МИНИМИЗАЦИЯ АГЛОМЕРАЦИИ, АЭРАЦИИ И СОХРАНЕНИЕ ПОКРЫТИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ИБУПРОФЕН Российский патент 2024 года по МПК A61K31/192 A61K9/20 A61K47/02 A61K47/44 A61K47/26 A61K47/42 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Эта заявка заявляет приоритет по предварительной заявке США №№ 62/809307; 62/809287; и 62/809 293, каждая из которых подана 22 февраля 2019 г., и полное содержание каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[2] Это изобретение относится к способам нанесения покрытия на ибупрофен, и, в частности, к процессам, которые минимизируют избыток покрывающего материала для предотвращения агломерации покрытого ибупрофена в лиофилизированной перорально распадающейся лекарственной форме во время хранения, процессам, которые минимизируют аэрацию фармацевтических суспензий, содержащих ибупрофен, для повышения точности веса дозы при сохранении целостности функциональной оболочки ибупрофена, а также процессам, которые сохраняют покрытие покрытого ибупрофена, полученного с помощью процессов смешивания без растворителей и составленного для задержки высвобождения ибупрофена при пероральном введении.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[3] Фармацевтические композиции обычно включают как активный фармацевтический ингредиент, так и один или большее количество неактивных ингредиентов. Активный фармацевтический ингредиент (active pharmaceutical ingredient, API) является биологически активным и предназначен для непосредственного воздействия на симптомы, заболевания, нарушения и/или недомогания пациента. Одним из примеров активного фармацевтического ингредиента является ибупрофен. С другой стороны, неактивный ингредиент (ингредиенты) фармацевтической композиции является фармацевтически инертным и может применяться для различных целей, включая, помимо прочего, улучшение долгосрочной стабилизации, наполнение или разбавление твердого состава, облегчение абсорбции лекарственного препарата, изменение вязкости жидких составов, повышение растворимости и/или облегчение изготовления фармацевтической композиции.

[4] Кроме того, некоторые неактивные ингредиенты могут применяться для маскировки вкуса API, такого как ибупрофен. Известно, что многие API проявляют неприятные органолептические свойства, если они растворяются в полости рта, такие как горечь, ощущение жжения и онемение. Например, некоторые фармацевтические композиции для перорального введения разработаны для диспергирования во рту, чтобы обеспечить возможность введения без воды, и нацелены на пациентов детского возраста, пожилых пациентов, пациентов-животных и/или других типов пациентов, у которых могут быть трудности с глотанием. Для этих типов фармацевтических композиций, вводимых перорально, неактивный ингредиент может применяться для образования «функционального покрытия», маскирующего вкус API или ибупрофена.

[5] Например, неактивный ингредиент может применяться для маскировки вкуса API путем влажного покрытия или сухого покрытия частицы API для создания функционального покрытия, окружающего частицу API, так что оно предотвращает высвобождение API во рту. При влажном покрытии частицы неактивные ингредиенты (полимер и добавки) растворяются или диспергируются в растворителе или воде с образованием суспензии или раствора. Затем эту суспензию или раствор можно распылить на поверхность частицы API с образованием пленки путем испарения растворителя или воды. Примеры технологий влажного покрытия частиц включают микрокапсулирование, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, распылительную сушку, дражирование и т.д. При сухом покрытии частиц (также называемом покрытием без растворителя), частицы API физически покрывают мелкими частицами неактивных ингредиентов (полимера и добавок) с образованием композитов частиц. Примеры сухого покрытия частиц включают нанесение покрытия из расплава, сверхкритическое покрытие, импактное покрытие, электростатическое покрытие. Частицы API, покрытые маскирующим вкус неактивным ингредиентом, могут обеспечить более приятные ощущения для пациента, испытывающего трудности с глотанием или имеющего чувствительность к вкусу, что в противном случае привело бы к негативным впечатлениям пациента и плохой приверженности к лечению.

[6] Кроме того, одним типом фармацевтической композиции является таблетка, распадающаяся при пероральном введении (orally-disintegrating tablet, ODT). ODT представляют собой фармацевтические композиции, предназначенные для пациентов детского возраста, пожилых пациентов, пациентов-животных и/или других типов пациентов, у которых могут быть трудности с глотанием.

[7] С целью точного распределения фармацевтической композиции в малой вводимой форме, частица API с гидрофобным покрытием может быть помещена в матричный раствор/суспензию с образованием фармацевтической суспензии. Смешивание с образованием фармацевтической суспензии позволяет повысить точность дозирования. Часто эта фармацевтическая суспензия, содержащая частицы API с гидрофобным покрытием, может быть дозирована в формы, высушена, а затем формованный продукт может быть перенесен, например, во флакон. Однако такая обработка фармацевтической композиции может увеличить риски, такие как повреждение и загрязнение.

[8] Соответственно, сегодня многие суспензии API дозируют в предварительно отформованные блистерные упаковки. Предварительно отформованные блистерные упаковки исключают один из этапов обработки, описанных выше. Вместо того, чтобы дозировать в форму и затем переносить формованный продукт во флакон для упаковывание, предварительно отформованные блистерные упаковки позволяют производителю дозировать фармацевтическую суспензию в предварительно отформованную блистерную упаковку, которую можно высушить, а затем запечатать и упаковать. Таким образом, предварительно отформованная блистерная упаковка служит и формой, и упаковкой, в которой может храниться фармацевтическая композиция.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[9] Предлагаются способы сведения к минимуму агломерации покрывающего материала для покрытого ибупрофена, полученного с помощью различных процессов смешивания. Агломерация покрывающего материала может снизить стабильность фармацевтического продукта с течением времени. Например, время распада фармацевтического продукта может увеличиваться со временем, если он содержит агломерированный покрывающий материал. Увеличенное время распада и/или пониженная скорость растворения подразумевают нестабильный фармацевтический продукт. Нестабильный фармацевтический продукт может привести к более короткому сроку хранения, чем это желательно. Соответственно, представленные варианты осуществления могут помочь свести к минимуму агломерацию покрывающего материала для покрытого ибупрофена с целью улучшения стабильности фармацевтического продукта во время хранения и увеличить срок его хранения.

[10] Например, описанные способы включают удаление избытка покрывающего материала с покрытого ибупрофена, с целью минимизации возможности агломерации частиц покрывающего материала. В частности, предлагаемые способы включают просеивание покрытого ибупрофена таким образом, чтобы конечный фармацевтический продукт был надлежащим образом окружен сухой матрицей, сводя к минимуму любую агломерацию частиц покрывающего материала при хранении. Описанные фармацевтические композиции обеспечивают время распада и скорость растворения, которые остаются относительно стабильными с течением времени.

[11] Также предлагаются композиции и способы получения композиций, которые могут минимизировать аэрацию ибупрофена с гидрофобным покрытием в суспензии. Например, ибупрофен с гидрофобным покрытием может быть смешан с матричным раствором/суспензией с образованием фармацевтической суспензии для точного дозирования в формы с образованием твердых фармацевтических композиций (например, изделия, таблетки и т.д.) для введения пациенту. Однако гидрофобность покрытого ибупрофена способствует устойчивости покрытого ибупрофена к диспергированию в растворе/суспензии. Следовательно, это может вызвать захват воздуха фармацевтической суспензией, что также называется аэрацией. Вовлеченный воздух или аэрация фармацевтической суспензии может вызвать фазовое разделение покрытого ибупрофена в фармацевтической суспензии, образуя негомогенную фармацевтическую суспензию. Аэрация и негомогенные фармацевтические суспензии могут привести к низкой точности дозирования фармацевтической суспензии, содержащей гидрофобный ибупрофен, дозированный в предварительно отформованные блистерные упаковки, и низкой однородности содержимого в готовом продукте (то есть фармацевтической композиции).

[12] Традиционные механические средства предотвращения аэрации и/или минимизации аэрации оказались неэффективными из-за высокой вязкости фармацевтической суспензии. Например, минимизация аэрации может быть достигнута путем применения вакуума к фармацевтической суспензии, но в зависимости от состава и требований дальнейшей обработки этот подход может быть не пригодным. В частности, применение вакуума к фармацевтической суспензии может вызвать подъем суспензии, поскольку вязкая суспензия «удерживает» захваченный воздух. Летучие компоненты состава также могут быть потеряны во время вакуумной обработки. Кроме того, традиционные антиаэрирующие агенты, такие как этанол или эмульсия симетикона, аналогичным образом являются неэффективными для предотвращения аэрации суспензии.

[13] Соответственно, представленные в данном документе композиции и способы сводят к минимуму аэрацию фармацевтической суспензии, содержащей ибупрофен с гидрофобным покрытием, для улучшения гомогенности суспензии и повышения точности взвешивания дозы. В частности, представленные варианты осуществления могут включать матричные растворы/суспензии, содержащие химические соединения, содержащие терпен и/или терпинол. В некоторых вариантах осуществления матричный раствор/суспензия может содержать терпен лимонен. Путем введения химического соединения, содержащего терпен, такой как лимонен, ибупрофен с гидрофобным покрытием может легче включаться в матричный раствор/суспензию, со сведением к минимуму общей аэрации фармацевтической суспензии.

[14] В настоящем изобретении также предлагаются фармацевтические композиции и способы получения фармацевтических композиций, которые составлены для сохранения функционального покрытия ибупрофена с функциональным покрытием во время процесса изготовления. Ибупрофен с функциональным покрытием часто смешивают с образованием фармацевтической суспензии. Фармацевтическая суспензия позволяет точно дозировать фармацевтический продукт для введения. Обычно силы сдвига, необходимые для включения ибупрофена с функциональным покрытием в фармацевтическую суспензию, могут вызвать эрозию функционального покрытия. Эрозия этого покрытия может разрушить или повредить свойства функционального покрытия. Соответственно, ибупрофен с функциональным покрытием и эрозированным покрытием может проявлять повышенную скорость растворения и сниженные свойства маскировки вкуса при пероральном введении пациенту.

[15] Однако фармацевтические композиции и способы приготовления фармацевтических композиций, представленные в настоящем документе, включают сохранение покрытия ибупрофена с функциональным покрытием в фармацевтической суспензии посредством гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В частности, гидрофобный коллоидный диоксид кремния может обеспечивать защитный слой, окружающий и/или включенный в частицу ибупрофена с функциональным покрытием. В некоторых вариантах осуществления с помощью процессов продуцирования ибупрофена с функциональным покрытием без применения растворителей можно получить ибупрофен, содержащий первое покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления, гидрофобный коллоидный диоксид кремния может быть добавлен во время процесса смешивания без растворителя для получения второго защитного покрытия, окружающего и/или частично или полностью включенного в ибупрофен с функциональным покрытием.

[16] Кроме того, второе защитное покрытие может ограничивать взаимодействие между ибупрофеном с функциональным покрытием и матричным раствором/суспензией, так что влияние ибупрофена с функциональным покрытием на рабочие характеристики матрицы сводится к минимуму.

[17] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит: 65-85%масс. ибупрофена; 15-30%масс. покрывающего материала, покрывающего ибупрофен; и 3-15%масс. матрицы, окружающей ибупрофен. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция содержит 50-400 мг ибупрофена. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал содержит первый покрывающий материал и второй покрывающий материал, а фармацевтическая композиция содержит 10-30%масс. первого покрывающего материала и 0,5-10%масс. второго покрывающего материала. В некоторых вариантах осуществления первый покрывающий материал содержит воск. В некоторых вариантах осуществления второй покрывающий материал содержит диоксид кремния. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция содержит 1-5%масс. антиаэрирующего агента. В некоторых вариантах осуществления первый покрывающий материал включает одно или большее количество из следующих веществ: карнаубский воск, синтетический воск или канделильский воск. В некоторых вариантах осуществления матрица содержит матрицеобразующее вещество и структурообразующее вещество. В некоторых вариантах осуществления матрицеобразующее вещество содержит один или большее количество из следующих агентов: водорастворимый материал, вододиспергируемый материал, полипептид, полисахарид, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и гуммиарабик. В некоторых вариантах осуществления матрицеобразующее вещество содержит полипептид. В некоторых вариантах осуществления полипептид содержит желатин. В некоторых вариантах осуществления структурообразующее вещество содержит один или большее количество из следующих агентов: маннит, декстроза, лактоза, галактоза и циклодекстрин. В некоторых вариантах осуществления структурообразующее вещество содержит маннит. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере одного месяца в условиях хранения при температуре по меньшей мере 25°C и относительной влажности по меньшей мере 60%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере двух месяцев в условиях хранения при температуре по меньшей мере 25°C и относительной влажности по меньшей мере 60%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 3 секунды или меньше в течение по меньшей мере двух месяцев в условиях хранения при температуре по меньшей мере 25°C и относительной влажности по меньшей мере 60%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере одного месяца в условиях хранения при температуре по меньшей мере 30°C и относительной влажности по меньшей мере 65%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере двух месяцев в условиях хранения при температуре по меньшей мере 30°C и относительной влажности по меньшей мере 65%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере одного месяца в условиях хранения при температуре по меньшей мере 40°C и относительной влажности по меньшей мере 75%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере двух месяцев в условиях хранения при температуре по меньшей мере 40°C и относительной влажности по меньшей мере 75%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере трех месяцев в условиях хранения при температуре по меньшей мере 25°C и относительной влажности по меньшей мере 60%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере трех месяцев в условиях хранения при температуре по меньшей мере 30°C и относительной влажности по меньшей мере 65%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере трех месяцев в условиях хранения при температуре по меньшей мере 40°C и относительной влажности по меньшей мере 75%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения при температуре по меньшей мере 25°C и относительной влажности по меньшей мере 60%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения при температуре по меньшей мере 30°C и относительной влажности по меньшей мере 65%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет время распада 4 секунды или меньше в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения при температуре по меньшей мере 40°C и относительной влажности по меньшей мере 75%. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция имеет результат испытания на растворение 10%, 5%, 3% или меньше через 5 минут. В некоторых вариантах осуществления матрица содержит модификатор вязкости. В некоторых вариантах осуществления указанный модификатор вязкости содержит ксантановую камедь. В некоторых вариантах осуществления антиаэрирующий агент содержит один или большее количество из следующих агентов: терпен или терпинол. В некоторых вариантах осуществления антиаэрирующий агент содержит жидкий ароматизатор. В некоторых вариантах осуществления антиаэрирующий агент содержит жидкий ароматизатор, содержащий лимонен. В некоторых вариантах осуществления антиаэрирующий агент содержит один или большее количество из следующих агентов: ароматизатор апельсина, ароматизатор лимона, ароматизатор грейпфрута, ароматизатор лайма, ароматизатор клубники или ароматизатор перечной мяты. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция от 3-10%масс. матрицеобразующего вещества. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция от 3-10%масс. структурообразующего вещества.

[18] В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция может быть приготовлена способом, включающим следующие этапы: покрытие ибупрофена первым покрывающим материалом с образованием покрытого ибупрофена, при этом первый покрывающий материал содержит один или большее количество деформируемых компонентов; приложение механического напряжения к покрытому ибупрофену для деформации одного или большего количества деформируемых компонентов; покрытие покрытого ибупрофена вторым покрывающим материалом, содержащим диоксид кремния; приложение механического напряжения для заливки второго покрывающего материала на первый покрывающий материал покрытого ибупрофена; просеивание покрытого ибупрофена для удаления излишка первого покрывающего материала, при этом избыток первого покрывающего материала содержит первый покрывающий материал, не связанный с покрытым ибупрофеном; формирование фармацевтической суспензии, содержащей ибупрофен с двойным покрытием и матричный раствор или суспензию; дозирование фармацевтической суспензии в форму; и сублимационная сушка дозированной фармацевтической суспензии в форме с образованием фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления просеивание покрытого ибупрофена включает пропускание покрытого ибупрофена через устройство, содержащее два или большее количество сит. В некоторых вариантах осуществления просеивание покрытого ибупрофена включает просеивание покрытого ибупрофена до среднего размера частиц 75 мкм или более. В некоторых вариантах осуществления просеивание покрытого ибупрофена включает просеивание покрытого ибупрофена до среднего размера частиц 200 мкм или менее. В некоторых вариантах осуществления вес дозированной фармацевтической суспензии находится в пределах 10 процентов от веса целевой дозы.. В некоторых вариантах осуществления вес дозированной фармацевтической суспензии характеризуется постоянством в пределах 5 процентов от веса целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления вес дозированной фармацевтической суспензии характеризуется постоянством в пределах 2,5 процентов от веса целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления вес дозированной фармацевтической суспензии характеризуется постоянством в пределах 1 процентов от веса целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления смешивание покрытого ибупрофена в матричный раствор или суспензию включает поточное смешивание при температуре 15-20°C градусов Цельсия. В некоторых вариантах осуществления покрытый ибупрофен теряет менее 40% размера частиц в течение первых 2 часов после вмешивания в матрицу раствора. В некоторых вариантах осуществления покрытый ибупрофен теряет менее 30% размера частиц в течение первых 2 часов после вмешивания в матрицу раствора. В некоторых вариантах осуществления покрытый ибупрофен теряет менее 20% размера частиц в течение первых 2 часов после вмешивания в матрицу раствора.

[19] В некоторых вариантах осуществления способ лечения пациента включает введение пациенту фармацевтической композиции любого из описанных в настоящем документе вещества. В некоторых вариантах осуществления пациент является человеком.

[20] В некоторых вариантах осуществления способ приготовления фармацевтической композиции включает: покрытие ибупрофена первым покрывающим материалом с образованием покрытого ибупрофена, при этом первый покрывающий материал содержит один или большее количество деформируемых компонентов; приложение механического напряжения к покрытому ибупрофену для деформации одного или большего количества деформируемых компонентов; покрытие покрытого ибупрофена вторым покрывающим материалом, содержащим диоксид кремния; приложение механического напряжения для заливки второго покрывающего материала на первый покрывающий материал покрытого ибупрофена; просеивание покрытого ибупрофена для удаления избытка первого покрывающего материала, при этом избыток первого покрывающего материала содержит первый покрывающий материал, не связанный с покрытым ибупрофеном; формирование фармацевтической суспензии, содержащей ибупрофен с двойным покрытием и матричный раствор или суспензию; дозирование фармацевтической суспензии в форму; и сублимационная сушка дозированной фармацевтической суспензии в форме с образованием фармацевтической композиции.

Краткое описание графических материалов

[21] Варианты осуществления настоящего изобретения далее будут описаны только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые графические материалы на которых:

[22] Фиг.1A демонстрирует частицу API, покрытую частицами деформируемого покрывающего материала (т.е. первый покрывающий слой) согласно некоторым вариантам осуществления;

[23] Фиг.1В демонстрирует частицу API, покрытую сплошным пленочным слоем из деформируемого покрывающего материала (т.е. первый покрывающий слой) согласно некоторым вариантам осуществления;

[24] Фиг. 1С демонстрирует частицу API, покрытую сплошным пленочным слоем из деформируемого покрывающего материала (т.е. первый покрывающий слой) с частицами диоксида кремния (т.е. второй покрывающий слой), частично включенными и/или включенными в поверхность первого покрывающего слоя согласно некоторым вариантам осуществления;

[25] Фиг. 2 демонстрирует изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM), частицы API без покрытия согласно некоторым вариантам осуществления;

[26] Фиг. 3 демонстрирует изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM), частицы API с покрытием согласно некоторым вариантам осуществления;

[27] Фиг. 4A-4J представляют собой серию микрофотографий просеянного покрытого ибупрофена для Примеров 1-4;

[28] Фиг. 5 представляет собой график, дающий оценку размера частиц d10 ибупрофена с функциональным покрытием, содержащего второе защитное покрытие с различными концентрациями диоксида кремния, согласно некоторым вариантам осуществления;

[29] Фиг. 6 демонстрирует график, дающий оценку размера частиц d50 ибупрофена с функциональным покрытием, содержащего второе защитное покрытие с различными концентрациями диоксида кремния, согласно некоторым вариантам осуществления;

[30] Фиг. 7 демонстрирует график, дающий оценку размера частиц d90 ибупрофена с функциональным покрытием, содержащего второе защитное покрытие с различными концентрациями диоксида кремния, согласно некоторым вариантам осуществления;

[31] Фиг. 8 демонстрирует график малообъемного растворения ибупрофена, покрытого карнаубским воском, с различными уровнями гидрофобного коллоидного диоксида кремния согласно некоторым вариантам осуществления;

[32] Фиг. 9 демонстрирует график малообъемного растворения ибупрофена, покрытого воском Sasol (синтетический воск), с различными уровнями гидрофобного коллоидного диоксида кремния согласно некоторым вариантам осуществления;

[33] Фиг. 10 демонстрирует график , дающий оценку размера частиц d10 ибупрофена с гидрофобным покрытием с различными концентрациями жидкого ароматизатора;

[34] Фиг. 11 демонстрирует график, дающий оценку размера частиц d50 ибупрофена с гидрофобным покрытием с различными концентрациями жидкого ароматизатора;

[35] Фиг. 12 демонстрирует график, дающий оценку размера частиц d90 ибупрофена с гидрофобным покрытием с различными концентрациями жидкого ароматизатора;

[36] Фиг. 13 демонстрирует график, дающий оценку размера частиц d10 ибупрофена с гидрофобным покрытием с различными концентрациями чистого лимонена;

[37] Фиг. 14 демонстрирует график, дающий оценку размера частиц d50 ибупрофена с гидрофобным покрытием с различными концентрациями чистого лимонена;

[38] Фиг. 15 демонстрирует график, дающий оценку размера частиц d90 ибупрофена с гидрофобным покрытием с различными концентрациями чистого лимонена; и

[39] Фиг. 16 демонстрирует график, сравнивающий результаты различных анализов размера частиц ибупрофена с гидрофобным покрытием с жидкими ароматизаторами клубники и апельсина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[40] В настоящем документе описаны типовые варианты осуществления способов минимизации и/или предотвращения агломерации покрывающего материала покрытого ибупрофена, способов сохранения покрытия покрытого ибупрофена и способов минимизации аэрации ибупрофена в фармацевтической суспензии. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие ибупрофен, полученные с помощью любого одного или большего количества описанных в данном документе способов. Каждый из этих способов и фармацевтических композиций подробно описаны ниже. Фармацевтические композиции, содержащие ибупрофен, могут быть приготовлены с использованием любой комбинации характеристик из способов получения, описанных ниже.

[41] На Фиг. 1A, 1B и 1C продемонстрированы различные фазы частицы API с покрытием (например, ибупрофена) согласно некоторым вариантам осуществления. В некоторых вариантах осуществления частицы API могут быть объединены с одним или большим количеством покрывающих материалов для получения покрытого API. Это покрытие может содержать материалы, включая водорастворимый и/или набухающий в воде материал и нерастворимый в воде материал (подробно описанный ниже).

[42] Например, на Фиг. 1A продемонстрирована частица API 102, окруженная частицами покрывающего материала 104. Для получения покрытой частицы API, продемонстрированной на Фиг. 1A, комбинированный API (т.е. частица API 102 ) и один или большее количество покрывающих материалов (например, частицы покрывающего материала 104) могут подвергаться воздействию механической и/или тепловой энергии для получения упорядоченной смеси частиц API 102, содержащей дискретный слой частиц покрывающего материала 104, лежащих на поверхности частицы API 102 . Частица API 102 на Фиг. 1A продемонстрирована с одним слоем дискретных частиц покрывающего материала (ов). Однако частица API 102 может иметь два или большее количество дискретных слоев покрывающих частиц. Кроме того, на Фиг. 2 продемонстрировано SEM-изображение частицы API без покрытия.

[43] На Фиг. 1B продемонстрирована частица API 102, окруженная сплошным деформированным пленочным слоем 104. В частности, Фиг. 1B демонстрирует, что все частицы покрывающего материала 104 могут быть деформируемыми и могут деформироваться под действием механического напряжения и/или повышенной температуры. Таким образом, поскольку все покрывающие материалы обладают деформируемыми характеристиками, покрывающий материал 104 на Фиг.1B представляет собой относительно гладкий и сплошной покрывающий слой после воздействия механической и/или тепловой энергии. В некоторых вариантах осуществления частица 102 API может иметь два или большее количество относительно гладких и сплошных слоев покрытия. В данном контексте термин «сплошная пленка» может означать слой, окружающий частицу API, образованный в результате плавления/размягчения или иного разрушения одного или большего количества деформируемых компонентов отдельных частиц покрывающего материала, так что они составляют единственный сплошной слой, окружающий частицу API. Фиг. 3 также демонстрирует изображение, полученное с помощью SEM, покрытой частицы API согласно некоторым вариантам осуществления;

[44] В некоторых вариантах реализации один или большее количество покрывающих материалов могут быть не деформируемыми, но могут быть включены в деформируемый покрывающий слой. Таким образом, сплошная пленка может содержать твердые частицы недеформируемого материала, включенные в деформированный покрывающий материал. На Фиг.1С продемонстрировано, что сплошная пленка 104 может содержать твердые недеформируемые частицы 108 одного или большего количества недеформируемых материалов, частично включенные и/или включенные в деформированный покрывающий материал сплошной пленки 104. Эта сплошная пленка 104 по Фиг. 1B или 1C может обеспечить покрытие (например, покрытие, которое маскирует вкус API) и замедленное высвобождение API. В некоторых вариантах осуществления частица 102 API может иметь два или большее количество сплошных покрывающих слоев, частично включенных и/или включенных с частицами недеформируемого покрывающего материала. Фиг. 3 также демонстрирует изображение API с функциональным покрытием, полученное с помощью SEM, согласно некоторым вариантам осуществления.

[45] В данном контексте термины «деформируемый», «деформируемые компоненты», «деформируемые компоненты покрывающего материала» и другие связанные термины относятся к одному или большему количеству компонентов водорастворимых, набухающих в воде и/или нерастворимых в воде материалов, которые могут разрушаться при механическом воздействии и/или повышенной температуре.

[46] В некоторых вариантах осуществления покрытые частицы API могут содержать ибупрофен. В некоторых вариантах осуществления покрытые частицы API или фармацевтическая композиция могут содержать от 30,0 до 90,0%масс. ибупрофена. В некоторых вариантах осуществления покрытые частицы API или фармацевтическая композиция могут содержать от 40,0 до 85,0%масс., от 50,0 до 80,0%масс. или от 70,0 до 80,0%масс. ибупрофена. В некоторых вариантах осуществления покрытые частицы API или фармацевтическая композиция могут содержать более 40,0%масс., более 50,0%масс., более 60,0%масс., более 65%масс., более 70,0%масс., более 75,0%масс., более 80,0%масс. или более 85,0%масс. ибупрофена. В некоторых вариантах осуществления покрытые частицы API или фармацевтическая композиция могут содержать менее 90,0%масс., менее 85,0%масс., менее 80,0%масс., менее 75,0%масс., менее 70,0%масс., менее 60,0%масс., менее 50,0%масс.или менее 40,0%масс.ибупрофена.

[47] Покрытие 104, окружающее частицу 102 API, может содержать материалы, включая водорастворимый и/или набухающий в воде материал и нерастворимый в воде материал. В некоторых вариантах осуществления это покрытие может покрывать частицу API (например, ибупрофен) непосредственно, или оно может покрывать частицу API, уже содержащую одно или большее количество покрытий. В некоторых вариантах осуществления соотношение покрывающего материала к API может быть оптимизировано для минимизации избытка покрывающего материала. Например, покрывающий материал может содержать 5-85%, 10-50%, 15-30% API и смеси покрывающего материала или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал может составлять менее 85%, менее 80%, менее 75%, менее 70%, менее 65%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45%, менее 40%, менее 35%, менее 30%, менее 25%, менее 20%, менее 15% или менее 10% API и смеси покрывающего материала или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал может составлять более 5%, более 10%, более 15%, более 20%, более 25%, более 30%, более 35%, более 40%, более 45%, более 50%, более 55%, более 60%, более 65%, более 70% или более 75% API и смеси покрывающего материала или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание покрывающего материала может включать два или большее количество слоев покрывающего материала.

[48] Набухающий в воде материал покрывающего материала может представлять собой частицу, имеющую средний размер частиц от около 0,5 мкм до около 20 мкм или от около 1 мкм до около 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления набухающий в воде материал может быть приблизительно в десять раз меньше, чем материал ибупрофена, чтобы обеспечить упорядоченное смешивание и покрытие. Набухающий в воде материал может набухать при абсорбции воды, так что диаметр набухающих в воде частиц увеличивается по меньшей мере на около 120-600%. Покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать от 0 до 8%масс. или от 0,1 до 0,9%масс. набухающих в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция может содержать от 0,5 до 6,0%масс., от 1,0 до 4,0%масс., от 1,5 до 3,5%масс. или от 2,0 до 3,0%масс. набухающих в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать менее 8,0%масс., менее 6,0%масс., менее 4,0%масс., менее 2,0%масс., менее 1,0%масс. или менее 0,5%масс. набухающих в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать более 0,1%масс., более 0,5%масс., более 1,0%масс., более 2,0%масс., более 3,0%масс., более 5,0%масс. или более 6,0%масс. набухающих в воде материалов. Набухающий в воде материал покрывающего материала может деформироваться под действием механического напряжения и/или повышенной температуры (подробно описано ниже). Набухающий в воде материал может представлять собой один или большее количество из следующих веществ: кросповидон, кроскармеллоза, натрийгликолят крахмала или любой другой пригодный разрыхлитель, применяемый в фармацевтической промышленности в качестве добавки или смеси, приготовленной для таблетирования.

[49] Водорастворимый материал покрывающего материала может также представлять собой частицу, имеющую средний размер частиц от около 0,5 мкм до около 20 мкм или от около 1 мкм до около 10 мкм. В некоторых вариантах осуществления водорастворимый материал может быть приблизительно в десять раз меньше, чем материал ибупрофена, чтобы обеспечить упорядоченное смешивание и покрытие. Водорастворимый материал может иметь растворимость в воде по меньшей мере около 50 мг/мл в воде при нейтральном pH и при 20 °C. Кроме того, водорастворимый материал может иметь характерную скорость растворения около 3-60 мкг/м²с. Водорастворимый материал покрывающего материала может деформироваться под действием механической энергии и/или тепловой энергии. Покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать от 0 до 35%масс. водорастворимых материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция может содержать от 0,5 до 25%масс., от 1,0 до 15%масс., от 1,5 до 10%масс. или от 2,0 до 3,0%масс. водорастворимых материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать менее 35%масс., менее 30%масс., менее 25%масс., менее 20%масс., менее 15%масс., менее 10%масс., менее 5,0% %масс., менее 4,5%масс., менее 4,0%масс., менее 3,5%масс., менее 3,0%масс., менее 2,5%масс., менее 2,0%масс., менее 1,5%масс., менее 1,0%масс. или менее 0,5%масс. водорастворимых материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать более 0,1%масс., более 0,5%масс., более 1,0%масс., более 1,5%масс., более 2,0%масс., более 2,5%масс., более 3,0%масс., более 4,0%масс., более 5,0%масс., более 8,0%масс., более 10%масс., более 15%масс., более 20%масс., более 25%масс. или более 30%масс. водорастворимых материалов. Водорастворимый материал может представлять собой один или большее количество из следующих веществ: сахароза, маннит, сорбит, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, лактоза, поли(этиленоксид) и любые другие пригодные микронизируемые материалы или полиолы.

[50] В дополнение к характерной скорости растворения 3-60 мкг/м²с, описанной выше, в предлагаемых способах существует возможность применять водорастворимые и/или набухающие в воде материалы, имеющие также более высокую характерную скорость растворения, составляющую около 60-300 мкг/м²с Однако ибупрофен с покрывающими материалами, имеющими более высокую характерную скорость растворения, должен быть покрыт сухим гидрофобным диоксидом кремния. Сухое покрытие ибупрофена, если оно содержит водорастворимые и/или набухающие в воде материалы, имеющие более высокие характерные скорости растворения, может увеличить время распада ибупрофена, так что будет невозможно эффективно маскировать вкус ибупрофена. Соответственно, сухое покрытие ибупрофена диоксидом кремния в качестве второго покрывающего материала для замедления скорости растворения может улучшить свойства покрытия, маскирующие вкус in vivo. Покрытый ибупрофенможет содержать от 0,5 до 35%масс. диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления покрытый ибупрофен или фармацевтическая композиция могут содержать от 0,5 до 20%масс., от 0,5 до 10%масс. или от 0,5 до 5%масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления покрытый ибупрофен или фармацевтическая композиция могут содержать более 0,5%масс., более 1,0%масс., более 1,5%масс., более 2,0%масс., более 2,5%масс., более 3,0%масс., более 4,0%масс., более 5,0%масс., более 10%масс., более 15%масс., более 20%масс., более 25%масс. или более 30%масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления покрытый ибупрофен или фармацевтическая композиция могут содержать менее 35%масс., менее 25%масс., менее 15%масс., менее 10%масс., менее 5,0% %масс., менее 4,0%масс., менее 3,5%масс., менее 3,0%масс., менее 2,5%масс., менее 2,0%масс., менее 1,5%масс. или менее 1,0%масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. Примеры диоксида кремния, который можно применять, включают, помимо прочего, диоксид кремния Aerosil R972 (Degussa), диоксид кремния CAB-O-SIL EH-5 (Cabot), диоксид кремния OX-50 (Degussa), COSM055 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Япония)), гидрофильный диоксид кремния P-500 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Япония)) и диоксид кремния TS5 (Cabot). Кроме того, пригодные устройства, которые можно применять для сушки диоксида кремния, включают, помимо прочего, Comil (U3 Quadro Comil, Quadro, Пенсильвания, США), LabRAM (Resodyne, Миннесота, США), устройство для нанесения покрытия с магнитным усилением (MAIC, Aveka, Миннесота, США) и струйную мельницу (Fluid Energy Mill, FEM, Qualification Micronizer of Sturtevant Massachusetts, США).

[51] Фармацевтическая композиция может быть приготовлена путем дозирования фармацевтической суспензии в предварительно отформованные блистерные упаковки. В некоторых вариантах осуществления лиофилизированная распадающаяся при пероральном введении таблетка может быть приготовлена путем дозирования суспензии в блистерные упаковки. В некоторых вариантах осуществления дозирующие насосы перекачивают по объему, но процесс контролируется по весу. Таким образом, чтобы гарантировать однородность содержимого от одной лекарственной формы к другой, процесс дозирования можно контролировать таким образом, чтобы процентное отношение объема к весу дозированной суспензии было постоянным. Например, процентное соотношение объема к весу может быть постоянным в пределах 10 процентов, в пределах 8 процентов, в пределах 6 процентов, в пределах 5 процентов, в пределах 4 процентов, в пределах 3 процентов, в пределах 2 процентов, в пределах 1,5 процента, в пределах 1 процента, в пределах 0,5 процента или в пределах 0,25 процента. В некоторых вариантах осуществления вес дозированной фармацевтической суспензии находится в пределах 10 процентов, 8 процентов, 6 процентов, 5 процентов, 4 процентов, 2,5 процента, 2 процентов, 1,5 процента, 1 процента, 0,5 процента или в пределах 0,25 процента от целевого веса. Кроме того, вязкость фармацевтической суспензии должна быть достаточно низкой для облегчения дозирования. Как описано выше, высокая вязкость фармацевтической суспензии может вызвать заклинивание насоса во время дозирования.

[52] Нерастворимый в воде материал покрывающих материалов может также представлять собой частицу, имеющую средний размер частиц меньше, чем у ибупрофена. Например, нерастворимые в воде материалы могут иметь средний размер частиц от около 1 до 20 мкм, от около 1 до 12 мкм, от около 2 до 10 мкм, от около 5 до 12 мкм или от около 5 до 6 мкм. В некоторых вариантах осуществления нерастворимый в воде материал может быть приблизительно в десять раз меньше, чем материал ибупрофена, чтобы обеспечить упорядоченное смешивание и покрытие. Нерастворимый в воде материал покрывающего материала может деформироваться под действием механического напряжения и/или повышенной температуры. Покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать от 5 до 70%масс., от 10 до 60%масс., от 10 до 50%масс., от 10 до 40%масс., от 10 до 35%масс. или от 15 до 30%масс. нерастворимых в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать более 5%масс., более 10%масс., более 15%масс., более 20%масс., более 25%масс., более 30%масс., более 35%масс. или более 40%масс. нерастворимых в воде материалов. В некоторых вариантах осуществления покрывающий материал или фармацевтическая композиция могут содержать менее 70%масс., менее 60%масс., менее 50%масс., менее 45%масс., менее 40%масс., менее 35%масс. или менее 30%масс. нерастворимых в воде материалов. Примеры пригодных нерастворимых в воде материалов включают, помимо прочего, этилцеллюлозу, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, карнаубский воск, канделильский воск, касторовый воск, полиамидный воск и/или синтетический воск.

[53] В некоторых вариантах осуществления механическая и/или тепловая энергия может применяться для деформации одного или большего количества из следующих веществ: нерастворимые в воде материалы, набухающие в воде материалы и/или нерастворимые в воде материалы. Например, к ибупрофену с функциональным покрытием можно приложить механическое напряжение, используя акустический смеситель PharmaRAM II, смеситель RAM 5 Pharma или смеситель RAM 55 Pharma (Resodyn Mixers). Покрытый ибупрофен может подвергаться воздействию вплоть до 100-кратной силы тяжести (ускорение 100G) во время этого процесса акустического перемешивания. Эти высокие силы вызывают столкновения частиц с частицами, что генерирует энергию в виде тепла, которое можно применять для деформации одного или большего количества из следующих веществ: нерастворимые в воде материалы, набухающие в воде материалы и/или нерастворимые в воде материалы на API.

[54] Однако описанный выше процесс нанесения покрытия может также привести к образованию «рыхлых» или «свободных» частиц покрывающего материала. Фиг. 2 представляет собой SEM-изображение частицы API без покрытия. Фиг. 3 представляет собой SEM-изображение покрытой частицы API 312. «Рыхлые» или «свободные» частицы 314 покрывающего материала не связаны с покрытыми частицами API 312.

[55] После просеивания покрытый ибупрофен может быть смешан с матричным раствором/суспензией с образованием фармацевтической суспензии (например, покрытый ибупрофен плюс матричный раствор/суспензия) и дозирован по весу в ячейки предварительно сформированных блистерных упаковок для образования аликвот фармацевтической суспензии. После дозирования блистерные упаковки с аликвотами фармацевтической суспензии замораживают при отрицательных температурах. Замороженные аликвоты дозированной фармацевтической суспензии сохраняют замороженными до тех пор, пока они не будут готовы к сублимационной сушке, во время которой удаляется растворитель фармацевтической суспензии с образованием фармацевтической композиции.

[56] Матричный раствор/суспензия может включать в себя матрицеобразующее вещество, структурообразующее вещество и растворитель. Например, матрицеобразующее вещество может включать любой водорастворимый или диспергируемый в воде материал, который фармакологически приемлем или инертен по отношению к ибупрофену с функциональным покрытием. В некоторых вариантах осуществления матрицеобразующее вещество может представлять собой полипептид, такой как желатин. Желатин может быть по меньшей мере частично гидролизован (путем нагревания в воде). Другие пригодные материалы для формирования матрицы включают, помимо прочего, полисахариды, такие как гидролизованный декстран, декстрин и альгинаты, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и/или гуммиарабик. В некоторых вариантах осуществления количество матрицы в фармацевтической композиции (например, таблетке, распадающейся при пероральном введении) может составлять 1-30%масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицы может быть менее 30%масс., менее 25%масс., менее 20%масс., менее 15%масс., менее 10%масс., менее 5%масс. или менее 3%масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицы может быть более 1%масс., более 3%масс., более 5%масс., более 10%масс., более 15%масс., более 20%масс. или более 25%масс.

[57] В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять от около 0,1 до 10%масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять от 1,0 до 8,0%масс. или от 2,0 до 5,0%масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять более 0,1%масс., более 0,5%масс., более 1,0%масс., более 2,0%масс., более 3,0%масс., более 4,0%масс., более 4,5%масс., более 5,0%масс. или более 8,0%масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять менее 10%масс., менее 8,0%масс., менее 6,0%масс., менее 5,0%масс., менее 4,0%масс., менее 3,0%масс., менее 2,5%масс., менее 2,0%масс., менее 1,5%масс. или менее 1,0%масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять около 3-15%масс., около 4-10%масс. или около 4-7%масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять более 0,1%масс., более 0,5%масс., более 1,0%масс., более 2,0%масс., более 3,0%масс., более 4,0%масс., более 5,0%масс., более 6,0%масс., более 7,0%масс., более 8,0%масс., более 9,0%масс., более 10,0%масс., более 11,0%масс., более 12,0%масс., более 13,0%масс. или более 14,0%масс. В некоторых вариантах осуществления количество матрицеобразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять менее 15%масс., менее 14,0%масс., менее 13,0%масс., менее 12,0%масс., менее 10,0%масс. , менее 9,0% %масс., менее 8%масс., менее 7%масс., менее 6%масс., менее 5%масс. или менее 4,0%масс.

[58] Структурообразующее вещество или наполнитель матрицы может включать сахар. Например, пригодные структурообразующие вещества включают, помимо прочего, маннит, декстрозу, лактозу, галактозу, глицин, циклодекстрин или их комбинации. Структурообразующее вещество можно применять при сублимационной сушке в качестве наполнителя, поскольку он кристаллизуется для обеспечения структурной прочности сублимированной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии может составлять от около 0,1 до 10%масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять от 1,0 до 8,0%масс.% или от 1,5 до 5,0%масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять более 0,1%масс., более 0,5%масс., более 1,0%масс., более 2,0%масс., более 3,0%масс., более 4,0%масс., более 4,0%масс., более 5,0%масс. или более 8,0%масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в матричном растворе/суспензии или фармацевтической суспензии может составлять менее 10%масс., менее 8,0%масс., менее 6,0%масс., менее 5,0%масс., менее 4,0%масс., менее 3,0%масс., менее 2,5%масс., менее 2,0%масс., менее 1,5%масс. или менее 1,0%масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять около 3-15%масс., около 4-10%масс. или около 4-7%масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять более 0,1%масс., более 0,5%масс., более 1,0%масс., более 2,0%масс., более 3,0%масс., более 4,0%масс., более 5,0%масс., более 6,0%масс., более 7,0%масс., более 8,0%масс., более 9,0%масс., более 10,0%масс., более 11,0%масс., более 12,0%масс., более 13,0%масс. или более 14,0%масс. В некоторых вариантах осуществления количество структурообразующего вещества в фармацевтической композиции может составлять менее 15%масс., менее 14,0%масс., менее 13,0%масс., менее 12,0%масс., менее 10,0%масс., менее 9,0% %масс., менее 8%масс., менее 7%масс., менее 6%масс., менее 5%масс. или менее 4,0%масс.

[59] В некоторых вариантах осуществления матричный раствор/суспензия и фармацевтическая суспензия могут включать модификатор вязкости. Например, модификатор вязкости согласно вариантам осуществления, представленным в настоящем документе, может включать растительные камеди, такие как ксантановая камедь, альгинин, гуаровая камедь или камедь рожкового дерева, белки, такие как коллаген или желатин, сахара, такие как агар, карбоксиметилцеллюлоза, пектин или каррагинан, крахмалы, такие как аррорут, кукурузный крахмал, крахмал катакури, картофельный крахмал, саго или тапиока, и/или другие пригодные модификаторы вязкости. В некоторых вариантах осуществления количество модификатора вязкости в матричном растворе/суспензии, фармацевтической суспензии или фармацевтической композиции может составлять от 0 до 0,2%масс. или от 0,01 до 0,1%масс. В некоторых вариантах осуществления количество модификатора вязкости в матричном растворе/суспензии, фармацевтической суспензии или фармацевтической композиции может составлять более 0,01%масс., более 0,03%масс., более 0,05%масс., более 0,07%масс., более 0,1%масс., более 0,12%масс., более 0,15%масс. или более 0,17%масс. В некоторых вариантах осуществления количество модификатора вязкости в матричном растворе/суспензии, фармацевтической суспензии или фармацевтической композиции может составлять менее 0,2%масс., менее 0,18%масс., менее 0,15%масс., менее 0,12%масс., менее 0,1%масс., менее 0,08%масс., менее 0,06%масс. или менее 0,03%масс.

[60] Растворителем матричного раствора/суспензии и фармацевтической суспензии может быть вода, но суспензионный раствор также может включать сорастворитель. В некоторых вариантах осуществления растворителем может быть этанол, спирт, изопропанол, другие низшие алканолы, вода (например, очищенная вода) или их комбинации. Например, пригодный растворитель и/или сорастворитель может представлять собой спирт, такой как трет-бутиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления остаток фармацевтической суспензии представляет собой растворитель (т.е. Q.S. 100%).

[61] Матричный раствор/суспензия и фармацевтическая суспензия могут также содержать дополнительные фармацевтически приемлемые агенты или вспомогательные вещества. Такие дополнительные фармацевтически приемлемые агенты или вспомогательные вещества включают, без ограничения, сахара, неорганические соли, такие как хлорид натрия и силикаты алюминия, модифицированные крахмалы, консерванты, антиоксиданты, усилители вязкости, красители, ароматизаторы, модификаторы pH, подсластители, агенты, маскирующие вкус, и их комбинации. Пригодные красители могут включать красные, черные и желтые оксиды железа и красители FD&C, такие как FD&C Blue № 2 и FD&C Red № 40, а также их комбинации. Пригодные ароматизаторы могут включать ароматизаторы мяты, малины, лакрицы, апельсина, лимона, грейпфрута, карамели, ванили, вишни и винограда, а также их комбинации. Пригодные модификаторы pH могут включать лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту, малеиновую кислоту, гидроксид натрия (например, 3%масс. раствор гидроксида натрия) и их комбинации. Пригодные подсластители могут включать аспартам, ацесульфам К и тауматин, а также их комбинации. Пригодные агенты, маскирующие вкус, могут включать бикарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения включения циклодекстрина, адсорбаты или микрокапсулированные активные вещества и их комбинации. При желании обычный специалист в данной области техники может легко определить пригодные количества этих различных дополнительных вспомогательных веществ.

Минимизация и/или предотвращение агломерации покрывающего материала покрытого ибупрофена

[62] Ниже описаны способы приготовления фармацевтических композиций, содержащих ибупрофен, которые минимизируют количество избытка покрывающего материала и/или степень агломерации избыточного покрывающего материала при хранении.

[63] Способы согласно некоторым вариантам осуществления включают удаление частиц избытка покрывающего материала для минимизации и/или предотвращения агломерации покрывающего материала в фармацевтическом продукте. В некоторых вариантах осуществления способы могут включать просеивание необработанного ибупрофена и/или покрытого ибупрофена. В частности, предлагаемые способы могут включать просеивание ибупрофена и/или покрытого ибупрофена для удаления любых нежелательных частиц, таких как частицы избытка покрывающего материала. Процессы просеивания в соответствии с описанными вариантами осуществления могут помочь предотвратить и/или минимизировать возможность агломерации покрывающего материала, которая может отрицательно повлиять на время распада и/или скорость растворения конечного продукта. Способы также могут включать оптимизацию покрытия и/или соотношений дозирования в указанном процессе.

[64] Способы минимизации и/или предотвращения агломерации частиц покрывающего материала согласно вариантам осуществления, описанным в данном документе, могут применяться к процессам сухого смешения без растворителя для покрытия ибупрофеном. Соответственно, предлагаемые способы описаны ниже в контексте одного или большего количества способов сухого смешивания без растворителя для нанесения покрытия на ибупрофен. Однако также могут быть применяться другие варианты способов нанесения покрытия/инкапсулирования. Например, можно применять сахарное покрытие, пленочное покрытие, другие варианты микрокапсулирования, компрессионное покрытие, другие варианты сухого покрытия, покрытия плавлением, покрытия погружением, покрытия ротационным штампом, электростатического покрытия и/или других пригодных типов покрытия.

[65] Обычно процесс смешивания без растворителя для покрытия ибупрофена включает смешивание покрывающих материалов с ибупрофеном для получения покрытого ибупрофена. Покрытый ибупрофен затем подвергается механическому и/или термическому воздействию, чтобы деформировать деформируемый покрывающий материал с получением сплошной пленки, окружающей ибупрофен. Затем покрытый ибупрофен смешивают с матричным раствором/суспензией с образованием фармацевтической суспензии. Фармацевтическая суспензия, содержащая покрытый ибупрофен, может быть дозирована в предварительно отформованные формы, такие как блистерные упаковки, и дополнительно обработана для получения фармацевтической композиции, подлежащий выдаче (например, лиофилизата, облатки, таблетки и т. д.).

[66] Однако при хранении конечного продукта (т.е. фармацевтической композиции) любые частицы избытка покрывающего материала, не связанные с покрытым ибупрофеном, могут агломерироваться. Количество и/или степень агломерации со временем может увеличиваться. Агломерация избытка покрывающего материала может увеличить время распада и/или снизить скорость растворения фармацевтического продукта и отрицательно повлиять на любые функциональные свойства покрывающего материала. Увеличенное время распада также может вызвать неприемлемые характеристики диспергирования и ощущения во рту in vivo.

[67] Соответственно, было обнаружено, что путем просеивания покрытого ибупрофена избыток покрывающего материала можно удалить, таким образом сводя к минимуму количество агломерации указанного избытка покрывающего материала при хранении. Кроме того, некоторые варианты осуществления включают оптимизацию соотношения покрытия (соотношение количества покрывающих материалов к количеству ибупрофена без покрытия) и оптимизацию соотношения дозирования (соотношение количества покрытого ибупрофена к матрице водного раствора, содержащей все другие неактивные ингредиенты), чем также можно минимизировать агломерацию частиц избытка покрывающего материала.

[68] Представленные в данном документе варианты осуществления могут быть применены к покрытому ибупрофену, полученному с помощью сухих способов без растворителей. Некоторые процессы смешивания согласно вариантам осуществления, описанным в данном документе, включают нанесение на ибупрофен покрытия, маскирующего вкус. Такие покрытия могут контролировать время распада и/или скорость растворения диспергируемой во рту фармацевтической композиции, так что высвобождение ибупрофена при пероральном введении задерживается или значительно снижается в течение первых нескольких минут, когда он находится во рту, при этом удовлетворительное количество ибупрофена высвобождается в течение 30 минут после приема внутрь после проглатывания. (Например, удовлетворительное количество ибупрофена может составлять 90% от количества ибупрофена, которое высвобождается без покрытия). Патент США № 9 107 851 (патент ’851) описывает пример сухого способа нанесения покрытия на фармацевтические ингредиенты без применения растворителей, который полностью включен в данный документ.

[69] Однако также могут быть применяться другие варианты способов нанесения покрытия/инкапсулирования. Например, можно применять сахарное покрытие, пленочное покрытие, другие варианты микрокапсулирования, компрессионное покрытие, другие варианты сухого покрытия, покрытия плавлением, покрытия погружением, покрытия ротационным штампом, электростатического покрытия и/или других пригодных типов покрытия.

[70] Кроме того, конкретные данные, представленные в настоящем документе, относятся ко времени распада. Однако время распада обратно пропорционально скорости растворения. Таким образом, данные по своей сути также предоставляют информацию о скоростях растворения. Время распада может быть измерено в соответствии со способами, изложенными в Фармакопее США (Disintegration 701). В некоторых вариантах осуществления время распада может составлять от 2-30 секунд до 5-20 секунд. В некоторых вариантах осуществления время распада может составлять менее 30 секунд, менее 25 секунд, менее 20 секунд, менее 15 секунд, менее 10 секунд или менее 5 секунд. В некоторых вариантах осуществления время распада может составлять более 2 секунд, более 5 секунд, более 10 секунд, более 15 секунд, более 20 секунд или более 25 секунд. Точно так же скорость растворения также может быть проверена в соответствии со способами, изложенными в Фармакопее США (Dissolution 711).

[71] В некоторых вариантах осуществления неочищенный ибупрофен может быть просеян до процесса нанесения покрытия для достижения более узкого диапазона размеров частиц. Например, необработанный ибупрофен можно просеивать для удаления частиц большего размера и/или для удаления частиц меньшего размера. В некоторых вариантах осуществления для удаления определенных частиц можно применять более одной ячейки. Например, просеивающее устройство может содержать серию из двух или большего количества ячеек для удаления частиц определенного размера в соответствии с размером ячеек. Сито может включать в себя систему вакуумного переноса для транспортировки частиц через ряд ячеек устройства. Кроме того, в просеивающее устройство могут быть встроены ультразвуковые датчики для улучшения потока материала и сведения к минимуму засорения ячейки во время обработки.

[72] В некоторых вариантах осуществления необработанный ибупрофен можно просеять, используя для этого размер ячеек от 30 мкм до 500 мкм, от 50 мкм до 450 мкм, от 100 мкм до 400 мкм, от 150 мкм до 350 мкм или от 200 мкм до 300 мкм. В некоторых вариантах осуществления необработанный ибупрофен можно просеять, используя для этого размер ячеек менее 500 мкм, менее 450 мкм, менее 400 мкм, менее 350 мкм, менее 300 мкм, менее 250 мкм, менее 200 мкм, менее 150 мкм или менее 100 мкм. В некоторых вариантах осуществления необработанный ибупрофен можно просеять, используя для этого размер ячеек более 30 мкм, более 50 мкм, более 100 мкм, более 150 мкм, более 200 мкм, более 250 мкм, более 300 мкм, более 350 мкм или более 400 мкм.

[73] После того, как ибупрофен будет покрыт покрывающим материалом для получения покрытого ибупрофена, покрытый ибупрофен можно просеять для удаления излишка покрывающего материала и остаточного мелкодисперсного ибупрофена либо без покрытия, либо с частичным покрытием, либо с покрытием. Избыток покрывающего материала может включать любые частицы покрывающего материала, не связанные с покрытым ибупрофеном. При хранении конечного фармацевтического продукта любой избыток покрывающего материала может агломерироваться. Например, можно осуществить слияние избыточных частиц покрытия и частицами покрытия, которые уже связаны с ибупрофеном, тем самым предотвращая проникновение среды, которая в противном случае способствовала бы распаду единицы или таблетки или растворению покрытого ибупрофена. Соответственно, агломерация избытка покрывающего материала может вызвать увеличение времени распада и/или снижение скорости растворения при введении.

[74] Однако было определено, что способы просеивания избыточного покрывающего материала из покрытого ибупрофена могут минимизировать агломерацию покрывающего материала и поддерживать исходное время распада и/или скорость растворения конечного продукта. Процесс просеивания может быть периодическим или непрерывным. Кроме того, этот процесс просеивания может выполняться в дополнение или вместо процесса просеивания, выполняемого для необработанного ибупрофена, описанного выше. В некоторых вариантах осуществления параметры процесса просеивания могут быть разными для необработанного ибупрофена без покрытия и ибупрофена с покрытием.

[75] В некоторых вариантах осуществления покрытый ибупрофен может быть просеян для удаления частиц покрывающего материала, средний размер которых меньше желаемого среднего размера частиц покрытого ибупрофена. В некоторых вариантах осуществления для удаления определенных частиц можно применять более одной ячейки. Например, просеивающее устройство может содержать серию из двух или большего количества ячеек для удаления частиц определенного размера в соответствии с размером ячеек. Сито может включать в себя систему вакуумного переноса для транспортировки частиц через ряд ячеек устройства. Кроме того, в просеивающее устройство могут быть встроены ультразвуковые датчики для улучшения потока материала и сведения к минимуму засорения ячейки во время обработки. Может быть добавлен агент для повышения текучести (например, диоксид кремния) с целью обеспечения движения через сито. Например, покрывающий материал, применяемый для покрытия ибупрофена, может содержать агент для повышения текучести. И наоборот, необработанный ибупрофен может не быть когезивным и не требовать добавления вспомогательного средства во время просеивания. Процесс просеивания может быть периодическим или непрерывным.

[76] В некоторых вариантах осуществления необработанный ибупрофен можно просеять, используя для этого размер ячеек от 30 мкм до 500 мкм, от 50 мкм до 450 мкм, от 100 мкм до 400 мкм, от 150 мкм до 350 мкм или от 200 мкм до 300 мкм. В некоторых вариантах осуществления необработанный ибупрофен можно просеять, используя для этого размер ячеек менее 500 мкм, менее 450 мкм, менее 400 мкм, менее 350 мкм, менее 300 мкм, менее 250 мкм, менее 200 мкм, менее 150 мкм или менее 100 мкм. В некоторых вариантах осуществления необработанный ибупрофен можно просеять, используя для этого размер ячеек более 30 мкм, более 50 мкм, более 100 мкм, более 150 мкм, более 200 мкм, более 250 мкм, более 300 мкм, более 350 мкм или более 400 мкм.

[77] Соотношение покрытия (то есть соотношение количества покрывающих материалов к количеству ибупрофена без покрытия) может быть оптимизировано для минимизации и/или предотвращения агломерации избытка покрывающих материалов. Например, в некоторых вариантах осуществления соотношение покрытия может находиться в диапазоне от 5-85%масс. или 10-50%масс. покрывающих материалов до 15-95%масс. или 50-90%масс. ибупрофена без покрытия. В некоторых вариантах осуществления количество покрывающих материалов может составлять менее 80%масс., менее 70%масс., менее 60%масс., менее 50%масс., менее 40%масс., менее 30%масс., менее 20%масс. или менее 10%масс. В некоторых вариантах осуществления количество покрывающих материалов может составлять более 5%масс., более 10%масс., более 20%масс., более 30%масс., более 40%масс., более 50%масс., более 60%масс. или более 70%масс. В некоторых вариантах осуществления количество ибупрофена без покрытия может составлять менее 95%масс., менее 85%масс., менее 75%масс., менее 65%масс., менее 55%масс., менее 45%масс., менее 35%масс. или менее 25%масс. В некоторых вариантах осуществления количество API без покрытия может составлять более 20%масс., более 30%масс., более 40%масс., более 50%масс., более 60%масс., более 70%масс., более 80%масс. или более 90%масс.

[78] Соотношение дозирования (то есть соотношение количества покрытого ибупрофена к количеству матричного раствора/суспензии, содержащего все неактивные ингредиенты) может быть оптимизировано для минимизации и/или предотвращения агломерации избытка покрывающих материалов. Например, в некоторых вариантах осуществления соотношение дозирования может находиться в диапазоне от 5-60%масс. покрытого ибупрофена до 40-95%масс. матричного раствора/суспензии. В некоторых вариантах осуществления соотношение дозирования может включать менее 60%масс., менее 50%масс., менее 40%масс., менее 30%масс., менее 20%масс. или менее 10%масс. покрытого ибупрофена. В некоторых вариантах осуществления соотношение дозирования может включать более 5%масс., более 10%масс., более 20%масс., более 30%масс., более 40%масс. или более 50%масс. покрытого ибупрофена. В некоторых вариантах осуществления соотношение дозирования может включать менее 95%масс., менее 90%масс., менее 80%масс., менее 70%масс., менее 60%масс. или менее 50%масс. матричного раствора/суспензии. В некоторых вариантах осуществления соотношение дозирования может включать более 40%масс., более 50%масс., более 60%масс., более 70%масс., более 80%масс. или более 90%масс. матричного раствора/суспензии.

Сохранение ибупрофена с функциональным покрытием, полученного методом сухого смешивания без применения растворителей и смешанного в суспензии

[79] Фармацевтические композиции и способы приготовления фармацевтических композиций, представленные в настоящем документе, могут включать добавление гидрофобного коллоидного диоксида кремния во время процесса покрытия для обеспечения защитного слоя, окружающего и/или частично или полностью включенного в функциональный слой (или «первое покрытие») ибупрофена с функциональным покрытием. Добавление этого гидрофобного слоя коллоидного диоксида кремния (или «второго слоя») может обеспечить защитный слой для первого покрывающего слоя функционально покрытого ибупрофена и может минимизировать эрозию первого покрывающего слоя из-за сил сдвига, необходимых для смешивания функционально покрытого ибупрофена в фармацевтической суспензии.

[80] Обычно процесс смешивания без растворителя для покрытия ибупрофена включает смешивание покрывающих материалов с ибупрофеном для получения функционально покрытого ибупрофена. Функционально покрытый ибупрофен затем подвергается механическому и/или термическому воздействию, чтобы деформировать деформируемый покрывающий материал с получением сплошной пленки, окружающей ибупрофен. Затем функционально покрытый ибупрофен смешивают с матричным раствором/суспензией с образованием фармацевтической суспензии. Фармацевтическая суспензия, содержащая функционально покрытый ибупрофен, может быть дозирована в предварительно отформованные формы, такие как блистерные упаковки, и дополнительно обработана для получения фармацевтической композиции, подлежащий выдаче (например, лиофилизата, облатки, таблетки и т. д.). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, подлежащая выдаче, может представлять собой продукт, диспергируемый во рту. В идеальном варианте минимальное количество ибупрофена конечной фармацевтической композиции, если таковое имеется, растворяется в течение первых нескольких минут после перорального введения. Эта задержка или значительное замедление высвобождения ибупрофена позволяет маскировать вкус ибупрофена, когда диспергируемый во рту продукт находится во рту пациента. Вместо этого ибупрофен может высвобождаться после того, как фармацевтическая композиция попала в желудочно-кишечный тракт.

[81] Однако, когда ибупрофен с функциональным покрытием смешивают с матричным раствором/суспензией, силы сдвига, необходимые для смешивания частиц в матричном растворе/суспензии, могут вызывать эрозирование функциональное покрытие ибупрофена. Эрозия этого покрытия может разрушить или повредить свойства функционального покрытия. Например, эрозия функционального покрытия может разрушить или повредить любые маскирующие вкус свойства функционального покрытия и позволить ибупрофену растворяться в полости рта.

[82] Соответственно, было обнаружено, что гидрофобный коллоидальный диоксид кремния, а также его применение в качестве агента повышения текучести для функционально покрытого ибупрофена с целью облегчения последующей обработки, также может применяться для создания гидрофобного барьерного слоя, окружающего и/или частично или полностью включенного в ибупрофен с функциональным покрытием. В частности, гидрофобный барьерный слой, образованный гидрофобным коллоидным диоксидом кремния, может защищать одно или большее количество нижележащих покрытий ибупрофена с функциональным покрытием во время приготовления фармацевтической суспензии и другой последующей обработки ибупрофена с функциональным покрытием. Таким образом, ибупрофен согласно некоторым вариантам осуществления, описанным в настоящем документе, может иметь первое функциональное покрытие и второе защитное покрытие.

[83] Однако некоторые фармацевтические композиции и способы приготовления фармацевтических композиций, представленные в настоящем документе, могут включать больше, чем первое покрытие и второе покрытие. Например, некоторые фармацевтические композиции и способы их получения могут включать три, четыре, пять, шесть или более покрытий. Таким образом, в данном контексте термины «первое покрытие» и «второе покрытие» не следует толковать узко. В данном контексте термин «первое покрытие» относится к функциональному покрытию ибупрофена, а «второе покрытие» относится к защитному покрытию, содержащему диоксид кремния. В некоторых вариантах осуществления ибупрофен с функциональным покрытием может иметь один или большее количество слоев покрытия между «первым покрытием» и «вторым покрытием». В некоторых вариантах осуществления ибупрофен с функциональным покрытием может иметь один или большее количество слоев покрытия между ибупрофеном и «первым покрытием». В некоторых вариантах осуществления ибупрофен с функциональным покрытием может иметь один или большее количество слоев покрытия поверх «второго покрытия».

[84] После получения ибупрофена с функциональным покрытием его можно смешать с матричным раствором/суспензией с образованием фармацевтической суспензии для дозирования. Смешивание ибупрофена с функциональным покрытием с матричным раствором/суспензией может вызывать эрозирование функционального покрытия ибупрофена с функциональным покрытием. В некоторых вариантах осуществления, с целью минимизации этой эрозии, можно применять гидрофобный коллоидный диоксид кремния для образования второго покрывающего слоя, окружающего и/или частично включенного и/или включенного в ибупрофен с функциональным покрытием.

[85] Однако нанесение покрытия на ибупрофен с функциональным покрытием (то есть ибупрофен, содержащий по меньшей мере первое покрытие, как описано выше), который позже будет смешан с матричным раствором/суспензией с гидрофобным коллоидным диоксидом кремния, не является самоочевидным. Как описано выше, для создания диспергируемой во рту фармацевтической композиции согласно вариантам осуществления, описанным в данном документе, ибупрофен с функциональным покрытием смешивают с матричным раствором/суспензией, включающей матрицеобразующее вещество, структурообразующее вещество и растворитель (часто воду), получая при этом фармацевтическую суспензию. Однако гидрофобный материал по своей природе является устойчив к смешиванию с матричным раствором/суспензией. Соответственно, можно предположить, что гидрофобный коллоидный диоксид кремния будет увеличивать межфазное натяжение между ибупрофеном с функциональным покрытием и матричным раствором/суспензией, повышая сложность включения ибупрофена с функциональным покрытием в матричный раствор/суспензию и потенциально вызывая фазовое разделение фармацевтической суспензии.

[86] Представляет интерес определение того, что гидрофобный коллоидный диоксид кремния можно применять для покрытия ибупрофена с функциональным покрытием, содержащегося для сохранения первого функционального покрытия, без существенного вмешательства во включение ибупрофена с функциональным покрытием в матричный раствор/суспензию. Как описано выше, гидрофобный материал в матричном растворе/суспензии, такой как ибупрофен с функциональным покрытием, покрытый гидрофобным коллоидным диоксидом кремния в матричном растворе/суспензии, описанном выше, обычно демонстрирует относительно высокое поверхностное натяжение между гидрофобным материалом и матричным раствором/суспензией. Соответственно, поверхностное натяжение между ибупрофеном с гидрофобным функциональным покрытием и матричным раствором/суспензией, вероятно, является также относительно высоким.

[87] Однако, как обсуждается ниже, матричный раствор/суспензия может содержать матрицеобразующее вещество, такое как желатин. Некоторые матрицеобразующее вещества, включая желатин, являются поверхностно-активными веществами мягкого действия, что означает, что они могут снизить поверхностное натяжение между двумя материалами. Соответственно, считается, что матрицеобразующие вещества, проявляющие характеристики, подобные поверхностно-активному веществу, могут снижать поверхностное натяжение между ибупрофеном с функциональным покрытием и матричным раствором/суспензией, что, в свою очередь, позволяет включать ибупрофен с функциональным покрытием в матричный раствор/суспензию, при одновременном сохранении защитных свойств покрывающего слоя из гидрофобного коллоидного диоксида кремния по сравнению с первым функциональным покрытием ибупрофена с функциональным покрытием. Этот второй покрывающий слой, содержащий гидрофобный коллоидный диоксид кремния, может обеспечивать гидрофобный барьер для нижележащего первого покрытия ибупрофена с функциональным покрытием для защиты нижележащего первого покрытия от сил сдвига, необходимых для смешивания ибупрофена с функциональным покрытием в фармацевтическую суспензию. Посредством покрытия ибупрофена с функциональным покрытием гидрофобным барьером, содержащим гидрофобный коллоидный диоксид кремния, нижележащее (первое) покрытие может быть защищено от эрозии. Кроме того, применение гидрофобного коллоидного диоксида кремния в соответствии с описанными способами может предотвратить проникновение матричного раствора/суспензии через покрытие к ибупрофену.

[88] При нормальных условиях обработки, без слоя покрытия из гидрофобного коллоидного диоксида кремния, покрытие ибупрофена с функциональным покрытием со временем может эрозироваться под действием сил сдвига, необходимых для смешивания ибупрофена с функциональным покрытием с матричным раствором/суспензией. Однако может существовать «интервал обработки», длящийся два или большее количество часов с момента первого смешивания ибупрофена с функциональным покрытием с матричным раствором/суспензией, при этом указанное покрытие может оставаться интактным, а его функциональность может оставаться безупречной. Точное время этого «интервала обработки» варьируется и может зависеть от состава различных компонентов ибупрофена с функциональным покрытием, состава матричного раствора/суспензии, количества материала, применяемого для приготовления покрытия функционально покрытого ибупрофена и/или физико-химических свойств ибупрофена. Однако с ибупрофеном с функциональным покрытием, имеющим второе покрытие, содержащее коллоидный диоксид кремния, этот «интервал обработки» может быть увеличен.

[89] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или ибупрофен с покрытием может содержать от 0,5 до 35%масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или покрытый ибупрофен могут содержать от 0,5 до 20%масс., от 0,5 до 10%масс. или от 0,5 до 5%масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или покрытый ибупрофен могут содержать более 0,5%масс., более 1,0%масс., более 1,5%масс., более 2,0%масс., более 2,5%масс., более 3,0%масс., более 4,0%масс., более 5,0%масс., более 10%масс., более 15%масс., более 20%масс., более 25%масс. или более 30%масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или покрытый ибупрофен могут содержать менее 35%масс., менее 25%масс., менее 15%масс., менее 10%масс., менее 5,0%масс., менее 4,0%масс., менее 3,5%масс., менее 3,0%масс., менее 2,5%масс., менее 2,0%масс., менее 1,5%масс. или менее 1,0%масс. гидрофобного коллоидного диоксида кремния. Гидрофобный коллоидальный диоксид кремния может представлять собой любой из следующих: диоксид кремния Aerosil R972 (Degussa), диоксид кремния CAB-O-SIL EH-5 (Cabot), диоксид кремния OX-50 (Degussa), COSM055 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Япония)), диоксид кремния TS5 (Cabot) и/или другие пригодные типы диоксида кремния.

[90] Эффективность гидрофобного защитного слоя, содержащего коллоидный диоксид кремния, может быть определена путем измерения размера частиц ибупрофена с функциональным покрытием в фармацевтической суспензии с течением времени. Если гидрофобный коллоидный диоксид кремния эффективен для сохранения покрытия, с течением времени размер частиц ибупрофена с функциональным покрытием может оставаться постоянным или уменьшаться очень незначительно. Если гидрофобный коллоидный диоксид кремния неэффективен, размер частиц ибупрофена с функциональным покрытием с течением времени может уменьшаться более существенно. Размер частиц с функциональным покрытием может быть измерен с помощью лазерной дифракции, анализатора частиц, такого как Malvern Mastersizer, или любого другого пригодного инструмента для анализа мелких частиц.

[91] Эффективность гидрофобного защитного слоя, содержащего коллоидный диоксид кремния, также может быть определена путем проведения испытаний на растворение ибупрофена с функциональным покрытием. Если гидрофобный коллоидный диоксид кремния эффективен для сохранения покрытия, количество высвобождения (например, процент высвобождения) ибупрофена с функциональным покрытием с течением времени будет медленнее при испытании на растворение. В случае неэффективности коллоидного диоксида кремния, количество высвобождаемого ибупрофена с функциональным покрытием с течением времени будет больше. Количество высвобождаемых частиц с функциональным покрытием может быть измерено с помощью испытания на растворение, спектрофотометрического анализатора, такого как Pion MicroDISS Profiler, или любых других пригодных инструментов для проведения испытания на растворение.

Минимизация аэрации суспензий, содержащих ибупрофен

[92] Представленные в данном документе варианты осуществления могут включать добавление химического соединения, содержащего терпен и/или терпинол, к матричному раствору/суспензии. В частности, варианты осуществления фармацевтических суспензий, представленных в настоящем документе, могут включать жидкие ароматизаторы, содержащие терпен и/или терпинолы. В некоторых вариантах осуществления жидкий ароматизатор(ы) может включать терпен лимонен. Конкретные химические соединения и, в частности, добавление жидких ароматизаторов, содержащих лимонен, могут минимизировать аэрацию суспензии, повысить гомогенность суспензии и повысить точность веса дозы, когда суспензию впрыскивают в формы. В данном контексте термин «точность веса дозы» и связанные с ним термины относятся к способности точно дозировать фармацевтическую суспензию в предварительно отформованную форму. Точность веса дозированной фармацевтической суспензии может зависеть от ряда переменных, включая, помимо прочего, однородность, вязкость, химические компоненты, дозирующий инструмент и т. д.

[93] Как описано выше, традиционные механические средства предотвращения аэрации и/или минимизации аэрации оказались неэффективными из-за высокой вязкости фармацевтической суспензии. Например, применение вакуума к фармацевтической суспензии может вызвать подъем суспензии, поскольку вязкая суспензия «удерживает» захваченный воздух. Летучие компоненты состава также могут быть потеряны во время вакуумной обработки. Кроме того, традиционные антиаэрирующие агенты, такие как этанол или эмульсия симетикона, аналогичным образом являются неэффективными для предотвращения аэрации суспензии.

[94] Соответственно, было обнаружено, что некоторые химические соединения и, в частности, жидкие ароматизаторы, содержащие терпены и/или терпинолы, такие как лимонен, могут минимизировать аэрацию фармацевтической суспензии, когда ибупрофен с гидрофобным покрытием смешивают с матричным раствором/суспензией. За счет минимизации аэрации, ибупрофен с гидрофобным покрытием более рационально и эффективно диспергируется по всей фармацевтической суспензии. Эта увеличенная дисперсия может повысить однородность фармацевтической суспензии, точность веса дозы, а также однородность содержимого готового продукта.

[95] Как описано выше, при смешивании ибупрофена с гидрофобным покрытием с матричным раствором/суспензией может образовываться захваченный воздух или пузырьки воздуха в жидкости. Поскольку покрытия ибупрофена являются гидрофобными, они обычно имеют низкую аффинность к матричному раствору/суспензии. Таким образом, вместо того, чтобы легко связываться и диспергироваться в матричном растворе/суспензии, ибупрофен с гидрофобным покрытием предпочтительно связывается с захваченным воздухом. Во многих жидкостях пузырьки воздуха обычно перемещаются к поверхности жидкости и исчезают в воздухе над ней. Однако, поскольку ибупрофен с гидрофобным покрытием имеет аффинность к захваченному воздуху, ибупрофен с гидрофобным покрытием «удерживает» пузырьки воздуха, не позволяя им перемещаться на поверхность и попадать в воздух над жидкостью. Это вызывает аэрацию фармацевтической суспензии. Аэрация фармацевтической суспензии может вызвать разделение фаз и, следовательно, получение неоднородной суспензии. Разделение фаз может также увеличиваться при воздействии сил сдвига, создаваемых дозирующими насосами. Неоднородные фармацевтические суспензии могут вызывать заклинивание насоса при прохождении их через дозирующие насосы, что приводит к неточности показателей веса доз и отсутствию однородности по всему готовому продукту, а также к снижению эффективности изготовления из-за остановок.

[96] Кроме того, фармацевтические суспензии, содержащие ибупрофен с гидрофобным покрытием, могут иметь высокую вязкость из-за высокой загрузки ибупрофена с гидрофобным покрытием (то есть до 50%масс. ибупрофена с гидрофобным покрытием). Попадание воздуха в фармацевтическую суспензию во время поточного вмешивания ибупрофена с гидрофобным покрытием в суспензию, как описано выше, может еще больше повысить вязкость фармацевтической суспензии. Соответственно, не только разделение фаз и неоднородность суспензии отрицательно сказываются на точности дозирования и однородности конечного продукта, но также и на повышенная вязкость.

[97] Представляет интерес обнаружение того, что некоторые химические соединения при добавлении к матричному раствору/суспензии могут минимизировать аэрацию фармацевтических суспензий, содержащих ибупрофен с гидрофобным покрытием. В частности, химические соединения, содержащие терпен и/или терпинол, согласно некоторым вариантам осуществления, представленным в настоящем документе, могут минимизировать количество захваченного воздуха в фармацевтических суспензиях, вызванное поточным вмешиванием ибупрофена с гидрофобным покрытием в матричные растворы/суспензии. Например, суспензии, имеющие в своем составе жидкие ароматизаторы, содержащие терпены и/или терпинолы, даже в относительно низких концентрациях, могут минимизировать аэрацию фармацевтических суспензий. В частности, было обнаружено, что матричные растворы/суспензии, содержащие один или большее количество жидких ароматизаторов, содержащих лимонен, могут минимизировать аэрацию фармацевтических суспензий во время поточного вмешивания ибупрофена с гидрофобным покрытием в суспензию. Было продемонстрировано, что другие химические соединения, включая терпены и терпинолы, также успешно снижают аэрацию фармацевтических суспензий. Например, химические соединения, включая терпены, такие как лимонен, карвон, гумулен, таксадиен и сквален, могут быть пригодными для минимизации аэрации фармацевтической суспензии. Терпинол также может быть пригодным антиаэрирующим агентиом. В некоторых вариантах осуществления чистые терпены и/или чистые терпинолы можно применять в качестве антиаэрирующего агента. В некоторых вариантах осуществления жидкий ароматизатор, содержащий терпен и/или терпинол, можно применять в качестве антиаэрирующего агента. В некоторых вариантах осуществления другие пригодные химические соединения, содержащие терпен и/или терпинол, можно применять в качестве антиаэрирующего агента.

[98] Одна проблема, связанная с некоторыми химическими соединениями, содержащими терпен и/или терпинол, такими как некоторые жидкие ароматизаторы, заключается в том, что они имеют тенденцию быть относительно маслянистыми. Как и в случае с обычными маслами и водой, эти маслянистые химические соединения не могут легко диспергироваться в матричном растворе/суспензии. Однако, как обсуждается ниже, матричные растворы/суспензии в соответствии с вариантами осуществления, описанными в данном документе, могут включать желатин в качестве матрицеобразующего вещества. Желатин по своей природе является поверхностно-активным веществом мягкого действия. Поверхностно-активные вещества могут снизить поверхностное натяжение между двумя материалами. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления желатин в матричном растворе/суспензии может снижать поверхностное натяжение между маслянистыми химическими соединениями и матричным раствором/суспензией. Это может обеспечить надлежащее включение маслянистых химических соединений, таких как жидкие ароматизаторы, в матричный раствор/суспензию.

[99] При нормальных условиях обработки, без применения химических соединений, содержащих терпен и/или терпинол, покрытие ибупрофена с гидрофобным покрытием со временем эрозируется из-за сил сдвига, необходимых для смешивания ибупрофена с гидрофобным покрытием с матричным раствором/суспензией для образования фармацевтической суспензии. Однако существует «интервал обработки» продолжительностью два или большее количество часов, в течение которого покрытие сохраняет значительную функциональность. Точное время этого «интервала обработки» варьируется для каждого продукта и может зависеть от состава компонентов ибупрофена с гидрофобным покрытием, состава матричного раствора/суспензии, количества материала, применяемого для приготовления ибупрофена с гидрофобным покрытием, физико-химических свойств ибупрофена и/или условий смешивания. К сожалению, в присутствии химических соединений, содержащих терпены и/или терпинолы, этот «интервал обработки» может быть значительно сокращен из-за взаимодействий между этими химическими соединениями и покрытием ибупрофена с гидрофобным покрытием. Эти взаимодействия могут нарушить функциональные свойства покрытия. Например, взаимодействие между жидкими ароматизаторами и покрытием ибупрофена с гидрофобным покрытием может нарушить любую маскирующую вкус функциональность покрытия. Тем не менее, было обнаружено, что существует пороговая концентрация химических соединений (например, жидкого ароматизатора), ниже которой химическое соединение не оказывает значительного воздействия на покрытие, но «интервал обработки» сокращается не настолько, чтобы покрытие ибупрофена с гидрофобным покрытием значительно эрозировалось. Соответственно, это оптимальное количество химического соединения, содержащего терпен и/или терпинол, надлежащим образом минимизирует аэрацию фармацевтической суспензии, в результате чего получают однородную фармацевтическую суспензию, которую можно точно дозировать в формы для получения однородного конечного продукта.

[100] Кроме того, химические соединения, содержащие терпен и/или терпинол, и, в частности, жидкие ароматизаторы, содержащие лимонен, могут снижать температуру замерзания фармацевтической суспензии, что может привести к дефектам плавления продуктов, которые затем подвергаются сублимационной сушке. В частности, лимонен имеет температуру замерзания -74 °C. Однако во время приготовления описанного продукта не наблюдали никаких дефектов плавления, и, таким образом по меньшей мере некоторые химические соединения, содержащие терпен и/или терпинол, не влияют на фармацевтическую суспензию, так что этапы процесса замораживания и сублимационной сушки, расположенные ниже в иерархии процесса, подвергаются неблагоприятному воздействию. Считается, что отсутствие дефектов плавления в данных обстоятельствах связано с высоким содержанием твердых веществ в суспензии, что помогает поддерживать структуру продукта даже в присутствии агента, снижающего температуру замерзания (например, лимонена).

[101] Композиции с матричным раствором/суспензией в соответствии с вариантами осуществления, описанными в данном документе, могут включать в себя матрицеобразующее вещество, структурообразующее вещество, антиаэрирующий агент, модификатор вязкости и/или растворитель.

[102] В некоторых вариантах осуществления количество химических соединений, содержащих терпен и/или терпинол (то есть антиаэрирующий агент), в матричном растворе/суспензии, фармацевтической суспензии или фармацевтической композиции может составлять от 0,001 до 5,0 мас %. В некоторых вариантах осуществления количество химических соединений, содержащих терпен и/или терпинол (то есть антиаэрирующий агент), в матричном растворе/суспензии, фармацевтической суспензии или фармацевтической композиции может составлять 1-5 мас %, 1-4 мас %, 1-3 мас %, 1-2 мас %, от 0,05 до 3,0 мас %, от 0,1 до 2,0 мас % или 0,5 до 1,0 мас %. В некоторых вариантах осуществления более 0,001%масс., более 0,01%масс., более 0,05%масс., более 0,1%масс., более 0,3%масс., более 0,5%масс., более 0,8%масс., более 1,0%масс., более 1,5%масс., более 2,0%масс., более 2,5%масс., более 3,0%масс., более 3,5%масс., более 4,0%масс. или более 4,5%масс. химических соединений, содержащих терпен и/или терпинол (то есть антиаэрирующий агент), находятся в матричном растворе/суспензии, фармацевтической суспензии или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления менее 5,0%масс., менее 4,5%масс., менее 4,0%масс., менее 3,5%масс., менее 3,0%масс., менее 2,5%масс., менее 2,0%масс., менее 1,5%масс., менее 1,0%масс., менее 0,8%масс., менее 0,6%масс., менее 0,3%масс. или менее 0,1%масс. химических соединений, содержащих терпен и/или терпинол (то есть антиаэрирующий агент), находятся в матричном растворе/суспензии, фармацевтической суспензии или фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления пригодный антиаэрирующий агент может включать ароматизатор апельсина, ароматизатор клубники, ароматизатор мяты, ароматизатор малины, ароматизатор лакрицы, ароматизатор апельсина, ароматизатор лимона, ароматизатор лайма, ароматизатор грейпфрута, ароматизатор карамели, ароматизатор ванили, ароматизатор вишни, ароматизатор винограда, ароматизатор смешанных фруктов, ароматизатор тутти-фрутти или любую их комбинацию.

ПРИМЕРЫ МИНИМИЗАЦИИ АГЛОМЕРАЦИИ

[103] Было проведено несколько исследований для оценки эффективности удаления избытка покрывающего материала от покрытого ибупрофена путем просеивания и оптимизации соотношении покрытия и соотношении дозирования. Время распада фармацевтических композиций, содержащих ибупрофен, покрытый различным покрытием, измеряли в различных условиях для изучения эффекта просеивания избытка покрывающего материала. Можно рационально предположить, что удаление избытка покрывающего материала может минимизировать агломерацию покрывающего материала. Оптимизация соотношений покрытия и дозирования также может способствовать минимизации агломерации покрывающего материала. В свою очередь, минимизация количества агломерации может помочь поддерживать желаемое время распада и/или скорости растворения фармацевтической композиции и ибупрофена с покрытием. Соответственно, время распада применяется в качестве показателя для оценки степени агломерации в следующих примерах. В некоторых вариантах осуществления данные ускоренного распада при 50°C могут указывать на присутствие непросеянного избытка покрывающего материала.

[104] Кроме того, в приведенных ниже Примерах представлена информация о соотношении покрытия и соотношении дозирования. Соотношение покрытия представляет собой соотношение количества покрывающих материалов к количеству ибупрофена без покрытия. Соотношение дозирования представляет собой соотношение количества покрытого ибупрофена к количеству матричного раствора/суспензии, содержащему все неактивные ингредиенты.

[105] Пример 1: Ибупрофен покрыт карнаубским воском с соотношением покрытия 26:74. Для получения таблеток путем сублимационной сушки применяли соотношение дозирования 40:60. Были протестированы четыре отдельные партии таблеток - Партия 1-3 в течение 2 месяцев и Партия 4 в течение 6 месяцев. Каждую партию таблеток тестировали согласно принципов ICH (Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека) в условиях стабильности: 25 °C/60% относительной влажности, 30 °C/65% относительной влажности и 40 °C/75% относительной влажности и отирали образцы через один и два месяца для Партий 1, 2 и 3. Кроме того, каждую партию подвергали воздействию стрессового условия с температурой 50 °C, чтобы получить ускоренные данные как через две недели, так и через четыре недели для каждого исследования. В Таблице 1 ниже представлены данные о времени распада для Партий 1-3 двухмесячного исследования покрытого ибупрофена.

Партия Партия №№ Дозировка Исходное ВР Неделя 2 Неделя 4 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 2 Месяц 2 Месяц 2 50°C 50°C 25 °C/ 60% ОВ 30°C/
65%ОВ 40°C/
75%ОВ 25°C/
60%ОВ 30°C/
65%ОВ 40°C/
75%ОВ 1 Z3876/128 400 мг < 2 с < 4 с < 10 с < 4 с < 4 с < 4 с < 3 с < 4 с < 7 с 2 Z4630/97 50 мг < 2 с < 4 с < 7 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 15 с 3 Z4630/101 50 мг < 3 с < 3 с < 4 с < 1 с < 2 с < 3 с < 2 с < 2 с < 2 с

Таблица 1. Карнаубский воск (соотношение дозирования 40:60) (2-месячное исследование)

[106] Покрытый ибупрофен для Партии 2 плохо просеивался после нанесения покрытия на ибупрофен. Микроскопическое исследование (Фиг. 4В) просеянного покрытого ибупрофена продемонстрировало наличие избыточного количества несвязанного покрывающего материала. Микроскопическое исследование просеянного покрытого ибупрофена также продемонстрировало, что ибупрофен имеет недостаточное покрытие. Как видно из последнего столбца Таблицы 1, эта партия продемонстрировала значительно более длительное время распада в испытаниях на стабильность при температуре 40°C и относительной влажности 75% через два месяца. (Исходное время распада составляло менее двух секунд, а время распада через два месяца составляло почти 15 секунд). Соответственно, этот результат подтверждает гипотезу о том, что присутствие избыточного количества несвязанного покрывающего материала в фармацевтическом продукте является причиной увеличения времени распада с течением времени (по мере старения фармацевтического продукта) из-за агломерации несвязанного покрывающего материала во время хранения.

[107] Напротив, покрытый ибупрофен для Партии 3 просеивали после нанесения покрытия на ибупрофен. Микроскопическое исследование (Фиг. 4С) просеянного покрытого ибупрофена продемонстрировало, что ибупрофен имеет хорошее покрытие, так как несвязанный покрывающий материал отсутствует. Время распада образцов этой партии изменилось очень мало за двухмесячный период для любого из условий стабильности ICH. (Время распада на протяжении двухмесячного исследования колебалось от приблизительно одной секунды до приблизительно трех секунд). Это подтверждает гипотезу о том, что минимизация наличия избыточного несвязанного покрывающего материала путем просеивания, например, поможет предотвратить агломерацию покрывающего материала в фармацевтическом продукте при хранении, особенно при более высоких температурах с течением времени.

[108] Покрытый ибупрофен для Партии 1 просеивали после нанесения покрытия на ибупрофен. Партия 1 продемонстрировала аналогичное время распада менее 2 секунд по сравнению с Партиями 2 и 3 для исходных моментов времени. Однако в условиях испытаний на стабильность при температуре 40 C и относительной влажности 75% через два месяца время распада увеличилось приблизительно до 7 секунд или меньше. При хранении в течение 4 недель при 50°C время распада увеличивается приблизительно до 10 секунд или меньше. Это может свидетельствовать о том, что процесс просеивания для этой партии не позволил в достаточной степени удалить излишки покрывающего материала, следовательно, присутствовал остаточный несвязанный покрывающий материал. Партия 2 характеризовалась даже большим количеством несвязанного покрывающего материала и большей агломерацией при хранении, чем Партия 1. Микроскопическое исследование (Фиг. 4A) просеянного покрытого ибупрофена продемонстрировало, что частицы ибупрофена были относительно хорошо покрыты остаточным количеством присутствующего несвязанного покрывающего материала.

[109] В Таблице 2 ниже представлены данные о времени распада для шестимесячного исследования покрытого ибупрофена (то есть Партия 4).

Партия Партия №№ Дозировка Исходный уровень Неделя 2 4
Неделя Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 3 Месяц 3 Месяц 3 Месяц 6 Месяц 6 Месяц 6 50°C 50°C 25°C/60%
ОВ 30°C/65%
ОВ 40°C/75%
ОВ 25°C/60%
ОВ 30°C/65%
ОВ 40°C/75%
ОВ 25°C/60%
ОВ 30 °C/65% ОВ 40°C/75%
ОВ 4 Z3876/131 200 мг <5 с < 20 с < 13 с < 5 с < 4 с < 5 с < 4 с < 3 с < 4 с < 2 с < 2 с < 2 с

Таблица 2. Карнаубский воск (соотношение дозирования 40:60) (6-месячное исследование)

[110] Покрытый ибупрофен для Партии 4 просеивали после нанесения покрытия на ибупрофен. Партия 4 из Таблицы 2 не продемонстрировала значительного изменения времени распада на протяжении шестимесячного исследования. Исходное время распада Партии 4 составляло приблизительно пять секунд, а конечное время распада образцов при 25 °C/60% ОВ составило приблизительно две секунды; время распада образцов при 30 °C/65% ОВ составило приблизительно две секунды, и время распада образцов при 40 °C/75% ОВ составило приблизительно две секунды. Однако увеличение наблюдалось при хранении при 50 °C. Поскольку в таблетках, хранимых при температуре 40°C и ниже, увеличения не наблюдалось, это может свидетельствовать о том, что просеивание удалило большую часть несвязанного избыточного покрывающего материала, но с достаточным количеством остатка, который агломерировался, когда таблетки помещали в условия при 50 °C. Микроскопическое исследование (Фиг. 4D) продемонстрировало, что просеянный покрытый ибупрофен был относительно хорошо покрыт остаточным количеством присутствующего несвязанного покрывающего материала.

[111] Пример 2: Ибупрофен покрыт воском Sasol (синтетическим) с теоретическим соотношением покрытия 26:74. Покрытый ибупрофен просеивали после нанесения покрытия. Соотношение дозирования 40:60 применяли для изготовления высушенных сублимацией таблеток и тестировали в течение двух месяцев. Дозировка ибупрофена составляла 200 мг. Каждую партию тестировали в условиях стабильности ICH: 25 °C/60% ОВ, 30 °C/65% ОВ и 40 °C/75% ОВ. Кроме того, образцы подвергали стрессовым условиям при температуре 50°C для получения ускоренных данных через две и четыре недели во время исследования. В Таблице 3 ниже представлены данные для соотношения дозирования 40:60 в двухмесячном исследовании покрытого ибупрофена. Микроскопическое исследование (Фиг.4E) продемонстрировало, что просеянный покрытый ибупрофен относительно хорошо покрыт небольшим количеством несвязанного покрывающего материала.

Партия Партия №№ Исходное ВР Неделя 2 Неделя 4 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 2 Месяц 2 Месяц 2 50°C 50°C 25°C/ 60% ОВ 30°C/ 65% ОВ 40°C/75% ОВ 25°C/ 60%ОВ 30°C/65% ОВ 40°C/75% ОВ 5 Z3876/138 < 3 с < 3 с < 4 с < 2 с < 2 с < 5 с < 4 с < 4 с < 4 с

Таблица 3. Воск Sasol (соотношение дозирования 40:60) Дозировка ибупрофена: 200 мг

[112] Партия 5 из Таблицы 3 не продемонстрировала существенного изменения времени распада в течение двух месяцев исследования, ни при ускоренных условиях при 50 °C. В частности, исходное время распада Партии 5 составляло приблизительно три секунды, а время распада через два месяца для всех трех условий стабильности ICH ( 25°C/60% ОВ, 30°C/65% ОВ и 40°C/75% ОВ) составило приблизительно четыре секунды. Время распада в ускоренных условиях при 50°C через две недели составляло приблизительно три секунды, а через 4 недели - приблизительно четыре секунды. Основываясь на данных, полученных при 50 °C, может присутствовать небольшое количество несвязанного избыточного покрывающего материала. Если это так, то это небольшое количество несвязанного избыточного покрывающего материала не вызывает значительной агломерации при хранении, поскольку время распада не сильно увеличивается, если вообще увеличивается. Эти данные хорошо сравниваются с Партией 3 в Примере 1, где применялся другой воск. Эти 2 примера демонстрируют, что если несвязанный избыточный покрывающий материал эффективно удалить просеиванием, агломерация покрывающего материала в фармацевтическом продукте при хранении может быть сведена к минимуму или предотвращена, в частности, при более высоких температурах и при продолжительном периоде хранения.

[113] Пример 3: Ибупрофен покрыт воском Sasol (синтетическим) с теоретическим соотношением покрытия 26:74. Покрытый ибупрофен просеивали после нанесения покрытия. Соотношение дозирования 50:50 применяли для изготовления высушенных сублимацией таблеток и тестировали в течение трех месяцев. Дозировка ибупрофена составляла 200 мг. Как указано выше в Примерах 1 и 2, каждую партию тестировали в условиях стабильности ICH: 25 °C/60% ОВ, 30 °C/65% ОВ и 40 °C/75% ОВ. Образцы также подвергали стрессовым условиям при температуре 50°C для получения ускоренных данных через две и четыре недели во время каждого исследования. В Таблице 4 ниже представлены данные трехмесячного исследования ибупрофена, покрытого воском Sasol 50:50. Микроскопическое исследование (Фиг. 4F) просеянного покрытого API для Партии 6 продемонстрировало, что ибупрофен был покрыт хорошо, имея при этом некоторое количество несвязанного покрывающего материала.

Партия Партия №№ Исходное ВР Неделя 2 Неделя 4 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 1 Месяц 2 Месяц 2 Месяц 2 Месяц 3 Месяц 3 Месяц 3 50°C 50°C 25°C/60% 30°C/65%ОВ 40°C/75% ОВ 25°C/60% ОВ 30°C/65%ОВ 40°C/75% ОВ 25°C/60% ОВ 30°C/65%ОВ 40°C/75% ОВ 6 Z3876/142 < 1 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с < 1 с < 2 с < 2 с < 2 с < 2 с 7 Z3876/141/1 < 2 с < 5 с < 5 с < 2 с < 3 с < 3 с < 2 с < 2 с < 3 с < 2 с < 2 с < 3 с

Таблица 4. Воск Sasol (соотношение дозирования 50:50) Дозировка ибупрофена: 200 мг

[114] Ни Партия 6, ни Партия 7 не продемонстрировали значительного изменения времени распада в течение трехмесячного исследования. В частности, исходное время распада образцов Партии 6 составляло приблизительно одну секунду, а конечное трехмесячное время распада для каждого из трех условий стабильности ICH (25°C/60% ОВ, 30°C/65% ОВ и 40°C/75% ОВ) составило приблизительно две секунды. Время распада как для двухнедельных, так и для четырехнедельных ускоренных условий при 50°C для Партии 6 составило приблизительно две секунды.

[115] Исходное время распада образцов Партии 7 составляло приблизительно две секунды, а конечное трехмесячное время распада для условий стабильности ICH при 25 °C/60% ОВ и 30 °C/65% ОВ составило приблизительно две секунды. Конечное трехмесячное время распада для условий стабильности ICH при 40 °C/75% ОВ составило приблизительно три секунды. Время распада как для двухнедельных, так и для четырехнедельных ускоренных условий при 50°C составило приблизительно пять секунд. Высокое соотношение покрытия 50:50 может увеличить количество излишка несвязанного покрывающего материала, если его не просеять. Хотя в обеих партиях применяли более высокое соотношение дозирования 50:50, что означает высокую загрузку покрытого ибупрофена и любого несвязанного избыточного покрывающего материала, эти данные предполагают, что процесс просеивания покрытого ибупрофена был эффективным в удалении несвязанных избыточных покрывающих материалов для минимизации агломерации.

[116] Пример 4: Ибупрофен покрыт карнубским воском при теоретическом соотношении покрытия 22,5:77,5 и 30:70. Соотношение дозирования 30:70 применяли для изготовления высушенных сублимацией таблеток и тестировали в течение двух месяцев. Дозировка ибупрофена составляла 200 мг. Партии хранили в печи при температуре 40°C. Таблетки тестировали на время распада в следующие моменты времени: исходный момент, День 25 и Месяц 2. В Таблице 5 ниже приведены показатели времени распада для исследования. Микроскопическое исследование непросеянного покрытого ибупрофена (Фиг. 4G и 4H) и просеянного покрытого ибупрофена (Фиг. 4I и 4J). Ибупрофен был хорошо покрыт. Просеянные образцы не содержат несвязанного покрывающего материала.

Партия Партия №№ Покрытый API Соотношение покрытия Исходный уровень День 24
При 40°C Месяц 2
При 40°C 8 Z4750/186/2а Непросеянный 22,5 : 77,5 5 с 2 с 2 с 9 Z4750/186/4а Просеянный 22,5:77,5 4 с 3 с 3 с 10 Z4750/186/6a Непросеянный 30:70 1 с 2 с 2 с 11 Z4750/186/8a Просеянный 30:70 2 с 3 с 3 с

Таблица 5. Карнаубский воск (соотношение дозирования 30:70) Дозировка ибупрофена: 200 мг

[117] Партии 8-11 демонстрируют, что при применении соотношения дозирования 30:70 для покрытого ибупрофена, либо непросеянного (Партии 8 и 10), либо просеянного (Партии 9 и 11), время распада таблеток, хранящихся при 40 °C , не увеличилось в динамике. Это подтверждает гипотезу о том, что за счет уменьшения соотношения дозирования; например, до 30:70, количество избыточного несвязанного воска значительно снижается до уровня, который может минимизировать агломерацию избыточного несвязанного материала при хранении при более высоких температурах с течением времени.

[118] Общая сводка результатов приведенных выше примеров представлена в Таблице 6.

Партия Партия №№ Препарат Дозировка (мг) Соотношение покрытия Соотношение дозирования Просеивание покрытого API Оценка покрытия (микроскопия) Несвязанный избыток воска (микроскопия) Время распада при 40 °C/75% ОВ в моменты времени 1/ 2/ 3/ 6 мес Время распада при 50 °C в моменты времени 2/4 нед 1 Z3876/128 Ибупрофен 400 26:74 40:60 Просеянный Средний В наличии < 4-7 с < 4-10 с 2 Z4630/97 Ибупрофен 50 26:74 40:60 Просеянный (плохой) Плохой В наличии < 2-15 с < 4-7 с 3 Z4630/101 Ибупрофен 50 26:74 40:60 Просеянный
(хороший) Хороший Отсутствует < 2-3 с < 3-4 с 4 Z3876/131 Ибупрофен 200 26:74 40:60 Просеянный Средний В наличии < 2-5 с < 13-20 с 5 Z3876/138 Ибупрофен 200 26:74 40:60 Просеянный Хороший В наличии < 4-5 с < 3-4 с 6 Z3876/142 Ибупрофен 200 26:74 50:50 Просеянный Хороший В наличии < 2 с < 2 с 7 Z3876/141/1 Ибупрофен 200 25:75 50:50 Просеянный Нет фото Нет фото < 3 с < 5 с 8 Z4750/186/2а Ибупрофен 200 22,5:77,5 30:70 Непросеянный Хороший В наличии < 2 с Нет данных 9 Z4750/186/4а Ибупрофен 200 22,5:77,5 30:70 Просеянный
(хороший) Хороший Отсутствует < 3 с Нет данных 10 Z4750/186/6a Ибупрофен 200 30:70 30:70 Непросеянный Хороший В наличии < 2 с Нет данных 11 Z4750/186/8a Ибупрофен 200 30:70 30:70 Просеянный Хороший Отсутствует < 3 с Нет данных

Таблица 6. Общая сводка результатов для Партий 1-11.

Примеры сохранение ибупрофена с функциональным покрытием

[119] Пример 5: Гидрофобный коллоидный диоксид кремния применяли для покрытия ибупрофена с функциональным покрытием в соответствии с вариантами осуществления, описанными в данном документе. В частности, использованный гидрофобный коллоидный диоксид кремния представлял собой Aerosil R972 («Aerosil»). Были протестированы две различные концентрации Aerosil R972: 1,5%масс. и 1,0%масс. Размер ибупрофена с функциональным покрытием оценивали в течение 6-часового периода воздействия, в течение которого их подвергали перемешиванию с низким усилием сдвига.

[120] На Фиг. 5, 6 и 7 приведены оценки размера частиц d10, размера частиц d50 и размера частиц d90, соответственно, за период в 6 часов. В целом, размер частиц, выраженный через d10, означает, что 10 процентов частиц в данном объеме образца определяются ниже данного размера. Соответственно, размер частицы, выраженный через d50, означает, что 50 процентов частиц в данном количестве образца определяются ниже данного размера, а размер частицы, выраженный через d90, означает, что 90 процентов частиц в данном количестве образца определяются ниже данного размера.

[121] Как продемонстрировано на Фиг. 5, более высокая концентрация диоксида кремния (1,5%масс.) была более эффективной для сохранения исходного размера частиц и, таким образом, сохранения покрытия, по сравнению с меньшей концентрацией диоксида кремния (1,0%масс.). В частности, в течение 6-часового периода ибупрофен с функциональным покрытием, содержащий 1,5%масс. Aerosil, потерял приблизительно 30% своего первоначального размера, тогда как ибупрофен с функциональным покрытием, содержащий 1,0%масс. Aerosil, потерял приблизительно 80% своего первоначального размера частиц.

[122] Как продемонстрировано на Фиг. 6, опять же, более высокая концентрация диоксида кремния (1,5%масс. Aerosil) была более эффективной для сохранения исходного размера частиц ибупрофена с функциональным покрытием, и, таким образом, сохранения функционального покрытия, по сравнению с меньшей концентрацией диоксида кремния (1,0%масс. Aerosil). В частности, в течение 6-часового периода ибупрофен с функциональным покрытием, содержащий 1,5%масс. Aerosil, потерял почти 20% своего первоначального размера, тогда как ибупрофен с функциональным покрытием, содержащий 1,0%масс. Aerosil, потерял приблизительно 45% своего первоначального размера частиц API с функциональным покрытием.

[123] Как продемонстрировано на Фиг. 7, опять же, более высокая концентрация диоксида кремния (1,5%масс. Aerosil) была более эффективной для сохранения исходного размера частиц ибупрофена с функциональным покрытием, и, таким образом, сохранения функционального покрытия ибупрофена с функциональным покрытием, по сравнению с меньшей концентрацией диоксида кремния (1,0%масс. Aerosil). В частности, в течение 6-часового периода ибупрофен с функциональным покрытием, содержащий 1,5%масс. Aerosil, потерял почти 15% своего первоначального размера, тогда как ибупрофен с функциональным покрытием, содержащий 1,0%масс. Aerosil, потерял приблизительно 35% своего первоначального размера частиц.

[124] Кроме того, когда размер частиц ибупрофена с функциональным покрытием уменьшался, появлялась отдельная популяция частиц, имеющих размер от 5 до 20 мкм, которая со временем увеличивалась. Полагают, что эти частицы представляют собой частицы недеформируемого покрывающего материала, включенные в деформированный сплошной покрывающий материал до эрозии покрытия из-за сил сдвига. Соответственно, по мере того, как покрытие разрушается и размер частиц ибупрофена с функциональным покрытием увеличивается, размер популяции этих более мелких частиц увеличивается по мере того, как деформированный покрывающий материал, окружающий их, эрозируется, вызывая высвобождение этих недеформируемых частиц из ибупрофена с функциональным покрытием.

[125] В целом, по результатах этих испытаний можно предположить, что 1,5% аэросила, покрывающего функционально покрытый ибупрофен, может увеличить «интервал обработки» приблизительно до 4 часов вместо 2-часового «интервала обработки», который существует без диоксида кремния. В течение первых четырех часов обработки в суспензии, содержащей второе внешнее покрытие, содержащее 1,5%масс. Aerosil, функционально покрытый ибупрофен проявляет незначительную эрозию покрытия, если таковая имеется.

[126] Пример 6: Гидрофобный коллоидный диоксид кремния применяли для покрытия ибупрофена с функциональным покрытием в соответствии с вариантами осуществления, описанными в данном документе. В частности, использованный гидрофобный коллоидный диоксид кремния представлял собой Aerosil R972 («Aerosil»). Были протестированы пять различных концентраций Aerosil R972: 0,0%масс., 1,5%масс., 2,5%масс., 5,0%масс. и 10,0%масс. Количество высвобождаемого ибупрофена с функциональным покрытием оценивали в испытании на растворение (то есть со средой растворения 0,01% SDS в фосфатном буфере с pH 7,2, температура среды 37°C и объем среды 10 мл (ибупрофен)).

[127] На Фиг. 8 и 9 представлены оценки количества высвобождения, проведенные для ибупрофена с функциональным покрытием в течение 5 или 30 минут. В общем случае, результат растворения небольшого объема, выраженный в процентах его высвобождения, означает, что «x» процентов от веса добавленного материала растворилось в растворе.

[128] На Фиг. 8 приведены данные о высвобождении ибупрофена, покрытого карнаубским воском и различным количеством гидрофобного диоксида кремния. Как продемонстрировано на Фиг., более высокие концентрации диоксида кремния (до 10,0%масс.) были более эффективными для обеспечения более медленной скорости высвобождения при испытании на растворение и, таким образом, для сохранения покрытия по сравнению с меньшими концентрациями диоксида кремния. В частности, в течение 5-минутного периода испытания ибупрофен с функциональным покрытием (то есть ибупрофен, покрытый карнаубским воском), содержащий 10,0%масс. Aerosil, продемонстрировал 1,5% высвобождение через 5 минут, тогда как ибупрофен с функциональным покрытием, содержащий 0,0%масс. Aerosil, продемонстрировал 24,9% высвобождение. Ибупрофен с функциональным покрытием, содержащий промежуточные уровни Aerosil (то есть 1,5%масс., 2,5%масс. и 5,0%масс.), продемонстрировал результаты растворения через 5 минут с высвобождением 12,1%, 7,4% и 2,3% соответственно.

[129] На Фиг. 9 приведены данные о высвобождении ибупрофена, покрытого воском Sasol (синтетическим) и различным количеством гидрофобного диоксида кремния. Как продемонстрировано также на Фиг. 10, более высокие концентрации диоксида кремния (до 10,0%масс.) были более эффективными для обеспечения более медленной скорости высвобождения при испытании на растворение и, таким образом, для сохранения покрытия по сравнению с меньшими концентрациями диоксида кремния. В частности, в течение 5-минутного периода испытания ибупрофен с функциональным покрытием (то есть ибупрофен, покрытый синтетическим воском), содержащий 10,0%масс. Aerosil, продемонстрировал 2,8% высвобождение через 5 минут, тогда как ибупрофен с функциональным покрытием, содержащий 0,0%масс. Aerosil, продемонстрировал 8,5% высвобождение. Ибупрофен с функциональным покрытием, содержащий промежуточные уровни Aerosil (то есть 1,5%масс., 2,5%масс. и 5,0%масс.), продемонстрировал результаты растворения через 5 минут с высвобождением 4,3%, 3,6% и 2,4% соответственно.

Примеры минимизации аэрации

[130] Эффективность химических соединений, содержащих терпен и/или терпинол, для минимизации аэрации может быть определена частично путем измерения размера частиц ибупрофена с гидрофобным покрытием в фармацевтической суспензии с течением времени. Если химическое соединение является эффективным, аэрация суспензии будет достаточно низкой, а размер частиц ибупрофена с гидрофобным покрытием останется постоянным или будет очень незначительно уменьшаться с течением времени. В случае неэффективности соединения аэрация суспензии будет выше, чем желательно, и размер частиц ибупрофена с гидрофобным покрытием может со временем уменьшаться более существенно. Степень аэрации суспензии оценивают путем измерения высоты пены в смесительной емкости. Размер частиц с функциональным покрытием может быть измерен с помощью лазерной дифракции, анализатора частиц, такого как Malvern Mastersizer, или любого другого пригодного инструмента для анализа мелких частиц.

[131] Пример 7: Серии суспензионных смесей были изготовлены путем смешивания покрытого ибупрофена с матричным раствором/суспензией, содержащими различные уровни лимонена, ароматизатора апельсина и ароматизатора клубники. Высота пены из этой суспензии приведена в Таблицах 7, 8 и 9 соответственно.

Концентрация лимонена (%масс.) Высота пены (мм) 0 5 0,15 2 0,30 1 0,6 1

Таблица 7: Высота пены из смесей, содержащих различные уровни лимонена.

Концентрация ароматизатора апельсина (%масс.) Высота пены (мм) 0 5 0,15 1 0,30 0 0,6 0

Таблица 8: Высота пены из смесей, содержащих различные уровни ароматизатора апельсина.

Концентрация ароматизатора клубники (%масс.) Высота пены (мм) 0 5 0,15 3 0,30 3 0,6 3

Таблица 9: Высота пены из смесей, содержащих различные уровни ароматизатора клубники.

[132] Результаты в Таблицах 7 и 8 демонстрируют, что добавление лимонена и ароматизатора апельсина на уровне 0,15%масс. и выше минимизирует аэрацию. Относительно ароматизатора клубники (Таблица 9), он также уменьшал аэрацию, но не в такой степени.

[133] Пример 8: На Фиг. 10, 11 и 12 продемонстрировано уменьшение размера частиц (d10, d50 и d90, соответственно) ибупрофена с гидрофобным покрытием в фармацевтической суспензии, содержащей различные концентрации жидкого ароматизатора апельсина. Размер частиц, выраженный через d10, означает, что 10 процентов частиц в данном объеме образца определяются ниже данного размера. Соответственно, размер частиц d50 представляет 50 процентов частиц в данном объеме образца, определяющихся ниже данного размера частиц, а размер частиц d90 представляет 90 процентов частиц в данном объеме образца, определяющихся ниже данного размера частиц. В частности, на Фиг. 3-5 приведены результаты испытаний суспензионных композиций, содержащих ибупрофен с гидрофобным покрытием и жидкий ароматизатор апельсина в концентрациях, включающих 0,0%масс., 0,15%масс., 0,45%масс. и 0,60%масс., выдержанных в течение периода до 6 часов со смешиванием с низким сдвигом

[134] При концентрациях ароматизатора апельсина до 0,45%масс. (включая 0,15%масс.) уменьшение размеров частиц d10, d50 и d90 в течение первых 2 часов «интервала обработки» во многом аналогично таковому для фармацевтической суспензии, содержащей ибупрофен с гидрофобным покрытием, без какого-либо жидкого ароматизатора (0% жидкого ароматизатора). Однако при концентрации 0,6%масс. жидкого ароматизатора апельсина покрытие ибупрофена с гидрофобным покрытием легко удаляется, и наблюдается быстрое уменьшение размера частиц. Кроме того, при концентрации жидкого ароматизатора апельсина 0,3%масс. аэрация суспензии была достаточно низкой с незначительным повреждением покрытия покрытого ибупрофена, если оно вообще наблюдалось, и только с минимальным уменьшением размера частиц ибупрофена с гидрофобным покрытием.

[135] Пример 9: На Фиг. 13, 14 и 15 представлены данные об уменьшении размера частиц d10, d50 и d90, соответственно, ибупрофена с гидрофобным покрытием для конкретного компонента лимонена, который присутствует в некоторых жидких ароматизаторах. Эти испытания были проведены для изучения характеристик конкретного компонента жидкого ароматизатора, лимонена, на ибупрофене с гидрофобным покрытием в суспензии. Следует отметить, что концентрации лимонена, приведенные на Фигурах, значительно превышают концентрацию лимонена, которая могла бы присутствовать, если бы применялся жидкий ароматизатор. На Фиг. 13-15 чистый лимонен применяли в концентрациях 0,25%масс., 0,45%масс. и 0,75%масс. и испытывали в течение 24 часов. Как показано на всех трех Фигурах, концентрация лимонена 0,25%масс. оказывала гораздо менее негативное воздействие на покрытие частиц ибупрофена с гидрофобным покрытием, чем концентрация лимонена 0,45%масс. и 0,75%масс. Кроме того, фармацевтические суспензии, испытанные с 0,25%масс. лимонена, характеризовались достаточно низкой степенью аэрации. Соответственно, эти испытания подтверждают, что лимонен из жидкого ароматизатора апельсина, испытанный на Фиг. 3-5, по меньше мере частично отвечает за минимизацию аэрации фармацевтической суспензии и последующее эрозирование покрытия ибупрофена с гидрофобным покрытием в относительно больших количествах и/или при относительно длительном времени воздействия.

[136] Пример 10: На Фиг. 16 приведены данные испытаний двух разных жидких ароматизаторов: клубники и апельсина. Размеры частиц D10, d50 и d90 ибупрофена с гидрофобным покрытием испытывали как с жидким ароматизатором клубники, так и с жидким ароматизатором апельсина. Жидкие ароматизаторы как клубники, так и апельсина содержат лимонен. Как продемонстрировано на Фигуре, оба ароматизатора ведут себя одинаково в отношении размера частиц ибупрофена с гидрофобным покрытием. Образцы з размером частиц d10 продемонстрировали большее уменьшение размера частиц в течение первых двух часов испытания, чем образцы частиц d50 и d90. Образцы с размером частиц d50 и d90 продемонстрировали меньшее уменьшение размера частиц в течение того же двухчасового периода. Однако это наблюдение согласуется с данными о размерах частиц d10, d50 и d90 в ранее описанных примерах.

[137] Кроме того, во всех испытаниях наблюдали, что по мере уменьшения размера частиц API (ибупрофена) с гидрофобным покрытием, появлялась отдельная популяция частиц, имеющих размер от 5 до 20 мкм, которая со временем увеличивалась. Полагают, что эти частицы представляют собой частицы недеформируемого покрывающего материала, включенные в деформированный сплошной покрывающий материал до эрозии покрытия из-за сил сдвига. Соответственно, по мере того, как покрытие разрушается и размер частиц ибупрофена с гидрофобным покрытием увеличивается, размер популяции этих более мелких частиц увеличивается по мере того, как деформированный покрывающий материал, окружающий их, эрозируется, вызывая высвобождение этих недеформируемых частиц из ибупрофена с гидрофобным покрытием.

[138] В целом, эти испытания демонстрируют, что за счет оптимизации количества терпен-лимонена для добавления в фармацевтическую суспензию, содержащую ибупрофен с гидрофобным покрытием, степень аэрации суспензии может быть сведена к минимуму, чтобы обеспечить дальнейшую обработку, в то же время не оказывая неблагоприятного воздействия на покрытие ибупрофена с гидрофобным покрытием (что определяется размером частиц ибупрофена с гидрофобным покрытием).

[139] Вышеприведенное описание с целью объяснения было приведено со ссылкой на конкретные варианты осуществления Однако приведенные выше иллюстративные обсуждения не предназначены для того, чтобы быть исчерпывающими или ограничивать данное изобретение точными описанными формами С учетом изложенного выше возможны многие модификации и вариации. Варианты осуществления были выбраны и описаны для лучшего объяснения принципов приведенных методик их практического применения. Таким образом, другие специалисты в данной области техники могут наилучшим образом применять методики и различные варианты осуществления с различными модификациями, которые пригодны для конкретного предполагаемого применения.

Хотя описание и примеры были полностью приведены выше со ссылкой на прилагаемые графические материалы, следует отметить, что различные изменения и модификации станут очевидными для специалистов в данной области техники. Следует понимать, что такие изменения и модификации включены в объем изобретения и примеры, определенные формулой изобретения.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, содержащей: 75-90% масс./масс. активного фармацевтического ингредиента (API) с покрытием, при этом покрытие API содержит первый покрывающий материал, содержащий воск и 0,5-5% масс./масс. второго покрывающего материала, содержащего диоксид кремния, прикрепленный, частично включенный и/или полностью включенный в первый покрывающий материал; 3-7% масс./масс. матрицеобразующего вещества; 2-6% масс./масс. структурообразующего вещества; 0,1-2% масс./масс. антиаэрирующего агента; и 0,01-0,2% масс./масс. модификатора вязкости, а также к способу приготовления фармацевтической композиции, включающему: покрытие ибупрофена первым покрывающим материалом для образования ибупрофена с покрытием, где первый покрывающий материал содержит один или более деформируемых компонентов, содержащих воск; приложение механического напряжения к покрытому ибупрофену для деформации одного или более деформируемых компонентов; покрытие ибупрофена с покрытием вторым покрывающим материалом, содержащим диоксид кремния; приложение механического напряжения для внедрения второго покрывающего материала на первый покрывающий материал ибупрофена с покрытием; после внедрения второго покрывающего материала на первый покрывающий материал ибупрофена с покрытием просеивание ибупрофена с покрытием для удаления избытка материала первого покрытия, при этом избыток материала первого покрытия содержит первый покрывающий материал, не связанный с ибупрофеном с покрытием; формирование фармацевтической суспензии, содержащей ибупрофен с двойным покрытием и матричный раствор или суспензию; дозирование фармацевтической суспензии в форму; и сублимационную сушку дозированной фармацевтической суспензии в форме с образованием фармацевтической композиции. Группа изобретений обеспечивает сведение к минимуму агломерации покрывающего материала для покрытого активного фармацевтического ингредиента с целью улучшения стабильности фармацевтического продукта во время хранения и увеличения срока его хранения. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 27 ил., 9 табл., 10 пр.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

75-90% масс./масс. активного фармацевтического ингредиента (API) с покрытием, при этом покрытие API содержит первый покрывающий материал, содержащий воск и 0,5-5% масс./масс. второго покрывающего материала, содержащего диоксид кремния, прикрепленный, частично включенный и/или полностью включенный в первый покрывающий материал;

3-7% масс./масс. матрицеобразующего вещества;

2-6% масс./масс. структурообразующего вещества;

0,1-2% масс./масс. антиаэрирующего агента; и

0,01-0,2% масс./масс. модификатора вязкости.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где первый покрывающий материал содержит 10-30% масс./масс. API с покрытием.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где первый покрывающий материал содержит одно или более из карнаубского воска, синтетического воска или канделильского воска.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где материал для формирования матрицы содержит один или более из водорастворимого материала, вододиспергируемого материала, полипептида, полисахарида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и гуммиарабика.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где материал для формирования матрицы содержит полипептид.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где полипептид содержит желатин.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, содержащая структурообразующее вещество, содержащее один или более из следующих компонентов: маннит, декстроза, лактоза, галактоза и циклодекстрин.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где модификатор вязкости содержит ксантановую камедь.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антиаэрирующий агент содержит один или более из терпена или терпинола.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, где антиаэрирующий агент содержит лимонен.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где антиаэрирующий агент содержит один или более из следующих компонентов: апельсиновый ароматизатор, лимонный ароматизатор, ароматизатор грейпфрута, ароматизатор лайма, ароматизатор клубники или ароматизатор перечной мяты.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-11, дополнительно содержащая подсластитель.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-12, где фармацевтическая композиция имеет время распада 4 с или менее в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения по меньшей мере 25 °C и по меньшей мере 60% относительной влажности.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-13, где фармацевтическая композиция имеет время распада 4 с или менее в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения по меньшей мере 30 °C и по меньшей мере 65% относительной влажности.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-14, где фармацевтическая композиция имеет время распада 4 с или менее в течение по меньшей мере шести месяцев в условиях хранения по меньшей мере 40 °C и по меньшей мере 75% относительной влажности.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-15, где API содержит ибупрофен.

17. Способ приготовления фармацевтической композиции, включающий:

покрытие ибупрофена первым покрывающим материалом для образования ибупрофена с покрытием, где первый покрывающий материал содержит один или более деформируемых компонентов, содержащих воск;

приложение механического напряжения к покрытому ибупрофену для деформации одного или более деформируемых компонентов;

покрытие ибупрофена с покрытием вторым покрывающим материалом, содержащим диоксид кремния;

приложение механического напряжения для внедрения второго покрывающего материала на первый покрывающий материал ибупрофена с покрытием;

после внедрения второго покрывающего материала на первый покрывающий материал ибупрофена с покрытием просеивание ибупрофена с покрытием для удаления избытка материала первого покрытия, при этом избыток материала первого покрытия содержит первый покрывающий материал, не связанный с ибупрофеном с покрытием;

формирование фармацевтической суспензии, содержащей ибупрофен с двойным покрытием и матричный раствор или суспензию;

дозирование фармацевтической суспензии в форму; и

сублимационную сушку дозированной фармацевтической суспензии в форме с образованием фармацевтической композиции.

18. Способ по п. 17, где просеивание ибупрофена с покрытием содержит пропускание ибупрофена с покрытием через устройство, содержащее два или более сита.

19. Способ по п. 17 или 18, где просеивание ибупрофена с покрытием содержит просеивание ибупрофена с покрытием до среднего размера частиц 75 мкм и более.

20. Способ по любому из пп. 17-19, где просеивание ибупрофена с покрытием содержит просеивание ибупрофена с покрытием до среднего размера частиц 200 мкм или менее.

21.Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-16, где диоксид кремния обеспечивает более медленную скорость высвобождения API по сравнению скоростью высвобождения API без диоксида кремния.