диспергирования во рту, чтобы обеспечить возможность приема без воды, и нацелены на педиатрических пациентов, гериатрических пациентов, пациентов-животных и/или других типов пациентов, у которых могут быть трудности с глотанием. Для этих типов фармацевтических композиций, принимаемых перорально, неактивный ингредиент может применяться для образования «функционального покрытия», маскирующего вкус API.

[5] Например, неактивный ингредиент может применяться для маскировки вкуса API путем влажного покрытия или сухого покрытия частицы API для создания функционального покрытия, окружающего частицы API, так что оно предотвращает высвобождение API во рту. При влажном покрытии частицы неактивные ингредиенты (полимер и добавки) растворяются или диспергируются в растворителе или воде с образованием суспензии или раствора. Затем эту суспензию или раствор можно распылить на поверхность частиц API с образованием пленки путем испарения растворителя или воды. Примеры технологий влажного покрытия частиц включают микрокапсулирование, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, распылительную сушку, дражирование и т.д. При сухом покрытии частиц (также называемом покрытием без растворителя), частицы API физически покрывают мелкими частицами неактивных ингредиентов (полимера и добавок) с образованием композитов частиц. Примеры сухого покрытия частиц включают нанесение покрытия из расплава, сверхкритическое покрытие, импактное покрытие, электростатическое покрытие. Частицы API, покрытые маскирующим вкус неактивным ингредиентом, могут обеспечить более приятные ощущения для пациента, испытывающего трудности с глотанием или имеющего чувствительность к вкусу, что в противном случае привело бы к негативным впечатлениям пациента и плохой приверженности к лечению.

[6] Например, в сухом способе смешивания без растворителя можно применять высокоэнергетические вибрации или акустический резонанс для смешивания API с неактивным ингредиентом(-ами). Кроме того, покрытие частицы API функциональным покрытием может временно задержать высвобождение API во рту пациента во время диспергирования фармацевтической композиции, но все же обеспечить высвобождение по меньшей мере 90% API, которые будут высвобождаться без покрытия, из API с функциональным покрытием за время, подходящее для абсорбции. Покрытие API маскирующим вкус неактивным ингредиентом обеспечивает контроль скорости растворения покрытой частицы API, так что основная часть API не высвобождается до тех пор, пока покрытая частица API не пройдет в желудок пациента.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[7] Предлагаются способы минимизации агломерации покрывающего материала для частиц API с покрытием, полученного посредством различных процессов смешивания. Частицы API, покрытые с использованием обычных процессов смешивания, часто подвергаются агломерации излишков покрывающего материала, особенно при хранении. Агломерация покрывающего материала может снизить стабильность фармацевтического продукта с течением времени. Например, время распада фармацевтического продукта может повышаться с течением времени, если он содержит агломерированный покрывающий материал. Повышенное время распада и/или пониженная скорость растворения подразумевают нестабильный фармацевтический продукт. Нестабильный фармацевтический продукт может привести к более короткому сроку хранения, чем это желательно. Соответственно, представленные варианты осуществления могут помочь минимизировать агломерацию покрывающего материала для частиц API с покрытием с целью улучшения стабильности фармацевтического продукта во время хранения и увеличить его срок годности.

[8] Например, описанные способы включают удаление избытка покрывающего материала с частиц API с покрытием, с целью минимизации возможности агломерации частиц покрывающего материала. В частности, предлагаемые способы включают просеивание частиц API с покрытием таким образом, чтобы конечный фармацевтический продукт был надлежащим образом окружен сухой матрицей, минимизируя любую агломерацию частиц покрывающего материала при хранении. Описанные фармацевтические композиции обеспечивают время распада и скорость растворения, которые остаются относительно стабильными с течением времени.

[9] В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, при этом фармацевтическая композиция содержит: 65-85% масс. частиц API; 15-30% масс. покрывающего материала, покрывающего частицы API; и 3-15% масс. матрицы, окружающей частицы API с покрытием, причем фармацевтическая композиция имеет время распада менее 10 секунд в течение по меньшей мере шести месяцев при условиях хранения при по меньшей мере 25°C и по меньшей мере 60% относительной влажности. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал содержит первый покрывающий материал и второй покрывающий материал, а фармацевтическая композиция содержит 10-30% масс. первого покрывающего материала и 0,5-10% масс. второго покрывающего материала. В некоторых вариантах осуществления первый покрывающий материал включает воск. В некоторых вариантах осуществления второй покрывающий материал содержит диоксид кремния. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция имеет время распада менее 10 секунд в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения при по меньшей мере 30°C и по меньшей мере 65% относительной влажности. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция имеет время распада менее 10 секунд в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения при по меньшей мере 40°C и по меньшей мере 75% относительной влажности. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции частицы API содержат одно или более из противовоспалительных, анальгезирующих, антипсихотических, противорвотных, слабительных, противодиарейных, антигистаминных или антидепрессивных средств. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции покрывающий материал включает диоксид кремния в качестве одного или более из защитного средства или средства для повышения текучести. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции покрывающий материал включает воск. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции покрывающий материал включает один или более из карнаубского воска, кандеильского воска или синтетического воска. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции соотношение покрытия, применяемое для объединения частиц API с покрывающим материалом, включает 5-85% масс. покрывающего материала и 15-95% масс. частиц API без покрытия. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрица содержит матрицеобразующее вещество и структурообразующее вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрицеобразующее вещество включает один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрицеобразующее вещество включает полипептид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции полипептид включает желатин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции структурообразующее вещество включает одно или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции структурообразующее вещество включает маннит.

[10] В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция, при этом фармацевтическая композиция получена посредством процесса, включающего следующие стадии: покрытие частиц API первым с образованием частиц API с покрытием, причем покрывающий материал содержит один или более деформируемых компонентов; приложение механического напряжения к частицам API с покрытием для деформации одного или более деформируемых компонентов; покрытие частиц API с покрытием диоксидом кремния; приложение механического напряжения для включения диоксида кремния в частицы API с покрытием; просеивание частиц API с покрытием для удаления избытка покрывающих материалов, причем избыток покрывающих материалов включает покрывающие материалы, не связанные с покрытой частицей API; смешивание частиц API с покрытием в матричном растворе/суспензии с получением фармацевтической суспензии; и дозирование фармацевтической суспензии в форму, причем фармацевтическая композиция имеет время распада менее 10 секунд в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения при по меньшей мере 25°C и по меньшей мере 60% относительной влажности. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции соотношение дозирования, применяемое для объединения частиц API с покрытием с матричным раствором/суспензией, включает 5-60% масс. частиц API с покрытием к 40-95% масс. матричного раствора/суспензии. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции соотношение покрытия, применяемое для объединения частиц API с покрывающим материалом, включает 5-85% масс. покрывающего материала и 15-95% масс. частиц API без покрытия. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция предусматривает замораживание дозированной суспензии при отрицательных температурах и лиофилизацию с получением лиофилизированной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция имеет время распада менее 10 секунд в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения при по меньшей мере 30°C и по меньшей мере 65% относительной влажности. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция имеет время распада менее 10 секунд в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения при по меньшей мере 40°C и по меньшей мере 75% относительной влажности. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция содержит 65-85% масс. частиц API. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция содержит 15-30% масс. покрывающего материала. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции фармацевтическая композиция содержит 3-15% масс. матрицы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции способ, применяемый для получения фармацевтической композиции, включает просеивание частиц API без покрытия. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции просеивание частиц API с покрытием включает пропускание частиц API с покрытием через устройство, включающее два или более сита. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции просеивание частиц API с покрытием включает просеивание частиц API с покрытием до среднего размера частиц 75 мкм или более. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции просеивание частиц API с покрытием включает просеивание частиц API с покрытием до среднего размера частиц 200 мкм или менее. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции частицы API содержат одно или более из противовоспалительных, анальгезирующих, антипсихотических, противорвотных, слабительных, противодиарейных, антигистаминных или антидепрессивных средств. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции покрывающий материал включает диоксид кремния в качестве одного или более из защитного покрытия или средства для повышения текучести. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции один или более деформируемых компонентов покрывающего материала включает воск. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции воск включает один или более из карнаубского воска, канделильского воска или синтетического воска. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрица содержит матрицеобразующее вещество и структурообразующее вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрицеобразующее вещество включает один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции матрицеобразующее вещество включает полипептид. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции полипептид включает желатин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции структурообразующее вещество включает одно или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления фармацевтической композиции структурообразующее вещество включает маннит.

[11] В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения пациента, при этом способ включает введение пациенту терапевтического количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления способа пациент является человеком.

[12] В некоторых вариантах осуществления представлен способ получения фармацевтической композиции, при этом способ включает следующее: покрытие частиц API первым покрывающим материалом с образованием частиц API с покрытием, причем покрывающий материал содержит один или более деформируемых компонентов; приложение механического напряжения к частицам API с покрытием для деформации одного или более деформируемых компонентов покрывающего материала с образованием слоя сплошной пленки на поверхности частиц API; покрытие частиц API с покрытием диоксидом кремния с образованием второго покрытия посредством приложения механического напряжения для частичного включения или включения диоксида кремния в деформируемое покрытие; просеивание частиц API с покрытием для удаления избытка покрывающих материалов; смешивание частиц API с покрытием в матричном растворе/суспензии с получением фармацевтической суспензии; и дозирование фармацевтической суспензии в форму. В некоторых вариантах осуществления способа соотношение дозирования, применяемое для объединения частиц API с покрытием с матричным раствором/суспензией, включает 5-60% масс. частиц API с покрытием к 40-95% масс. матричного раствора/суспензии. В некоторых вариантах осуществления способа соотношение покрытия, применяемое для объединения частиц API с покрывающим материалом, включает 5-85% масс. покрывающего материала и 15-95% масс. частиц API без покрытия. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает замораживание дозированной суспензии при отрицательных температурах и лиофилизацию с получением лиофилизированной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления способ включает просеивание частиц API без покрытия. В некоторых вариантах осуществления способа просеивание частиц API с покрытием включает пропускание частиц API с покрытием через устройство, включающее два или более сита. В некоторых вариантах осуществления способа просеивание частиц API с покрытием включает просеивание частиц API с покрытием до среднего размера частиц 75 мкм или более. В некоторых вариантах осуществления способа просеивание частиц API с покрытием включает просеивание частиц API с покрытием до среднего размера частиц 200 мкм или менее. В некоторых вариантах осуществления способа частицы API содержит одно или более из противовоспалительных, анальгезирующих, антипсихотических, противорвотных, слабительных, противодиарейных, антигистаминных или антидепрессивных средств. В некоторых вариантах осуществления способа покрывающий материал включает диоксид кремния в качестве одного или более из защитного покрытия или средства для повышения текучести. В некоторых вариантах осуществления способа один или более деформируемых компонентов покрывающего материала включает воск.

[13] В некоторых вариантах осуществления способа воск включает один или более из карнаубского воска, канделильского воска или синтетического воска. В некоторых вариантах осуществления способа матрица содержит матрицеобразующее вещество и структурообразующее вещество. В некоторых вариантах осуществления способа матрицеобразующее вещество содержит один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика. В некоторых вариантах осуществления способа матрицеобразующее вещество включает полипептид. В некоторых вариантах осуществления способа полипептид включает желатин. В некоторых вариантах осуществления способа структурообразующее вещество включает одно или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления способа структурообразующее вещество включает маннит.

Краткое описание графических материалов

[14] Варианты осуществления настоящего изобретения далее будут описаны только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые графические материалы на которых:

[15] Фиг.1A демонстрирует частицу API, покрытую частицами деформируемого покрывающего материала (т.е. первый покрывающий слой) согласно некоторым вариантам осуществления;

[16] Фиг.1В демонстрирует частицу API, покрытую сплошным пленочным слоем из деформируемого покрывающего материала (т.е. первый покрывающий слой) согласно некоторым вариантам осуществления;

[17] Фиг. 1С демонстрирует частицу API, покрытую сплошным пленочным слоем из деформируемого покрывающего материала (т.е. первый покрывающий слой) с частицами диоксида кремния (т.е. второй покрывающий слой), частично включенными и/или включенными в поверхность первого покрывающего слоя согласно некоторым вариантам осуществления;

[18] Фиг. 2 демонстрирует изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM), частицы API без покрытия согласно некоторым вариантам осуществления;

[19] Фиг. 3 демонстрирует изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM), частицы API без покрытия согласно некоторым вариантам осуществления;

[20] Фиг. 4 представляет собой блок-схему процесса смешивания для получения частиц API с покрытием в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; и

[21] На Фиг. 5A-5P представлена серия микрофотографий просеянного покрытого API для примеров 1-8.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[22] В данном документе описаны иллюстративные варианты осуществления способов минимизации и/или предупреждения агломерации покрывающего материала частиц API с покрытием. В частности, способы согласно некоторым вариантам осуществления включают удаление избытка частиц покрывающего материала для минимизации и/или предупреждения агломерации покрывающего материала в фармацевтическом продукте. В некоторых вариантах осуществления способы могут включать просеивание необработанных частиц API и/или частиц API с покрытием. В частности, предлагаемые способы могут включать просеивание частиц API и/или частиц API с покрытием для удаления любых нежелательных частиц, таких как избыток частиц покрывающего материала. Процессы просеивания в соответствии с описанными вариантами осуществления могут помочь предотвратить и/или минимизировать возможность агломерации покрывающего материала, которая может отрицательно повлиять на время распада и/или скорость растворения конечного продукта.

[23] Способы минимизации и/или предотвращения агломерации частиц покрывающего материала согласно вариантам осуществления, описанным в данном документе, могут применяться к процессам сухого смешения без растворителя для покрытия частиц API. Соответственно, предлагаемые способы описаны ниже в контексте одного или большего количества способов сухого смешивания без растворителя для нанесения покрытия на частицы API. Однако также могут быть применяться другие варианты способов нанесения покрытия/инкапсулирования. Например, можно применять сахарное покрытие, пленочное покрытие, другие варианты микрокапсулирования, компрессионное покрытие, другие варианты сухого покрытия, покрытия плавлением, покрытия погружением, покрытия ротационным штампом, электростатического покрытия и/или других пригодных типов покрытия.

[24] Обычно процесс смешивания без растворителя для покрытия частиц API включает смешивание покрывающих материалов с частицами API для получения частиц API с покрытием. Частицы API с покрытием затем подвергают механическому и/или термическому воздействию для деформации деформируемого покрывающего материала с получением сплошной пленки, окружающей частицы API. Затем частицы API с покрытием помещают в матричный раствор/суспензию с получением фармацевтической суспензии. Фармацевтическая суспензия, содержащая частицы API с покрытием, может быть дозирована в предварительно отформованные формы, такие как блистерные упаковки, и дополнительно обработана для получения фармацевтической композиции, подлежащей выдаче (например, лиофилизата, облатки, таблетки и т. д.).

[25] Тем не менее, при хранении конечного продукта любой избыток частиц покрывающего материала, не связанный с покрытой частицей API, может агломерировать. Количество и/или степень агломерации со временем может увеличиваться. Агломерация избытка покрывающего материала может увеличить время распада и/или снизить скорость растворения фармацевтического продукта и отрицательно повлиять на любые функциональные свойства покрывающего материала. Увеличенное время распада также может вызывать неприемлемые характеристики диспергирования и ощущения во рту in vivo.

[26] Соответственно, было обнаружено, что путем просеивания частиц API с покрытием избыток покрывающего материала можно удалить, минимизируя таким образом количество агломерации избытка покрывающего материала при хранении. Кроме того, некоторые варианты осуществления включают оптимизацию соотношения покрытия (соотношение количества покрывающих материалов к количеству API без покрытия) и оптимизацию соотношения дозирования (соотношение количества частиц API с покрытием к матричному раствору/суспензии, содержащей все другие неактивные ингредиенты), чем также можно минимизировать агломерацию частиц избытка покрывающего материала.

[27] Представленные в данном документе варианты осуществления могут быть применены к частицам API с покрытием, полученным посредством сухих способов без растворителей. Например, процессы в соответствии с некоторыми вариантами осуществления могут быть разработаны, в частности, для получения фармацевтических композиций, содержащих API с плохим вкусом, которые можно вводить педиатрическим пациентам, гериатрическим пациентам, пациентам-животным и/или другим типам пациентов, которые могут испытывать трудности при глотании или могут быть чувствительны к вкусу. В частности, множество API имеют неприятный вкус и/или эффект онемения, что может быть проблематичным для таких пациентов. Соответственно, некоторые процессы смешивания в соответствии с вариантами осуществления, описанными в данном документе, включают покрытие частиц API маскирующим вкус покрытием. Такие покрытия могут контролировать время распада и/или скорость растворения диспергируемой во рту фармацевтической композиции, так что высвобождение API при пероральном введении задерживается или значительно снижается в течение первых нескольких минут, когда он находится во рту, при этом удовлетворительное количество API высвобождается в течение 30 минут после приема внутрь после проглатывания. (Например, удовлетворительное количество API может составлять 90% от количества API, которое высвобождается без покрытия). Патент США № 9 107 851 (патент ’851) описывает пример сухого способа нанесения покрытия на фармацевтические ингредиенты без применения растворителей, который полностью включен в данный документ.

[28] Однако также могут быть применяться другие варианты способов нанесения покрытия/инкапсулирования. Например, можно применять сахарное покрытие, пленочное покрытие, другие варианты микрокапсулирования, компрессионное покрытие, другие варианты сухого покрытия, покрытия плавлением, покрытия погружением, покрытия ротационным штампом, электростатического покрытия и/или других пригодных типов покрытия.

[29] Кроме того, конкретные данные, представленные в настоящем документе, относятся ко времени распада. Однако время распада обратно пропорционально скорости растворения. Таким образом, данные по своей сути также предоставляют информацию о скоростях растворения. Время распада может быть измерено в соответствии со способами, изложенными в Фармакопее США (Disintegration 701). В некоторых вариантах осуществления время распада может составлять от 2-30 секунд до 5-20 секунд. В некоторых вариантах осуществления время распада может составлять менее 30 секунд, менее 25 секунд, менее 20 секунд, менее 15 секунд, менее 10 секунд или менее 5 секунд. В некоторых вариантах осуществления время распада может составлять более 2 секунд, более 5 секунд, более 10 секунд, более 15 секунд, более 20 секунд или более 25 секунд. Точно так же скорость растворения также может быть проверена в соответствии со способами, изложенными в Фармакопее США (Dissolution 711).

[30] На Фиг. 1A, 1B и 1C продемонстрированы различные фазы частицы API с покрытием согласно некоторым вариантам осуществления. В некоторых вариантах осуществления частицы API могут быть объединены с одним или большим количеством покрывающих материалов для получения частиц API с покрытием. Это покрытие может содержать материалы, включая водорастворимый и/или набухающий в воде материал и нерастворимый в воде материал (подробно описанный ниже).

[31] Например, на Фиг. 1A продемонстрирована частица API 102, окруженная частицами покрывающего материала 104. Для получения покрытой частицы API, продемонстрированной на Фиг. 1A, комбинированные частицы API (т.е. частица API 102 ) и один или большее количество покрывающих материалов (например, частицы покрывающего материала 104) могут подвергаться воздействию механической и/или тепловой энергии для получения упорядоченной смеси частиц API 102, содержащей дискретный слой частиц покрывающего материала 104, лежащих на поверхности частицы API 102 . Частица API 102 на Фиг. 1A продемонстрирована с одним слоем дискретных частиц покрывающего материала (ов). Однако частица API 102 может иметь два или большее количество дискретных слоев покрывающих частиц. Кроме того, на Фиг. 2 продемонстрировано SEM-изображение частицы API без покрытия.

[32] На Фиг. 1B продемонстрирована частица API 102, окруженная сплошным деформированным пленочным слоем 104. В частности, Фиг. 1B демонстрирует, что все частицы покрывающего материала 104 могут быть деформируемыми и могут деформироваться под действием механического напряжения и/или повышенной температуры. Таким образом, поскольку все покрывающие материалы обладают деформируемыми характеристиками, покрывающий материал 104 на Фиг.1B представляет собой относительно гладкий и сплошной покрывающий слой после воздействия механической и/или тепловой энергии. В некоторых вариантах осуществления частица 102 API может иметь два или большее количество относительно гладких и сплошных слоев покрытия. В данном контексте термин «сплошная пленка» может означать слой, окружающий частицу API, образованный в результате плавления/размягчения или иного разрушения одного или большего количества деформируемых компонентов отдельных частиц покрывающего материала, так что они составляют единственный сплошной слой, окружающий частицу API. Фиг. 3 также демонстрирует изображение, полученное с помощью SEM, покрытой частицы API согласно некоторым вариантам осуществления;

[33] В некоторых вариантах реализации один или большее количество покрывающих материалов могут быть не деформируемыми, но могут быть включены в деформируемый покрывающий слой. Таким образом, сплошная пленка может содержать твердые частицы недеформируемого материала, заключенные в деформированный покрывающий материал. На фиг. 1C показано, что сплошная пленка 104 может содержать твердые недеформируемые частицы 108 одного или более недеформируемых материалов, частично заключенных и/или заключенных в деформированный покрывающий материал сплошной пленки 104. Эта сплошная пленка 104 по Фиг. 1B или 1C может обеспечить покрытие (например, покрытие, которое маскирует вкус API) и замедленное высвобождение API. В некоторых вариантах осуществления частица 102 API может иметь два или большее количество сплошных покрывающих слоев, частично включенных и/или включенных с частицами недеформируемого покрывающего материала. Фиг. 3 также демонстрирует изображение API с функциональным покрытием, полученное с помощью SEM, согласно некоторым вариантам осуществления.

[34] В данном контексте термины «деформируемый», «деформируемые компоненты», «деформируемые компоненты покрывающего материала» и другие связанные термины относятся к одному или большему количеству компонентов водорастворимых, набухающих в воде и/или нерастворимых в воде материалов, которые могут разрушаться при механическом воздействии и/или повышенной температуре.

[35] Частицы API 102 частиц API с покрытием могут представлять собой любые из множества API. На фиг. 2 показано изображение SEM непокрытой частицы API в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. В контексте данного документа «активный фармацевтический ингредиент» или «API» относится к лекарственному препарату, который можно применять в диагностике, излечении, облегчении, лечении или предупреждении заболевания. Любой API можно применять в целях настоящего раскрытия. Подходящие API включают без ограничения следующие: анальгезирующие и противовоспалительные средства, антациды, противоглистные средства, противоаритмические средства, антибактериальные средства, антикоагулянты, антидепрессивные средства, противодиабетические средства, противодиарейные средства, противоэпилептические средства, противогрибковые средства, противоподагрические средства, антигипертензивные средства, противомалярийные средства, противомигренозные средства, антимускариновые средства, противоопухолевые средства и иммуносупрессанты, противопротозойные средства, антипсихотические средства, противорвотные средства, противоревматические средства, антитиреоидные средства, противовирусные препараты, анксиолитики, вспомогательные средства, седативные, снотворные и нейролептические средства, бета-адреноблокаторы, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, средства от кашля, цитотоксические средства, противоотечные средства, диуретики, ферменты, противопаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых рецепторов, слабительные средства, липидорегулирующие средства, местные анестетики, нервно-мышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, питательные средства, опиоидные анальгезирующие средства, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные препараты, слабительные, половые гормоны и противозачаточные средства, спермициды и стимуляторы; и их комбинации. Список конкретных примеров данных API можно найти в патенте США №6 709 669, который включен в настоящий документ посредством ссылки. Если API присутствует в фармацевтическом составе, он присутствует в количестве, необходимом для проявления необходимого физиологического эффекта, установленного клиническими исследованиями. Специалист в данной области может легко определить подходящее количество API для включения в лекарственную форму, полученную в соответствии с настоящим раскрытием.

[36] В некоторых вариантах осуществления частицы API с покрытием или фармацевтических композиций могут содержать от 30,0 до 90,0% масс. API. В некоторых вариантах осуществления частицы API с покрытием или фармацевтические композиции могут содержать от 40,0 до 85,0% масс., от 50,0 до 80,0% масс. или от 70,0 до 80,0% масс. API. В некоторых вариантах осуществления частицы API с покрытием или фармацевтические композиции могут содержать более 40,0% масс., более 50,0% масс., более 60,0% масс., более 65% масс., более 70,0% масс., более 75,0% масс., более 80,0% масс. или более 85,0% масс. API. В некоторых вариантах осуществления частицы API с покрытием или фармацевтические композиции могут содержать менее 90,0% масс., менее 85,0% масс., менее 80,0% масс., менее 75,0% масс., менее 70,0% масс., менее 60,0% масс., менее 50,0% масс.или менее 40,0% масс.API.

[37] В некоторых вариантах осуществления неочищенные частицы API могут быть просеяны до процесса нанесения покрытия для достижения более узкого диапазона размеров частиц. Например, необработанные частицы API можно просеивать для удаления частиц большего размера и/или для удаления частиц меньшего размера. В некоторых вариантах осуществления для удаления определенных частиц можно применять более одной ячейки. Например, просеивающее устройство может содержать серию из двух или большего количества ячеек для удаления частиц определенного размера в соответствии с размером ячеек. Сито может включать в себя систему вакуумного переноса для транспортировки частиц через ряд ячеек устройства. Кроме того, в просеивающее устройство могут быть встроены ультразвуковые датчики для улучшения потока материала и сведения к минимуму засорения ячейки во время обработки.

[38] В некоторых вариантах осуществления необработанные частицы API можно просеять, используя для этого размер ячеек от 30 мкм до 500 мкм, от 50 мкм до 450 мкм, от 100 мкм до 400 мкм, от 150 мкм до 350 мкм или от 200 мкм до 300 мкм. В некоторых вариантах осуществления необработанные частицы API можно просеять, используя для этого размер ячеек менее 500 мкм, менее 450 мкм, менее 400 мкм, менее 350 мкм, менее 300 мкм, менее 250 мкм, менее 200 мкм, менее 150 мкм или менее 100 мкм. В некоторых вариантах осуществления необработанные частицы API можно просеять, используя для этого размер ячеек более 30 мкм, более 50 мкм, более 100 мкм, более 150 мкм, более 200 мкм, более 250 мкм, более 300 мкм, более 350 мкм или более 400 мкм.

[39] Покрытие 104, окружающее частицу 102 API, может содержать материалы, включая водорастворимый и/или набухающий в воде материал и нерастворимый в воде материал. В некоторых вариантах осуществления данное покрытие может покрывать частицу API непосредственно, или оно может покрывать частицу API, уже содержащую одно или более покрытий. В некоторых вариантах осуществления отношение покрывающего материала к частицам API можно оптимизировать для минимизации избытка покрывающего материала. Например, покрывающий материал может содержать 5-85% масс., 10-50%, 15-30% API и смеси покрывающего материала или конечной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал может составлять менее 85%, менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45%, менее 40%, менее 35%, менее 30%, менее 25%, менее 20%, менее 15% или менее 10% API и смеси покрывающего материала или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал может составлять более 5%, более 10%, более 15%, более 20%, более 25%, более 30%, более 35%, более 40%, более 45%, более 50%, более 55%, более 60%, более 65%, более 70% или более 75% API и смеси покрывающего материала или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание покрывающего материала может включать два или большее количество слоев покрывающего материала.

[40] Набухающий в воде материал покрывающего материала может представлять собой частицу, имеющую средний размер частиц от около 0,5 мкм до около 20 мкм или от около 1 мкм до около 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления набухающий в воде материал может быть приблизительно в десять раз меньше, чем материал API, чтобы обеспечить упорядоченное смешивание и покрытие. Набухающий в воде материал может набухать при абсорбции воды, так что диаметр набухающих в воде частиц увеличивается по меньшей мере на около 120-600%. Покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать от 0 до 8% масс. или от 0,1 до 0,9% масс. набухающих в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция может содержать от 0,5 до 6,0% масс., от 1,0 до 4,0% масс., от 1,5 до 3,5% масс. или от 2,0 до 3,0% масс. набухающих в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать менее 8,0% масс., менее 6,0% масс., менее 4,0% масс., менее 2,0% масс., менее 1,0% масс. или менее 0,5% масс. набухающих в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 2,0% масс., более 3,0% масс., более 5,0% масс. или более 6,0% масс. набухающих в воде материалов. Набухающий в воде материал покрывающего материала может деформироваться под действием механического напряжения и/или повышенной температуры (подробно описано ниже). Набухающий в воде материал может представлять собой один или большее количество из следующих веществ: кросповидон, кроскармеллоза, натрийгликолят крахмала или любой другой пригодный разрыхлитель, применяемый в фармацевтической промышленности в качестве добавки или смеси, приготовленной для таблетирования.

[41] Водорастворимый материал покрывающего материала может также представлять собой частицу, имеющую средний размер частиц от около 0,5 мкм до около 20 мкм или от около 1 мкм до около 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления водорастворимый материал может быть приблизительно в десять раз меньше, чем материал API, чтобы обеспечить упорядоченное смешивание и покрытие. Водорастворимый материал может иметь растворимость в воде по меньшей мере около 50 мг/мл в воде при нейтральном pH и при 20 °C. Кроме того, водорастворимый материал может иметь характерную скорость растворения около 3-60 мкг/м²с. Водорастворимый материал покрывающего материала может деформироваться под действием механической энергии и/или тепловой энергии. Покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать от 0 до 35% масс. водорастворимых материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция может содержать от 0,5 до 25% масс., от 1,0 до 15% масс., от 1,5 до 10% масс. или от 2,0 до 3,0% масс. водорастворимых материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать менее 35% масс., менее 30% масс., менее 25% масс., менее 20% масс., менее 15% масс., менее 10% масс., менее 5,0% % масс., менее 4,5% масс., менее 4,0% масс., менее 3,5% масс., менее 3,0% масс., менее 2,5% масс., менее 2,0% масс., менее 1,5% масс., менее 1,0% масс. или менее 0,5% масс. водорастворимых материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 1,5% масс., более 2,0% масс., более 2,5% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 5,0% масс., более 8,0% масс., более 10% масс., более 15% масс., более 20% масс., более 25% масс. или более 30% масс. водорастворимых материалов. Водорастворимый материал может представлять собой один или большее количество из следующих веществ: сахароза, маннит, сорбит, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, лактоза, поли(этиленоксид) и любые другие пригодные микронизируемые материалы или полиолы.

[42] В дополнение к характерной скорости растворения 3-60 мкг/м²с, описанной выше, в предлагаемых способах существует возможность применять водорастворимые и/или набухающие в воде материалы, имеющие также более высокую характерную скорость растворения, составляющую около 60-300 мкг/м²с Однако частицы API с покрывающими материалами, имеющими более высокую характерную скорость растворения, должен быть покрыт сухим гидрофобным диоксидом кремния. Сухое покрытие частиц API, если оно содержит водорастворимые и/или набухающие в воде материалы, имеющие более высокие характерные скорости растворения, может увеличить время распада API, так что будет невозможно эффективно маскировать вкус API. Соответственно, сухое покрытие частиц API диоксидом кремния в качестве второго покрывающего материала для замедления скорости растворения может улучшить свойства покрытия, маскирующие вкус in vivo. Покрытый API может содержать от 0,5 до 35% масс. диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления покрытый ибупрофен или финальная фармацевтическая композиция могут содержать от 0,5 до 20% масс., от 0,5 до 10% масс. или от 0,5 до 5% масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления покрытый ибупрофен или финальная фармацевтическая композиция могут содержать более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 1,5% масс., более 2,0% масс., более 2,5% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 5,0% масс., более 10% масс., более 15% масс., более 20% масс., более 25% масс. или более 30% масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления покрытый ибупрофен или финальная фармацевтическая композиция могут содержать менее 35% масс., менее 25% масс., менее 15% масс., менее 10% масс., менее 5,0% % масс., менее 4,0% масс., менее 3,5% масс., менее 3,0% масс., менее 2,5% масс., менее 2,0% масс., менее 1,5% масс. или менее 1,0% масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. Примеры диоксида кремния, который можно применять, включают без ограничения диоксид кремния Aerosil R972 (Degussa), диоксид кремния CAB-O-SIL EH-5 (Cabot), диоксид кремния OX-50 (Degussa), COSM055 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Япония)), гидрофильный диоксид кремния P-500 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Япония)), и диоксид кремния TS5 (Cabot). Кроме того, пригодные устройства, которые можно применять для сушки диоксида кремния, включают, помимо прочего, Comil (U3 Quadro Comil, Quadro, Пенсильвания, США), LabRAM (Resodyne, Миннесота, США), устройство для нанесения покрытия с магнитным усилением (MAIC, Aveka, Миннесота, США) и струйную мельницу (Fluid Energy Mill, FEM, Qualification Micronizer of Sturtevant Massachusetts, США).

[43] Нерастворимый в воде материал покрывающих материалов может также представлять собой частицу, имеющую средний размер частиц меньше, чем у API. Например, нерастворимые в воде материалы могут иметь средний размер частиц от около 1 до 20 мкм, от около 1 до 12 мкм, от около 2 до 10 мкм, от около 5 до 12 мкм или от около 5 до 6 мкм. В некоторых вариантах осуществления нерастворимый в воде материал может быть приблизительно в десять раз меньше, чем материал API, чтобы обеспечить упорядоченное смешивание и покрытие. Нерастворимый в воде материал покрывающего материала может деформироваться под действием механического напряжения и/или повышенной температуры. Покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать от 5 до 70% масс., от 10 до 60% масс., от 10 до 50% масс., от 10 до 40% масс., от 10 до 35% масс. или от 15 до 30% масс. нерастворимых в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать более 5% масс., более 10% масс., более 15% масс., более 20% масс., более 25% масс., более 30% масс., более 35% масс. или более 40% масс. нерастворимых в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать менее 70% масс., менее 60% масс., менее 50% масс., менее 45% масс., менее 40% масс., менее 35% масс. или менее 30% масс. нерастворимых в воде материалов. Примеры пригодных нерастворимых в воде материалов включают, помимо прочего, этилцеллюлозу, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, карнаубский воск, канделильский воск, касторовый воск, полиамидный воск и/или синтетический воск.

[44] В некоторых вариантах осуществления механическая и/или тепловая энергия может применяться для деформации одного или большего количества из следующих веществ: нерастворимые в воде материалы, набухающие в воде материалы и/или нерастворимые в воде материалы. Например, к частицам API с функциональным покрытием можно приложить механическое напряжение, используя акустический смеситель PharmaRAM II, смеситель RAM 5 Pharma или смеситель RAM 55 Pharma (Resodyn Mixers). Частицы API с покрытием могут подвергаться воздействию вплоть до 100-кратной силы тяжести (ускорение 100G) во время этого процесса акустического перемешивания. Эти высокие силы вызывают столкновения частиц с частицами, что генерирует энергию в виде тепла, которое можно применять для деформации одного или большего количества из следующих веществ: нерастворимые в воде материалы, набухающие в воде материалы и/или нерастворимые в воде материалы на API.

[45] Смешивание деформируемого покрывающего материала с частицами API на данной стадии обеспечивает частицы API, окруженные или покрытые частицами покрывающего материала, как показано на фиг. 1A. На фиг. 1A показана частица API 102, покрытая отдельными частицами покрывающего материала 104 для создания покрытой частицы API. В некоторых вариантах осуществления покрытый API может быть дополнительно покрыт вторым непокрывающим материалом, как показано на фиг. 1C. На фиг. 1C показана частица API 102, покрытая слоем деформируемого покрывающего материала 104 и частично заключенная и заключенная в частицы второго покрывающего материала 108.

[46] Однако описанный выше процесс нанесения покрытия может также привести к образованию «рыхлых» или «свободных» частиц покрывающего материала. Фиг. 2 представляет собой SEM-изображение частицы API без покрытия. Фиг. 3 представляет собой SEM-изображение покрытой частицы API 312. Тем не менее,«рыхлые» или «свободные» частицы 314 покрывающего материала не связаны с покрытыми частицами API 312.

[47] После покрытия частиц API покрывающим материалом с получением частиц API с покрытием покрытые частицы API можно просеивать для удаления избытка покрывающего материала и остаточных мелких частиц API, непокрытых, частично покрытых или покрытых. Избыток покрывающего материала может включать любые частицы покрывающего материала, не связанные с покрытой частицей API. При хранении конечной фармацевтической композиции (т.е. продукта) любой избыток покрывающего материала может агломерировать. Например, можно осуществить слияние избыточных частиц покрытия и частицами покрытия, которые уже связаны с частицей API, тем самым предотвращая проникновение среды, которая в противном случае способствовала бы распаду единицы или таблетки или растворению покрытой частицы API. Соответственно, агломерация избытка покрывающего материала может вызвать увеличение времени распада и/или снижение скорости растворения при введении.

[48] Тем не менее было определено, что способы просеивания избыточного покрывающего материала из покрытой частицы API могут минимизировать агломерацию покрывающего материала и поддерживать исходное время распада и/или скорость растворения конечного продукта. Процесс просеивания может быть периодическим или непрерывным. Кроме того, данный процесс просеивания можно выполнять в дополнение или вместо процесса просеивания, выполняемого для необработанных частиц API, описанных выше. В некоторых вариантах осуществления параметры процесса просеивания могут быть разными для необработанных частиц API без покрытия и частиц API с покрытием.

[49] В некоторых вариантах осуществления частицы API с покрытием можно просеивать для удаления частиц покрывающего материала, средний размер которых меньше желаемого среднего размера частиц покрытого API. В некоторых вариантах осуществления для удаления определенных частиц можно применять более одной ячейки. Например, просеивающее устройство может содержать серию из двух или большего количества ячеек для удаления частиц определенного размера в соответствии с размером ячеек. Сито может включать в себя систему вакуумного переноса для транспортировки частиц через ряд ячеек устройства. Кроме того, в просеивающее устройство могут быть встроены ультразвуковые датчики для улучшения потока материала и сведения к минимуму засорения ячейки во время обработки. Может быть добавлен агент для повышения текучести (например, диоксид кремния) с целью обеспечения движения через сито. Например, покрывающий материал, применяемый для покрытия частиц API, может содержать агент для повышения текучести. И наоборот, необработанные частицы API могут не быть когезивным и не требовать добавления вспомогательного средства во время просеивания. Процесс просеивания может быть периодическим или непрерывным.

[50] В некоторых вариантах осуществления необработанные частицы API можно просеять, используя для этого размер ячеек от 30 мкм до 500 мкм, от 50 мкм до 450 мкм, от 100 мкм до 400 мкм, от 150 мкм до 350 мкм или от 200 мкм до 300 мкм. В некоторых вариантах осуществления необработанные частицы API можно просеять, используя для этого размер ячеек менее 500 мкм, менее 450 мкм, менее 400 мкм, менее 350 мкм, менее 300 мкм, менее 250 мкм, менее 200 мкм, менее 150 мкм или менее 100 мкм. В некоторых вариантах осуществления необработанные частицы API можно просеять, используя для этого размер ячеек более 30 мкм, более 50 мкм, более 100 мкм, более 150 мкм, более 200 мкм, более 250 мкм, более 300 мкм, более 350 мкм или более 400 мкм.

[51] После просеивания частицы API с покрытием можно смешивать с матричным раствором/суспензией с получением фармацевтической суспензии и дозированы по весу в ячейки предварительно сформированных блистерных упаковок с образованием аликвот фармацевтической суспензии. После дозирования блистерные упаковки с аликвотами фармацевтической суспензии замораживают при отрицательных температурах. Замороженные аликвоты фармацевтической суспензии сохраняют замороженными до тех пор, пока они не будут готовы к сублимационной сушке, во время которой удаляется растворитель фармацевтической суспензии с образованием фармацевтической композиции.

[52] Матричный раствор/суспензия может включать в себя матрицеобразующее вещество, структурообразующее вещество и растворитель. Например, матрицеобразующее вещество может включать любой водорастворимый или диспергируемый в воде материал, который фармакологически приемлем или инертен по отношению к частицам API с функциональным покрытием. В некоторых вариантах осуществления матрицеобразующее вещество может представлять собой полипептид, такой как желатин. Желатин может быть по меньшей мере частично гидролизован (путем нагревания в воде). Другие пригодные материалы для формирования матрицы включают, помимо прочего, полисахариды, такие как гидролизованный декстран, декстрин и альгинаты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и/или гуммиарабик. В некоторых вариантах осуществления количество матрицы в финальной фармацевтической композиции (например, таблетке, распадающейся при пероральном введении) может составлять 1-30% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицы может быть менее 30% масс., менее 25% масс., менее 20% масс., менее 15% масс., менее 10% масс., менее 5% масс. или менее 3% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицы может быть более 1% масс., более 3% масс., более 5% масс., более 10% масс., более 15% масс., более 20% масс. или более 25% масс.

[53] В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять от около 0,1 до 10% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять от 1,0 до 8,0% масс. или от 2,0 до 5,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 2,0% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 4,5% масс., более 5,0% масс. или более 8,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять менее 10% масс., менее 8,0% масс., менее 6,0% масс., менее 5,0% масс., менее 4,0% масс., менее 3,0% масс., менее 2,5% масс., менее 2,0% масс., менее 1,5% масс. или менее 1,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять около 3-15% масс., около 4-10% масс. или около 4-7% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 2,0% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 5,0% масс., более 6,0% масс., более 7,0% масс., более 8,0% масс., более 9,0% масс., более 10,0% масс., более 11,0% масс., более 12,0% масс., более 13,0% масс. или более 14,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять менее 15% масс., менее 14,0% масс., менее 13,0% масс., менее 12,0% масс., менее 10,0% масс. , менее 9,0% % масс., менее 8% масс., менее 7% масс., менее 6% масс., менее 5% масс. или менее 4,0% масс.

[54] Структурообразующее вещество или объемообразующий агент матричного раствора/суспензии может включать сахар. Например, пригодные структурообразующие вещества включают, помимо прочего, маннит, декстрозу, лактозу, галактозу, глицин, циклодекстрин или их комбинации. Структурообразующее вещество можно применять при сублимационной сушке в качестве объемообразующего агента, поскольку он кристаллизуется для обеспечения структурной прочности сублимированной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии может составлять от около 0,1 до 10% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять от 1,0 до 8,0% масс.% или от 2,0 до 5,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 2,0% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 4,5% масс., более 5,0% масс. или более 8,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять менее 10% масс., менее 8,0% масс., менее 6,0% масс., менее 5,0% масс., менее 4,0% масс., менее 3,0% масс., менее 2,5% масс., менее 2,0% масс., менее 1,5% масс. или менее 1,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять около 3-15% масс., около 4-10% масс. или около 4-7% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять более 0,1% масс., более 0,5% масс., более 1,0% масс., более 2,0% масс., более 3,0% масс., более 4,0% масс., более 5,0% масс., более 6,0% масс., более 7,0% масс., более 8,0% масс., более 9,0% масс., более 10,0% масс., более 11,0% масс., более 12,0% масс., более 13,0% масс. или более 14,0% масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять менее 15% масс., менее 14,0% масс., менее 13,0% масс., менее 12,0% масс., менее 10,0% масс., менее 9,0% % масс., менее 8% масс., менее 7% масс., менее 6% масс., менее 5% масс. или менее 4,0% масс.

[55] Растворителем матричного раствора/суспензии и фармацевтической суспензии может быть вода, но суспензионный раствор также может включать сорастворитель. В некоторых вариантах осуществления растворителем может быть этанол, спирт, изопропанол, другие низшие алканолы, вода (например, очищенная вода) или их комбинации. Например, пригодный растворитель и/или сорастворитель может представлять собой спирт, такой как трет-бутиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления остаток фармацевтической суспензии представляет собой растворитель (т.е. Q.S. 100%).

[56] Матричный раствор/суспензия и фармацевтическая суспензия могут также содержать дополнительные фармацевтически приемлемые агенты или вспомогательные вещества. Такие дополнительные фармацевтически приемлемые агенты или вспомогательные вещества включают, без ограничения, сахара, неорганические соли, такие как хлорид натрия и силикаты алюминия, модифицированные крахмалы, консерванты, антиоксиданты, усилители вязкости, красители, ароматизаторы, модификаторы pH, подсластители, агенты, маскирующие вкус, и их комбинации. Пригодные красители могут включать красные, черные и желтые оксиды железа и красители FD&C, такие как FD&C Blue № 2 и FD&C Red № 40, а также их комбинации. Пригодные ароматизаторы могут включать ароматизаторы мяты, малины, лакрицы, апельсина, лимона, грейпфрута, карамели, ванили, вишни и винограда, а также их комбинации. Пригодные модификаторы pH могут включать лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту, малеиновую кислоту, гидроксид натрия (например, 3% масс. раствор гидроксида натрия) и их комбинации. Пригодные подсластители могут включать аспартам, ацесульфам К и тауматин, а также их комбинации. Пригодные агенты, маскирующие вкус, могут включать бикарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения включения циклодекстрина, адсорбаты или микрокапсулированные активные вещества и их комбинации. При желании обычный специалист в данной области техники может легко определить пригодные количества этих различных дополнительных вспомогательных веществ.

[57] На фиг. 4 представлена блок-схема в соответствии с некоторыми вариантами осуществления процесса смешивания для получения фармацевтических композиций, описанных в данном документе. На стадии 402 частицы API объединяют с одним или более материалами покрытия, и комбинация подвергается воздействию механической и/или тепловой энергии с получением упорядоченной смеси частиц API, содержащей дискретный слой одного или более покрывающих материалов (т.е. частиц API, содержащих первый слой покрытия). Например, на фиг. 1A показана частица API, содержащая дискретный слой частиц покрывающего материала.

[58] На стадии 404 к частицам API с покрытием можно прилагать механическую и/или тепловую энергию для деформации одного или большего количества деформируемых компонентов покрывающего материала на поверхности частицы API. В ходе данной стадии процесса могут образовываться частицы API, содержащие сплошную пленку, окружающую частицы API. Это показано на фиг. 1B, фиг. 1C и/или фиг. 3.

[59] На стадии 406 частицы API с покрытием объединяют с диоксидом кремния с образованием частиц API с покрытием, содержащих по меньшей мере первое покрытие функционального покрывающего материала и второе покрытие диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления можно прикладывать механическую и/или тепловую энергию для обеспечения адгезии и/или включения частиц диоксида кремния в первый слой частиц API с покрытием.

[60] На стадии 408 частицы API с покрытием просеивают с удалением любого избытка покрывающих материалов, как подробно обсуждается выше. Например, на фиг. 3 показано изображение SEM покрытой частицы API 312 и избытка покрывающего материала 314.

[61] На стадии 410 просеянные частицы API с покрытием смешивают в матричном растворе/суспензии с получением фармацевтической суспензии для дозирования в предварительно отформованные формы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую суспензию можно дозировать в блистерные упаковки, лиофилизировать с удалением растворителя с получением фармацевтических композиций и упаковывать в блистерные упаковки для защиты. Данная суспензия и процесс дозирования подробно раскрыты в GB 1548022, US 4371516, US 4305502, GB 211423 и US 4758598, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[62] Соотношение покрытия (то есть соотношение количества покрывающих материалов к количеству API без покрытия) может быть оптимизировано для минимизации и/или предотвращения агломерации избытка покрывающих материалов. Например, в некоторых вариантах осуществления соотношение покрытия может находиться в диапазоне от 5-85% масс. или 10-150% масс. покрывающих материалов до 15-95% масс. или 50-90% масс. API без покрытия. В некоторых вариантах осуществления количество покрывающих материалов может составлять менее 80% масс., менее 70% масс., менее 60% масс., менее 50% масс., менее 40% масс., менее 30% масс., менее 20% масс. или менее 10% масс. В некоторых вариантах осуществления количество покрывающих материалов может составлять более 5% масс., более 10% масс., более 20% масс., более 30% масс., более 40% масс., более 50% масс., более 60% масс. или более 70% масс. В некоторых вариантах осуществления количество API без покрытия может составлять менее 95% масс., менее 85% масс., менее 75% масс., менее 65% масс., менее 55% масс., менее 45% масс., менее 35% масс. или менее 25% масс. В некоторых вариантах осуществления количество API без покрытия может составлять более 20% масс., более 30% масс., более 40% масс., более 50% масс., более 60% масс., более 70% масс., более 80% масс. или более 90% масс.

[63] Соотношение дозирования (то есть соотношение количества покрытого API к количеству матричного раствора/суспензии, содержащего все неактивные ингредиенты) может быть оптимизировано для минимизации и/или предотвращения агломерации избытка покрывающих материалов. Например, в некоторых вариантах осуществления соотношение дозирования может находиться в диапазоне от 5-60% масс. покрытого API до 40-95% масс. матричного раствора/суспензии. В некоторых вариантах осуществления соотношение дозирования может включать менее 60% масс., менее 50% масс., менее 40% масс., менее 30% масс., менее 20% масс. или менее 10% масс. покрытого API. В некоторых вариантах осуществления соотношение дозирования может включать более 5% масс., более 10% масс., более 20% масс., более 30% масс., более 40% масс. или более 50% масс. покрытого API. В некоторых вариантах осуществления соотношение дозирования может включать менее 95% масс., менее 90% масс., менее 80% масс., менее 70% масс., менее 60% масс. или менее 50% масс. матричного раствора/суспензии. В некоторых вариантах осуществления соотношение дозирования может включать более 40% масс., более 50% масс., более 60% масс., более 70% масс., более 80% масс. или более 90% масс. матричного раствора/суспензии.

ПРИМЕРЫ

[64] Было проведено несколько исследований для оценки эффективности удаления избытка покрывающего материала от частиц API с покрытием путем просеивания и оптимизации соотношении покрытия и соотношении дозирования. Время распада фармацевтических композиций, содержащих различные частицы API с покрытием, измеряли в различных условиях для исследования эффекта просеивания избытка покрывающего материала. Можно разумно предположить, что удаление избытка покрывающего материала может минимизировать агломерацию покрывающего материала. Оптимизация соотношений покрытия и дозирования также может способствовать минимизации агломерации покрывающего материала. В свою очередь, минимизация количества агломерации может помочь поддерживать желаемое время распада и/или скорости растворения фармацевтической композиции и частиц API с покрытием. Соответственно, время распада применяется в качестве показателя для оценки степени агломерации в следующих примерах. В некоторых вариантах осуществления данные ускоренного распада при 50°C могут указывать на присутствие непросеянного избытка покрывающего материала.

[65] Кроме того, в приведенных ниже Примерах представлена информация о соотношении покрытия и соотношении дозирования. Соотношение покрытия представляет собой соотношение количества покрывающих материалов к количеству API без покрытия. Соотношение дозирования представляет собой соотношение количества покрытого API к количеству матричного раствора/суспензии, содержащему все неактивные ингредиенты

[66] Пример 1. Ибупрофен покрыт карнаубским воском с соотношением покрытия 26:74. Для получения таблеток путем сублимационной сушки применяли соотношение дозирования 40:60. Были протестированы четыре отдельные партии таблеток - Партия 1-3 в течение 2 месяцев и Партия 4 в течение 6 месяцев. Каждую партию таблеток тестировали согласно принципов ICH (Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека) в условиях стабильности: 25 °C/60% относительной влажности, 30 °C/65% относительной влажности и 40 °C/75% относительной влажности и отирали образцы через один и два месяца для Партий 1, 2 и 3. Кроме того, каждую партию подвергали воздействию стрессового условия с температурой 50 °C, чтобы получить ускоренные данные как через две недели, так и через четыре недели для каждого исследования. В Таблице 1 ниже представлены данные о времени распада для Партий 1-3 двухмесячного исследования покрытого ибупрофена.

Партия Партия №№ Дозировка Исходное ВР Неделя 2 Неделя 4 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 2 Месяц 2 Месяц 2 50°C 50°C 25 °C/ 60% ОВ 30°C/ 65% ОВ 40°C/
75%ОВ 25 °C/
60% ОВ 30°C/65% ОВ 40°C/
75%ОВ 1 Z3876/128 400 мг < 2 с < 4 с < 10 с < 4 с < 4 с < 4 с < 3 с < 4 с < 7 с 2 Z4630/97 50 мг < 2 с < 4 с < 7 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 15 с 3 Z4630/101 50 мг < 3 с < 3 с < 4 с < 1 с < 2 с < 3 с < 2 с < 2 с < 2 с

Таблица 1. Карнаубский воск (соотношение дозирования 40:60) (2-месячное исследование)

[67] Покрытый API для Партии 2 плохо просеивался после нанесения покрытия на API. Микроскопическое исследование (фиг. 5В) просеянного API с покрытием показало наличие избыточного количества несвязанного покрывающего материала. Также показано, что частицы API имели плохое покрытие. Как видно из последнего столбца Таблицы 1, эта партия продемонстрировала значительно более длительное время распада в испытаниях на стабильность при температуре 40°C и относительной влажности 75% через два месяца. (Исходное время распада составляло менее двух секунд, а время распада через два месяца составляло почти 15 секунд). Соответственно, этот результат подтверждает гипотезу о том, что присутствие избыточного количества несвязанного покрывающего материала в фармацевтическом продукте является причиной увеличения времени распада с течением времени (по мере старения фармацевтического продукта) из-за агломерации несвязанного покрывающего материала во время хранения.

[68] Напротив, покрытый API для Партии 3 просеивали после нанесения покрытия на API. Микроскопическое исследование (фиг. 5C) просеянного API с покрытием показало, что частицы API имели хорошее покрытие, поскольку несвязанный покрывающий материал отсутствует. Время распада для образцов данной партии изменялось лишь незначительно в течение двухмесячного периода для любого из условий стабильности согласно ICH. (Время распада на протяжении двухмесячного исследования колебалось от приблизительно одной секунды до приблизительно трех секунд). Это подтверждает гипотезу о том, что минимизация наличия избыточного несвязанного покрывающего материала путем просеивания, например, поможет предотвратить агломерацию покрывающего материала в фармацевтическом продукте при хранении, особенно при более высоких температурах с течением времени.

[69] Покрытый API для Партии 1 просеивали после нанесения покрытия на API. Партия 1 продемонстрировала аналогичное время распада менее 2 секунд по сравнению с Партиями 2 и 3 для исходных моментов времени. Однако в условиях испытаний на стабильность при температуре 40°C и относительной влажности 75% через два месяца время распада увеличилось приблизительно до 7 секунд или меньше. При хранении в течение 4 недель при 50°C время распада увеличивается приблизительно до 10 секунд или меньше. Это свидетельствует о том, что процесс просеивания для данной партии не позволил в достаточной степени удалить избыток покрывающего материала, следовательно, присутствовал остаточный несвязанный покрывающий материал. Партия 2 характеризовалась даже большим количеством несвязанного покрывающего материала и агломерации при хранении в большей степени, чем партия 1. Микроскопическое исследование (фиг. 5A) просеянного API с покрытием показало, что частицы API были умеренно хорошо покрыты остаточным количеством присутствующего несвязанного покрывающего материала.

[70] В Таблице 2 ниже представлены данные о времени распада для шестимесячного исследования покрытого ибупрофена API (то есть для партии 4).

Партия Партия №№ Дозировка Исходный уровень Неделя 2 4 Неделя Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 3 Месяц 3 Месяц 3 Месяц 6 Месяц 6 Месяц 6 50°C 50°C 25°C/60% ОВ 30 °C/65% ОВ 40°C/75% ОВ 25°C/60% ОВ 30 °C/65% ОВ 40°C/75% ОВ 25°C/60% ОВ 30 °C/65% ОВ 40°C/75% ОВ 4 Z3876/131 200 мг < 5 с < 20 с < 13 с < 5 с < 4 с < 5 с < 4 с < 3 с < 4 с < 2 с < 2 с < 2 с

Таблица 2. Карнаубский воск (соотношение дозирования 40:60) (6-месячное исследование)

[71] Покрытый API для Партии 4 просеивали после нанесения покрытия на API. Партия 4 из Таблицы 2 не продемонстрировала значительного изменения времени распада на протяжении шестимесячного исследования. Исходное время распада Партии 4 составляло приблизительно пять секунд, а конечное время распада образцов при 25 °C/60% ОВ составило приблизительно две секунды; время распада образцов при 30 °C/65% ОВ составило приблизительно две секунды, и время распада образцов при 40 °C/75% ОВ составило приблизительно две секунды. Тем не менее, наблюдалось увеличение при хранении при 50°C. Поскольку в таблетках, хранимых при температуре 40°C и ниже, увеличения не наблюдалось, это может свидетельствовать о том, что просеивание позволило удалить большую часть несвязанного избыточного покрывающего материала, но с достаточным количеством остатка, который агломерировался, когда таблетки помещали в условия при 50°C. Микроскопическое исследование (фиг. 5D) показало, что просеянный API с покрытием показал, что частицы API были умеренно хорошо покрыты остаточным количеством присутствующего несвязанного покрывающего материала.

[72] Пример 2. Ибупрофен покрыт воском Sasol (синтетическим) с теоретическим соотношением покрытия 26:74. Покрытый API просеивали после нанесения покрытия. Соотношение дозирования 40:60 применяли для изготовления высушенных сублимацией таблеток и тестировали в течение двух месяцев. Дозировка ибупрофена API составляла 200 мг. Каждую партию испытывали в условиях стабильности согласно ICH: 25°C/60% относительной влажности, 30°C/65% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности. Кроме того, образцы подвергали стрессовым условиям при температуре 50°C с получением ускоренных данных в момент две недели и четыре недели в ходе исследования. В Таблице 3 ниже представлены данные для соотношения дозирования 40:60 в двухмесячном исследовании покрытого ибупрофена. Микроскопическое исследование (фиг. 5E) просеянного покрытого API продемонстрировало, что частицы API относительно хорошо покрыты небольшим количеством несвязанного покрывающего материала.

Партия Партия №№ Исходное ВР Неделя 2 Неделя 4 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 2 Месяц 2 Месяц 2 50°C 50°C 25°C/
60% ОВ 30°C/65% ОВ 40°C/75% ОВ 25°C/60% ОВ 30°C/65% ОВ 40°C/75% ОВ 5 Z3876/138 < 3 с < 3 с < 4 с < 2 с < 2 с < 5 с < 4 с < 4 с < 4 с

Таблица 3. Воск Sasol (соотношение дозирования 40:60) Дозировка ибупрофена: 200 мг

[73] Партия 5 из Таблицы 3 не продемонстрировала существенного изменения времени распада в течение двух месяцев исследования, ни при ускоренных условиях при 50 °C. В частности, исходное время распада Партии 5 составляло приблизительно три секунды, а время распада через два месяца для всех трех условий стабильности ICH (25°C/60% ОВ, 30°C/65% ОВ и 40°C/75% ОВ) составило приблизительно четыре секунды. Время распада в ускоренных условиях при 50°C через две недели составляло приблизительно три секунды, а через 4 недели - приблизительно четыре секунды. Основываясь на данных, полученных при 50 °C, может присутствовать небольшое количество несвязанного избыточного покрывающего материала. Если это так, то это небольшое количество несвязанного избыточного покрывающего материала не вызывает значительной агломерации при хранении, поскольку время распада не сильно увеличивается, если вообще увеличивается. Эти данные хорошо сравниваются с Партией 3 в Примере 1, где применялся другой воск. Эти 2 примера демонстрируют, что если несвязанный избыточный покрывающий материал эффективно удалить просеиванием, агломерация покрывающего материала в фармацевтическом продукте при хранении может быть сведена к минимуму или предотвращена, в частности, при более высоких температурах и при продолжительном периоде хранения.

[74] Пример 3. Ибупрофен покрыт воском Sasol (синтетическим) с теоретическим соотношением покрытия 26:74. Покрытый API просеивали после нанесения покрытия. Соотношение дозирования 50:50 применяли для изготовления высушенных сублимацией таблеток и тестировали в течение трех месяцев. Дозировка ибупрофена составляла 200 мг. Как указано выше в Примерах 1 и 2, каждую партию тестировали в условиях стабильности ICH: 25 °C/60% ОВ, 30 °C/65% ОВ и 40 °C/75% ОВ. Образцы также подвергали стрессовым условиям при температуре 50°C для получения ускоренных данных через две и четыре недели во время каждого исследования. В Таблице 4 ниже представлены данные трехмесячного исследования ибупрофена, покрытого воском Sasol 50:50. Микроскопическое исследование (Фиг. 5F) просеянного покрытого API для Партии 6 продемонстрировало, что частицы API был покрыт хорошо, имея при этом некоторое количество несвязанного покрывающего материала.

Партия Партия №№ Исходное ВР Неделя 2 4 Неделя Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 2 Месяц 2 Месяц 2 Месяц 3 Месяц 3 Месяц 3 50°C 50°C 25°C/
60% ОВ 30°C/
65%ОВ 40°C/
75% ОВ 25°C/
60% ОВ 30°C/
65%ОВ 40°C/
75% ОВ 25°C/
60% ОВ 30°C/
65%ОВ 40°C/
75% ОВ 6 Z3876/142 < 1 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 1 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с 7 Z3876/141/1 < 2 с < 5 с < 5 с < 2 с < 3 с < 3 с < 2 с < 2 с < 3 с < 2 с < 2 с < 3 с

Таблица 4. Воск Sasol (соотношение дозирования 50:50) Дозировка ибупрофена: 200 мг

[75] Ни Партия 6, ни Партия 7 не продемонстрировали значительного изменения времени распада в течение трехмесячного исследования. В частности, исходное время распада образцов Партии 6 составляло приблизительно одну секунду, а конечное трехмесячное время распада для каждого из трех условий стабильности ICH (25°C/60% ОВ, 30°C/65% ОВ и 40°C/75% ОВ) составило приблизительно две секунды. Время распада как для двухнедельных, так и для четырехнедельных ускоренных условий при 50°C для Партии 6 составило приблизительно две секунды.

[76] Исходное время распада образцов Партии 7 составляло приблизительно две секунды, а конечное трехмесячное время распада для условий стабильности ICH при 25 °C/60% и 30 °C/65% составило приблизительно две секунды. Конечное трехмесячное время распада для условий стабильности ICH при 40 °C/75% составило приблизительно три секунды. Время распада как для двухнедельных, так и для четырехнедельных ускоренных условий при 50°C составило приблизительно пять секунд. Высокое соотношение покрытия 50:50 может увеличить количество излишка несвязанного покрывающего материала, если его не просеять. Хотя в обеих партиях применяли более высокое соотношение дозирования 50:50, что означает высокую загрузку покрытого API и любого несвязанного избыточного покрывающего материала, эти данные предполагают, что процесс просеивания покрытого API был эффективным в удалении несвязанных избыточных покрывающих материалов для минимизации агломерации.

Пример 4. Парацетамол (APAP) был покрыт карнаубским воском с теоретическим соотношением покрытия 26:74. Для данных партий просеивание осуществляли вручную. Соотношения дозирования 50:50 и 40:60 применяли для получения лиофилизированных таблеток. Дозировка APAP составляла 325 мг. Каждую партию испытывали в условиях стабильности согласно ICH: 25°C/60% относительной влажности, 30°C/65% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности. Образцы также подвергали стрессовым условиям при температуре 50°C для получения ускоренных данных в момент две недели во время каждого исследования. В таблице 5 ниже представлены данные для месячного исследования покрытого карнаубским воском APAP. Как показано ниже, все партии продемонстрировали значительное увеличение времени распада для условий стабильности 40°C/75% относительной влажности через один месяц. Микроскопическое исследование просеянного вручную API с покрытием показало, что для партии 8 (фиг. 5G) покрытие компонентов API было от плохого до умеренного; для партий 9 и 10 (фиг. 5H и 5I) покрытие было очень плохим. Плохое покрытие связано с наличием избыточного несвязанного покрывающего материала в результате плохого просеивания, которое проводилось вручную вместо использования встряхивающего устройства для сит.

Партия Партия №№ Соотношение Исходное ВР Неделя 2 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 50°C 25°C/
60% ОВ 30°C/
65% ОВ 40°C/
75% ОВ 8 33555J087 50:50 < 2 с > 2
мин. < 3 с < 4 с > 2 мин. 9 3876/130/1 40:60 < 4 с > 2
мин. < 3 с < 4 с > 2 мин. 10 Z3876/130/2 40:60 < 3 с > 2
мин. < 4 с < 3 с > 2 мин.

Таблица 5. Карнаубский воск; дозировка APAP: 325 мг

[77] Исходное время распада образцов каждой партии составляло примерно от двух до четырех секунд. Ни одна из партий не подвергалась значительным изменениям во времени распада для условий стабильности 25°C/60% относительной влажности и 30°C/65% относительной влажности при испытании через один месяц. Время распада для всех трех партий в двухнедельных ускоренных условиях при температуре 50°C составляло больше двух минут. Как упоминалось выше, все три партии также продемонстрировали значительное увеличение времени распада после одного месяца в условиях стабильности при температуре 40°C/75% относительной влажности - более двух минут. Это можно объяснить наличием избытка несвязанного воскового покрывающего материала, образующегося при хранении фармацевтического продукта.

[78] Пример 5. APAP покрывали с использованием (синтетическим) воском Sasol при теоретическом соотношении покрытия 26:74 и просеивали. Для получения лиофилизированных таблеток применяли соотношение дозирования 50:50. Дозировка APAP составляла 325 мг. Условия испытания были идентичны описанным выше в примере 4. А именно, партию испытывали в условиях стабильности согласно ICH: 25°C/60% относительной влажности, 30°C/65% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности. Образец подвергали стрессовым условиям при температуре 50°C для получения ускоренных данных в момент две недели. В таблице 6 ниже представлены данные для месячного исследования APAP, покрытого синтетическим воском Sasol. Как показано ниже, партия 11 не продемонстрировала значительного изменения времени распада ни при каких условиях испытания. Микроскопическое исследование (фиг. 5J) просеянного API с покрытием показало, что частицы API были умеренно хорошо покрыты присутствующим несвязанным покрывающим материалом.

Партия Партия №№ Соотно-шение Исходное ВР Неделя 2 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 50°C 25°C/
60% ОВ 30°C/
65%ОВ 40°C/ 75% ОВ 11 Z3876/
129 50:50 < 2 с > 2 мин < 3 с < 4 с < 4 с

Таблица 6. Воск Sasol; дозировка APAP: 325 мг

[79] Исходное время распада партии 11 составляло менее двух секунд. Незначительно изменение времени распада произошло при испытании через один месяц для всех трех условий стабильности (25°C/60% относительной влажности, 30°C/65% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности). Время распада в двухнедельных ускоренных условиях при температуре 50°C составляло более двух минут. Поскольку в таблетках, хранящихся при температурах 40°C и ниже, увеличения не наблюдалось, это свидетельствует о том, что просеивание обеспечило удаление большей части несвязанного избыточного покрывающего материала, но с достаточным количеством остатка, который агломерирует при помещении таблеток в условия температуры 50°C. Воск Sasol также имеет более высокую температуру плавления/размягчения, которая может возникнуть при более высоких температурах хранения (например, 50°C).

[80] Пример 6. APAP покрывали с использованием (синтетическим) воском Sasol при теоретическом соотношении покрытия 24:76 и просеивали. Соотношение дозирования 50:50 применяли для получения лиофилизированных таблеток и исследовали в течение трехмесячного и шестимесячного периода. (Партию 11 из примера 5 продлевали с 1 месяца до 3 месяцев для данного примера). Дозировка APAP для всех образцов составляла 325 мг. Каждую партию испытывали в условиях стабильности согласно ICH: 25°C/60% относительной влажности, 30°C/65% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности. Кроме того, образцы из каждой партии подвергали стрессу при температуре 50°C для получения ускоренных данных через две недели в течение каждого исследования. В таблице 7 ниже представлены данные времени распада для трехмесячного исследования (партия 11) и шестимесячного исследования (партия 12) с соотношением дозирования 50:50 покрытого APAP. Как и в партии 11, микроскопическое исследование просеянного API с покрытием из партии 12 (фиг. 5K) показало, что частицы API были умеренно хорошо покрыты несвязанным покрывающим материалом.

Партия Партия №№ Исходный уровень Неделя 2 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 3 Месяц 3 Месяц 3 Месяц 6 Месяц 6 Месяц 6 50°C 25°C/
60% ОВ 30°C/
65%ОВ 40°C/
75% ОВ 25°C/
60% ОВ 30°C/65%ОВ 40°C/
75% ОВ 25°C/
60% ОВ 30°C/
65%ОВ 40°C/
75% ОВ 12 Z3876/129 < 2 с > 2 мин < 3 с < 4 с < 4 с < 4 с < 3 с < 3 с Н/Д Н/Д Н/Д 13 Z3876/143 < 1 с > 2 мин < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 3 с < 2 с < 2 с < 3 с

Таблица 7. Воск Sasol (соотношение дозирования 50:50) дозировка APAP: 325 мг

[81] Партия 12 не продемонстрировала существенных изменений в течение трехмесячного исследования в условиях стабильности согласно ICH 25°C/60% относительной влажности, 30°C/65% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности. В частности, начальное время распада составляло приблизительно два секунды, и последнее трехмесячное время распада для образцов 25°C/60% относительной влажности составляло приблизительно четыре секунды, и последнее время распада для образцов 30°C/65% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности образца составляло примерно три секунды. Тем не менее, ускоренные данные двухнедельного испытания при 50°C демонстрировали значительное изменение времени распада (более двух минут). Как отмечено в примере 5, воск Sasal имеет более высокую температуру плавления/размягчения. Поскольку в таблетках, хранимых при температуре 40°C и ниже, увеличения не наблюдалось, данная относительно высокая точка плавления/размягчения подтверждает микроскопические наблюдения, согласно которым избыток несвязанного покрывающего материала агломерирует при хранении при 50°C не агломерировал в такой же степени при хранении таблеток при 40°C/75% относительной влажности.

[82] Партия 13 имела аналогичные свойства партии 12 и не показала существенных изменений времени распада в течение шестимесячного исследования. Исходное время распада для образцов партии 13 составляло примерно одну секунду. Конечное время распада образцов в течение шести месяцев при температуре 25°C/60% относительной влажности и 30°C/65% относительной влажности составляло примерно две секунды, и конечное время распада образцов в течение шести месяцев при температуре 40°C/75% относительной влажности составляло примерно три секунды. Кроме того, ускоренные данные за две недели при 50°C обеспечивали время распада более двух минут.

[83] При сравнении наблюдений партий 12 и 13 с партиями 5-7 примеров 3 и 4, оба примера показали одинаковое время распада для образцов, хранящихся при 25°C/60%, 30°C/65% и 40°C/75%. Тем не менее, разница во времени распада наблюдалась для образцов, хранящихся при 50°C. После хранения таблеток в течение 2 недель при 50°C для партий 12 и 13 время распада составляло более 2 минут. Напротив, время распада составляло 2-4 секунды. Данное различие свидетельствует о том, что в партиях 5-7 было меньшее количество избыточного несвязанного покрывающего материала по сравнению с партиями 11-12. Несмотря на то, что данная разница не вызывает агломерации материального покрытия при более низких температурах хранения 25°C, 30°C и 40°C, этого достаточно для получения различия при 50°C вследствие более высоких температур плавления/размягчения воска Sasol.

[84] Пример 7. APAP покрывали с использованием (синтетическим) воском Sasol при теоретическом соотношении покрытия 26:74 и просеивали. Соотношение дозирования 40:60 применяли для получения лиофилизированных таблеток и испытывали в течение двух месяцев. Дозировка APAP для всех образцов составляла 325 мг. Образцы испытывали в условиях стабильности согласно ICH 25°C/60% относительной влажности, 30°C/65% относительной влажности и 40°C/75% относительной влажности. Кроме того, образцы для каждой партии подвергали стрессовым условиям 50°C с получением ускоренных данных в момент две недели и четыре недели в ходе исследования. В таблице 8 ниже представлены данные времени распада для данного исследования. Подобно партиям 12 и 13, микроскопическое исследование просеянного API с покрытием из партии 14 (фиг. 5L) показало, что частицы API были умеренно хорошо покрыты остаточным количеством несвязанного покрывающего материала.

Партия Партия №№ Исходный уровень Неделя 2 4
Неделя Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 2 Месяц 2 Месяц 2 50°C 50°C 25°C/60% ОВ 30°C/
65%
ОВ 40°C/75% ОВ 25°C/60% ОВ 30°C/
65%ОВ 40°C/75% ОВ 14 Z3876/193 < 3 с < 3 с < 2 с < 2 с < 2 с < 3 с < 2 с < 2 с < 2 с

Таблица 8. Воск Sasol (соотношение дозирования 40:60) дозировка APAP: 325 мг

[85] Партия 14 не показала изменений времени распада в течение двухмесячного исследования или в ускоренных данных. Исходное время распада образцов партии 14 составляло примерно три секунды. Последнее двухмесячное время распада для всех трех условий стабильности согласно ICH составило примерно две секунды. Кроме того, время распада двухнедельных ускоренных данных при 50°C составляло примерно три секунды, а время распада четырехнедельных ускоренных данных при 50°C составляло примерно две секунды. При сравнении этих данных с партиями 11 из примера 5 и партиями 12 из примера 6, в которых применялось соотношение дозирования 50:50, данный пример показывает, что за счет уменьшения соотношения дозирования до 40:60 можно уменьшить количество остаточного избытка несвязанного покрывающего материала просеянного покрытого API и минимизировать агломерацию излишков воска во время хранения, особенно при более высоких температурах с течением времени.

[86] Пример 8. Ибупрофен покрывали карнубским воском при теоретическом соотношении покрытия 22,5:77,5 и 30:70. Соотношение дозирования 30:70 применяли для изготовления высушенных сублимацией таблеток и тестировали в течение двух месяцев. Дозировка ибупрофена составляет 200 мг. Партии хранили в печи при 40°C. Таблетки испытывали на время распада в следующие моменты времени: исходный момент, День 25 и Месяц 2. В Таблице 9 ниже приведены показатели времени распада для исследования. Микроскопическое исследование непросеянного покрытого API (фиг. 5M и 5O) и просеянного покрытого API (фиг. 5Н и 5P). Частицы API имели хорошее покрытие. Просеянные образцы не содержат несвязанного покрывающего материала.

Партия Партия №№ Покрытый API Соотно-шение покрытия Исходный уровень День 24
При 40°C Месяц 2
При 40°C 15 Z4750/186/2а Непросеянный 22,5: 77,5 5 с 2 с 2 с 16 Z4750/186/4а Просеянный 22,5:77,5 4 с 3 с 3 с 17 Z4750/186/6a Непросеянный 30:70 1 с 2 с 2 с 18 Z4750/186/8a Просеянный 30:70 2 с 3 с 3 с

Таблица 9. Карнаубский воск (соотношение дозирования 30:70) дозировка ибупрофена: 200 мг

[87] Партии 15-18 демонстрируют, что при применении соотношения дозирования 30:70 для покрытого API, либо непросеянного (партии 15 и 17), либо просеянного (партии 16 и 18), время распада таблеток, хранящихся при 40°C, не увеличилось с течением времени. Это подтверждает гипотезу о том, что за счет уменьшения соотношения дозирования; например, до 30:70, количество избыточного несвязанного воска значительно снижается до уровня, который может минимизировать агломерацию избыточного несвязанного материала при хранении при более высоких температурах с течением времени.

[88] Общая сводка результатов приведенных выше примеров представлена в Таблице 10.

Партия Партия №№ Препарат Дозировка (мг) Соотношение покрытия Соотношение дозирования Просеивание покрытого API Оценка покрытия (микроскопия) Несвязанный избыток воска (микроскопия) Время распада при 40 °C/75% ОВ в моменты времени 1/ 2/ 3/ 6 мес Время распада при 50°C в моменты времени 2/4 нед 1 Z3876/128 Ибупрофен 400 26:74 40:60 Просеянный Средний В наличии < 4-7 с < 4-10 с 2 Z4630/97 Ибупрофен 50 26:74 40:60 Просеянный (плохой) Плохой В наличии < 2-15 с < 4-7 с 3 Z4630/101 Ибупрофен 50 26:74 40:60 Просеянный
(хороший) Хороший Отсутствует < 2-3 с < 3-4 с 4 Z3876/131 Ибупрофен 200 26:74 40:60 Просеянный Средний В наличии < 2-5 с < 13-20 с 5 Z3876/138 Ибупрофен 200 26:74 40:60 Просеянный Хороший В наличии < 4-5 с < 3-4 с 6 Z3876/142 Ибупрофен 200 26:74 50:50 Просеянный Хороший В наличии < 2 с < 2 с 7 Z3876/141/1 Ибупрофен 200 25:75 50:50 Просеянный Нет фото Нет фото < 3 с < 5 с 8 33555J087 APAP 325 26: 74 50:50 Просеянный (плохой) От плохого до умеренного В наличии > 2 мин > 2 мин 9 Z3876/130/1 APAP 325 26: 74 40:60 Просеянный (плохой) Очень плохое В наличии > 2 мин > 2 мин 10 Z3876/130/2 APAP 325 26: 74 40:60 Просеянный (плохой) Очень плохое В наличии > 2 мин > 2 мин 11 Z3876/129 APAP 325 26:74 50:50 Просеянный Средний В наличии < 4 с > 2 мин 11 Z3876/129 APAP 325 26:74 50:50 Просеянный Средний В наличии < 3 -4 с > 2 мин 12 Z3876/143 APAP 325 26:74 50:50 Просеянный Средний В наличии < 2-3 с > 2 мин 13 Z3876/139 APAP 325 26:74 40:60 Просеянный Средний В наличии < 2-3 с < 2-3 с 14 Z4750/186/2а Ибупрофен 200 22,5: 77,5 30:70 Непросеянный Хороший В наличии < 2 с Нет данных 15 Z4750/186/4а Ибупрофен 200 22,5:77,5 30:70 Просеянный
(хороший) Хороший Отсутствует < 3 с Нет данных 16 Z4750/186/6a Ибупрофен 200 30:70 30:70 Непросеянный Хороший В наличии < 2 с Нет данных 17 Z4750/186/8a Ибупрофен 200 30:70 30:70 Просеянный Хороший Отсутствует < 3 с Нет данных

Таблица 10. Общее резюме результатов для примеров 1-8

[89] Вышеприведенное описание с целью объяснения было приведено со ссылкой на конкретные варианты осуществления Однако приведенные выше иллюстративные обсуждения не предназначены для того, чтобы быть исчерпывающими или ограничивать данное изобретение точными описанными формами С учетом изложенного выше возможны многие модификации и вариации. Варианты осуществления были выбраны и описаны для лучшего объяснения принципов приведенных методик их практического применения. Таким образом, другие специалисты в данной области техники могут наилучшим образом применять методики и различные варианты осуществления с различными модификациями, которые пригодны для конкретного предполагаемого применения.

Несмотря на то, что раскрытие и примеры были полностью описаны со ссылкой на прилагаемые фигуры, следует отметить, что различные изменения и модификации станут очевидными для специалистов в данной области. Такие изменения и модификации следует понимать как включенные в объем раскрытия и примеры, определенные формулой изобретения.

Группа изобретений относится к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему: покрытие частиц активного фармацевтического ингредиента (API) первым покрывающим материалом с образованием частиц API с покрытием, при этом первый покрывающий материал содержит один или более деформируемых компонентов, содержащих карнаубский воск, канделильский воск или синтетический воск; приложение механического напряжения к частицам API с покрытием для деформации одного или более деформируемых компонентов; нанесение сухого покрытия на частицы API с покрытием вторым покрывающим материалом, содержащим диоксид кремния, для создания защитного гидрофобного барьерного слоя для первого слоя покрытия; приложение механического напряжения для обеспечения по меньшей мере одного из адгезии, частичного включения или включения диоксида кремния в частицы API с покрытием; после приложения механического напряжения к частицам API, покрытым диоксидом кремния, просеивание частиц API с покрытием для удаления избытка материала покрытия, при этом избыточный материал покрытия содержит материал покрытия, не связанный с частицами API с покрытием; смешивание частиц API с покрытием с матричным раствором/суспензией с образованием фармацевтической суспензии, где фармацевтическая суспензия содержит 5-60% масс./масс. частиц API с покрытием и 40-95% масс./масс. матричного раствора/суспензии и где матричный раствор/суспензия содержит матрицеобразующее вещество, содержащее один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика, и структурообразующее вещество, содержащее один или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина; и дозирование фармацевтической суспензии в форму, также относится к фармацевтической композиции, полученной способом, включающим стадии: покрытие частиц активного фармацевтического ингредиента (API) первым покрывающим материалом с образованием частиц API с покрытием, при этом первый покрывающий материал содержит один или более деформируемых компонентов, содержащих карнаубский воск, канделильский воск или синтетический воск; приложение механического напряжения к частицам API с покрытием для деформации одного или более деформируемых компонентов; нанесение сухого покрытия на частицы API с покрытием вторым покрывающим материалом, содержащим диоксид кремния, для создания защитного гидрофобного барьерного слоя для первого слоя покрытия; приложение механического напряжения для обеспечения по меньшей мере одного из адгезии, частичного включения или включения диоксида кремния в частицы API с покрытием; после приложения механического напряжения к частицам API, покрытым диоксидом кремния, просеивание частиц API с покрытием для удаления избытка материала покрытия, при этом избыточный материал покрытия содержит материал покрытия, не связанный с частицами API с покрытием; смешивание частиц API с покрытием с матричным раствором/суспензией с образованием фармацевтической суспензии, где фармацевтическая суспензия содержит 5-60% масс./масс. частиц API с покрытием и 40-95% масс./масс. матричного раствора/суспензии и где матричный раствор/суспензия содержит матрицеобразующее вещество, содержащее один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика, и структурообразующее вещество, содержащее один или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина; и дозирование фармацевтической суспензии в форму. Группа изобретений обеспечивает время распада и скорость растворения фармацевтического продукта, которые остаются относительно стабильными с течением времени. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 пр., 10 табл., 22 ил.

1. Способ приготовления фармацевтической композиции, включающий:

покрытие частиц активного фармацевтического ингредиента (API) первым покрывающим материалом с образованием частиц API с покрытием, при этом первый покрывающий материал содержит один или более деформируемых компонентов, содержащих карнаубский воск, канделильский воск или синтетический воск;

приложение механического напряжения к частицам API с покрытием для деформации одного или более деформируемых компонентов;

нанесение сухого покрытия на частицы API с покрытием вторым покрывающим материалом, содержащим диоксид кремния, для создания защитного гидрофобного барьерного слоя для первого слоя покрытия;

приложение механического напряжения для обеспечения по меньшей мере одного из адгезии, частичного включения или включения диоксида кремния в частицы API с покрытием;

после приложения механического напряжения к частицам API, покрытым диоксидом кремния, просеивание частиц API с покрытием для удаления избытка материала покрытия, при этом избыточный материал покрытия содержит материал покрытия, не связанный с частицами API с покрытием;

смешивание частиц API с покрытием с матричным раствором/суспензией с образованием фармацевтической суспензии, где фармацевтическая суспензия содержит 5-60% масс./масс. частиц API с покрытием и 40-95% масс./масс. матричного раствора/суспензии и где матричный раствор/суспензия содержит матрицеобразующее вещество, содержащее один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика, и структурообразующее вещество, содержащее один или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина; и

дозирование фармацевтической суспензии в форму.

2. Способ по п. 1, где частицы API с покрытием содержат 5-85% масс./масс. покрывающего материала и 15-95% масс./масс. частиц API без покрытия.

3. Способ по п. 1 или 2, включающий замораживание дозированной суспензии при отрицательных температурах и сублимационную сушку с образованием лиофилизированной фармацевтической композиции.

4. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий просеивание частиц API без покрытия.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где просеивание частиц API с покрытием содержит пропускание частиц API с покрытием через устройство, содержащее два или более сит.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где просеивание частиц API с покрытием содержит просеивание частиц API с покрытием до среднего размера частиц 75 мкм или более.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где просеивание частиц API с покрытием содержит просеивание частиц API с покрытием до среднего размера частиц 200 мкм или менее.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где частицы API включают один или более из противовоспалительных, анальгезирующих, антипсихотических, противорвотных, слабительных, противодиарейных, антигистаминных или антидепрессивных средств.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где матрицеобразующее вещество содержит полипептид.

10. Способ по п.9, где полипептид содержит желатин.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где структурообразующее вещество содержит маннит.

12. Фармацевтическая композиция, полученная способом, включающим стадии:

покрытие частиц активного фармацевтического ингредиента (API) первым покрывающим материалом с образованием частиц API с покрытием, при этом первый покрывающий материал содержит один или более деформируемых компонентов, содержащих карнаубский воск, канделильский воск или синтетический воск;

приложение механического напряжения к частицам API с покрытием для деформации одного или более деформируемых компонентов;

нанесение сухого покрытия на частицы API с покрытием вторым покрывающим материалом, содержащим диоксид кремния, для создания защитного гидрофобного барьерного слоя для первого слоя покрытия;

приложение механического напряжения для обеспечения по меньшей мере одного из адгезии, частичного включения или включения диоксида кремния в частицы API с покрытием;

после приложения механического напряжения к частицам API, покрытым диоксидом кремния, просеивание частиц API с покрытием для удаления избытка материала покрытия, при этом избыточный материал покрытия содержит материал покрытия, не связанный с частицами API с покрытием;

смешивание частиц API с покрытием с матричным раствором/суспензией с образованием фармацевтической суспензии, где фармацевтическая суспензия содержит 5-60% масс./масс. частиц API с покрытием и 40-95% масс./масс. матричного раствора/суспензии и где матричный раствор/суспензия содержит матрицеобразующее вещество, содержащее один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика, и структурообразующее вещество, содержащее один или более из маннита, декстрозы, лактозы, галактозы и циклодекстрина; и

дозирование фармацевтической суспензии в форму.