Способ прогнозирования риска андрогендефицитного состояния у подростков Российский патент 2024 года по МПК G01N33/74 G01N33/78 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, андрологии, и может быть использовано для прогнозирования риска андрогендефицитного состояния у подростков.

Гипогонадизм (андрогендефицитное состояние) - это клинический и биохимический синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, а также нечувствительностью рецепторного аппарата к нему и его метаболитам, который может оказывать негативное воздействие на множество органов и систем, ухудшая качество жизни и жизненный прогноз (Tajar A, Huhtaniemi IT, O’Neill TW, et al. Characteristics of Androgen Deficiency in Late-Onset Hypogonadism: Results from the European Male Aging Study (EMAS). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1508-1516).

Развитие андрогенного дефицита может наступить в любом возрасте (Iglesias P., Carrero J.J., Díez J.J. Gonadal dysfunction in men with chronic kidney disease: clinical features, prognostic implications and therapeutic options // J Nephrol. - 2012; 25(1):31-42).

Риск андрогендефицитного состояния (РАС) - это вероятность развития того или иного неблагоприятного события со стороны половой системы и ассоциированных с андрогендефицитным состоянием патологических изменений.

Для комплексной оценки различных симптомов, связанных с андроген-дефицитным состоянием, широко применяются опросники. В нашей стране, как и в других странах мира, используется опросник AMS (Aging Male Symptoms - симптомы пожилого мужчины). Этот метод подходит как для скрининга, так и для оценки эффективности лечения. Недостатки способа: данный способ применим только для оценки развившегося андрогендефицитного состояния в пожилом возрасте (Rosen R.C., Riley A., Wagner G. et al. The International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997;49(6):822- 30).

Основным диагностическим критерием гипогонадизма является определение уровня гормонов, в частности общего тестостерона. Рекомендуется считать 12,1 нмоль/л для общего тестостерона сыворотки крови как пороговое значение у всех мужчин, с целью разграничения нормального состояния и потенциального дефицита тестостерона (Рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) и (ISSAM) по диагностике гипогонадизма у мужчин; Bhasin S, Pencina M, Jasuja GK, et al. Reference Ranges for Testosterone in Men Generated Using Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry in a Community-Based Sample of Healthy Nonobese Young Men in the Framingham Heart Study and Applied to Three Geographically Distinct Cohorts. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2430-2439). Недостатки способа: симптомы нарушений половой функции как при наличии дефицита тестостерона, так и без такового могут быть связаны с сопутствующими заболеваниями или приемом лекарственных препаратов, отсутствие единых референсных значений для установления андрогендефицитного состояния.

Известен способ диагностики нарушений гормонального фона у мужчин (Патент РФ № 2715565), основанный на гормональном исследовании эякулята мужчин на пролактин, эстрадиол, тестостерон, индекс свободного тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) методом ПЦР-РВ с использованием теста «Андрофлор». Недостатки способа: приемлемо для диагностики андрогендефицитных состояний и половозрелых мужчин, высокая трудоемкость из-за необходимости использования специального оборудования и аппаратуры.

Клинические проявления гипогонадизма зависят от возраста обследования определяются периодическим характером активности гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. До 18 летнего возраста гипогонадизм сложно дифференцировать с конституциональной задержкой полового развития, в связи с чем, согласно международным рекомендациям, диагноз «гипогонадизм» в большинстве случаев окончательно может быть установлен только после завершения периода полового созревания. До этого возраста корректно использование термина «задержка полового развития» (Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология / И.И.Дедов, Т.В.Семичева, В.А.Петеркова, М: Колор Ит Студио, 2002. 232 c.).

Рекомендуется проводить оценку полового развития у всех мальчиков старше 14 лет с целью своевременного выявления задержки полового развития (риска андрогендефицитного состояния) (Zhu J. [и др.]. Practice Variation in the Management of Girls and Boys with Delayed Puberty // Endocrine practice: official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. 2020. № 3 (26). C. 267-284.).

Известен способ диагностики гипогонадизма с использованием орхидометра Прадера для оценки размера тестикул (Persani L. [идр.]. ENDO-ERN expert opinion on the differential diagnosis of pubertal delay // Endocrine. 2021. № 3 (71). C. 681-688; Лисс В.Л. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: учебн. пособие / под ред. проф. Н.П.Шабалова. - 6-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2022.-456 с.). Недостатки метода: вариабельность значений в различные возрастные периоды, отсутствие четкой корреляции с гормональным фоном и прогнозом риска андрогендефицитного состояния.

Известен способ дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития у мальчиков основанный на определении содержания ингибина В в сыворотке крови (Adan L. [и др.]. Plasma inhibin B and antimüllerian hormone concentrations in boys: discriminating between congenital hypogonadotropic hypogonadism and constitutional pubertal delay // Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. 2010. № 11 (16). C. CR511-517.). Недостатки метода: повышенный уровень ингибина В определяется только при патологии развития половых органов, поэтому его интерпретация неприменима для прогноза риска андрогендефицитного состояния.

Известен способ дифференциальной диагностики гипогонадотропного гипогонадизма и конституциональной задержки полового развития у мальчиков с применением 3-х дневного теста с хорионическим гонадотропином человека для определения содержания тестостерона в крови (Goyal A. [и др.]. Dynamic Testing for Evaluation of Adrenal and Gonadal Function in Pediatric and Adult Endocrinology: An Overview // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. 2019. № 6 (23). C. 593-601). Недостатки метода: высокая трудоемкость, длительность проведения, необходимость применения специального оборудования, риск аллергической реакции.

В настоящее время отсутствуют лабораторные методы диагностики, позволяющие с высокой точностью прогнозировать риск андрогендефицитного состояния в подростковом возрасте.

При дефиците тиреоидных гормонов (ТГ), необходимых для нормального функционирования практически каждой клетки организма человека, развиваются тяжелые изменения всех без исключения органов и систем, задержка полового развития (Ахмедов Ш.С., Абдунабиева Х.М. Последствие нехватки гормонов щитовидной железы // Re-health journal, 2021.№ 2(10). С.271-275; Эндокринология детей и подростков : учебно-методическое пособие / И. О. Зайкова, И. В. Вахлова ; Урал. гос. мед. ун-т, М-во здравоохранения РФ. - 2-е изд. - Екатеринбург : УГМУ, 2022.- 201 с.).

Нарушение функции щитовидной железы можно рассматривать как фактор, влияющий на андрогенную функцию гонад у мужчин (Morgentaler A, Feibus A, Baum N. Testos_terone and cardiovascular disease - the controversy and the facts.Postgrad Med. 2015; 127:159-165).

Технический результат: доступность способа, упрощение методики, так как не требуется специального оборудования, повышение точности прогнозирования общего РАС у подростков за счет использования количественного критерия прогнозирования, основанного на результатах лабораторного исследования крови.

Указанный результат достигается за счет определения в сыворотке крови у подростков уровня тиреотропного гормона (ТТГ), общего тестостерона (ОТ), свободного тестостерона (СТ), и последующим расчетом интегрального показателя общего РАС у подростков.

Для прогнозирования общего РАС у подростков комплексная взаимосвязанная оценка показателей ТТГ, ОТ, СТ с расчетом интегрального показателя общего РАС, равного отношению общего тестостерона к свободному тестостерону, с учетом уровня ТТГ ранее не применялись.

Способ осуществляют следующим образом: у обследуемого подростка отбирают образцы венозной крови путем венепункции кубитальной вены утром натощак. Определение уровней тиреотропного гормона, ОТ, СТ осуществляют унифицированными лабораторными методами с использованием стандартных биохимических наборов «Ольвекс-диагностикум» (Россия, Санкт-Петербург), «Хема-медика» (Россия), Axis (Норвегия) и лабораторного оборудования - анализаторов Architect 8000 (США), Immulite 2000 (США). Методом хемилюминесцентного иммуноанализа (ИХЛА) в сыворотке крови определяют содержание общего тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), расчетным методом определяют свободный тестостерон и индекс свободных андрогенов (ИСА). За нормальные показатели принимали уровень ОТ - 12-33 нмоль/л, СТ - 4,25-42 пг/мл.

Затем рассчитывают интегральный показатель общего РАС, равный отношению уровня общего тестостерона к свободному тестостерону, и при значении интегрального показателя менее 2 - прогноз благоприятный, при значении интегрального показателя, равном 2 и более, прогнозируют высокий общий риск андрогендефицитного состояния у подростков при уровне тиреотропного гормона 4,0 мкЕД/л и выше.

Способ основывается на результатах, полученных при обследовании 180 подростков в возрасте 14-18 лет без клинической симптоматики андрогендефицитного состояния. Из них у 65 человек уровень ТТГ был выше 4,0 мкЕД/л. Исследование показало, что среди подростков, у которых уровень ТТГ был выше 4,0 мкЕД/л при интегральном показателе равном 2,0 и выше, выявились признаки повышенного РАС. Для объективизации метода проводили клиническую оценку полового развития и его прогрессии по классификации Таннер. Для оценки объема яичек использовали орхидометр Прадера. Провели проспективное исследование через 9,5 лет.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1. Пациент С., 15 лет, активно жалоб не предъявляет, ранее у эндокринолога не наблюдался. В анамнезе ОРВИ 1-2 раза в год. Объективно: состояние удовлетворительное, телосложение правильное, распределение подкожно-жировой клетчатки равномерное, рост 170 см, вес 66 кг, индекс массы тела 22,8. Половое развитие по классификации Таннер III, объем яичек по орхидометру Прадера перипубертатный. При УЗИ объем щитовидной железы 11,2 см³, структура однородная, при центральной доплерографии кровотока васкуляризация не усилена. Уровень ТТГ - 4,72 мкЕД/л, ОТ - 16,80 нмоль/л, СТ - 5,33 пг/мл, ИП=16,8/5,33=3,15.

Согласно полученным данным, при ТТГ 4,72 мкЕД/л и интегральном показателе РАС=3,15 установлен диагноз: Гипогонадизм с повышенным общим РАС.

При проведении проспективного обследования (через 9,5 лет) по данным амбулаторной карты установлен диагноз: Эректильная дисфункция.

Таким образом, прогноз высокого общего РАС реализовался клинически.

Пример 2. Пациент С., 16 лет, активно жалоб не предъявляет, ранее у эндокринолога не наблюдался. В анамнезе ОРВИ 1-2 раза в год, атопический дерматит. Объективно: состояние удовлетворительное, телосложение правильное, распределение подкожно-жировой клетчатки равномерное, рост 175 см, вес 65 кг, индекс массы тела 21,2. Половое развитие по классификации Таннер III, объем яичек по орхидометру Прадера перипубертатный. При УЗИ объем щитовидной железы 10,5 см³, структура однородная, при центральной доплерографии кровотока васкуляризация не усилена. Уровень ТТГ - 1,24 мкЕД/л, ОТ - 15,54 нмоль/л, СТ - 11,3 пг/мл, ИП=15,54/11,3=1,37.

Согласно полученным данным, при ТТГ 1,24 мкЕД/л и интегральном показателе РАС=1,37 установлен диагноз: Нормальный андрогенный статус, низкий риск РАС.

При проспективном обследовании (через 9,5 лет) по данным амбулаторной карты заключение уролога-андролога: Практически здоров.

Таким образом, прогноз низкого РАС подтвердился.

Пример 3. Пациент М., 15 лет, активно жалоб не предъявляет, ранее у эндокринолога не наблюдался. В анамнезе ангина, ОРВИ 1-2 раза в год. Объективно: состояние удовлетворительное, телосложение правильное, распределение подкожно-жировой клетчатки равномерное, рост 163 см, вес 66 кг, индекс массы тела 24,8. Половое развитие по классификации Таннер IV, объем яичек по орхидометру Прадера перипубертатный. При УЗИ объем щитовидной железы 15,8 см³, структура однородная, при центральной доплерографии кровотока васкуляризация не усилена. Уровень ТТГ - 5,09 мкЕД/л, ОТ - 19,88 нмоль/л, СТ - 8,68 пг/мл, ИП=19,88/8,68=2,29.

Согласно полученным данным, при ТТГ 5,09 мкЕД/л и интегральном показателе РАС=2,29 установлен диагноз: Гипогонадизм с повышенным общим РАС.

При проведении проспективного обследования (через 9,5 лет) по данным амбулаторной карты установлен диагноз: Эректильная дисфункция, андрогендефицит.

Таким образом, прогноз высокого общего РАС реализовался клинически.

Пример 4. Пациент Р., 15 лет, активно жалоб не предъявляет, ранее у кардиолога и эндокринолога не наблюдался. В анамнезе ОРВИ 1-2 раза в год. Объективно: состояние удовлетворительное, телосложение правильное, распределение подкожно-жировой клетчатки равномерное, рост 172 см, вес 75 кг, индекс массы тела 25,4. Половое развитие по классификации Таннер III, объем яичек по орхидометру Прадера препубертатный. При УЗИ объем щитовидной железы 13,7 см³, структура однородная, при ЦДК васкуляризация не усилена. Уровень ТТГ - 1,12 мкЕД/л, ОТ - 18,55 нмоль/л, СТ - 6,12 пг/мл, ИП=18,55/6,12=3,03.

Согласно полученным данным, уровень ТТГ 1,12 и интегральном показателе РАС=3,03 установлен диагноз: Низкий общий РАС, т.к., несмотря на ИП более 2,0, уровень ТТГ менее 4,0 мкЕД/л.

При проспективном обследовании (через 9,5 лет) по данным амбулаторной карты заключение уролога-андролога: Практически здоров.

Таким образом, прогноз низкого РАС подтвердился.

Таким образом, использование предложенного способа позволяет обеспечить ранний прогноз общего РАС у подростков, сформировать группы для диспансерного наблюдения и углубленного обследования при необходимости.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, андрологии, и может быть использовано для прогнозирования риска андрогендефицитного состояния у подростков путём лабораторного исследования крови. У подростка в сыворотке крови определяют концентрации тиреотропного гормона, общего тестостерона и свободного тестостерона. Рассчитывают интегральный показатель общего риска андрогендефицитного состояния, равный отношению общего тестостерона к свободному тестостерону. При значении интегрального показателя менее 2 – прогноз благоприятный. При значении интегрального показателя, равном 2 и более, прогнозируют высокий общий риск андрогендефицитного состояния у подростков при уровне тиреотропного гормона 4,0 мкЕД/л и выше. Способ обеспечивает возможность применения доступной, упрощенной методики, так как не требуется специального оборудования, а также повышения точности прогнозирования общего риска андрогендефицитного состояния у подростков за счет использования количественного критерия прогнозирования, основанного на результатах лабораторного исследования крови, - определения в сыворотке крови у подростков уровня тиреотропного гормона, общего тестостерона, свободного тестостерона и последующего расчета интегрального показателя общего риска андрогендефицитного состояния у подростков. 4 пр.

Способ прогнозирования риска андрогендефицитного состояния у подростков путём лабораторного исследования крови, отличающийся тем, что у подростка в сыворотке крови определяют концентрации тиреотропного гормона, общего тестостерона и свободного тестостерона; рассчитывают интегральный показатель общего риска андрогендефицитного состояния, равный отношению общего тестостерона к свободному тестостерону, при значении интегрального показателя менее 2 – прогноз благоприятный; при значении интегрального показателя, равном 2 и более, прогнозируют высокий общий риск андрогендефицитного состояния у подростков при уровне тиреотропного гормона 4,0 мкЕД/л и выше.