Лечение гипопаратиреоидизма Российский патент 2024 года по МПК A61K38/29 A61P5/18 

Настоящее изобретение относится к соединению РТН для применения для лечения гипопаратиреоидизма, где лечение включает однократные ежедневные введения пациенту соединения РТН и исключение применения пациентом стандартной терапии в течение четырех недель с момента введения первой дозы соединения РТН.

РТН регулирует уровень внеклеточного кальция в организме в очень узких пределах, а также гомеостаз фосфатов и костный обмен. Гипопаратиреоидизм (ГП) - редкое заболевание, связанное с нарушением продукции РТН. Большинство случаев (75-78%) являются приобретенными, вторичными по отношению к передним хирургическим вмешательствам на шее (как правило, тиреоидэктомии), при которых случайно повреждаются или удаляются паращитовидные железы. Среди пациентов с хроническим ГП после тотальной тиреоидэктомии риск смерти в течение примерно 4-летнего наблюдения в 2 раза выше по сравнению с пациентами без ГП (Almquist, М., et al., Mortality in patients with permanent hypoparathyroidism after total thyroidectomy. Br J Surg, 2018. 105 (10): p. 1313-1318). При снижении уровня кальция в сыворотке (sCa) без компенсаторной секреции РТН снижается реабсорбция кальция почками и экскреция фосфата. Кроме того, уменьшается превращение 25-гидроксивитамина D в активный витамин D в почках. Недостаток активного витамина D приводит к снижению всасывания кальция и фосфатов в тонком кишечнике, а недостаток паратгормона приводит к снижению ремоделирования костной ткани. Конечным результатом является то, что у пациентов с нелеченым ГП развиваются гипокальциемия, гиперфосфатемия и повышенная экскреция кальция с мочой наряду с чрезмерно минерализованной костью.

Стандарт медицинской помощи (SOC) при хроническом ГП, в частности, высокая доза активного витамина D и кальция, только корректирует гипокальциемию, ориентируясь на sCa чуть ниже или на более низкий уровень нормального диапазона, чтобы избежать ухудшения гиперкальциурии и часто связан с гипокальциемией до следующей дозы. Дозы активного витамина D и кальция часто превышают 3,0 мкг кальцитриола и 3000 мг кальция, первый обычно принимают от 2 до 3 раз в день, а второй от 4 до 6 раз в день. Длительный прием высоких доз активного витамина D и кальция может вызывать побочные эффекты, выходящие за рамки первоначальных проблем, связанных с ГП, включая увеличение продукта кальция и фосфата и кальция в моче (uCa), что вместе может привести к нефрокальцинозу, нефролитиазу и почечной недостаточности, а также эктопическим кальцификациям. Таким образом, было бы очень полезно для пациентов, если бы гомеостаз кальция можно было поддерживать в отсутствие SOC, например, обеспечивая непрерывный физиологический уровень РТН и поддерживая ежедневное потребление пищи с пищевыми добавками кальция или без них для достижения рекомендуемого суточного потребления от 1000 до 1200 мг/день для здорового населения. Этот уровень пищевых добавок необходим для поддержания общего гомеостаза и баланса кальция в организме, чтобы запасы кальция в скелете не истощались в течение длительного времени для субсидирования кальция в сыворотке. Эта рекомендуемая суточная доза необходима для пополнения кальция, выводимого ежедневно через почки и желудочно-кишечный тракт. Некоторые здоровые люди могут получать рекомендуемое потребление с помощью диеты, т.е. только из источников пищи, другие - из-за диетических предпочтений или индивидуальной переносимости, например, непереносимости молочных продуктов - должны полагаться на добавки кальция в дополнение к источникам пищи, чтобы приблизиться или достичь от 1000 до 1200 мг/день. В Северной Америке подсчитано, что у взрослых мужчин и женщин 25^-й и 50^-й процентили для диетического, т.е. поступающего из пищевых источников, потребления кальция составляют 600-800 мг/день с пищей и, таким образом, требуют дополнительно 400-600 мг/день, при применении кальция в таблетках. 600 мг предлагается в качестве порога, поскольку таблетки карбоната кальция обычно доступны и продаются в дозировке 600 мг. Таким образом, 600 мг кальция в день соответствуют одной таблетке кальция в день.

Согласно опубликованным данным из США и Европы, 600 мг считается недостаточной дозой для лечения умеренного или тяжелого биохимического гипопаратиреоза. Вместо этого типичная доза кальция для лечения гипопаратиреоза составляет от 1500 до 2000 мг в день. Таким образом, чтобы обеспечить рекомендуемое потребление кальция с пищей, добавки кальция в дозе ≤600 мг/день в качестве пищевой добавки для соблюдения рекомендуемого потребления с пищей не считаются связанными с лечением.

Достижение цели гомеостаза кальция в отсутствие SOC было предпринято путем введения молекул паратгормона короткого действия. Оба РТН (1-34) и РТН (1-84) одобрены для лечения остеопороза и гипопаратиреоза соответственно. Оба были использованы в клинической практике для лечения гипопаратиреоза, но не смогли адекватно справиться с болезнью, отчасти из-за неадекватной активности РТН в течение дня. В двойном слепом, плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании фазы 3 у пациентов с гипопаратиреозом пациенты были рандомизированы для получения 50 мкг в день РТН (1-84) с периодом полувыведения ~3 часа или плацебо в течение 24 недель. Активный витамин D и кальций постепенно снижались, в то время как rhPTH (1-84) можно было титровать от 50 мкг до 75 мкг, а затем до 100 мкг в течение 5-недельного периода титрования. Первичной конечной точкой была доля пациентов на 24-й неделе, у которых на 50% или более снизилась суточная доза перорального кальция и активного витамина D по сравнению с исходным уровнем при поддержании концентрации кальция в сыворотке крови на уровне нижней границы нормы или чуть ниже (ClinicalTrials.gov, номер NCT00732615). В этом исследовании только 53% пациентов в группе rhPTH (1-84) достигли первичной конечной точки. Однако не наблюдалось существенной разницы в экскреции кальция с мочой или в клинических эпизодах гипокальциемии, тогда как клинические эпизоды гиперкальциемии показали численное увеличение при лечении.

Таким образом, существует потребность в более удобном и безопасном лечении гипопаратиреоидизма с уменьшенными побочными эффектами.

Таким образом, целью настоящего изобретения является частичное устранение недостатков, описанных выше.

Эта цель достигается с использованием соединения РТН для лечения гипопаратиреоидизма, где лечение включает однократные ежедневные введения соединения РТН пациенту и исключение применения пациентом стандартного лечения в течение четырех недель с момента введения первой дозы соединения РТН.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения или контроля пациента, когда пациент нуждается в лечении гипопаратиреоидизма, причем способ включает стадию введения указанному пациенту разовых ежедневных доз соединения РТН и исключение применения пациентом стандартного лечения в течение четырех недель с момента введения первой дозы соединения РТН.

Неожиданно было обнаружено, что ежедневное введение соединения РТН, в частности препарата пролонгированного действия РТН, может восстанавливать уровни кальция в сыворотке крови до нормального уровня (8,3-10,6 мг/дл или 2,075-2,65 ммоль/л) и обеспечивает отмену SOC в течение всего через 28 дней после начала терапии РТН.

В рамках настоящего изобретения используются термины, имеющие следующее значение.

Используемый в настоящем документе термин «стандартное лечения» или «SOC» относится к пероральному введению кальция и активного витамина D.

Используемая в настоящем документе фраза «исключение стандартного лечения» относится к отмене перорального приема кальция и активного витамина D в случае суточного потребления кальция с пищей >750 мг/день и в случае суточного потребления с пищей ≤750 мг/ день означает отмену перорального приема активного витамина D и снижение дозы кальция до ≤1000 мг/день, Согласно определенным вариантам осуществления до ≤630 мг/день, Согласно определенным вариантам осуществления до ≤500 мг/день при поддержании нормального уровня кальция в сыворотке (от 8,3 до 10,6 мг/дл или от 2,075 до 2,65 ммоль/л).

Используемые в настоящем документе термины «в пределах нормального уровня» и «в пределах нормального диапазона» в отношении уровней кальция в сыворотке относятся к уровню кальция, обычно обнаруживаемому у субъекта данного вида, пола и возраста, при условии, что диапазон определяется нижним пределом нормы и верхним пределом нормы. Согласно определенным вариантам осуществления у человека нормальный уровень соответствует уровню кальция в сыворотке выше 8,5 мг/дл (с поправкой на альбумин). У людей верхний предел нормы составляет 10,5 мг/дл.

Используемый в настоящем документе термин «кальций в сыворотке выше 8,5 мг/дл» относится к концентрациям кальция с поправкой на альбумин.

Используемый в настоящем документе термин «с поправкой на альбумин» в отношении уровней кальция означает, что измеренный уровень кальция в сыворотке представляет собой скорректированный на кальций, связанный с альбумином, в соответствии со следующей формулой:

кальций сыворотки с поправкой на альбумин (мг/дл) = измеренный общий кальций (мг/дл) + 0,8 (4,0 - альбумин сыворотки [г/дл]).

Используемый в настоящем документе термин «соединение РТН с контролируемым высвобождением» относится к любому соединению, конъюгату, кристаллу или смеси, которая содержит по меньшей мере одну молекулу РТН или фрагмент РТН, из которого высвобождается по меньшей мере одна молекула РТН или фрагмент РТН с периодом полувыведения по меньшей мере 12 часов. Согласно определенным вариантам осуществления период полувыведения составляет не более 1 месяца. Согласно определенным вариантам осуществления период полувыведения составляет не более трех недель. Согласно предпочтительному варианту осуществления период полувыведения составляет не более двух недель. Согласно вашему варианту осуществления период полувыведения составляет не более одной недели.

Используемые в настоящем документе термины «период полувысвобождения» и «период полувыведения» относятся к времени, необходимому в физиологических условиях (т.е. водный буфер, рН 7,4, 37°С) до половины всех фрагментов РТН или РТН, соответственно, соединения РТН, в частности соединения РТН с регулируемым высвобождением, высвобождается из указанного соединения РТН с контролируемым высвобождением.

Используемый в настоящем документе термин «РТН» относится ко всем полипептидам РТН, согласно определенным вариантам осуществления у видов млекопитающих, согласно определенным вариантам осуществления у человека и видов млекопитающих, согласно определенным вариантам осуществления у человека и мышиных видов, а также их вариантам, аналогам, ортологам, гомологам и производным и их фрагментам, которые характеризуются повышением экскреции кальция в сыворотке и почечной экскреции фосфора и снижением экскреции фосфора в сыворотке и почечной экскреции кальция. Термин «РТН» также относится ко всем PTHrP, как например полипептид согласно SEQ ID NO: 121, который связывается с и активирует общий рецептор РТН/PTHrP1. Предпочтительно, термин «РТН» относится к полипептиду РТН согласно SEQ ID NO: 51, а также к его вариантам, гомологам и производным, проявляющим по существу такую же биологическую активность, т.е. увеличивающим сывороточный кальций и экскрецию фосфора почками, и уменьшающим сывороточный фосфор и экскрецию кальция почками.

Согласно определенным вариантам осуществления термин «РТН» относится к следующим последовательностям:

SEQ ID NO: 1 (РТН 1-84)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ

SEQ ID NO: 2 (PTH 1-83)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS

SEQIDNO: 3 (PTH 1-82)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK

SEQID NO: 4 (PTH 1-81)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA

SEQ ID NO: 5 (PTH 1-80)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK

SEQ ID NO: 6 (РТН 1-79)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT

SEQ ID NO: 7 (PTH 1-78)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL

SEQ ID NO: 8 (PTH 1-77)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV

SEQ ID NO: 9 (PTH 1-76)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN

SEQ ID NO: 10 (PTH 1-75)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV

SEQ ID NO: 11 (PTH 1-74)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD

SEQ ID NO: 12 (PTH 1-73)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA

SEQ ID NO: 13 (PTH 1-72)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK

SEQ ID NO: 14 (PTH 1-71)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD

SEQ ID NO: 15 (PTH 1-70)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA

SEQ ID NO: 16 (PTH 1-69)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE

SEQ ID NO: 17 (PTH 1-68)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG

SEQ ID NO: 18 (PTH 1-67)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL

SEQ ID NO: 19 (PTH 1-66)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS

SEQ ID NO: 20 (PTH 1-65)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK

SEQ ID NO: 21 (PTH 1-64)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE

SEQ ID NO: 22 (PTH 1-63)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH

SEQ ID NO: 23 (PTH 1-62)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES

SEQ ID NO: 24 (PTH 1-61)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE

SEQ ID NO: 25 (PTH 1-60)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV

SEQ ID NO: 26 (PTH 1-59)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL

SEQ ID NO: 27 (PTH 1-58)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV

SEQ ID NO: 28 (PTH 1-57)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN

SEQ ID NO: 29 (РТН 1-56)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED

SEQ ID NO: 30 (РТН 1-55)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE

SEQ ID NO: 31 (PTH 1-54)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK

SEQ ID NO: 32 (PTH 1-53)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK

SEQ ID NO: 33 (PTH 1-52)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR

SEQ ID NO: 34 (PTH 1-51)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP

SEQ ID NO: 35 (PTH 1-50)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR

SEQ ID NO: 36 (PTH 1-49)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ

SEQ ID NO: 37 (PTH 1-48)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS

SEQ ID NO: 38 (PTH 1-47)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG

SEQ ID NO: 39 (PTH 1-46)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDA

SEQ ID NO: 40 (PTH 1-45)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD

SEQ ID NO: 41 (PTH 1-44)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR

SEQ ID NO: 42 (PTH 1-43)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP

SEQ ID NO: 43 (PTH 1-42)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA

SEQ ID NO: 44 (PTH 1-41)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL

SEQ ID NO: 45 (PTH 1-40)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAP

SEQ ID NO: 46 (PTH 1-39)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGA

SEQ ID NO: 47 (PTH 1-38)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG

SEQ ID NO: 48 (PTH 1-37)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL

SEQ ID NO: 49 (PTH 1-36)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA

SEQ ID NO: 50 (PTH 1-35)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV

SEQ ID NO: 51 (PTH 1-34)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF

SEQ ID NO: 52 (PTH 1-33)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN

SEQ ID NO: 53 (PTH 1-32)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH

SEQ ID NO: 54 (PTH 1-31)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV

SEQ ID NO: 55 (PTH 1-30)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD

SEQ ID NO: 56 (PTH 1-29)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ

SEQ ID NO: 57 (PTH 1-28)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL

SEQ ID NO: 58(PTH 1-27)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK

SEQ ID NO: 59 (PTH 1-26)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK

SEQ ID NO: 60 (PTH 1-25)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR

SEQ ID NO: 61 (амидированный PTH 1-84)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKSQ, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 62 (амидированный PTH 1-83)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAKS, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 63 (амидированный PTH 1-82)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKAK, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 64 (амидированный PTH 1-81)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTKA, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 65 (амидированный PTH 1-80)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLTK, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 66 (амидированный PTH 1-79)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVLT, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 67 (амидированный PTH 1-78)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNVL, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 68 (амидированный PTH 1-77)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVNV, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 69 (амидированный PTH 1-76)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADVN, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 70 (амидированный PTH 1-75)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKADV, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 71 (амидированный PTH 1-74)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKAD, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 72 (амидированный PTH 1-73)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADKA, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 73 (амидированный PTH 1-72)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEADK, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 74 (амидированный PTH 1-71)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEAD, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 75 (амидированный PTH 1-70)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGEA, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 76 (амидированный PTH 1-69)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLGE, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 77 (амидированный PTH 1-68)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSLG, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 78 (амидированный PTH 1-67)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKSL, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 79 (амидированный PTH 1-66)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEKS, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 80 (амидированный PTH 1-65)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHEK, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 81 (амидированный PTH 1-64)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESHE, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 82 (амидированный PTH 1-63)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVESH, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 83 (амидированный PTH 1-62)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVES, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 84 (амидированный PTH 1-61)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLVE, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 85 (амидированный PTH 1-60)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVLV, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 86 (амидированный PTH 1-59)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNVL, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 87 (амидированный PTH 1-58)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDNV, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 88 (амидированный PTH 1-57)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKEDN, где С-конец амидирован

SEQ ID NO:89 (амидированный PTH 1-56)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKED, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 90 (амидированный PTH 1-55)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKKE, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 91 (амидированный PTH 1-54)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRKK, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 92 (амидированный PTH 1-53)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPRK, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 93 (амидированный PTH 1-52)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRPR, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 94 (амидированный PTH 1-51)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQRP, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 95 (амидированный PTH 1-50)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQR, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 96 (амидированный PTH 1-49)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGSQ, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 97 (амидированный PTH 1-48)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAGS, где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 98 (амидированный PTH 1-47)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRDAG, где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 99 (амидированный PTH 1-46)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD А, где C-конец амидирован

SEQ ID NO: 100 (амидированный PTH 1-45)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPRD, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 101 (амидированный PTH 1-44)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAPR, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 102 (амидированный PTH 1-43)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLAP, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 103 (амидированный PTH 1-42)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPLA, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 104 (амидированный PTH 1-41)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALGAPL, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 105 (амидированный PTH 1-40)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG АР, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 106 (амидированный PTH 1-39)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG А, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 107 (амидированный PTH 1-38)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVALG, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 108 (амидированный PTH 1-37)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVAL, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 109 (амидированный PTH 1-36)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFVA, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 110 (амидированный PTH 1-35)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNFV, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 111 (амидированный PTH 1-34)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 112 (амидированный PTH 1-33)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHN, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 113 (амидированный PTH 1-32)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVH, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 114 (амидированный PTH 1-31)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDV, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 115 (амидированный PTH 1-30)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQD, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 116 (амидированный PTH 1-29)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQ, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 117 (амидированный PTH 1-28)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKL, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 118 (амидированный PTH 1-27)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKK, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 119 (амидированный PTH 1-26)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRK, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 120 (амидированный PTH 1-25)

SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLR, где С-конец амидирован

SEQ ID NO: 121 (PTHrP)

AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLIAEIHTAEIRATSEVSPNSKPSPNTKNHPVRFGSDDEGRYLTQETNKVETYKEQPLKTPGKKKKGKPGKRKEQEKKKRRTRSAWLDSGVTGSGLEGDHLSDTSTTSLELDSRRH

Согласно определенным вариантам осуществления термин «РТН» относится к последовательности SEQ ID: NO 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114 и 115. Согласно определенным вариантам осуществления термин «РТН» относится к последовательности SEQ ID: NO 50, 51, 52, 110, 111 и 112. Согласно определенным вариантам осуществления термин «РТН» относится к последовательности SEQ ID NO: 51.

Как применяется в настоящей заявке, термин «вариант полипептида РТН «относится к последовательности из того же самого вида, который отличается от ссылочной последовательности РТН или PTHrP. Согласно определенным вариантам осуществления такой ссылочной последовательностью является РТН последовательность SEQ ID NO: 51. В общем, различия ограничены таким образом, что аминокислотные последовательности ссылочной последовательности и варианта в общем очень подобны и, во многих областях, идентичны. Согласно определенным вариантам осуществления варианты РТН на по меньшей мере 70%, 80%, 90%, или 95% идентичны ссылочному РТН или PTHrP, согласно определенным вариантам осуществления РТН с SEQ ID NO: 51. Под РТН или PTHrP, имеющими аминокислотную последовательность на по меньшей мере, например, 95% «идентичную» рассматриваемой аминокислотной последовательности, понимается, что аминокислотная последовательность идентична рассматриваемой последовательности, за исключением того, что данная последовательность может включать вплоть до пяти аминокислотных изменений на каждые 100 аминокислот рассматриваемой аминокислотной последовательности. Эти замены в ссылочной последовательности могут происходить при амино (N-концевое) или карбокси концевых (С-концевое) положениях ссылочной аминокислотной последовательности или в любом мести между этими концевыми положениями, распределяясь либо по отдельности среди остатков в ссылочной последовательности, либо в виде одной или более соприкасающихся групп в ссылочной последовательности. Рассматриваемая последовательность может быть либо полностью аминокислотной последовательностью ссылочной последовательности, либо любым фрагментом, уточненным, как описано в настоящей заявке. Согласно определенным вариантам осуществления рассматриваемой последовательностью является последовательность SEQ ID NO: 51.

Такие варианты РТН могут быть вариантами, встречающимися в природе, как например встречающиеся в природе аллельные варианты, кодируемые одной из нескольких альтернативных форм РТН или PTHrP, занимающих данный локус на хромосоме или организме, или изоформы, кодируемые встречающимися в природе вариантами сплайсинга, происходящими из одного первичного транскрипта. Альтернативно вариант РТН может быть вариантом, который, как известно, не встречается в природе, и который может быть получен методиками мутагенеза, известными в данной области техники.

В данной области известно, что одна или более аминокислот могут быть удалены с N-конца или С-конца биоактивного белка или пептида без существенной потери биологической функции. Такие N- и/или С-концевые делеции также охватываются термином вариант РТН.

Специалистам в данной области техники также известно, что некоторые аминокислотные последовательности РТН или PTHrP могут быть изменены без значительного влияния структуры или функции РТН или PTHrP. Такие мутанты включают делеции, вставки, инверсии, повторы и замены, выбранные в соответствии с общими правилами, известными в данной области техники, чтобы иметь небольшой эффект на активность. Например, указания относительно того, как сделать фенотипически молчащие аминокислота замены, приведены в Bowie et al. (1990), SC1ence 247: 1306-1310, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки, где авторы указывают, что существуют два основных подхода к изучению толерантности аминокислотной последовательности к изменению.

Термин РТН также охватывает все последовательности РТН и PTHrP, кодируемые аналогами, ортологами и/или видовыми гомологами РТН и PTHrP. Специалистам в данной области техники также понятно, что аналоги PTHrP и PTHrP связываются с активированием общего рецептора РТН/PTHrP1, поэтому термин последовательность РТН также охватывает все аналоги PTHrP. Как применяется в настоящей заявке, термин «РТН аналог» относится к РТН и PTHrP о различных и не связанных между собой организмов, которые выполняют одни и те же функции в каждом организме, но которые не происходят из родовой структуры, которую имели предки организмов. Вместо этого аналогичные РТН и PTHrP возникали отдельно, а затем эволюционировали для выполнения одних и тех же или подобных функций. Другими словами, аналогичные последовательности РТН и PTHrP представляют собой белки или пептиды с совершенно различными аминокислотными последовательностями, но которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно увеличение сывороточного кальция и экскреции фосфора почками, и уменьшение сывороточного фосфора и экскреции кальция почками.

Как применяется в настоящей заявке, термин «гомолог РТН» относится к РТН и PTHrP различных организмов, которые осуществляют одну и ту же функцию в каждом организме и которые происходят из родоначальной структуры, которую в общем имели предки организмов. Другими словами, гомологичные РТН последовательности представляют собой белки или пептиды с совершенно подобными аминокислотными последовательностями, которые имеют одну и ту же биологическую активность, а именно увеличение сывороточного кальция и экскреции фосфора почками, и уменьшение сывороточного фосфора и экскреции кальция почками. Согласно определенным вариантам осуществления, гомологи РТН могут определяться как белки или пептиды, имеющие идентичность по меньшей мере 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95% со ссылочным белком или пептидом РТН или PTHrP, согласно определенным вариантам осуществления РТН имеет последовательность SEQ ID NO: 51.

Таким образом, РТН в соответствии с настоящим изобретением может быть, например: (i) РТН, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков имеет в качестве заместителя консервативный или неконсервированный аминокислотный остаток, предпочтительно консервативный аминокислотный остаток, и такой замещенный аминокислотный остаток может или не может быть кодирован генетическим кодом; и/или (ii) РТН, в котором по меньшей мере один из аминокислотных остатков включает группу заместителя; и/или (iii) РТН, где последовательность РТН слита с другим соединением, как например соединение для увеличения периода полувысвобождения полипептида (например, полиэтилэтенгликоль); и/или (iv) РТН, в котором дополнительные аминокислоты слиты с последовательностью РТН, как например, пептидная или белковая, или лидерная, или секреторная последовательность, или последовательность, которая используется для очистки вышеуказанной формы белка или пептида, или последовательность белка-предшественника.

Как применяется в настоящей заявке, термин «фрагмент РТН» относится к любому белку или пептиду, содержащему последовательный промежуток части аминокислотной последовательности РТН или PTHrP, согласно определенным вариантам осуществления последовательности SEQ ID NO: 51.

Более конкретно, фрагмент полипептида РТН содержит по меньшей мере 6, как например по меньшей мере 8, по меньшей мере 10 или по меньшей мере 17 последовательных аминокислот РТН или PTHrP последовательности, согласно определенным вариантам осуществления последовательности SEQ ID NO: 51. Фрагмент РТН может быть дополнительно описан как подвид РТН или PTHrP последовательностей, содержащих по меньшей мере 6 аминокислот, где «по меньшей мере 6» определяется как целое число между 6 и целым числом, обозначающим С-концевую аминокислоту РТН или PTHrP последовательности, предпочтительно последовательности SEQ ID No: 51. Также включены виды фрагментов РТН или PTHrP из по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые дополнительно уточнены с точки зрения их N-концевых и С-концевых положений. Также термином «фрагмент РТН» охватываются в качестве отдельных видов все фрагменты РТН или PTHrP из по меньшей мере 6 аминокислот в длину, как описано выше, которые могут быть в частности уточнены их N-концевым и С- концевым положением. То есть, каждая комбинация N-концевого и С-концевого положения, которые составляющая из по меньшей мере 6 последовательных аминокислотных остатков в длину может занимать, на любой данной аминокислотной последовательности РТН или PTHrP, согласно определенным вариантам осуществления РТН полипептида последовательности SEQ ID: NO 51, включена в настоящее изобретение.

Термин «РТН» также включает поли(аминокислотные) конъюгаты, которые имеют последовательность, как описано выше, но имеющие основную цепь, содержит как амидные, так и неамидные связи, как например сложноэфирные связи, как например депсипептиды. Депсипептиды представляют собой цепи аминокислотных остатков, в которых основная цепь содержит как амидные (пептидные), так и сложноэфирные связи. Соответственно, термин «боковая цепь», как применяется в настоящей заявке, относится либо к составляющей, присоединенной к альфа-атому углерода аминокислотной составляющей, если аминокислотная составляющая соединена через аминные связи, как например в полипептидах, либо к любой составляющей, содержащей атом углерода, присоединенной к основной цепи поли(аминокислотного) конъюгата, как например в случае депсипептидов. Согласно определенным вариантам осуществления Предпочтительно, термин «РТН» относится к последовательностям, имеющим основную цепь, образованную через амидные (пептидные) связи.

Поскольку термин РТН включает вышеописанные варианты, аналоги, ортологи, гомологи, производные и фрагменты РТН и PTHrP, все ссылки на конкретные положения в ссылочной последовательности также включают эквивалентные положения в вариантах, аналогах, ортологах, гомологах, производных и фрагментах молекулы или фрагмента РТН или PTHrP, даже если специально не указано.

Используемый в настоящем документе термин «пептид» относится к цепи из по меньшей мере 2 и до и включая 50 фрагментов мономерных аминокислот, которые также могут называться «аминокислотными остатками», связанными пептидными (амидными) связями. Мономеры аминокислот могут быть, выбранный из группы, состоящей из протеиногенных аминокислот и непротеиногенных аминокислот и могут быть D- или L-аминокислотами. Термин «пептид» также включает пептидомиметики, такие как пептоиды, бета-пептиды, циклические пептиды и депсипептиды, и охватывает такие пептидомиметические цепи, содержащие до и включая 50 мономерных фрагментов.

Используемый в настоящем документе термин «белок» относится к цепи из более чем 50 фрагментов аминокислотных мономеров, которые также могут называться «аминокислотными остатками», связанными пептидными связями, в которой предпочтительно не более 12000 аминокислотных мономеров соединены пептидными связями, как например не более 10000 фрагментов аминокислотных мономеров, не более 8000 фрагментов аминокислотных мономеров, не более 5000 фрагментов аминокислотных мономеров или не более 2000 фрагментов аминокислотных мономеров.

Используемый в настоящем документе термин «физиологические условия» относится к водному буферу с рН 7,4, 37°С.

Используемый здесь термин «фармацевтическая композиция» относится к композиции, содержащей один или несколько активных ингредиентов, таких как, например, по меньшей мере одно соединение РТН и один или несколько эксципиентов, а также к любому продукту, который прямо или косвенно является результатом комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов композиции, или диссоциации одного или более ингредиентов, или других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтическая композиция для применения согласно настоящему изобретению включает любую композицию, полученную путем смешивания одного или нескольких соединений РТН и фармацевтически приемлемого эксципиента.

Используемый в настоящем документе термин «эксципиент» относится к разбавителю, адъюванту или носителю, с которым вводят терапевтическое средство, такое как лекарственное средство или пролекарство. Такой фармацевтический эксципиент может представлять собой стерильную жидкость, такую как вода и масла, включая жидкости нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, включая, но без ограничения к этому, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, сезамовое масло и тому подобное. Вода является предпочтительным эксципиентом, когда фармацевтический состав вводится перорально. Соляной раствор и водный раствор декстрозы являются предпочтительными наполнителями, когда фармацевтический состав вводится внутривенно. Соляные растворы и водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно применяются в качестве жидких эксципиентов для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, маннит, трегалозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глицерин моностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и тому подобное. Фармацевтическая композиция при желании может содержать также небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих средств, рН-буферных средств, таких как, например, ацетат, сукцинат, трис, карбонат, фосфат, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота, MES (2-(N-морфолин)этансульфокислота) или может содержать детергенты, такие как Tween, полоксамеры, полоксамины, CHAPS, Igepal, или аминокислоты, такие как, например, глицин, лизин или гистидин. Такие фармацевтические составы могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, препаратов с замедленным высвобождением и тому подобное. Фармацевтическая композиция может иметь вид суппозитория, с традиционными связующими средствами и эксципиентами, такими как триглицериды. Состав для перорального введения может содержать стандартные эксципиенты, такие как фармацевтические марки маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, целлюлозы, карбоната магния и т.д. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество лекарственного средства или биологически активного фрагмента, вместе с подходящим количеством эксципиента, так чтобы получилась форма, подходящая для введения пациенту. Композиция должна соответствовать способу введения.

Как применяется в настоящем документе, термин «жидкая композиция» относится к смеси, содержащей растворимое в воде соединение РТН и один или несколько растворителей, таких как вода.

Термин "композиция в виде суспензии" относится к смеси, содержащей по меньшей мере одно соединение РТН и один или более растворителей, как например вода.

Как применяется в настоящей заявке, термин "сухая композиция" означает, что фармацевтическая композиция обеспечивается в сухой форме. Подходящими способами сушки является распылительная сушка и лиофилизация, т.е. сушка замораживанием. Такая сухая композиция пролекарства имеет остаточное содержание воды, равное максимум 10%, предпочтительно менее 5% и более предпочтительно менее 2%, как определено по методу Карла Фишера. Согласно определенным вариантам осуществления такая сухая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению высушивается посредством лиофилизации.

Термин "лекарственное средство", как применяется в настоящей заявке, относится к веществу, применяемому для лечения, облегчения, профилактики или диагностике заболевания или, в противном случае, для улучшения физического или умственного здоровья. Если лекарственное средство конъюгирована с другим фрагментом, фрагмент полученного продукта, который происходит из лекарственного средства, обозначается как "биологически активный фрагмент".

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» относится к ковалентному конъюгату, в котором фрагмент лекарственного средства обратимо и ковалентно связан со специализированной защитной группой через обратимый линкерный фрагмент, также называемый «обратимым линкерным фрагментом пролекарства» или «обратимым линкерным фрагментом», который имеет обратимую связь с биологически активным фрагментом, и где специализированная защитная группа изменяет или устраняет нежелательные свойства исходной молекулы. Сюда же относится усиление желаемых свойств препарата и подавление нежелательных свойств. Специализированная нетоксичная защитная группа обозначается как «носитель». Пролекарство высвобождает обратимо и ковалентно связанную часть лекарственного средства в форме соответствующего ему лекарственного средства. Другими словами, пролекарство представляет собой конъюгат, содержащий фрагмент лекарственного средства, который ковалентно и обратимо конъюгирован с фрагментом носителя через обратимый линкерный фрагмент, при этом ковалентное и обратимое конъюгирование носителя с обратимым линкерным фрагментом происходит либо непосредственно, либо через спейсер. Такой конъюгат высвобождает ранее конъюгированную часть лекарственного средства в виде свободного немодифицированного лекарственного средства.

Термины "биодеградируемая связь" или "обратимая связь" означает связь, которая является гидролитически разрушаемой, т.е. расщепляемой, в отсутствии ферментов при физиологических условиях (водный буфер при рН 7.4, 37°С) с периодом полувысвобождения в интервале от одного часа до трех месяцев, Согласно определенным вариантам осуществления в течение от одного часа до двух месяцев, Согласно определенным вариантам осуществления в течение от одного часа до одного месяца, Согласно определенным вариантам осуществления в течение от одного часа до трех недель, Согласно определенным вариантам осуществления в течение от одного часа до двух недель, Согласно определенным вариантам осуществления от 12 часов до двух недель, Согласно определенным вариантам осуществления от 12 часа до одной недели. Соответственно, стабильная связь представляет собой связь, имеющую период полувысвобождения при физиологических условиях (водный буфер при рН 7.4, 37°С), равный более чем два месяца.

Как применяется в настоящей заявке, термин "бесследный линкер пролекарства" означает обратимый линкер пролекарства, который при расщеплении высвобождает лекарственное средство в его свободной форме. Как применяется в настоящей заявке, термин "свободная форма" лекарственного средства означает лекарственное средство в его немодифицированной, фармакологически активной форме.

Как применяется в настоящей заявке, термин "реагент" означает химическое соединение, которое содержит по меньшей мере одну функциональную группу для реакции с функциональной группой другого химического соединения или лекарственного средства. Понятно, что лекарственное средство, содержащее функциональную группу (как например первичный или вторичный амин или гидроксильная функциональная группа) также представляет собой реагент.

Как применяется в настоящей заявке, термин "фрагмент" означает часть молекулы, в которой отсутствует один или более атомов по сравнению с соответствующим реагентом. Если, например, реагент формулы "Н-Х-Н" реагирует с другим реагентом и становится частью продукта реакции, соответствующий фрагмент продукта реакции имеет структуру "Н-X-" или "-Х-", где каждый "-" обозначает присоединение к другому фрагменту. Соответственно, биологически активный фрагмент высвобождается из пролекарства в качестве лекарственного средства.

Понятно, что если обеспечивается последовательность или химическая структура группы атомов, где группа атомов присоединяется к двум составляющим или прерывает составляющую, указанная последовательность или структура может быть присоединена к двум составляющим в любой ориентации, если иного не указано. Например, фрагмент "-C(O)N(R¹²)-" может быть присоединена к двум составляющим или прерывать фрагмент либо как "-C(O)N(R)-" либо как "-N(R)C(O)-". Подобным образом, фрагмент

может быть присоединен к двум фрагмент или может прерывать фрагмент либо как

либо как

Как применяется в настоящей заявке, термин «функциональная группа» означает группу атомов, которая может реагировать с другими группами атомов. Функциональные группы включают, но без ограничения к этому, следующие группы: карбоновая кислота (-(С=О)ОН), первичный и вторичный амин (-NH2, -NH-), малеимид, тиол (-SH), сульфоновая кислота (-(O=S=O)OH), карбонат, карбамат (-O(C=O)N<), гидроксил (-ОН), альдегид (-(С=O)Н), кетон (-(С=O)-), гидразин (>N-N<), изоцианат, изотиоцианат, фосфорная кислота (O(Р=0)ОНОН), фосфоновая кислота (-O(Р=O)ОНН), галоацетил, алкилгалогенид, акрилоил, арилфторид, гидроксиламин, дисульфид, сульфонамиды, серная кислота, винилсульфон, винилкетон, диазоалкан, оксиран и азиридин.

В случае, если соединение РТН содержит одну или более кислотных или основных групп, настоящее изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности их фармацевтически применимые соли. Таким образом, соединение РТН для применения согласно настоящему изобретению, содержащее кислотные группы, может присутствовать и использоваться, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Более точные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния или соли с аммиаком или органическими аминами, как например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин, аминокислоты и другие соли или амины, известные специалистам в данной области техники. Соединение РТН, содержащее одну или более основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, может присутствовать и использоваться согласно настоящему изобретению в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлорид водорода, бромид водорода, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, нафталинсульфо кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалоиловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалистам в данной области техники. Специалистам в данной области техники известно превращение основной группы в катион, такие как алкилирование аминной группы с получением положительно заряженной аммониевой группы и соответствующего противоиона соли. Если соединение РТН одновременно содержит кислотные и основные группы, настоящее изобретение также включает, помимо упомянутых солевых форм, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли могут быть получены обычными методами, которые известны специалисту в данной области, например, контактированием этих пролекарств с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе, или путем анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение также охватывает все соли соединений для применения согласно настоящему изобретению, которые из-за низкой физиологической совместимости не подходят непосредственно для использования в фармацевтических препаратах, но могут использоваться, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

Как применяется в настоящем документе, термин «фармацевтически приемлемый» означает вещество, которое не причиняет вреда при введении пациенту и, конечно, означает одобренное регулирующим органом, таким как ЕМА (Европа) и/или FDA (США) и/или любое другое национальное регулирующее агентство, для использования у животных, предпочтительно для людей.

Как применяется в настоящей заявке термин "около" в комбинации с числовым значением применяется для указания на диапазон в интервале и включая числовое значение плюс и минус не более 10% от указанного числового значения, согласно определенным вариантам осуществления не более 8% указанного численного значения, согласно определенным вариантам осуществления не более 5% указанного численного значения и согласно определенным вариантам осуществления не более 2% указанного численного значения. Например, фраза "около 200" применяется для обозначения диапазона в интервале и включая 200 +/- 10%, т.е. в интервале и включая 180-220, согласно определенным вариантам осуществления 200 +/- 8%, т.е. в интервале и включая 184-216, Согласно определенным вариантам осуществления в интервале и включая 200 +/- 5%, т.е. в интервале и включая 190-210, и согласно определенным вариантам осуществления 200 +/- 2%, т.е. в интервале и включая 196-204. Понятно, что процент, приведенный как "около 20%" не означает "20% +/- 10%", т.е. в интервале и включая 10-30%, но "около 20%" означает в интервале и включая 18-22%, т.е. плюс и минус 10% от числового значения, которое равно 20.

Как применяется в настоящей заявке, термин «полимер» означает молекулу, содержащую повторяющиеся структурные единицы, т.е. мономеры, связанные химическими связями линейным, кольцевым, разветвленным, сшитым или дендримерным образом или их комбинацией, которая может быть синтетического или биологического происхождения или комбинацией обоих. Понятно, что полимер может также содержать одну или более других химических групп и/или составляющих, таких как, например, одна или более функциональные группы. Предпочтительно, растворимый полимер имеет молекулярную массу, равную по меньшей мере 0.5 кДа, например, молекулярную массу, равную по меньшей мере 1 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 2 кДа, молекулярную массу, равную по меньшей мере 3 кДа, или молекулярную массу, равную по меньшей мере 5 кДа. Если полимер является растворимым, он согласно определенным вариантам осуществления имеет молекулярную массу, равную самое большее 1000 кДа, как например самое большее 750 кДа, как например самое большее 500 кДа, как например самое большее 300 кДа, как например самое большее 200 кДа, как например самое большее 100 кДа. Понятно, что для нерастворимых в воде полимеров, таких как гидрогели, не могут быть предоставлены значимые диапазоны молекулярной массы. Понятно, что пептид или белок также представляет собой полимер, в котором аминокислоты являются повторяющимися структурными единицами, хотя боковые цепи каждой аминокислоты могут быть разными.

Как применяется в настоящем документе, термин «полимерный» или «полимерный фрагмент» означает реагент или фрагмент, содержащий один или несколько полимеров или полимерных фрагментов. Полимерный реагент или фрагмент может необязательно также содержать один или несколько других фрагментов, которые Согласно определенным вариантам осуществления выбраны из группы, состоящей из:

• C_1-50 алкила, С_2-50 алкенила, С_2-50 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила, и

• связей, выбранных из группы, содержащей

где

пунктирные линии показывают присоединение к остальной части фрагмента или реагента, и

-R и -R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила.

Специалист в данной области понимает, что продукты полимеризации, полученные из реакции полимеризации, не все имеют одинаковую молекулярную массу, а скорее имеют молекулярно-массовое распределение. Следовательно, диапазоны молекулярных масс, молекулярные массы, диапазоны количества мономеров в полимере и количества мономеров в полимере, как применяется в настоящей заявке, относятся к среднечисловой молекулярной массе и среднему числу мономеров, т.е. к среднему арифметическому молекулярной массы полимера или полимерного фрагмента и среднему арифметическому числа мономеров полимера или полимерного фрагмента.

Соответственно, в полимерном фрагменте, содержащем «х» мономерных единиц, любое целое число, приведенное для «х», поэтому соответствует арифметическому среднему числу мономеров. Любой диапазон целых чисел, приведенный для «х», обеспечивает диапазон целых чисел, в котором лежит арифметическое среднее число мономеров. Целое число для «х», приведенное как «около х», означает, что арифметические средние числа мономеров лежат в диапазоне целых чисел х +/- 10%, предпочтительно х +/- 8%, Согласно определенным вариантам осуществления лежат в диапазоне целых чисел х +/- 5% и согласно определенным вариантам осуществления лежат в диапазоне целых чисел х +/- 2%.

Как применяется в настоящей заявке, термин "среднечисловая молекулярная масса" означает обычное среднее арифметическое молекулярных масс отдельных полимеров.

Как применяется в настоящей заявке термин "растворимый в воде" со ссылкой на носитель означает, что когда такой носитель является частью соединения РТН для применения согласно настоящему изобретению по меньшей мере 1 г соединения РТН, содержащего такой растворимый в воде носитель, может быть растворено в одном литре воды при 20°С с образованием гомогенного раствора. Соответственно, термин "не растворимый в воде" со ссылкой на носитель означает, что когда такой носитель является частью соединения РТН для применения согласно настоящему изобретению менее 1 г соединения РТН, содержащего такой растворимый в воде носитель, может быть растворено в одном литре воды при 20°С с образованием гомогенного раствора.

Как применяется в настоящей заявке термин "растворимый в воде" со ссылкой на носитель означает, что по меньшей мере 1 г соединения РТН может быть растворено в одном литре воды при 20°С с образованием гомогенного раствора. Соответственно, термин "не растворимый в воде" со ссылкой на соединение РТН означает, что менее 1 г соединения РТН может быть растворено в одном литре воды при 20°С с образованием гомогенного раствора.

Как применяется в настоящем документе, термин «на основе ПЭГ» в отношении фрагмента или реагента означает, что указанный фрагмент или реагент содержит ПЭГ. Согласно определенным вариантам осуществления ф или реагент на основе ПЭГ содержит по меньшей мере 10% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 20% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 30% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 40% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 50% (мас./мас.), как например по меньшей мере 60% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 70% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 80%) (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 90% (мас./мас.) ПЭГ, как например по меньшей мере 95% (мас./мас.) ПЭГ. Оставшийся массовый процент фрагмента или реагента на основе ПЭГ представляет собой другие фрагменты, согласно определенным вариантам осуществления выбранные из следующих фрагментов и связей:

• С_1-50 алкила, С_2-50 алкенила, С_2-50 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила, и

• связей, выбранных из группы, содержащей

где

пунктирные линии показывают присоединение к остальной части фрагмента или реагента, и

-R и -R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-димегилпропила.

Как применяется в настоящей заявке, термин «на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере Х% ПЭГ» в отношении фрагмента или реагента означает, что указанный фрагмент или реагент содержит по меньшей мере Х% (мас./мас.) единиц этилен гликоля (-СН₂СН₂О-), где единицы этиленгликоля могут быть расположены блочным, чередующимся образом или могут быть расположены случайным образом в составляющей или реагента и предпочтительно все единицы этиленгликоля указанной составляющей или реагента присутствуют в одном блоке, оставшиеся массовые проценты фрагмента или реагента на основе ПЭГ составляют другие фрагменты, согласно определенным вариантам осуществления выбранные из следующих составляющих и связей:

• С_1-50 алкила, С_2-50 алкенила, С_2-50 алкинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, фенила, нафтила, инденила, инданила и тетралинила, и

• связей, выбранных из группы, содержащей

где

пунктирные линии показывают присоединение к остальной части фрагмента или реагента, и

-R и -R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила.

Термин «на основе гиалуроновой кислоты, содержащий по меньшей мере Х% гиалуроновая кислота» применяется соатветствующим образом.

Используемый в настоящем документе термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода в молекуле или фрагменте замещены другим атомом или группой атомов, которые называются «заместителями».

Согласно определенным вариантам осуществления один или несколько дополнительных необязательных заместителей независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)C(O)OR^x1a, -N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, С_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -Т⁰, С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т⁰-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3)-,

-R^x1, -R^x1a, -R^x1b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т⁰, C_1-50 алкила, С_2-50 алкенила и С_2-50 алкинила, где -Т⁰, С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т⁰-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3)-,

каждый T⁰ независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и 8-11-членного гетеробициклила, где каждый Т⁰ независимо необязательно замещен одним или несколькими -R^x2, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^x2 независимо выбран из группы, состоящей из галоген, -CN, оксо (=O), -COOR^x4, -OR^x4, -C(O)R^x4, -C(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂N(R^x4R^x4a), -S(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂R^x4, -S(O)R^x4, -N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b), -SR^x4, -N(R^x4R^x4a), -NO₂, -OC(O)R^x4, -N(R^x4)C(O)R^x4a, -N(R^x4)S(O)₂R^x4a, -N(R^x4)S(O)R^x4a, -N(R^x4)C(O)OR^x4a, -N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b), -OC(O)N(R^x4R^x4a) и С_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^x3, -R^x3a, -R^x4, -R^x4a, -R^x4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления один или несколько дополнительных необязательных заместителей независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)C(O)OR^x1a, -N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила и С_2-10 алкинила, где -Т⁰, С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил и С_2-10 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил и С_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т⁰-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(O)N(R^x3a)- и -OC(O)N(R^x3)-,

каждый -R^x1, -R^x1a, -R^x1b, -R^x3, -R^x3a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила,

каждый Т⁰ независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и 8-11-членного гетеробициклила, где каждый Т⁰ независимо необязательно замещен одним или несколькими -R^x2, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^x2 независимо выбран из группы, состоящей из галоген, -CN, оксо (=O), -COOR^x4, -OR^x4, -C(O)R^x4, -C(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)₂N(R^x4R^x4a), -S(O)N(R^x4R^x4a), -S(O)2R^x4, -S(O)R^x4, -N(R^x4)S(O)₂N(R^x4aR^x4b), -SR^x4, -N(R^x4R^x4a), -NO₂, -OC(O)R^x4, -N(R^x4)C(O)R^x4a, -N(R^x4)S(O)₂R^x4a, -N(R^x4)S(O)R^x4a, -N(R^x4)C(O)OR^x4a, -N(R^x4)C(O)N(R^x4aR^x4b), -OC(O)N(R^x4R^x4a) и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^x4, -R^x4a, -R^x4b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила,

Согласно определенным вариантам осуществления один или несколько дополнительных необязательных заместителей независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -COOR^x1, -OR^x1, -C(O)R^x1, -C(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)₂N(R^x1R^x1a), -S(O)N(R^x1R^x1a), -S(O)2R^x1, -S(O)R^x1, -N(R^x1)S(O)₂N(R^x1aR^x1b), -SR^x1, -N(R^x1R^x1a), -NO₂, -OC(O)R^x1, -N(R^x1)C(O)R^x1a, -N(R^x1)S(O)₂R^x1a, -N(R^x1)S(O)R^x1a, -N(R^x1)C(O)OR^x1a, -N(R^x1)C(O)N(R^x1aR^x1b), -OC(O)N(R^x1R^x1a), -T⁰, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила и C_2-6 алкинила, где -T°, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил и С_2-6 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R^x2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил и С_2-6 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т⁰-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R^x3)-, -S(O)₂N(R^x3)-, -S(O)N(R^x3)-, -S(O)r, -S(O)-, -N(R^x3)S(O)₂N(R^x3a)-, -S-, -N(R^x3)-, -OC(OR^x3)(R^x3a)-, -N(R^x3)C(О)N(R^x3a)- и -OC(О)N(R^x3)-,

каждый -R^x1, -R^x1a, -R^x1b, -R^x2, -R^x3, -R^x3a независимо выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила,

каждый Т⁰ независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С^3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и 8-11-членного гетеробициклила, где каждый Т⁰ независимо необязательно замещен одним или несколькими -R^x2, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления максимум 6 -Н атомов необязательно замещенной молекулы независимо замещены заместителем, например, 5 -Н атомов независимо замещены заместителем, 4 -Н атома независимо замещены заместителем, 3 -Н атома независимо замещены заместителем, 2 -Н атома независимо замещены заместителем, или 1 -Н атом замещен заместителем.

Как применяется в настоящем документе, термин «прерванный» означает, что фрагмент вставлен между двумя атомами углерода или - если вставка находится на одном из концов фрагмента - между углеродом или гетероатомом и атомом водорода, Согласно определенным вариантам осуществления между атомом углерода и атомом водорода.

Как применяется в настоящем документе, термин «C_1-4 алкил» сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный алкильный фрагмент, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами неразветвленного или разветвленного С_1-4 алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Когда два фрагмента молекулы связаны C_1-4 алкилом, примерами таких С_1-4 алкильных групп являются -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(С₂Н₅)-, -С(СН₃)₂-. Каждый водород С_1-4 алкильного углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-4 алкил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Как применяется в настоящем документе, термин «C_1-6 алкил» сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный алкильный фрагмент, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами неразветвленных или разветвленных С_1-6 алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропил, н-гексил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилпропил. Когда два фрагменты молекулы связаны C_1-6 алкильной группой, примерами таких С_1-6 алкильных групп являются -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(С₂Н₅)- и С(СН₃)₂-. Каждый атом водорода при C_1-6 атоме углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, C_1-6 алкил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Соответственно, «C_1-10 алкил», «C_1-20 алкил» или «С_1-50 алкил» означает алкильную цепь, имеющую от 1 до 10, от 1 до 20 или от 1 до 50 атомов углерода, соответственно, где каждый атом водорода при С_1-10, C_1-20 или C_1-50 атоме углерода может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, С_1-10 или С_1-50 алкил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин «С_2-6 алкенил» сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами являются СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -СН₂-СН=СН₂, -СН=СНСН₂-СН₃ и -СН=СН-СН=СН₂. Когда два фрагмента молекулы связаны C_2-6 алкенильной группой, тогда примером такого C_2-6 алкенила является -СН=СН-. Каждый атом водорода С_2-6 алкенильного фрагмента может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, С_2-6 алкенил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Соответственно, термин «С_2-10 алкенил», «С_2-20 алкенил» или «С_2-50 алкенил» сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, имеющий от 2 до 10, от 2 до 20 или от 2 до 50 атомов углерода. Каждый атом водорода С_2-50 алкенильной, С_2-20 алкенильной или С_2-50 алкенильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, С_2-10 алкенил, С_2-20 алкенил или С_2-50 алкенил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин «С_2-6 алкинил» сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющий от 2 до 6 атомов углерода. Если присутствует на конце молекулы, примерами являются -С≡СН, -СН₂-С≡СН, СН₂-СН₂-С≡СН и СН₂-С≡С-СН₃. Когда два фрагмента молекулы связаны алкинильной группой, тогда примером является -С≡С-. Каждый атом водорода С_2-6 алкинильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, С_2-6 алкинил может быть прерван одним или более фрагментами, как определено далее.

Соответственно, как применяется в настоящей заявке, термин «С_2-10 алкинил», «С_2-20 алкинил» и «С_2-50 алкинил» сам по себе или в комбинации означает неразветвленный или разветвленный углеводородный фрагмент, содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод, имеющий от 2 до 10, от 2 до 20 или от 2 до 50 атомов углерода, соответственно. Каждый атом водорода С_2-10 алкинильной, С_2-20 алкинильной или С_2-50 алкинильной группы может необязательно быть замещен заместителем, как определено выше. Необязательно, могут присутствовать одна или более двойных связей. Необязательно, С_2-10 алкинил, С_2-20 алкинил или С_2-50 алкинил может быть прерван одним или более фрагментом, как определено далее.

Как указано выше, С_1-4 алкил, C_1-6 алкил, С_1-10 алкил, С_1-20 алкил, C_1-50 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-10 алкенил, С_2-20 алкенил, С_2-30 алкенил, С_2-6 алкинил, С_2-10 алкинил, С_2-20 алкенил или С_2-50 алкинил может необязательно быть прерван одним или более фрагментами, которые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из

где

пунктирные линии показывают присоединение к остальной части фрагмента или реагента, и

-R и -R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метил бутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила.

Как применяется в настоящей заявке, термин «С_3-10 циклоалкил» означает циклическую алкильную цепь, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил. Каждый атом водорода С_3-10 циклоалкильного углерода может быть замещен заместителем, как определено выше. Термин «С_3-10 циклоалкил» также включает мостиковые бициклы, такие как норборнан или норборнен.

Термин «8-30-членный карбополициклил» или «8-30-членный карбополицикл» означает циклический фрагмент из двух или более колец с 8-30 кольцевыми атомами, где два соседних кольца разделяют по мере один кольцевой атом, и которая может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным). Согласно определенным вариантам осуществления 8-30-членный карбополициклил означает циклический фрагмент из двух, трех, четырех или пяти колец, более предпочтительно двух, трех или четырех колец.

Как применяется в настоящей заявке, термин «3-10-членный гетероциклил» или «3-10-членный гетероцикл» означает кольцо с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 кольцевыми атомами, которое может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до четырех кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примеры 3-10-членных гетероциклов включают, но без ограничения к этому, азиридин, оксиран, тиран, азирин, оксирен, тиирен, азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Каждый атом водорода 3-10-членного гетероциклила или 3-10-членной гетероциклической группы может быть замещен заместителем, как определено далее.

Как применяется в настоящей заявке, термин «8-11-членный гетеробициклил» или «8-11-членный гетеробицикл» означает гетероциклический фрагмент из двух колец с 8-11 кольцевыми атомами, где по меньшей мере один кольцевой атом разделен между двумя кольцами, и который содержит до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до шести кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота. Примерами 8-11-членного гетеробицикла являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин 8-11-членный гетеробицикл также включает спиро-структуры из двух циклов, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан или мостиковые гетероциклы, такие как 8-аза-бицикло[3.2.1]октан. Каждый атом водорода 8-11-членного гетеробициклила или 8-11-членного гетеробицикла может быть замещен заместителем, как определено далее.

Подобным образом, термин «8-30-членный гетерополициклил» или «8-30-членный гетерополицикл» означает гетероциклический фрагмент из более чем двух колец с 8-30 кольцевыми атомами, предпочтительно тремя, четырьмя или пятью кольцами, где два соседних кольца разделяют по мере один кольцевой атом, и который может содержать до максимального числа двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, которое является полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным), где по меньшей мере от одного кольцевого атома до 10 кольцевых атомов замещены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая =N(O)-), и где кольцо связано с остатком молекулы через атом углерода или азота.

Понятно, что фраза «пара R^x/R^y, соединяется вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием С3-10 циклоалкила или 3-10-членного гетероциклила» в отношении фрагмента структуры

означает, что R^x и R^y образуют следующую структуру:

где R представляет собой С_3-10 циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил.

Также понятно, что фраза «пара R^x/R^y» соединяется вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием кольца А» в отношении фрагмента структуры

означает, что R^x и R^y образуют следующую структуру:

Как применяется в настоящей заявке, «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод. Согласно определенным вариантам осуществления галоген фтор или хлор.

В общем, термин «содержать» или «содержащий» также включает «состоит из» или «состоящий из».

Согласно определенным вариантам осуществления исключение применения пациентом стандартной терапии происходит в течение четырех недель с момента введения первой дозы соединения РТН. Согласно определенным вариантам осуществления исключение применения пациентом стандартной терапии происходит в течение трех недель с момента введения первой дозы соединения РТН. Согласно определенным вариантам осуществления исключение применения пациентом стандартной терапии происходит в течение двух недель с момента введения первой дозы соединения РТН. Согласно определенным вариантам осуществления исключение применения пациентом стандартной терапии происходит в течение двух недель с момента введения первой дозы соединения РТН. Согласно определенным вариантам осуществления исключение применения пациентом стандартной терапии происходит в течение 12 дней с момента введения первой дозы соединения РТН. Согласно определенным вариантам осуществления исключение применения пациентом стандартной терапии происходит в течение 10 дней с момента введения первой дозы соединения РТН.

Согласно определенным вариантам осуществления введение соединения РТН осуществляется путем инъекции, такой как внутримышечная, внутривенная или подкожная инъекция. Согласно определенным вариантам осуществления введение представляет собой внутримышечную инъекцию. Согласно определенным вариантам осуществления введение представляет собой внутривенную инъекцию. Согласно определенным вариантам осуществления введение представляет собой подкожную инъекцию.

Согласно определенным вариантам осуществления введение проводят посредством шприца. Согласно определенным вариантам осуществления введение проводят с помощью шприц-ручки. Согласно определенным вариантам осуществления введение проводят автоматическим инжектором.

Согласно определенным вариантам осуществления пациент, такой как млекопитающий, выбран из мыши, крысы, примата, отличного от человека, и человека. Согласно определенным вариантам осуществления пациентом является человек. Согласно определенным вариантам осуществления пациентом является ребенок. Согласно определенным вариантам осуществления пациент является взрослым.

Согласно определенным вариантам осуществления однократная доза соединения РТН, вводимая пациенту, ниже 31 мкг/день. Согласно определенным вариантам осуществления однократная доза соединения РТН, вводимая пациенту, составляет 30 мкг/день. Согласно определенным вариантам осуществления однократная доза соединения РТН, вводимая пациенту, составляет 27 мкг/день. Согласно определенным вариантам осуществления однократная доза соединения РТН, вводимая пациенту, составляет 24 мкг/день. Согласно определенным вариантам осуществления однократная доза соединения РТН, вводимая пациенту, составляет 18 мкг/день. Согласно определенным вариантам осуществления однократная доза соединения РТН, вводимая пациенту, составляет 15 мкг/день. Согласно определенным вариантам осуществления однократная доза соединения РТН, вводимая пациенту, составляет 12 мкг/день. Согласно определенным вариантам осуществления однократная доза соединения РТН, вводимая пациенту, составляет 9 мкг/день. Согласно определенным вариантам осуществления однократная доза соединения РТН, вводимая пациенту, составляет 6 мкг/день. Все дозы представлены как эквиваленты РТН. Понятно, что количество соединения РТН, вводимого пациенту, зависит от пациента и тяжести заболевания.

Согласно определенным вариантам осуществления суточную дозу соединения РТН, вводимую пациенту, корректируют в зависимости от уровня кальция в сыворотке, например, чтобы избежать гипокальциемии. Если уровни кальция в сыворотке адекватны, может не потребоваться корректировка суточной дозы соединения РТН.

Согласно определенным вариантам осуществления у пациента, проходящего лечение гипопаратиреоидизма согласно настоящему изобретению, через 4 недели после введения первой дозы соединения РТН достигается статистически значимое изменение в краткой форме индекса физического здоровья-36 (SF-36 PCS), в индексе психического здоровья (MCS), или как в SF-36 PCS, так и в SF-36 MCS. Такое изменение измеряется от соответствующего исходного уровня (BL). Используемый в настоящем документе термин «исходный уровень» относится к числовым баллам SF-36 PCS или SF-36 MCS у соответствующего пациента или группы пациентов до начала лечения. Изменение считается статистически значимым, если р-значение равно 0,05 или ниже. Согласно определенным вариантам осуществления таким статистически значимым изменением по сравнению с BL является изменение по меньшей мере 3, в частности по меньшей мере 4. Оценка как SF-36 PCS, так и SF-36 MCS генерируется с использованием нормативной системы оценки с оценкой 50 как нормы для населения. Если не указано иное, цифры не корректируются с учетом плацебо, т.е. изменение соответствующего компонента SF-36, достигнутое в группе плацебо за тот же период времени, не вычитается.

Согласно определенным вариантам осуществления SF-36 PCS улучшается на по меньшей мере 4 (не с поправкой на плацебо) или по меньшей мере 5 (с поправкой на плацебо). Согласно определенным вариантам осуществления SF-36 MCS улучшается на по меньшей мере 5 (не с поправкой на плацебо) или по меньшей мере 6 (с поправкой на плацебо), например, по меньшей мере 7 или по меньшей мере 8.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение РТН содержит фрагмент РТН, имеющий последовательность SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114 или SEQ ID NO: 115. Более предпочтительно фрагмент PTH имеет последовательность SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111 или SEQ ID NO: 112. Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент РТН имеет последовательность SEQ ID NO: 50. Согласно определенному варианту осуществления фрагмент РТН имеет последовательность SEQ ID NO: 52. Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент РТН имеет последовательность SEQ ID NO: 110. Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент РТН имеет последовательность SEQ ID NO: 111. Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент РТН имеет последовательность SEQ ID NO: 112. Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент РТН имеет последовательность SEQ ID NO: 51.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение РТН является растворимым в воде.

Согласно определенному варианту осуществления соединение РТН представляет собой конъюгат или его фармацевтически приемлемую соль, содержащие по меньшей мере один фрагмент -D, конъюгированный через по меньшей мере один фрагмент -L¹-L²- с по меньшей мере одним фрагментом Z, где связь между -D и -L¹- является обратимой и где фрагмент -L²- конъюгирован с Z, где каждый -D независимо представляет собой фрагмент РТН, каждый -L¹- независимо представляет собой обратимый линкерный фрагмент, каждый -L²- независимо представляет собой простую химическую связь или спейсерный фрагмент, и каждый Z независимо представляет собой полимерный фрагмент или C_8-24 алкильный фрагмент.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение РТН представляет собой соединение формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль

где

-D представляет собой фрагмент РТН,

-L¹- представляет собой линкерный фрагмент, обратимо или ковалентно соединенный с фрагментом РТН -D через функциональную группу РТН,

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсерный фрагмент,

-Z представляет собой полимерный фрагмент или C_8-24 алкильный фрагмент,

х представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16, и

у представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 2, 3, 4 и 5.

Понятно, что соединения формулы (Ia) и (Ib) представляют собой пролекарства РТН. Такие пролекарства РТН представляют собой соединения РТН с контролируемым высвобождением.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение РТН представляет собой соединение формулы (Ia). Согласно определенным вариантам осуществления соединение РТН представляет собой соединение формулы (Ib).

Согласно определенным вариантам осуществления -D имеет последовательность SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114 или SEQ ID NO: 115. Согласно определенным вариантам осуществления -D имеет последовательность SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111 или SEQ ID NO: 112. Согласно определенным вариантам осуществления -D имеет последовательность SEQ ID NO: 50. Согласно определенным вариантам осуществления -D имеет последовательность SEQ ID NO: 52. Согласно определенным вариантам осуществления -D имеет последовательность SEQ ID NO: 110. Согласно определенным вариантам осуществления -D имеет последовательность SEQ ID NO: 111. Согласно определенным вариантам осуществления -D имеет последовательность SEQ ID NO: 112. Согласно определенным вариантам осуществления -D имеет последовательность SEQ ID NO: 51.

Фрагмент -L¹- либо конъюгирован с функциональной группой боковой цепи остатка аминокислоты -D, с N-концевой аминовой функциональной группой или с С-концевой карбоксильной функциональной группой -D, либо с атомом азота основной полипептидной цепи -D. Присоединение либо к N-концу, либо к С-концу может быть либо непосредственно через соответствующую аминовую или карбоксильную функциональную группу, соответственно, либо не напрямую, когда спейсерная составляющая сначала конъюгируется с аминовой или карбоксильной функциональной группой, с которой коъюгирован спейсерный фрагмент -L¹-. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи аминокислотного остатка -D. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой N-концевого амина. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с С-концевой карбоксильной функциональной группой. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с атомом азота в основной полипептидной цепи -D.

Согласно определенным вариантам осуществления аминокислотный остаток РТН, с которым -L¹- конъюгирован, содержит функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбоновой кислоты, первичного и вторичного амина, малеимида, тиола, сульфоновой кислоты, карбоната, карбамата, гидроксила, альдегида, кетона, гидразина, изоцианата, изотиоцианата, фосфорной кислоты, фосфоновой кислоты, галоацетила, алкилгалогенида, акрилоила, арилфторида, гидроксил амина, сульфата, дисульфида, винилсульфона, винилкетона, диазоалкана, оксирана, гуанидина и азиридина. Согласно определенным вариантам осуществления аминокислотный остаток РТН, с которым -L¹- конъюгирован, содержит функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из гидроксила, первичного и вторичного амина и гуанидина. Согласно определенным вариантам осуществления аминокислотный остаток РТН, с которым -L¹- конъюгирован, содержит функциональную группу первичного или вторичного амина. Согласно определенным вариантам осуществления аминокислотный остаток РТН, с которым -L¹- конъюгирован, содержит функциональную группу первичного амина.

Если фрагмент -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи аминокислотного остатка РТН, указанный аминокислотный остаток выбран из группы, состоящей из протеогенных аминокислотных остатков и непротеогенных аминокислотных остатков. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи непротеогенного аминокислотного остатка РТН. Понятно, что такая непротеогенная аминокислота не обнаруживается в последовательности природного РТН или его фрагментов и что она может присутствовать только в вариантах и аналогах РТН. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи протеогенного аминокислотного остатка в РТН, такого как аминокислота, выбранная из группы, состоящей из состоящей из гистидина, лизина, триптофана, серина, треонина, тирозина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и аргинина. Согласно определенным вариантам осуществления указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из состоящей из лизина, аспарагиновой кислоты, аргинина и серина. Согласно определенным вариантам осуществления указанная аминокислота выбрана из группы, состоящей из состоящей из лизина, аргинина и серина. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи гистидина РТН. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи лизина РТН. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи триптофана РТН. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи серина РТН. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи треонина РТН. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи тирозина РТН. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи аспарагиновой кислоты РТН. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи глутаминовой кислоты РТН. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой боковой цепи аргинина РТН. Понятно, что не каждый фрагмент РТН может содержать все эти аминокислотные остатки.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с функциональной группой N-концевого амина РТН, либо непосредственно через соответствующую аминовую функциональную группу, либо не напрямую, когда спейсерная составляющая сначала конъюгирована с аминовой функциональной группой, с которой конъюгирован спейсерный фрагмент -L¹-. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- напрямую конъюгирован с функциональной группой N-концевого амина РТН.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с С-концевой функциональной группой РТН, либо непосредственно через соответствующую карбоксильную функциональную группу, либо не напрямую, когда спейсерный фрагмент сначала конъюгирован с карбоксильной функциональной группой, с которой спейсерный фрагмент -L¹- конъюгирован.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- напрямую конъюгирован с функциональной группой N-концевого амина РТН.

Фрагмент -L¹- может быть соединен с -D через любой тип связи, при условии, что она обратима. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбамата, ацеталя, аминаля, имина, оксима, гидразона, дисульфида и ацилгуанидина. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с -D через связь, выбранную из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбамата и ацилгуанидина. Понятно, что некоторые из этих связей сами по себе необратимы, но что соседние группы, содержащиеся в -L¹-, делают эти связи обратимыми.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с -D через сложноэфирную связь. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с -D через карбаматную связь. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с -D через ацилгуанидин. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- конъюгирован с -D через амидную связь.

Фрагмент -L¹- представляет собой обратимый линкер, из которого лекарственное средство, т.е. РТН, высвобождается в его свободной, что означает, что -L¹- представляет собой бесследный линкер. Подходящие обратимые линкеры известны в данной области техники, как например, фрагменты обратимых линкеров, раскрытые в WO 2005/099768 А2, WO 2006/136586 А2, WO 2011/089216 А1 и WO 2013/024053 А1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой обратимый линкер, как описано в WO 2011/012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011/089215 A1, WO 2013/024052 А1 и WO 2013/160340 А1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- раскрывается в WO 2009/095479 А2. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (II):

где пунктирная линия показывает присоединение к азоту, гидроксилу или тиолу фрагмента -D, который представляет собой фрагмент РТН,

-Х- выбран из группы, состоящей из -C(R⁴R^4a)-, -N(R⁴)-, -О-, -C(R⁴R^4a)-C(R⁵R^5a)-, -C(R⁵R^5a)-C(R⁴R^4a)-, -C(R⁴R^4a)-N(R⁶)-, -N(R⁶)-C(R⁴R^4a)-, -C(R⁴R^4a)-O-, -O-C(R⁴R^4a)-, и -C(R⁷R^7a)-,

X¹ выбран из группы, состоящей из С, и S(O),

-X²- выбран из группы, состоящей из -C(R⁸R^8a)-, и -C(R⁸R^8a)-C(R⁹R^9a)-,

=Х³ выбран из группы, состоящей из =O, =S, и =N-CN,

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R⁴, -R^4a, -R⁵, -R^5a, -R⁶, -R⁸, -R^8a, -R⁹ и -R^9a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, и C_1-6 алкила,

-R³ и -R^3a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, и С_1-6 алкила, при условии, что, когда один из -R³ и -R^3a или оба не представляют собой -Н, они соединены с N, к которому они присоединены, через sp³-гибридизованный атом углерода,

-R⁷ выбран из группы, состоящей из -N(R¹⁰R^10a), и -NR¹⁰-(C=O)-R¹¹,

-R^7a, -R¹⁰, -R^10a и -R¹¹ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, и C_1-6 алкила,

необязательно, одна или несколько из пар -R^1a/-R^4a, -R^1a/-R^5a, -R^1a/-R^7a, -R^4a/-R^5a и -R^8a/-R^9a образуют химическую связь,

необязательно, одна или несколько из пар -R¹/-R^1a, -R²/-R^2a, -R⁴/-R^4a, -R⁵/-R^5a, -R⁸/-R^8a и -R⁹/-R^9a соединены вместе с атомом, к которому она присоединена, с образованием С_3-10 циклоалкила, или 3-10-членного гетероциклила,

необязательно, одна или несколько из пар -R¹/-R⁴, -R¹/-R⁵, -R¹/-R⁶, -R¹/-R^7a, -R⁴/-R⁵, -R⁴/-R⁶, -R⁸/-R⁹ и -R²/-R³ соединены вместе с атомом, к которым они присоединены, с образованием кольца А,

необязательно, R³/R^3a соединены вместе с атомом азота, к которым они присоединены, с образованием 3-10-членного гетероцикла,

А выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, и 8-11-членного гетеробициклила, и

где -L¹- замещен -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (II), не замещен -L²-Z или заместителем,

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер, и

-Z представляет собой растворимый в воде носитель.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (II) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (II) дополнительно не замещен.

Понятно, что если -R³/-R^3a формулы (II) соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного гетероцикла, только такие 3-10-членные гетероциклы могут быть образованы, в которых атомы, непосредственно соединенные с атомом азота, представляют собой sp³ - гибридизованные атомы углерода. Другими словами, такой 3-10-членный гетероцикл, образованный -R³/-R^3a вместе с атомом азота, с которыми они соединены, имеет следующую структуру:

где

пунктирная линия показывает присоединение к остальной части -L¹-,

кольцо содержит от 3 до 10 атомов, включая по меньшей мере один атом азота, и R^# и R^## представляют собой sp³ - гибридизованный атом углерода.

Также понятно, что 3-10-членный гетероцикл может быть дополнительно замещен.

Примерными вариантами выполнения подходящих 3-10-членных гетероциклов, образованных -R³/-R^3a формулы (II) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются следующие:

где

пунктирная линия обозначает присоединение к остатку молекулы, и

-R выбран из группы, состоящей из -Н и C_1-6 алкила.

-L1- формулы (II) может необязательно быть дополнительно замещенной. В общем, любой заместитель может применяться, до тех пор, пока принцип расщепления не затронут, т.е. водород, помеченный звездочкой в формуле (II), не заменен, а азот фрагмента

формулы (II) остается частью первичного, вторичного или третичного амина, т.е. -R³ и R^3a независимо друг от друга представляют собой -Н или соединены с -N< через sp3-гибридизованный атом углерода

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ или -R^1a формулы (II) замещен -L²-Z. Согласно определенным вариантам осуществления -R² или -R^2a формулы (II) замещен -L²-Z. Согласно определенным вариантам осуществления -R³ или -R^3a формулы (II) замещен -L²-Z. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (II) замещен -L²-Z. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁵ или -R^5a формулы (II) замещен -L²-Z. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁶ формулы (II) замещен -L²-Z. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ или -R^7a формулы (II) замещен -L²-Z. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ или -R^8a формулы (II) замещен -L²-Z. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁹ или -R^9a формулы (II) замещен -L²-Z. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ замещен -L²-Z. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ замещен -L²-Z.

Согласно определенным вариантам осуществления -Х- формулы (II) выбран из группы, состоящей из -C(R⁴R^4a)-, -N(R⁴)- и -C(R⁷R^7a)-. Согласно определенным вариантам осуществления -Х- формулы (II) представляет собой -C(R⁴R^4a)-. Согласно определенным вариантам осуществления -Х- формулы (II) представляет собой -C(R⁷R^7a)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁷ формулы (II) представляет собой -NR¹⁰-(C=O)-R¹¹.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^7a формулы (II) выбран из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^7a формулы (II) представляет собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ выбран из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹⁰ представляет собой метил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ выбран из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ представляет собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹¹ замещен -L²-Z.

Согласно определенным вариантам осуществления -Х- формулы (II) представляет собой -N(R⁴)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ выбран из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ представляет собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления X¹ формулы (II) представляет собой С.

Согласно определенным вариантам осуществления =Х³ формулы (II) представляет собой =O.

Согласно определенным вариантам осуществления -X²- формулы (II) представляет собой -C(R⁸R^8a)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ и -R^8a формулы (II) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R⁸ и -R^8a формулы (II) представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R⁸ и -R^8a формулы (II) представляют собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ и -R^1a формулы (II) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила и этила.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R¹ и -R^1a формулы (II) представляет собой -Н, более предпочтительно оба -R¹ и -R^1a формулы (II) представляют собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R¹ и -R^1a формулы (II) представляет собой метил, Согласно определенным вариантам осуществления оба -R¹ и -R^1a формулы (II) представляют собой метил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R² и -R^2a формулы (II) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R² и -R^2a формулы (II) представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R² и -R^2a формулы (II) представляют собой Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R³ и -R^3a формулы (II) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила и бутила.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R³ и -R^3a формулы (II) представляет собой метил, Согласно определенным вариантам осуществления -R³ формулы (II) представляет собой метил и -R^3a формулы (II) представляет собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R³ и -R^3a формулы (II) оба представляют собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления D соединен с -L1 через азот посредством образования амидной связи.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент L1 имеет формулу (IIa-i):

где

пунктирная линия показывает присоединение к азоту -D, который представляет собой фрагмент РТН посредством образования амидной связи,

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R³, -R^3a, -R⁴ и -X²- имеют значения как определено для формулы (II), и

где -L¹- замещен -L²-Z и где -L¹- необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa-i), не замещен L²-Z или заместителем.

Понятно, что, когда один из -R³, -R^3a формулы (IIa-i) или оба не представляют собой -Н, они соединены с N, к которому они присоединены, через sp³-гибридизованный атом углерода.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (IIa-i) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- формулы (IIa-i) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления -R¹ и -R^1a формулы (IIa-i) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R¹ и -R^1a формулы (IIa-i) представляет собой метил. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R¹ и -R^1a формулы (IIa-i) представляют собой метил.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (IIa-i) выбран из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления -R⁴ формулы (IIa-i) представляет собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -X²- формулы (IIa-i) представляет собой -C(R⁸R^8a)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ и -R^8a формулы (IIa-i) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R⁸ и -R^8a формулы (IIa-i) представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R⁸ и -R^8a формулы (IIa-i) представляют собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R² и -R^2a формулы (IIa-i) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления, по меньшей мере один из -R² и -R^2a формулы (IIa-i) представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R² и -R^2a формулы (IIa-i) представляют собой Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R³ и -R^3a формулы (IIa-i) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила и бутила. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R³ и -R^3a формулы (IIa-i) представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R³ и -R^3a формулы (IIa-i) представляют собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- представляет собой соединение формулы (IIa-ii):

при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa-i), не замещен L2-Z или заместителем.,

-R², -R^2a, -R³, -R^3a и -X²- имеют значения как определено для формулы (II), и

где -L¹- замещен -L²-Z и где -L¹- необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa-ii) не замещен -L²-Z или заместителем.

Понятно, что, когда один из -R³, -R^3a формулы (IIa-ii) или оба не представляют собой -Н, они соединены с N, к которому они присоединены, через sp³-гибридизованный атом углерода.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (IIa-ii) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- формулы (IIa-ii) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления -X²- формулы (IIa-ii) представляет собой -C(R⁸R^8a)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ и -R^8a формулы (IIa-ii) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R⁸ и -R^8a формулы (IIa-ii) представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R⁸ и -R^8a формулы (IIa-ii) представляют собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R² и -R^2a формулы (IIa-ii) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R² и -R^2a формулы (IIa-ii) представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R² и -R^2a формулы (IIa-ii) представляют собой Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R³ и -R^3a формулы (IIa-ii) независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила и бутила. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R³ и -R^3a формулы (IIa-ii) представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R³ и -R^3a формулы (IIa-ii) представляют собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- представляет собой соединение формулы (IIa-ii'):

где

где пунктирная линия обозначает присоединение к азоту -D, который представляет собой фрагмент РТН посредством образования амидной связи,

-R², -R^2a, -R^3a и -X²- имеют значения как определено для формулы (II), и

где -L¹- замещен -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa-ii') не замещен -L²-Z или заместителем.

Понятно, что, когда -R^3a формулы (IIa-ii') отличен от -Н, он соединен с N, к которому он присоединен, через sp³-гибридизованный атом углерода.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- формулы (IIa-ii') дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления -X²- формулы (IIa-ii') представляет собой -C(R⁸R^8a)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -R⁸ и -R^8a формулы (IIa-ii') независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R⁸ и -R^8a формулы (IIa-ii') представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R⁸ и -R^8a формулы (IIa-ii') представляют собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R² и -R^2a формулы (IIa-ii') независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила и этила. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R² и -R^2a формулы (IIa-ii') представляет собой -Н. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R² и -R^2a формулы (IIa-ii') представляют собой Н.

Согласно определенным вариантам осуществления -R^3a формулы (IIa-ii') выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила и бутила. Согласно определенным вариантам осуществления -R^3a формулы (IIa-ii') представляет собой -Н.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- представляет собой соединение формулы (IIa-iii):

где

пунктирная линия показывает присоединение к атому азота -D, который представляет собой фрагмент РТН, посредством образования амидной связи, и

где -L¹- замещен -L²-Z и где -L¹- необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa-iii), не замещен -L²-Z или заместителем.

Понятно, что, когда один из -R³, -R^3a формулы (IIa-iii) или оба не представляют собой -Н, они соединены с N, к которому они присоединены, через sp³-гибридизованный атом углерода.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (IIa-iii) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- формулы (IIa-iii) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- представляет собой соединение формулы (IIa-iii'):

где

пунктирная линия показывает присоединение к атому азота -D, который представляет собой фрагмент РТН, посредством образования амидной связи,

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -L²-, и

где -L¹- необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IIa-iii') не замещен -L²-Z или заместителем.

Понятно, что азот, примыкающий к пунктирной линии, отмеченной звездочкой в формуле (IIa-iii'), присоединен к -L²- через sp³-гибридизованный атом углерода.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- формулы (IIa-iii') дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- раскрыт в WO 2016/020373 А1. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- представляет собой соединение формулы (III):

где

пунктирная линия показывает присоединение к первичному или вторичному амину или гидроксилу -D, который представляет собой фрагмент РТН, посредством образования амидной или сложноэфирной связи, соответственно,

-R¹, -R^1a, -R², -R^2a, -R³ и -R^3a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -C(R⁸R^8aR⁸b), -C(=O)R⁸, -C≡N, -C(=NR⁸)R^8a, -CR⁸(=CR^8aR⁸b), -C≡CR⁸ и -T,

-R⁴, -R⁵ и -R^5a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -C(R⁹R^9aR^9b) и -Т,

a1 и а2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1,

каждый -R⁶, -R^6a, -R⁷, -R^7a, -R⁸, -R^8a, -R^8b, -R⁹, -R^9a, -R^9b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, галогена, -CN, -COOR¹⁰, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -C(O)N(R¹⁰R^10a), -S(O)₂N(R¹⁰R^10a), -S(O)N(R¹⁰R^10a), -S(O)₂R¹⁰, -S(O)R¹⁰, -N(R¹⁰)S(O)₂N(R^10aR^10b), -SR¹⁰, -N(R¹⁰R^10a), -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -N(R¹⁰)C(O)R^10a, -N(R¹⁰)S(O)₂R^10a, -N(R¹⁰)S(O)R^10a, -N(R¹⁰)C(O)OR^10a, -N(R¹⁰)C(O)N(R^10aR^10b), -OC(O)N(R¹⁰R^10a), -T, C_1-20 алкила, C_2-20 алкенила и C_2-20 алкинила, где -T, C_1-20 алкил, С_2-20 алкенил и С_2-20 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R¹¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, С_2-20 алкенил и С_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(O)O-, -О-, -С(О)-, -C(O)N(R¹²)-, -S(O)₂N(R¹²)-, -S(O)N(R¹²)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -N(R¹²)S(O)₂N(R^12a)-, -S-, -N(R¹²)-, -OC(OR¹²)(R^12a)-, -N(R¹²)C(O)N(R^12a)- и -OC(O)N(R¹²)-,

каждый -R¹⁰, -R^10a, -R^10b независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -Т, C_1-20 алкила, С_2-20 алкенила и С_2-20 алкинила, где -Т, C_1-20 алкил, С_2-20 алкенил и С_2-20 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R¹¹, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, С_2-20 алкенил и С_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(О)О-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R¹²)-, -S(О)₂N(R¹²)-, -S(О)N(R¹²)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R¹²)S(О)₂N(R^12a)-, -S-, -N(R¹²)-, -OC(OR¹²)(R^12a)-, -N(R¹²)C(О)N(R^12a)- и -OC(О)N(R¹²)-,

каждый T независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила и 8-11-членного гетеробициклила, где каждый Т независимо необязательно замещен одним или несколькими -R¹¹, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R¹¹ независимо друг от друга выбран из галоген, -CN, оксо (=О), -COOR¹³, -OR¹³, -C(О)R¹³, -C(О)N(R¹³R^13a), -S(О)₂N(R¹³R^13a), -S(O)N(R¹³R^13a), -S(O)₂R¹³, -S(O)R¹³, -N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b), -SR¹³, -N(R¹³R^13a), -NO₂, -OC(O)R¹³, -N(R¹³)C(O)R^13a, -N(R¹³)S(O)₂R^13a, -N(R¹³)S(O)R^13a, -N(R¹³)C(O)OR^13a, -N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b), -OC(O)N(R¹³R^13a) и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R¹², -R^12a, -R¹³, -R^13a, -R^13b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и C_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

необязательно, одна или несколько из пар -R¹/-R^1a, -R²/-R^2a, -R³/-R^3a, -R⁶/-R^6a, -R⁷/-R^7a соединена вместе с атомом, к которому она присоединена, с образованием С_3-10 циклоалкила или 3-10-членного гетероциклила,

необязательно, одна или несколько из пар -R¹/-R², -R¹/-R³, -R¹/-R⁴, -R¹/-R⁵, -R¹/-R⁶, -R¹/-R⁷, -R²/-R³, -R²/-R⁴, -R²/-R⁵, -R²/-R⁶, -R²/-R⁷, -R³/-R⁴, -R³/-R⁵, -R³/-R⁶, -R³/-R⁷, -R⁴/-R⁵, -R⁴/-R⁶, -R⁴/-R⁷, -R⁵/-R⁶, -R⁵/-R⁷, -R⁶/-R⁷ соединены с атомами, к которым они присоединены, с образованием кольца А,

А выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, и 8-11-членного гетеро бицикл ила,

где -L¹- замещен -L²-Z и где -L¹- необязательно дополнительно замещен,

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер, и

-Z представляет собой растворимый в воде носитель.

Необязательные дополнительные заместители -L¹- формулы (III) предпочтительно являются такими, как описано выше.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (III) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (III) дополнительно не замещен.

Дополнительные варианты осуществления для -L¹- раскрыты в ЕР 1536334 В1, WO 2009/009712 A1, WO 2008/034122 A1, WO 2009/143412 A2, WO 2011/082368 А2 и US 8618124 B2, которые включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Дополнительные варианты осуществления для -L¹- раскрыты в US 8946405 B2 и US 8754190 B2, которые включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- представляет собой соединение формулы (IV):

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, который представляет собой фрагмент РТН, и где присоединение происходит через функциональную группу -D, выбранную из группы, состоящей из -ОН, -SH и -NH₂,

m представляет собой 0 или 1,

по меньшей мере один или оба из -R¹ и -R² независимо друг от друга выбран/выбраны из группы, состоящей из -CN, -NO₂, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, -C(О)R³, -S(О)R³, -S(О)₂R³ и -SR⁴,

один и только один из -R¹ и -R² выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арилалкила и необязательно замещенного гетероарилалкила,

-R³ выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -OR⁹ и -N(R⁹)₂,

-R⁴ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила,

каждый -R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенилалкила, необязательно замещенного алкинилалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила,

-R⁹ выбран из группы, состоящей из -Н и необязательно замещенного алкила,

-Y- отсутствует, и -Х- представляет собой -О- или -S-, или

-Y- представляет собой -N(Q)CH₂- и -Х- представляет собой -О-,

Q выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероарилалкила,

необязательно, -R¹ и -R² могут быть соединены с образованием 3-8-ми членного кольца, и

необязательно, оба -R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильное кольцо,

где -L¹- замещен -L²-Z и где -L¹- необязательно дополнительно замещен,

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер, и

-Z представляет собой растворимый в воде носитель.

Только в контексте формулы (IV) применяемые термины имеют следующие значения:

Термин «алкил», как применяется в настоящей заявке, включает линейные, разветвленные или циклические насыщенные углеводородные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, или в некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.

Термин «алкокси» включает алкильные группы, связанные с кислородом, включая метокси, этокси, изопропокси, циклопропокси, циклобутокси и подобное.

Термин «алкенил» включает неароматические ненасыщенные углеводороды с двойными связями углерод-углерод.

Термин «алкинил» включает неароматические ненасыщенные углеводороды с тройными связями углерод-углерод.

Термин «арил» включает ароматические углеводородные группы, имеющие от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, включая группы, такие как фенил, нафтил и антраценил. Термин «гетероарил» включает ароматические кольца, содержащие от 3 до 15 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, О или S атом, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, О или S атом, включая группы, такие как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил, инденил и подобное.

Согласно определенным вариантам осуществления алкенильные, алкинильные, арильные или гетероарильные фрагменты могут быть соединены с оставшейся частью молекулы через алкиленовую связь. При этих обстоятельствах заместитель будет называться алкенилалкил, алкинилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, что указывает на то, что алкиленовая составляющая находится между алкенилом, алкинилом, арилом или гетероарилом и молекулой, с которой связан алкенил, алкинил, арил или гетероарил.

Термин «галоген» включает бром, фтор, хлор и иод.

Термин «гетероциклическое кольцо» относится к 4-8-членному ароматическому или неароматическому кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один N, О, или S атом. Примерами являются пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, пирролидин и тетрагидрофуранил, а также примерные группы, приведенные вые для термина «гетероарил».

Когда кольцевая система необязательно замещена, подходящие заместители выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила или дополнительного кольца, где каждый необязательно дополнительно замещен. Необязательные заместители в любой группе, включая вышеуказанные, включают гало, нитро, циано, OR, -SR, -NR², -OCOR, -NRCOR, -COOR, -CONR₂, -SOR, -SO₂R, -SONR₂, -SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, или две R группы, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (IV) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Дополнительный вариант осуществления для -L¹- раскрыт в WO 2013/036857 A1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- имеет формулу (V):

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, который представляет собой фрагмент РТН, и где присоединение происходит через аминную функциональную группу -D,

-R¹ выбран из группы, состоящей из необязательно замещенный C₁-C₆ линейного, разветвленного или циклического алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкокси, и -NR⁵₂,

-R² выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного арила, и необязательно замещенного гетероарила,

-R³ выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного арила, и необязательно замещенного гетероарила,

-R⁴ выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного арила, и необязательно замещенного гетероарила,

каждый -R⁵ независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного C₁-С₆ алкила, необязательно замещенного арила, и необязательно замещенного гетероарила, или вместе с двумя -R⁵ могут представлять собой циклоалкил или циклогетероалкил,

где -L¹- замещен -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещен,

где

-L₂- представляет собой простую химическую связь или спейсер, и

-Z представляет собой растворимый в воде носитель.

Только в контексте формулы (V) применяемые термины имеют следующие значения:

«Алкил», «алкенил» и «алкинил» включают линейные, разветвленные или циклические углеводородные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода или 1-6 атомов углерода или 1-4 атомов углерода, где алкилом является насыщенный углеводород, алкенил включает одну или более двойных связей углерод-углерод и алкинил включает одну или более тройных связей углерод-углерод. Если иного не указано, они содержат 1-6 атомов углерода.

«Арил» включает ароматические углеводородные группы, имеющие от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода, включая группы, такие как фенил, нафтил и антрацен. «Гетероарил» включает ароматические кольца, содержащие 3-15 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, О или S атом, предпочтительно 3-7 атомов углерода, содержащие по меньшей мере один N, О или S атом, включая группы, такие как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил, инденил и подобное.

Термин «замещенный» означает алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную или гетероарильную группу, включающую одну или более групп заместителей вместо одного или более атомов водорода. Заместители могут в общем быть выбраны из галогена, включая F, Cl, Br и I, низшего алкила, включая линейный, разветвленный и циклический, низшего галоалкила, включая фторалкил, хлоралкил, бромалкил и иодалкил, ОН, низшего алкокси, включая линейные, разветвленные и циклические, SH, низшего алкилтио, включая линейный, разветвленный и циклический, амино, алкиламино, диалкиламино, силила, включая алкилсилил, алкоксисилил и арилсилил, нитро, циано, карбонила, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, карбоксильного амида, аминокарбонила, аминоацила, карбамата, мочевины, тиокарбамата, тиомочевины, кетона, сульфона, сульфонамида, арила, включая фенил, нафтил и антраценил, гетероарила, включая 5-членчленные гетероарилы, включая пиррол, имидазол, фуран, тиофен, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, оксадиазол и тетразол, 6-членчленные гетероарилы, включая пиридин, пиримидин, пиразин и конденсированные гетероарилы, включая бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензимидазол, индол, бензотиазол, бензизоксазол и бензизотиазол.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (V) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Другой предпочтительный вариант -L¹- раскрывается в US 7585837 B2, который включен в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (VI):

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, который представляет собой фрагмент РТН, и где присоединение происходит через аминную функциональную группу -D,

R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, алкоксиалкила, арила, алкарила, агалкила, галогена, нитро, -SO₃H, -SO₂NHR⁵, амино, аммония, карбоксила, РО₃Н₂ и ОРО₃Н₂,

R³, R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и арила,

где -L¹- замещен -L²-Z и где -L¹- необязательно дополнительно замещен,

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер, и

-Z представляет собой растворимый в воде носитель.

Подходящими заместителями для формулы (VI) являются фрагменты алкил (как например С_1-6 алкил), алкенил (как например С_2-6 алкенил), алкинил (как например С_2-6 алкинил), арил (как например фенил), гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил (как например ароматический 4-7 членный гетероцикл) или галоген.

Только в контексте формулы (VI) применяемые термины имеют следующие значения:

Термины «алкил», «алкокси», «алкоксиалкил», «арил», «алкарил» и «аралкил» означают алкильные радикалы, содержащие 1-8, предпочтительно 1-4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, и арильные радикалы, содержащие 6-10 атомов углерода, например, фенил и нафтил. Термин «галоген» включает бром, фтор, хлор и иод.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (VI) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Дополнительный вариант осуществления для -L¹- раскрыт в WO 2002/089789 A1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (VII):

где

пунктирная линия показывает присоединение к -D, который представляет собой фрагмент РТН, и где присоединение происходит через аминную функциональную группу -D,

L₁ представляет собой бифункциональную связывающую группу,

Y₁ и Y₂ независимо представляют собой О, S или NR⁷,

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкилов, С_3-12 разветвленных алкилов, С_3-8 циклоалкилов, С_1-6 замещенных алкилов, С_3-8 замещенных циклоалкилов, арилов, замещенных арилов, аралкилов, C_1-6 гетероалкилов, замещенных C_1-6 гетероалкилов, C_1-6 алкокси, фенокси и C_1-6 гетероалкокси,

Ar представляет собой составляющую, которая при включении в формулу (VII), образует мультизамещенный ароматический углеводород или мульти-замещенную гетероциклическую группу,

X представляет собой химическую связь или составляющую, которая активно переносится в клетку-мишень, гидрофобную составляющую или их комбинацию,

у равно 0 или 1.

где -L¹- замещен -L²-Z и где -L¹- необязательно дополнительно замещен,

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер, и

-Z представляет собой растворимый в воде носитель.

Термин «алкил», как следует понимать, включает, например, неразветвленные, разветвленные, замещенные С_1-12 алкилы, включая алкокси, С_3-8 циклоалкилы или замещенные циклоалкилы, и т.д.

Термин «замещение», как следует понимать, включает добавление или замещение одного или более атомов, содержащихся в функциональной группе, или соединения с одним или более отличными атомами.

Замещенные алкилы включают карбоксиалкилы, аминоалкилы, диалкиламины, гидроксиалкилы и меркаптоалкилы; замещенные циклоалкилы включают составляющие, как например 4-хлорциклогексил; арилы включают составляющие, как например нафтил; замещенные арилы включают составляющие, как например 3-бром-фенил; аралкилы включают составляющие, как например толуил; гетероалкилы включают составляющие, как например этилтиофен; замещенный гетероалкилы включают составляющие, как например 3-метокситиофен; алкокси включает составляющие, как например метокси; и фенокси включает составляющие, как например 3-нитрофенокси. Гало-, как необходимо понимать, включает фтор, хлор, иод и бром.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (VII) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- содержит структуру формулы (VIII)

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к атому азота -D, который представляет собой фрагмент РТН, посредством образования амидной связи,

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к оставшейся части -L¹-, и

где -L¹- замещен -L²-Z, и где -L¹- необязательно дополнительно замещен,

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер, и

-Z представляет собой растворимый в воде носитель.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (VIII) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (VIII) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- содержит структуру формулы (IX)

где

отмеченная звездочкой пунктирная линия показывает присоединение к азоту фрагмента -D, который представляет собой фрагмент РТН, посредством образования карбаматной связи,

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к оставшейся части -L¹-, и

где -L¹- замещен -L²-Z и где -L¹- необязательно дополнительно замещен,

где

-L²- представляет собой простую химическую связь или спейсер, и

-Z представляет собой растворимый в воде носитель.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (IX) замещен одним фрагментом -L²-Z.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- формулы (IX) дополнительно не замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- имеет структуру, раскрытую в WO 2020/206358 А1. Соответственно, согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹- представляет собой соединение формулы (X):

где

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -D,

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -L²-Z,

n представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6,

-R¹ и -R² независимо представляют собой электроноакцепторную группу, алкил, или Н, и где по меньшей мере один из -R¹ или -R² представляет собой электроноакцепторную группу,

каждый -R⁴ независимо представляет собой С₁-С₃ алкил или два -R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, и

-Y- отсутствует, когда -D представляет собой фрагмент лекарственного средства, связанный через амин, или -Y- представляет собой -N(R⁶)CH₂-, когда -D представляет собой фрагмент лекарственного средства, связанный через фенол, спирт, тиол, тиофенол, имидазол или неосновный амин, где -R⁶ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный ар ил, или необязательно замещенный гетероарил.

Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (X) представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (X) представляет собой целое число, выбранное из 1, 2 и 3. Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (X) представляет собой целое число из 0, 1, 2 и 3. Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (X) представляет собой 1. Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (X) представляет собой 2. Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (X) представляет собой 3.

Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) выбрана из группы, состоящей из -CN, -NO₂, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, -COR³, -SOR³, или -SO₂R, где -R³ представляет собой -Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, -OR⁸ или -NR⁸₂, где каждый -R⁸ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил, или обе группы -R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, или -SR⁹, где -R⁹ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил.

Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой -CN. Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой -NO₂. Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой необязательно замещенный арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил или антраценил. Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой необязательно замещенный гетероарил, содержащий от 3 до 7 атомов углерода и содержащий по меньшей мере один из атома N, О или S. Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой необязательно замещенный пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил или инденил. Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой необязательно замещенный алкенил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой необязательно замещенный алкинил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой -COR³, -SOR³, или -SO₂R, где -R³ представляет собой -Н, необязательно замещенный алкила, содержащий от 2 до 20 атомов углерода, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, -OR⁸ или -NR⁸₂, где каждый -R⁸ независимо представляет собой -Н или необязательно замещенный алкил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода, или обе группы -R⁸ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо. Согласно определенным вариантам осуществления электроноакцепторная группа -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой -SR⁹, где -R⁹ представляет собой необязательно замещенный алкил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил.

Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R¹ или -R² формулы (X) представляет собой -CN, -SOR³ или -SO₂R³. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой -CN или -SO₂R³. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой -CN или -SO₂R³, где -R³ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, или -NR⁸₂. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один из -R¹ и -R² формулы (X) представляет собой -CN, -SO₂N(CH₃)₂, -SO₂CH₃, фенил, замещенный -SO₂, фенил, замещенный -SO₂ и -Cl, -SO₂N(CH₂CH₂)₂O, -SO₂CH(СН₃)₂, -SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃) или -SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂.

Согласно определенным вариантам осуществления каждый -R⁴ формулы (X) независимо представляет собой С₁-С₃ алкил. Согласно определенным вариантам осуществления оба -R⁴ представляют собой метил.

Согласно определенным вариантам осуществления -Y- формулы (X) отсутствует. Согласно определенным вариантам осуществления -Y- формулы (X) представляет собой -N(R⁶)CH₂-.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой -CN, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₃)₂, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹-представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой SO₂CH₃, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₂CH₂)₂CHCH₃, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой фенил, замещенный -SO₂, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой фенил, замещенный -SO₂ и -Cl, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₂CH₂)₂O, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой -SO₂CH(СН₃)₂, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃), -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 1, -R¹ представляет собой фенил, замещенный -SO₂ и -СН₃, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой -CN, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₃)₂, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой SO₂CH₃, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой - SO₂N(CH₂CH₂)₂CHCH₃, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой фенил, замещенный -SO₂, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой фенил, замещенный -SO₂ и -Cl, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₂CH₂)₂O, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой -SO₂CH(СН₃)₂, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃), -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)2, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 2, -R¹ представляет собой фенил, замещенный -SO₂ и -СН₃, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃.

Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой -CN, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₃)2, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой SO₂CH₃, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₂CH₂)₂CHCH₃, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой фенил, замещенный -SO₂, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой фенил, замещенный -SO₂ и -Cl, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₂CH₂)₂O, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой -SO₂CH(CH₃)₂, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₃)(CH₂CH₃), -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой -SO₂N(CH₂CH₂OCH₃)₂, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃. Согласно определенным вариантам осуществления -L¹- представляет собой соединение формулы (X), где n представляет собой 3, -R¹ представляет собой фенил, замещенный -SO₂ и -СН₃, -R² представляет собой -Н и -R⁴ представляет собой -СН₃.

Только в контексте формулы (X) используемые термины имеют следующее значение:

Термин «алкил» относится к линейным, разветвленным или циклическим насыщенным углеводородным группам, содержащим от 1 до 20, от 1 до 12, от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Согласно определенным вариантам осуществления алкил является линейным или разветвленным. Примеры линейных или разветвленных алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил. Согласно желаемому варианту осуществления алкил является циклическим. Примеры циклических алкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентадиенил и циклогексил.

Термин «алкокси» относится к алкильным группам, связанным с кислородом, включая метокси, этокси, изопропокси, циклопропокси и циклобутокси.

Термин «алкенил» относится к неароматическим ненасыщенным углеводородам с двойными углерод-углеродными связями и от 2 до 20, от 2 до 12, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомами углерода.

Термин «алкинил» относится к неароматическим ненасыщенным углеводородам с тройными углерод-углеродными связями и от 2 до 20, от 2 до 12, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомами углерода.

Термин «арил» относится к ароматическим углеводородным группам, содержащим от 6 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, включая такие группы, как фенил, нафтил и антраценил. Термин «гетероарил» относится к ароматическим кольцам, содержащим от 3 до 15 атомов углерода, включающим по меньшей мере один атом N, О или S, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, включающим по меньшей мере один атом N, О или S, включая такие группы, как пирролил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолил, индолил и инденил.

Согласно определенным вариантам осуществления алкенил, алкинил, арил или гетероарил фрагменты могут быть связаны с остальной частью молекулы через алкильную связь. В этих обстоятельствах заместитель будет обозначаться как алкенилалкил, алкинилалкил, арилалкил или гетероарилалкил, указывая на то, что алкиленовый фрагмент находится между алкениловым, алкиниловым, арильным или гетероарильным фрагментом и молекулой, с которой связан алкенил, алкинил, арил или гетероарил.

Термин «галоген» или «гало» относится к брому, фтору, хлору и йоду.

Термин «гетероциклическое кольцо» или «гетероциклил» относится к 3-15-членному ароматическому или неароматическому кольцу, содержащему по меньшей мере один атом N, О или S. Примеры включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, пирролидин и тетрагидрофуранил, а также иллюстративные группы, предусмотренные для термина «гетероарил» выше. Согласно определенным вариантам осуществления гетероциклическое кольцо или гетероциклил не являются ароматическими. Согласно определенным вариантам осуществления гетероциклическое кольцо или гетероциклил является ароматическим.

Термин «необязательно замещенного» относится к группе, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими (например, 1, 2, 3, 4 или 5) заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры заместителей включают алкил, алкенил, алкинил, галоген, -CN, -OR^aa, -SR^aa, -NR^aaR^bb, -NO₂, -C=NH(OR^aa), -C(О)R^aa, -OC(О)R^aa, -C(О)OR^aa, -C(О)NR^aaR^bb, -OC(О)NR^aaR^bb, -NR^aaC(О)R^bb, -NR^aaC(О)OR^bb, -S(О)R^aa, -S(О)₂R^aa, -NR^aaS(О)R^bb, -C(О)NR^aaS(О)R^bb, -NR^aaS(О)₂R^bb, -C(О)NR^aaS(О)₂R^bb, -S(О)NR^aaR^bb, -S(О)₂NR^aaR^bb, -P(О)(OR^aa)(OR^bb), гетероциклил, гетероарил или арил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкила, гетероциклил, гетероарил и арил каждый независимо необязательно замещен -R^cc, где -R^aa и -R^bb каждый независимо замещен -Н, алкилом, алкенилом, алкинилом, гетероциклилом, гетероарилом или арилом, или -R^aa и -R^bb вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образуют гетероциклил, который необязательно замещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, гидроксилом, алкокси или -CN, и где каждый -R^cc независимо представляет собой алкил, алкенил, алкинил, галоген, гетероциклил, гетероарил, арил, -CN или -NO₂.

-L²- представляет собой химическую связь или спейсерный фрагмент.

Согласно определенным вариантам осуществления -L²- представляет собой химическую связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -L²- представляет собой спейсерный фрагмент, такой как спейсерный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из -Т-, -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R^y1)-, -S(О)₂N(R^y1)-, -S(О)N(R^y1)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(О)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)C(О)N(R^y1a)-, -OC(О)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T-, С_1-50 алкил, C_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R^y3)-, -S(О)₂N(R^y3)-, -S(О)N(R^y3)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(О)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3), -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(О)N(R^y3a)- и -OC(О)N(R^y3)-,

-R^y1 и -R^y1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, С_1-50 алкила, С_2-50 алкенила и С_2-50 алкинила, где -Т, C_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R^y4)-, -S(О)₂N(R^y4)-, -S(О)N(R^y4)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(О)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)C(О)N(R^y4a)- и -OC(О)N(R^y4)-,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеро бицикл ила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила, где каждый Т независимо необязательно замещен одним или несколькими -R^y2, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R^y2 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(О)R^y5, -C(О)N(R^y5R^y5a), -S(О)₂N(R^y5R^y5a), -S(О)N(R^y5R^y5a), -S(О)₂R^y5, -S(О)R^y5, -N(R^y5)S(О)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(О)R^y5, -N(R^y5)C(О)R^y5a, -N(R^y5)S(О)₂R^y5a, -N(R^y5)S(О)R^y5a, -N(R^y5)C(О)OR^y5a, -N(R^y5)C(О)N(R^y5aR^y5b), -OC(О)N(R^y5R^y5a) и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и -R^y5b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и С_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления -L²- выбран из -Т-, -С(О)O, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R^y1)-, -S(О)₂N(R^y1)-, -S(О)N(R^y1)-, -S(О)₂, -S(O)-, -N(R^y1)S(О)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)C(О)N(R^y1a)-, -OC(О)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -T-, C_1-20 алкил, C_2-20 алкенил и С_2-20 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где C_1-20 алкил, С_2-20 алкенил и С_2-20 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R^y3)-, -S(О)₂N(R^y3)-, -S(О)N(R^y3)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(О)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(О)N(R^y3a)- и -OC(О)N(R^y3)-,

-R^y1 и -R^y1a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила и С_2-10 алкинила, где -Т, С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил и С_2-10 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил и С_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R^y4)-, -S(О)₂N(R^y4)-, -S(О)N(R^y4)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R^y4)S(О)₂N(R^y4a)-, -S-, -N(R^y4)-, -OC(OR^y4)(R^y4a)-, -N(R^y4)C(О)N(R^y4a)- и -OC(О)N(R^y4)-,

каждый T независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеро бицикл ила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила, где каждый Т независимо необязательно замещен одним или несколькими -R^y2, которые являются одинаковыми или различными,

-R^y2 выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR^y5, -OR^y5, -C(О)R^y5, -C(О)N(R^y5R^y5a), -S(О)₂N(R^y5R^y5a), -S(О)N(R^y5R^y5a), -S(О)₂R^y5, -S(О)R^y5, -N(R^y5)S(О)₂N(R^y5aR^y5b), -SR^y5, -N(R^y5R^y5a), -NO₂, -OC(О)R^y5, -N(R^y5)C(О)R^y5a, -N(R^y5)S(О)₂R^y5a, -N(R^y5)S(О)R^y5a, -N(R^y5)C(О)OR^y5a, -N(R^y5)C(О)N(R^y5aR^y5b), -OC(О)N(R^y5R^y5a) и C_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и -R^y5b независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из -Н и C_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления -L²- выбран из группы, состоящей из -Т-, -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R^y1)-, -S(О)₂N(R^y1)-, -S(О)N(R^y1)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R^y1)S(О)₂N(R^y1a)-, -S-, -N(R^y1)-, -OC(OR^y1)(R^y1a)-, -N(R^y1)C(О)N(R^y1a)-, -OC(О)N(R^y1)-, C_1-50 алкила, C_2-50 алкенила и C_2-50 алкинила, где -Т-, С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R^y2, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R^y3)-, -S(О)₂N(R^y3)-, -S(О)N(R^y3)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R^y3)S(О)₂N(R^y3a)-, -S-, -N(R^y3)-, -OC(OR^y3)(R^y3a)-, -N(R^y3)C(О)N(R^y3a)- и -OC(О)N(R^y3)-,

-R^y1 и -R^y1a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -Т, С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила и С_2-10 алкинила,

каждый Т независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеро бицикл ила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила,

каждый -R^y2 независимо выбран из группы, состоящей из галоген и С_1-6 алкила, и

каждый -R^y3, -R^y3a, -R^y4, -R^y4a, -R^y5, -R^y5a и -R^y5b независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из -Н и C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными.

Согласно определенным вариантам осуществления -L²- представляет собой С_1-20 алкильную цепь, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -О-, -Т- и -C(О)N(R^y1)-, и где С_1-20 алкильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -ОН, -Т и -C(О)N(R^y6R^y6a), где -R^y1, -R^y6, -R^y6a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и C_1-4 алкила, и где Т выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеро бицикл ила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила.

Согласно определенным вариантам осуществления -L²- имеет молекулярную массу в диапазоне от 14 г/моль до 750 г/моль.

Согласно определенным вариантам осуществления -L²- содержит фрагмент, выбранный из

где

пунктирная линия показывает присоединение к остальной части -L²-, -L¹- и/или -Z, соответственно, и

-R и -R^a независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, 2-метилбутила, 2,2-диметилпропила, н-гексила, 2-метилпентила, 3-метилпентила, 2,2-диметилбутила, 2,3-диметилбутила и 3,3-диметилпропила.

Согласно определенным вариантам осуществления -L²- имеет длину цепи от 1 до 20 атомов.

Как применяется в настоящем документе, термин «длина цепи» в отношении фрагмента -L²- относится к числу атомов -L²-, присутствующих в самом коротком соединении между -L¹- и -Z.

Согласно определенным вариантам осуществления -L²- представляет собой соединение формулы (i)

где

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -L¹-,

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к -Z,

n выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18, и

где фрагмент формулы (i) необязательно дополнительно замещен.

Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (i) выбран из группы, состоящей из 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9. Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (i) представляет собой 4, 5, 6, или 7. Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (i) представляет собой 4. Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (i) представляет собой 5. Согласно определенным вариантам осуществления n формулы (i) представляет собой 6.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹-L²- выбран из группы, состоящей из

где

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к азоту -D, который представляет собой фрагмент РТН посредством образования амидной связи, и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к -Z.

Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹-L²- представляет собой соединение формулы (IIca-i). Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹-L²- представляет собой соединение формулы (IIca-ii). Согласно определенным вариантам осуществления фрагмент -L¹-L²- представляет собой соединение формулы (IIcb-iii).

Согласно определенным вариантам осуществления соединение РТН представляет собой соединение формулы (Ia) с х=1.

-Z содержит С_8-24 алкил или полимерный фрагмент. Согласно определенным вариантам осуществления -Z содержит полимерный фрагмент, такой как полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтила фосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометилцеллюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z имеет молекулярную массу в интервале от 5 до 200 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления -Z имеет молекулярную массу в интервале от 8 до 100 кДа, как например около 10 до 80 кДа, как например около 12 до 60 кДа, как например около 15 до 40 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления -Z имеет молекулярную массу около 20 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления -Z имеет молекулярную массу около 40 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z содержит белок. Предпочтительные белки выбирают из группы, состоящей из карбоксил-терминального пептида хорионического гонадотропина, как описано в US 2012/0035101 А1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки, альбумина, XTEN, как описано в WO 2011123813 А2, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки, последовательностей пролиновых/аланиновых случайных спиралей, как описано в WO 2011/144756 А1, который включен в настоящую заявку посредством ссылки, последовательностей пролина/аланина/серина, как описано в WO 2008/155134 А1 и WO 2013/024049 А1, которые включены в настоящую заявку посредством ссылками, с Fc слитых белков.

Согласно одному варианту осуществления -Z представляет собой полисаркозин. Согласно другому варианту осуществления -Z содержит поли(N-метилглицин). Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления -Z содержит белковый фрагмент случайной спирали. Согласно предпочтительному варианту осуществления -Z содержит по меньшей мере один белковый фрагмент случайной спирали.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z содержит производное жирной кислоты. Согласно определенным вариантам осуществления производные жирной кислоты являются такими, как раскрыто в WO 2005/027978 А2 и WO 2014/060512 А1, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой полимер на основе гиалуроновой кислоты.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой носитель, как раскрыто в WO 2012/02047 А1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой носитель, как раскрыто в WO 2013/024048 А1, которая включена в настоящий документ посредством ссылки.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой линейный полимер на основе ПЭГ, такой как линейный, разветвленный полимер на основе ПЭС или полимер на основе ПЭС с множеством плечей. Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой линейный полимер на основе ПЭГ. Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой полимер на основе ПЭС с множеством плечей. Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой полимер на основе ПЭС с множеством плечей, имеющий по меньшей мере 4 плеча на основе ПЭГ.

Согласно определенным вариантам осуществления такой полимер на основе ПЭС с множеством плечей -Z конъюгирован с множеством фрагментов -L²-L¹-D, где каждый фрагмент -L²L¹-D согласно определенным вариантам осуществления соединен с концом плеча. Согласно определенным вариантам осуществления такой полимер на основе ПЭС с множеством плечей -Z конъюгирован с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16 фрагментами -L²-L¹-D. Согласно определенным вариантам осуществления такой полимер на основе ПЭС с множеством плечей -Z конъюгирован с 2, 3, 4, 6 или 8 фрагментами -L²-L¹-D. Согласно определенным вариантам осуществления такой полимер на основе ПЭС с множеством плечей -Z конъюгирован с 2, 4 или 6 фрагментами -L²-L¹-D, согласно определенным вариантам осуществления такой полимер на основе ПЭС с множеством плечей -Z конъюгирован с 4 или 6 фрагментами -L²-L¹-D, и согласно определенным вариантам осуществления такой полимер на основе ПЭС с множеством плечей -Z конъюгирован с 4 фрагментами -L²-L¹-D.

Согласно определенным вариантам осуществления такой полимер на основе ПЭС с множеством плечей -Z представляет собой производное ПЭГ с множеством плечей, как например, подробно описано в продуктах, перечисленных в JenKem Technology, USA (доступно для скачивания по ссылке http://www.jenkemusa.com/Pages/ПЭГProducts.aspx on Dec 18, 2014), как например производное ПЭГ с 4-мя плечами, в частности производное ПЭГ с 4-мя плечами, содержащее пентаэритритольное ядро, производное ПЭГ с 8-ью плечами, содержащее гексаглицериновое ядро, и ПЭГ с 8-ью плечами, содержащее трипентаэритритольное ядро. Согласно определенным вариантам осуществления растворимый в воде носитель на основе ПЭГ -Z содержит фрагмент, выбранный из:

ПЭГ амин с 4-мя плечами, содержащий пентаэритритольное ядро:

с n в интервале от 20 до 500,

ПЭГ амин с 8-ью плечами, содержащий гексаглицериновое ядро:

с n в интервале от 20 до 500, и

R = структура гексаглицеринового или трипентаэритритольного ядра, и

ПЭГ амин с 6-ью плечами, содержащий дипентаэритритольное ядро:

с n в интервале от 20 до 500, и

R = содержащий сорбит или дипентаэритритольное ядро,

и где пунктирные линии показывают присоединение к остатку конъюгата РТН.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ. Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий одну, две, три, четыре, пять или шесть точек разветвления. Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий одну, две или три точки разветвления. Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий одну точку разветвления. Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий две точки разветвления. Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой разветвленный полимер на основе ПЭГ, имеющий три точек разветвления.

Согласно определенным вариантам осуществления точка разветвления выбрана из группы, состоящей из -N<, -СН< и >С<.

Согласно определенным вариантам осуществления такой разветвленный фрагмент на основе ПЭГ -Z имеет молекулярную массу по меньшей мере 10 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления такой разветвленный фрагмент -Z имеет молекулярную массу в интервале и включая 10 кДа - 500 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления такой разветвленный фрагмент -Z имеет молекулярную массу в интервале и включая 10 кДа - 250 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления такой разветвленный фрагмент -Z имеет молекулярную массу в интервале и включая 10 кДа - 150 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления такой разветвленный фрагмент -Z имеет молекулярную массу в интервале и включая 12 кДа - 100 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления такой разветвленный фрагмент -Z имеет молекулярную массу в интервале и включая 15 кДа - 80 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления такой разветвленный фрагмент -Z имеет молекулярную массу в интервале и включая 10 кДа - 80 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления молекулярная масса составляет около 10 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления молекулярная масса такого разветвленного фрагмента -Z составляет около 20 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления молекулярная масса такого разветвленного фрагмента -Z составляет около 30 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления молекулярная масса такого разветвленного фрагмента -Z составляет около 40 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления молекулярная масса такого разветвленного фрагмента -Z составляет около 50 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления молекулярная масса такого разветвленного фрагмента -Z составляет около 60 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления молекулярная масса такого разветвленного фрагмента -Z составляет около 70 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления молекулярная масса такого разветвленного фрагмента -Z составляет около 80 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления такой разветвленный фрагмент -Z имеет молекулярную массу около 40 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z содержит фрагмент

Согласно определенным вариантам осуществления -Z содержит амидную связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z содержит фрагмент формулы (а)

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L - или к оставшейся части -Z,

ВР^а представляет собой точку разветвления, выбранную из группы, состоящей из -N<, -CR< и >С<,

-R выбран из группы, состоящей из -Н и C_1-6 алкила,

а представляет сбой 0, если ВР^а представляет собой -N< или -CR< и n представляет сбой 1, если ВР^а представляет собой >С<,

-S^a-, -S^a' -, -S^a'' - и -S^a''' - независимо друг от друга представляют собой химическую связь или выбраны из группы, состоящей из С_1-50 алкила, С_2-50 алкенила и С_2-50 алкинила, где C_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно замещены одним или несколькими -R¹, которые являются одинаковыми или различными, и где С_1-50 алкил, С_2-50 алкенил и С_2-50 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R²)-, -S(О)₂N(R²)-, -S(О)N(R²)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R²)S(О)₂N(R^2a)-, -S-, -N(R²)-, -OC(OR²)(R^2a)-, -N(R²)C(О)N(R^2a)- и -OC(О)N(R²)-,

каждый -T- независимо выбран из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, тетралинила, С_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, 8-11-членного гетеробициклила, 8-30-членного карбополициклила и 8-30-членного гетерополициклила, где каждый -Т- независимо необязательно замещен одним или несколькими -R¹, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо (=O), -COOR³, -OR³, -C(О)R³, -C(О)N(R³R^3a), -S(О)₂N(R³R^3a), -S(О)N(R³R^3a), -S(О)₂R³, -S(О)R³, -N(R³)S(О)₂N(R^3aR^3b), -SR³, -N(R³R^3a), -NO₂, -OC(О)R³, -N(R³)C(О)R^3a, -N(R³)S(О)₂R^3a, -N(R³)S(О)R^3a, -N(R³)C(О)OR^3a, -N(R³)C(О)N(R^3aR^3b), -OC(О)N(R³R^3a) и С_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными,

каждый -R², -R^2a, -R³, -R^3a и -R^3b независимо выбран из группы, состоящей из -Н и C_1-6 алкила, где С_1-6 алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и

-Р^а', -Р^а'' и -Р^а''' независимо представляют собой полимерный фрагмент.

Согласно определенным вариантам осуществления ВР^а формулы (а) представляет собой -N<.

Согласно определенным вариантам осуществления ВР^а формулы (а) представляет собой >С<.

Согласно определенным вариантам осуществления ВР^а формулы (а) представляет собой -CR<. Согласно определенным вариантам осуществления -R представляет собой -Н. Соответственно формулы (а) представляет собой 0.

Согласно определенным вариантам осуществления -S^a- формулы (а) представляет собой химическую связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -S^a- формулы (а) выбран из группы, состоящей из C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила и С_2-10 алкинила, где C_1-10 алкил, С_2-10 алкенил и С_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R⁴)-, -S(О)₂N(R⁴)-, -S(О)N(R⁴)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(О)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a), -N(R⁴)C(О)N(R^4a)- и -OC(О)N(R⁴)-, где -T-представляет собой 3-10-членчленный гетероциклил, и -R⁴ и -R^4a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила и бутила.

Согласно определенным вариантам осуществления -S^a- формулы (а) выбран из группы, состоящей из С_1-10 алкила, который прерывается одной или несколькими химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -Т-, -C(О)N(R⁴)- и -О-.

Согласно определенным вариантам осуществления -S^a'- формулы (а) представляет собой химическую связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -S^a'- формулы (а) выбран из группы, состоящей из С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила и С_2-10 алкинила, где С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил и С_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R⁴)-, -S(О)₂N(R⁴)-, -S(О)N(R⁴)-, -S(О)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(О)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)C(О)N(R^4a)- и -OC(О)N(R⁴)-, где -R⁴ и -R^4a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила и бутила. Предпочтительно -S^a'- формулы (а) выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерываются одной или несколькими химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -О-, -С(О)- и -C(О)N(R⁴)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -S^a''- формулы (а) представляет собой химическую связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -S^a''- формулы (а) выбран из группы, состоящей из C_1-10 алкила, С_2-10 алкенила и С_2-10 алкинила, где C_1-10 алкил, С_2-10 алкенил и С_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -С(О)O, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R⁴)-, -S(О)₂N(R⁴)-, -S(О)N(R⁴)-,-S(О)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(О)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)C(О)N(R^4a)- и -OC(О)N(R⁴)-, где -R⁴ и -R^4a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила и бутила. Согласно определенным вариантам осуществления -S^a'' формулы (а) выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, которые необязательно прерываются одной или несколькими химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -О-, -С(О)- и -C(О)N(R⁴)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -S^a'''- формулы (а) представляет собой химическую связь.

Согласно определенным вариантам осуществления -S^a'''- формулы (а) выбран из группы, состоящей из С_1-10 алкила, С_2-10 алкенила и С_2-10 алкинила, где С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил и С_2-10 алкинил необязательно прерываются одной или несколькими химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -С(О)O-, -О-, -С(О)-, -C(О)N(R⁴)-, -S(О)₂N(R⁴)-, -S(О)N(R⁴)-,-S(О)₂-, -S(O)-, -N(R⁴)S(О)₂N(R^4a)-, -S-, -N(R⁴)-, -OC(OR⁴)(R^4a)-, -N(R⁴)C(О)N(R^4a)- и -OC(О)N(R⁴)-, где -R⁴ и -R^4a независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, метила, этила, пропила и бутила. Согласно определенным вариантам осуществления -S^a'''- формулы (а) выбран из группы, состоящей из метил, этил, пропил, бутил, которые необязательно прерываются одной или несколькими химическими группами, выбранными из группы, состоящей из -О-, -С(О)- и -C(О)N(R⁴)-.

Согласно определенным вариантам осуществления -Р^а', -Ра^'' и -Р^а''' формулы (а) независимо содержат полимер, выбранный из группы, состоящей из 2-метакрилоил-оксиэтилфосфоилхолинов, поли(акриловых кислот), поли(акрилатов), поли(акриламидов), поли(алкилокси) полимеров, поли(амидов), поли(амидоаминов), поли(аминокислот), поли(ангидридов), поли(аспартамидов), поли(масляных кислот), поли(гликолевых кислот), полибутилентерефталатов, поли(капролактонов), поли(карбонатов), поли(цианоакрилатов), поли(диметилакриламидов), поли(сложных эфиров), поли(этиленов), поли(этиленгликолей), поли(этиленоксидов), поли(этилфосфатов), поли(этилоксазолинов), поли(гликолевых кислот), поли(гидроксиэтилакрилатов), поли(гидроксиэтил-оксазолинов), поли(гидроксиметакрилатов), поли(гидроксипропилметакриламидов), поли(гидроксипропил метакрилатов), поли(гидроксипропилоксазолинов), поли(иминокарбонатов), поли(молочных кислот), поли(сополимеров молочных и гликолевых кислот), поли(метакриламидов), поли(метакрилатов), поли(метилоксазолинов), поли(органофосфазенов), поли(ортосложных эфиров), поли(оксазолинов), поли(пропиленгликолей), поли(силоксанов), поли(уретанов), поли(виниловых спиртов), поли(виниламинов), поли(винилметиловых простых эфиров), поли(винилпирролидонов), силиконов, целлюлоз, карбометил целлюлоз, гидроксипропил метилцеллюлоз, хитинов, хитозанов, декстранов, декстринов, желатинов, гиалуроновых кислот и производных, функционализированных гиалуроновых кислот, маннанов, пектинов, рамногалактуронанов, крахмалов, гидроксиалкил крахмалов, гидроксиэтил крахмалов и других полимеров на основе углеводов, ксиланов и их сополимеров.

Согласно определенным вариантам осуществления -Р^а', -Р^а'' и -Р^а''' формулы (а) независимо содержат фрагмент на основе ПЭГ. Согласно определенным вариантам осуществления -Р^а', -Р^а'' и -Р^а''' формулы (а) независимо содержат фрагмент на основе ПЭГ, содержащий по меньшей мере 20% ПЭГ, согласно определенным вариантам осуществления, содержащий по меньшей мере 30%, согласно определенным вариантам осуществления, содержащий по меньшей мере 40% ПЭГ, согласно определенным вариантам осуществления, содержащий по меньшей мере 50% ПЭГ, согласно определенным вариантам осуществления, содержащий по меньшей мере 60% ПЭГ, согласно определенным вариантам осуществления, содержащий по меньшей мере 70% ПЭГ, согласно определенным вариантам осуществления, содержащий по меньшей мере 80% ПЭГ и согласно определенным вариантам осуществления, содержащий по меньшей мере 90% ПЭГ.

Согласно определенным вариантам осуществления -Р^а', -Р^а'' и -Р^а''' формулы (а) независимо имеют молекулярную массу в интервале и включая 5 кДа - 50 кДа, согласно определенным вариантам осуществления имеют молекулярную массу в интервале и включая 5 кДа - 40 кДа, согласно определенным вариантам осуществления в интервале и включая 7.5 кДа - 35 кДа, согласно определенным вариантам осуществления в интервале и включая 7.5-30 кДа, согласно определенным вариантам осуществления в интервале и включая 10-30 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления -Р^а', -Р^а'' и -Р^а''' формулы (а) имеют молекулярную массу около 5 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления -Р^а', -Р^а'' и -Р^а''' формулы (а) имеют молекулярную массу около 7.5 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления -Р^а', -Р^а'' и -Р^а''' формулы (а) имеют молекулярную массу около 10 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления -Р^а', -Р^а'' и -Р^а''' формулы (а) имеют молекулярную массу около 12.5 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления -Р^а', -Р^а'' и -Р^а''' формулы (а) имеют молекулярную массу около 15 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления -Р^а', -Р^а'' и -Р^а''' формулы (а) имеют молекулярную массу около 20 кДа.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z содержит один фрагмент формулы (а).

Согласно определенным вариантам осуществления -Z содержит два фрагмента формулы (а).

Согласно определенным вариантам осуществления -Z содержит три фрагмента формулы (а).

Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой фрагмент формулы (а).

Согласно определенным вариантам осуществления -Z содержит фрагмент формулы (b)

где

пунктирная линия показывает присоединение к -L²- или к остальной части -Z, и

m и р независимо друг от друга представляют собой целое число в интервале и включая 150-1000, согласно определенным вариантам осуществления целое число в интервале и включая 150-500, согласно определенным вариантам осуществления целое число в интервале и включая 200-500, и согласно определенным вариантам осуществления целое число в интервале и включая 400-500.

Согласно определенным вариантам осуществления тир формулы (b) представляют собой одно и то же целое число.

Согласно определенным вариантам осуществления тир формулы (b) представляют собой около 450.

Согласно определенным вариантам осуществления -Z представляет собой фрагмент формулы (b).

Согласно определенным вариантам осуществления общая масса конъюгата РТН составляет по меньшей мере 10 кДа, как например по меньшей мере 12 кДа, как например по меньшей мере 15 кДа, как например по меньшей мере 20 кДа или как например по меньшей мере 30 кДа. Согласно определенным вариантам осуществления общая масса конъюгата РТН составляет самое большее 250 кДа, как например самое большее 200 кДа, 180 кДа, 150 кДа или 100 кДа. Понятно, что не может быть указан значимый верхний предел молекулярной массы в случае, если соединение РТН является водонерастворимым.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение РТН представляет собой соединение формулы (IIf-i):

где

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к азоту -D, который представляет собой фрагмент РТН посредством образования амидной связи, и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к фрагмент

где

m и р независимо представляют собой целое число в интервале от и включая от 400 до 500.

Согласно определенным вариантам осуществления тир формулы (IIf-i) представляют собой одно и то же целое число. Согласно определенным вариантам осуществления тир формулы (IIf-i) находятся в интервале и включают 420-480. Согласно определенным вариантам осуществления тир формулы (IIf-i) находятся в интервале и включают 430-470. Согласно определенным вариантам осуществления тир формулы (IIf-i) находятся в интервале и включают 440-460.

Согласно определенным вариантам осуществления -D присоединен к пролекарству РТН формулы (IIf-i) посредством функциональной группой N-концевого амина фрагмента РТН.

Согласно определенным вариантам осуществления -D формулы (IIf-i) представляет собой РТН 1-34, т.е. имеет последовательность SEQ ID NO. 51.

Согласно определенным вариантам осуществления остаточная активность РТН соединения составляет менее 10%, как например менее 1%, как например менее 0.1%, как например менее 0.01%, как например менее 0.001% и согласно определенным вариантам осуществления менее 0.0001%.

Используемый в настоящем документе термин «остаточная активность» относится к активности, проявляемой соединением РТН с фрагментом РТН, связанным с носителем, по сравнению с активностью, проявляемой соответствующим свободным РТН. В этом контексте термин «активность» относится к связыванию с активацией рецептора РТН/PTHrP1, приводящий к активации аденилатциклазы с образованием сАМР, фосфолипазы С с образованием внутриклеточного кальция или остеобластной экспрессии RANKL (которая связывается с RANK (активатор рецептора ядерного фактора кВ) на остеокластах. Понятно, что измерение остаточной активности пролекарства РТН для применения согласно настоящему изобретению требует времени, в течение которого определенное количество РТН будет высвобождаться из соединения РТН, и что такой высвобожденный РТН может искажать результаты, измеренные для соединения РТН. Таким образом, принято тестировать остаточную активность такого соединения с конъюгатом, в котором молекула лекарственного средства, в случае РТН, необратимо, т.е. стабильно, связана с носителем, который насколько это возможно, напоминает структуру соединения РТН, для которого должна быть измерена остаточная активность.

Понятно, что измерение остаточной активности пролекарства РТН для применения согласно настоящему изобретению требует времени, в течение которого определенное количество РТН будет высвобождаться из соединения РТН, и что такой высвобожденный РТН может искажать результаты, измеренные для соединения ПТГ. Таким образом, принято тестировать остаточную активность такого соединения с конъюгатом, в котором молекула лекарственного средства, в случае РТН, необратимо, т.е. стабильно связана с носителем, который насколько это возможно, напоминает структуру соединения РТН, для которого должна быть измерена остаточная активность.

Согласно определенным вариантам осуществления соединение РТН вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение РТН, как раскрыто в настоящем документе. Согласно определенным вариантам осуществления такая фармацевтическая композиция имеет значение рН в интервале и включая рН 3 - рН 8. Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическая композиция имеет значение рН в интервале и включая рН 4 - рН 6. Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическая композиция имеет значение рН в интервале и включая рН 4 - рН 5.

Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой жидкую или суспензионную композицию. Понятно, что фармацевтическая композиция представляет собой жидкую композицию, если соединение РТН растворимо в воде, и суспензионную композицию, если соединение РТН нерастворимо в воде. Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтическая композиция представляет собой сухой состав, который восстанавливают перед введением пациенту.

Такая жидкая, суспензионная, сухая или восстановленная фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один эксципиент. Эксципиенты, применяемые в парентеральных композициях, могут быть разделены на категории следующим образом, например, буферные средства, модификаторы изотоничности, консерванты, стабилизаторы, антиадсорбционные средства, средства защиты от окисления, загустители/вещества, увеличивающие вязкость, или другие вспомогательные средства. Однако, в некоторых случаях, один эксципиент может иметь двойные или тройные функции. Согласно определенным вариантам осуществления по меньшей мере один эксципиент выбран из группы, состоящей из

(i) Буферные средства: физиологически допустимые буферы для поддержания значения рН в желаемом диапазоне, такие как фосфат натрия, бикарбонат, сукцинат, гистидин, цитрат и ацетат, сульфат, нитрат, хлорид, пируват; нейтролизаторы кислот, такие как Mg(OH)₂ или ZnCO₃ также могут применяться;

(ii) Модификаторы изотоничности: чтобы минимизировать боль, которая может стать результатом повреждения клеток в ходе разности осмотического давления при инъекции веществ замедленного всасывания; глицерин и хлорид натрия являются примерами; эффективные концентрации могут быть определены осмометрией, применяя допускаемую осмотическую концентрацию раствора, равную 285-315 мОсмоль/кг для сыворотки;

(iii) Консерванты и/или противомикробные средства: мультидозные парентеральные композиции требуют добавления консервантов при достаточной концентрации, чтобы минимизировать риск заражения пациента при инъекции, и соответствующие регулирующие требования должны быть установлены; типичные консерванты включают м-крезол, фенол, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилртути нитрат, тимерозол, сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензойную кислоту, хлоркрезол, и бензалкония хлорид;

(iv) Стабилизаторы: Стабилизация достигается за счет усиления стабилизирующих белок сил, дестабилизации денатурированного состояния или прямого связывания эксципиентов с белком; стабилизаторами могут быть аминокислоты, такие как аланин, аргинин, аспарагиновая кислота, глицин, гистидин, лизин, пролин, сахара, такие как глюкоза, сахароза, трегалоза, полиолы, такие как глицерин, маннит, сорбит, соли, такие как фосфат калия, сульфат натрия, хелатирующие средства, такие как EDTA, гексафосфат, лиганды, такие как ионы двухвалентного металла (цинк, кальций и т.д.), другие соли или органические молекулы, такие как фенольные производные; кроме того, могут быть использованы олигомеры или полимеры, такие как циклодекстрины, декстран, дендримеры, ПЭГ или ПВП или протамин или HSA;

(v) Антиадсорбционные средства: В основном ионные или неионные поверхностно-активные вещества или другие белки или растворимые полимеры применяются для покрытия или конкурентным образом адсорбируются на внутренней поверхности контейнера композиции. Например, полоксамер (Pluronic F-68), ПЭГ додециловый простой эфир (Brij 35), полисорбат 20 и 80, декстран, полиэтиленгликоль, ПЭГ-полигистидин, BSA и HSA и желатины; выбранная концентрация и тип эксципиента зависит от эффекта, которого следует избегать, но обычно монослой поверхностно-активного вещества образуется на границе раздела фаз чуть выше значения CMC;

(vi) Средства защиты от окисления: антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, эктоин, метионин, глутатион, монотиоглицерин, морин, полиэтиленимин (PEI), пропилгаллат и витамин Е; хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, EDTA, гексафосфат и тиогликолевая кислота, также могут применяться;

(vii) Загустители или вещества, увеличивающие вязкость: в случае суспензии замедляют осаждение частиц во флаконе и шприце и используются для облегчения смешивания и ресуспендирования частиц и для облегчения введения суспензии (т.е. с малой силой на шприцевом поршне); подходящими загустителями или усилителями вязкости являются, например, карбомерные загустители, такие как Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, производные целлюлозы, такие как гидр оксипр опил метил целлюлоза (гипромеллоза, НРМС) или диэтиламиноэтилцеллюлоза (DEAE или DEAE-C), коллоидный силикат магния (Veegum) или силикат натрия, гидроксиапатитный гель, трикальцийфосфатный гель, ксантаны, каррагинаны, такие как камедь Satia UTC 30, алифатические поли(гидроксикислоты), как например поли(Э, L- или L-молочная кислота) (PLA) и поли(гликолевая кислота) (PGA) и их сополимеры (PLGA), терполимеры D, L-лактида, гликолида и капролактона, полоксамеры, гидрофильные поли(оксиэтиленовые) блоки и гидрофобные поли(оксипропиленовые) блоки для создания триблока поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)-поли(оксиэтилен) (например, Pluronic®), сополимер простого полиэфира и сложного полиэфира, как например сополимер терефталат полиэтиленгликоля/терефталат полибутилена, сахарозы ацетат изобутират (SAIB), декстран или его производные, комбинации декстранов и ПЭГ, полидиметилсилоксан, коллаген, хитозан, поливиниловый спирт (PVA) и производные, полиалкилимиды, поли(акриламид-со-диаллилдиметиламмоний (DADMA)), поливинилпирролидон (ПВП), глюкозаминогликаны (GAG), такие как дерматан сульфат, хондроитин сульфат, кератан сульфат, гепарин, гепаран сульфат, гиалуронан, ABA триблок- или АВ блок-сополимеры, состоящие из гидрофобных А-блоков, как например, полилактид (PLA) или поли(лактид-со-гликолид) (PLGA) и гидрофильные В-блоки, как например полиэтилтенгликоль (ПЭГ) или поливинилпирролидон; такие блок-сополимеры, как и вышеупомянутые полоксамеры, могут проявлять обратимое термическое гелеобразование (состояние жидкости при комнатной температуре для облегчения введения и состояние геля выше температуры перехода золь-гель при температуре тела после инъекции);

(viii) Лиофилизирующий или диффундирующий агент: модифицирует проницаемость соединительной ткани посредством гидролиза компонентов внеклеточного матрикса во интерстициальном пространстве, таких как, но без ограничения к этому, гиалуроновая кислота, полисахарид, обнаруженные в межклеточном пространстве соединительной ткани; лиофилизирующий агент, такой как, но без ограничения к этому, гиалуронидаза, временно снижает вязкость внеклеточной матрицы и способствует диффузии инъецированных лекарственных средств; и

(ix) Другие вспомогательные средства: такие как смачивающие средства, модификаторы вязкости, антибиотики, гиалуронидаза; кислоты и основания, такие как соляная кислота и гидроксид натрия являются вспомогательными средствами, необходимыми для установления значения рН в ходе получения.

Лечение гиперпаратиреоидизма требует исключение применения пациентом стандартной терапии в течение четырех недель с момента введения первой дозы соединения РТН. Подходят различные схемы исключения. Согласно определенным вариантам осуществления исключение применения пациентом стандартной терапии включает ступенчатое снижение с последующим полным отказом от перорально вводимого активного витамина D, с последующим ступенчатым снижением с последующим полным отказом от перорально вводимого кальция. Понятно, что диета некоторых пациентов не обеспечивает достаточного усвоения кальция с пищей (обычно считается, что кальций составляет ≤750 мг в день), как это может иметь место, например, у пациентов с непереносимостью лактозы. Эти пациенты продолжают принимать пероральные добавки кальция, например, в форме перорального введения кальция один раз в день, например, в форме таблетки кальция. Однако добавка кальция не связана с лечением гиперпаратиреоидизма и представляет собой обычную практику у здоровых людей.

Согласно определенным вариантам осуществления схема исключения является следующей (при условии поддержания нормального уровня кальция в сыворотке крови и отсутствие симптомов гипокальциемии):

(i) Посещение 1: уменьшение дозы активного витамина D на 33-50% (например, пропуск 2^щй дозы в день, если прием составляет два раза в день, пропуск последней дозы в день, если прием составляет три раза в день, или уменьшение однократной суточной дозы альфакальцидола ≥1,0 мкг на ≥0,5 мкг),

(ii) День 3-4: прекращения приема активного витамина D,

(iii) День 6-7: уменьшение приема добавки кальция на 50%,

(iv) День 9-10: если суточное потребление кальция с пищей превышает 750 мг/день, необходимо прекратить прием добавок кальция, если суточное потребление кальция с пищей составляет <750 мг/день, прием добавки кальция для достижения рекомендуемой суточной нормы может быть сохранен по усмотрению врача.

Согласно определенным вариантам осуществления схема исключения является следующей (при условии поддержания нормального уровня кальция в сыворотке крови и отсутствия симптомов гипокальциемии):

(i) Визит 1: уменьшение дозы активного витамина D на 33-50% (например, пропуск 2^щй дозы в день, если прием составляет два раза в день, пропуск последней дозы в день, если прием составляет три раза в день, или уменьшение однократной суточной дозы альфакальцидола ≥1,0 мкг на ≥0,5 мкг),

(ii) День 3-4: Прекращение приема активного витамина D,

(iii) День 6-7: при приеме кальция ≤2000 мг/день, уменьшение кальция на ≥50% (≥400 мг/день), если кальций >2000 мг/день, уменьшение кальция на ≥800 мг/день,

(iv) День 9-10: Если кальций составляет ≤2000 мг/день необходимо отменить* или уменьшить кальций до ≤500 мг/день (*если кальций с пищей составляет <750 мг/день, необходимо поддерживать кальций на уровне 400 или 500 мг/день), если кальций составляет >2000 мг/день необходимо уменьшить кальций на ≥800 мг/день.

Доза соединения РТН для однократного суточного введения представляет собой раскрытую в другом месте настоящего документа. Понятно, что некоторые стадии схемы исключения, возможно, придется повторить с другой дозой, если начальная доза была слишком высокой или слишком низкой.

Материалы

Соединение 1 имеет следующую структуру:

где фрагмент РТН (1-34) имеет последовательность SEQ ID NO: 51 и присоединен к остатку соединения РТН через атом азота N-концевого амина посредством образования амидной связи. Понятно, что азот непосредственно слева от «РТН (1-34) соответствует азоту N-концевого амина.

Соединение 1 можно получить способом, описанным в WO 2018/060312 А1 для соединения 18. Соединение 1 также известно как «TransCon РТН».

Пример 1

Участники-люди были случайным образом распределены в одну из четырех групп: три группы получали фиксированные дозы соединения 1 и одна группа получала плацебо. Соединение 1 или плацебо вводили в виде подкожной инъекции с использованием предварительно заполненной шприц-ручки. Ни участники исследования, ни их врачи не знали, кто был отнесен к каждой группе. По прошествии четырех недель участники имели право продолжить участие в исследовании в рамках долгосрочного дополнительного исследования. Во время продления все участники получали соединение 1 в дозе, адаптированной к их индивидуальным потребностям.

Двойной слепой, плацебо-контролируемый период лечения в параллельных группах этого исследования был разработан для включения примерно 55 взрослых мужчин и женщин с послеоперационным ГП, аутоиммунным, генетическим или идиопатическим ГП в течение по меньшей мере 26 недель, от примерно до 40 сайтов по всему миру. Идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04009291.

Субъекты были рандомизированы на 4 группы лечения (1:1:1:1):

- Соединение 1 15 мкг/день*

- Соединение 1 18 мкг/день*

- Соединение 121 мкг/день*

- Плацебо для соединения 1 (раствор вспомогательных веществ)

(*Доза соединения 1 относится к дозе введенного РТН (1-34), измеренной в эквивалентах РТН)

Для сохранения скрытия группа плацебо была субрандомизирована на 3 группы (1:1:1) для имитации доз 15, 18 и 21 мкг/день.

Субъекты оставались на той же дозе исследуемого препарата в течение 4-недельного слепого периода лечения. После успешного завершения слепого периода лечения субъекты входили в открытый продленный период, в течение которого все субъекты получали соединение 1.

Все исследование было разработано таким образом, что участие каждого субъекта может длиться до 58 недель плюс период скрининга примерно до 4 недель

- Период скрининга (оптимизация добавки): примерно до 4 недель

- Слепой период лечения (стабильная доза соединения 1 с оптимизацией SOC): 4 недели

- Период продления (открытое лечение соединением 1): 54 недели, с начальными 14 неделями титрования соединения 1 и оптимизации SOC, после чего следует примерно 40 недель стабильного дозирования.

Схема исключения (при условии поддержания нормального уровня кальция в сыворотке)

• Визит 1: уменьшите дозу активного витамина D на 33-50% (например, пропустите 2^ю дозу в день, если принимаете два раза в день, пропустите последнюю дозу в день, если принимаете три раза в день, или уменьшите однократную суточную дозу альфакальцидола ≥1,0 мкг на ≥0,5 мкг),

• День 3-4: Прекратите прием активного витамина D,

• День 6-7: При приеме активного витамина D прекратите прием активного витамина D, при отказе от активного витамина D и приеме кальция ≤2000 мг/день уменьшите содержание кальция на ≥50% (≥400 мг/день) и при приеме кальция >2000 мг/день, снижение кальция на ≥800 мг/день,

• День 9-10: При приеме активного витамина D прекратите прием активного витамина D, при отказе от активного витамина D и приеме кальция ≤2000 мг/день прекратите* или уменьшите прием кальция до ≤500 мг/день (*если кальций с пищей <750 мг/день) день, поддерживать кальций на уровне 400 или 500 мг/день), если кальций >2000 мг/день, снизить кальций на ≥800 мг/день.

Результаты

Предварительные данные о первых 8 субъектах, завершивших 4-недельное наблюдение в открытом расширенном исследовании, показали, что все субъекты полностью исключили применение стандартного лечения, при этом 8 из 8 субъектов больше не нуждаются в активном витамине D. 7/8 субъектов больше не нуждаются в добавках кальция. Один субъект продолжал принимать ежедневную пищевую добавку в дозе <500 мг кальция, чтобы соответствовать рекомендуемой суточной дозе кальция.

Полные данные, 4-недельный период с фиксированной дозой: Все 59 субъектов исследования завершили 4-недельный период с начальной фиксированной дозой, в течение которого оптимизация доз не допускалась. Пациенты, рандомизированные для приема соединения 1, смогли прекратить пероральный прием активного витамина D. Аналогичным образом, эти пациенты смогли прекратить прием терапевтических доз перорального кальция, и пероральное применение кальция было снижено от среднего значения 2213 мг/сутки в начале исследования до среднего значения 560 мг/день после 4 недель приема соединения 1. Напротив, пациенты, получавшие плацебо, не могли прекратить стандартное лечение и имели снижение перорального активного витамина D от 1,1 мкг/день на исходном уровне до 0,9 мкг/день на 4 неделе и снижение пероральных добавок кальция от 1685 мг/день на исходном уровне до 1368 мг/день на 4 неделе.

Полные данные, 26 недель: все 59 субъектов завершили первоначальный 4-недельный период и продолжили участие в расширенном открытом исследовании (OLE), 58 субъектов продолжили участие в OLE более 6 месяцев (1 выбыл из исследования, что не связано с безопасностью или эффективностью). Пациенты, получавшие соединение 1, продолжали снижать пероральное применение кальция, которое снизилось в среднем до 294 мг/сутки на 26-й неделе (n=44) при сохранении нормального sCa и снижении sP и СахР. Важно отметить, что ни у одного из субъектов не было нежелательных явлений, связанных с лечением РТН, связанных с гипер- или гипокальциемией, приводящих к обращению в отделение неотложной помощи/неотложной медицинской помощи и/или госпитализации.

Пример 2

Введение соединения 1 участникам-людям, описанным в примере 1, приводило к статистически значимому улучшению по сравнению с плацебо в двойном слепом исследовании SF-36. Опрос SF-36 состоит из 36 вопросов, и результаты обобщаются в индекс физического здоровья (PCS) и индекс психического здоровья (MCS). На исходном уровне все испытуемые имели показатели SF-36 ниже среднего. Статистически значимые и клинически значимые улучшения в PCS и MCS были отмечены в 4-недельной двойной слепой контролируемой части исследования 2 фазы. Что касается оценки PCS, используя нормативную систему оценки с оценкой 50 в качестве нормы для общей популяции и модель ANCOVA, субъекты, получавшие соединение 1, продемонстрировали увеличение в среднем на 4,5 балла по сравнению со средним снижением на -0,69 балла для плацебо. Средняя разница с поправкой на плацебо составляет 5,2 балла при р-значении 0,013. Минимально важная разница для PCS составляет 2 балла.

Для сводной оценки психического компонента субъекты, получавшие соединение 1, продемонстрировали увеличение в среднем на 6,0 балла по сравнению со средним снижением на -3,8 балла для плацебо. Разница с поправкой на плацебо в среднем составила 9,8 балла при р-значении 0,0003. Минимально важная разница для MCS составляет 3 балла.

Полные данные, 26 недель: все 59 субъектов завершили начальный 4-недельный период и продолжили участие в расширенном открытом исследовании (OLE), 58 субъектов продолжили участие в OLE более 6 месяцев (1 выбыл из исследования, что не связано с безопасностью или эффективностью). Средние баллы для всех сводных и доменов SF-36 увеличились от ниже нормы на исходном уровне до нормального диапазона к 26 неделе. Показатели симптомов и воздействия HPES постоянно улучшались в течение 26 недель для пациентов, получавших соединение 1, и субъектов плацебо, перешедших на соединение 1. Подробности представлены в Таблице 1. Соединение 1 по-прежнему хорошо переносилось без серьезных или тяжелых нежелательных явлений, связанных с лечением.

Пример 3

Все 59 субъектов завершили первоначальный 4-недельный период и продолжили участие в расширенном открытом исследовании (OLE), 58 субъектов продолжили участие в OLE более 6 месяцев (1 выбыл из исследования, что не связано с безопасностью или эффективностью). На исходном уровне средние Z-показатели BMD в поясничном отделе позвоночника, шейке бедренной кости и тазобедренном суставе в целом были повышены из-за отсутствия ремоделирования костной ткани. При лечении соединением 1 средний Z-показатель BMD имел тенденцию к нормализации на 26-й неделе, как показано в таблице 2.

Аббревиатуры

BID дважды в день, т.е. два раза в день

ГП гипопаратиреоидизм

РТН паратиреоидный гормон

RDA рекомендуемая суточная/диетическая норма

sCA сывороточный кальций

SOC стандарт медицинской помощи

TID трижды в день, т.е. три раза в день.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Асцендис Фарма Боун Дизизис А/С

<120> ЛЕЧЕНИЕ Гипопаратиреоидизма

<130> CPX72804PC

<160> 121

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 84

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys Ser Gln

<210> 2

<211> 83

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Человеческий PTH 1-83

<400> 2

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys Ser

<210> 3

<211> 82

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-82

<400> 3

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys

<210> 4

<211> 81

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-81

<400> 4

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala

<210> 5

<211> 80

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-80

<400> 5

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

<210> 6

<211> 79

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-79

<400> 6

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr

65 70 75

<210> 7

<211> 78

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-78

<400> 7

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu

65 70 75

<210> 8

<211> 77

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-77

<400> 8

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val

65 70 75

<210> 9

<211> 76

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-76

<400> 9

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn

65 70 75

<210> 10

<211> 75

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-75

<400> 10

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val

65 70 75

<210> 11

<211> 74

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-74

<400> 11

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp

65 70

<210> 12

<211> 73

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-73

<400> 12

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala

65 70

<210> 13

<211> 72

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-72

<400> 13

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys

65 70

<210> 14

<211> 71

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-71

<400> 14

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp

65 70

<210> 15

<211> 70

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-70

<400> 15

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala

65 70

<210> 16

<211> 69

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-69

<400> 16

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu

65

<210> 17

<211> 68

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-68

<400> 17

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly

65

<210> 18

<211> 67

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-67

<400> 18

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu

65

<210> 19

<211> 66

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-66

<400> 19

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser

65

<210> 20

<211> 65

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-65

<400> 20

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys

65

<210> 21

<211> 64

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-64

<400> 21

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

<210> 22

<211> 63

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-63

<400> 22

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His

50 55 60

<210> 23

<211> 62

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-62

<400> 23

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser

50 55 60

<210> 24

<211> 61

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-61

<400> 24

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu

50 55 60

<210> 25

<211> 60

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-60

<400> 25

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val

50 55 60

<210> 26

<211> 59

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-59

<400> 26

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu

50 55

<210> 27

<211> 58

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-58

<400> 27

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val

50 55

<210> 28

<211> 57

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-57

<400> 28

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn

50 55

<210> 29

<211> 56

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-56

<400> 29

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp

50 55

<210> 30

<211> 55

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-55

<400> 30

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu

50 55

<210> 31

<211> 54

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-54

<400> 31

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys

50

<210> 32

<211> 53

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-53

<400> 32

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys

50

<210> 33

<211> 52

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-52

<400> 33

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg

50

<210> 34

<211> 51

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-51

<400> 34

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro

50

<210> 35

<211> 50

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-50

<400> 35

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg

50

<210> 36

<211> 49

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-49

<400> 36

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln

<210> 37

<211> 48

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-48

<400> 37

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

<210> 38

<211> 47

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-47

<400> 38

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly

35 40 45

<210> 39

<211> 46

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-46

<400> 39

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala

35 40 45

<210> 40

<211> 45

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-45

<400> 40

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp

35 40 45

<210> 41

<211> 44

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-44

<400> 41

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg

35 40

<210> 42

<211> 43

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-43

<400> 42

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro

35 40

<210> 43

<211> 42

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-42

<400> 43

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala

35 40

<210> 44

<211> 41

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH-41

<400> 44

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu

35 40

<210> 45

<211> 40

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-40

<400> 45

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro

35 40

<210> 46

<211> 39

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-39

<400> 46

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala

35

<210> 47

<211> 38

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-38

<400> 47

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly

35

<210> 48

<211> 37

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-37

<400> 48

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu

35

<210> 49

<211> 36

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-36

<400> 49

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala

35

<210> 50

<211> 35

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-35

<400> 50

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val

35

<210> 51

<211> 34

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-34

<400> 51

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe

<210> 52

<211> 33

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-33

<400> 52

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn

<210> 53

<211> 32

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-32

<400> 53

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

<210> 54

<211> 31

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-31

<400> 54

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val

20 25 30

<210> 55

<211> 30

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-30

<400> 55

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp

20 25 30

<210> 56

<211> 29

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-29

<400> 56

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln

20 25

<210> 57

<211> 28

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-28

<400> 57

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu

20 25

<210> 58

<211> 27

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-27

<400> 58

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys

20 25

<210> 59

<211> 26

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-26

<400> 59

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys

20 25

<210> 60

<211> 25

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> человеческий PTH 1-25

<400> 60

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg

20 25

<210> 61

<211> 84

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-84

<220>

<221> MOD_RES

<222> (84)..(84)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 61

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys Ser Gln

<210> 62

<211> 83

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-83

<220>

<221> MOD_RES

<222> (83)..(83)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 62

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys Ser

<210> 63

<211> 82

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-82

<220>

<221> MOD_RES

<222> (82)..(82)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 63

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala Lys

<210> 64

<211> 81

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-81

<220>

<221> MOD_RES

<222> (81)..(81)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 64

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

Ala

<210> 65

<211> 80

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-80

<220>

<221> MOD_RES

<222> (80)..(80)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 65

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr Lys

65 70 75 80

<210> 66

<211> 79

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-79

<220>

<221> MOD_RES

<222> (79)..(79)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 66

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu Thr

65 70 75

<210> 67

<211> 78

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-78

<220>

<221> MOD_RES

<222> (78)..(78)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 67

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val Leu

65 70 75

<210> 68

<211> 77

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-77

<220>

<221> MOD_RES

<222> (77)..(77)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 68

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn Val

65 70 75

<210> 69

<211> 76

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-76

<220>

<221> MOD_RES

<222> (76)..(76)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 69

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val Asn

65 70 75

<210> 70

<211> 75

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-75

<220>

<221> MOD_RES

<222> (75)..(75)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 70

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp Val

65 70 75

<210> 71

<211> 74

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-74

<220>

<221> MOD_RES

<222> (74)..(74)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 71

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala Asp

65 70

<210> 72

<211> 73

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-73

<220>

<221> MOD_RES

<222> (73)..(73)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 72

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys Ala

65 70

<210> 73

<211> 72

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-72

<220>

<221> MOD_RES

<222> (72)..(72)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 73

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp Lys

65 70

<210> 74

<211> 71

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-71

<220>

<221> MOD_RES

<222> (71)..(71)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 74

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala Asp

65 70

<210> 75

<211> 70

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-70

<220>

<221> MOD_RES

<222> (70)..(70)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 75

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu Ala

65 70

<210> 76

<211> 69

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-69

<220>

<221> MOD_RES

<222> (69)..(69)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 76

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly Glu

65

<210> 77

<211> 68

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-68

<220>

<221> MOD_RES

<222> (68)..(68)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 77

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu Gly

65

<210> 78

<211> 67

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-67

<220>

<221> MOD_RES

<222> (67)..(67)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 78

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser Leu

65

<210> 79

<211> 66

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-66

<220>

<221> MOD_RES

<222> (66)..(66)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 79

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys Ser

65

<210> 80

<211> 65

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-65

<220>

<221> MOD_RES

<222> (65)..(65)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 80

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

Lys

65

<210> 81

<211> 64

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-64

<220>

<221> MOD_RES

<222> (64)..(64)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 81

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His Glu

50 55 60

<210> 82

<211> 63

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-63

<220>

<221> MOD_RES

<222> (63)..(63)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 82

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser His

50 55 60

<210> 83

<211> 62

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-62

<220>

<221> MOD_RES

<222> (62)..(62)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 83

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu Ser

50 55 60

<210> 84

<211> 61

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-61

<220>

<221> MOD_RES

<222> (61)..(61)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 84

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val Glu

50 55 60

<210> 85

<211> 60

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-60

<220>

<221> MOD_RES

<222> (60)..(60)

<223> ACETYLATION

<400> 85

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu Val

50 55 60

<210> 86

<211> 59

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-59

<220>

<221> MOD_RES

<222> (59)..(59)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 86

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val Leu

50 55

<210> 87

<211> 58

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-58

<220>

<221> MOD_RES

<222> (58)..(58)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 87

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn Val

50 55

<210> 88

<211> 57

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-57

<220>

<221> MOD_RES

<222> (57)..(57)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 88

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp Asn

50 55

<210> 89

<211> 56

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-56

<220>

<221> MOD_RES

<222> (56)..(56)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 89

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu Asp

50 55

<210> 90

<211> 55

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-55

<220>

<221> MOD_RES

<222> (55)..(55)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 90

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys Glu

50 55

<210> 91

<211> 54

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-54

<220>

<221> MOD_RES

<222> (54)..(54)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 91

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys Lys

50

<210> 92

<211> 53

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-53

<220>

<221> MOD_RES

<222> (53)..(53)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 92

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg Lys

50

<210> 93

<211> 52

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-52

<220>

<221> MOD_RES

<222> (52)..(52)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 93

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro Arg

50

<210> 94

<211> 51

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-51

<220>

<221> MOD_RES

<222> (51)..(51)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 94

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg Pro

50

<210> 95

<211> 50

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-50

<220>

<221> MOD_RES

<222> (50)..(50)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 95

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln Arg

50

<210> 96

<211> 49

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-49

<220>

<221> MOD_RES

<222> (49)..(49)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 96

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

Gln

<210> 97

<211> 48

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-48

<220>

<221> MOD_RES

<222> (48)..(48)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 97

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly Ser

35 40 45

<210> 98

<211> 47

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-47

<220>

<221> MOD_RES

<222> (47)..(47)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 98

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala Gly

35 40 45

<210> 99

<211> 46

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-46

<220>

<221> MOD_RES

<222> (46)..(46)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 99

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp Ala

35 40 45

<210> 100

<211> 45

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-45

<220>

<221> MOD_RES

<222> (45)..(45)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 100

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg Asp

35 40 45

<210> 101

<211> 44

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-44

<220>

<221> MOD_RES

<222> (44)..(44)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 101

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro Arg

35 40

<210> 102

<211> 43

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-43

<220>

<221> MOD_RES

<222> (43)..(43)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 102

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala Pro

35 40

<210> 103

<211> 42

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-42

<220>

<221> MOD_RES

<222> (42)..(42)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 103

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu Ala

35 40

<210> 104

<211> 41

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-41

<220>

<221> MOD_RES

<222> (41)..(41)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 104

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro Leu

35 40

<210> 105

<211> 40

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-40

<220>

<221> MOD_RES

<222> (40)..(40)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 105

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala Pro

35 40

<210> 106

<211> 39

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-39

<220>

<221> MOD_RES

<222> (39)..(39)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 106

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly Ala

35

<210> 107

<211> 38

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-38

<220>

<221> MOD_RES

<222> (38)..(38)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 107

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu Gly

35

<210> 108

<211> 37

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-37

<220>

<221> MOD_RES

<222> (37)..(37)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 108

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala Leu

35

<210> 109

<211> 36

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-36

<220>

<221> MOD_RES

<222> (36)..(36)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 109

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val Ala

35

<210> 110

<211> 35

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-35

<220>

<221> MOD_RES

<222> (35)..(35)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 110

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe Val

35

<210> 111

<211> 34

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-34

<220>

<221> MOD_RES

<222> (34)..(34)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 111

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn Phe

<210> 112

<211> 33

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-33

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 112

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

Asn

<210> 113

<211> 32

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-32

<220>

<221> MOD_RES

<222> (32)..(32)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 113

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His

20 25 30

<210> 114

<211> 31

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-31

<220>

<221> MOD_RES

<222> (31)..(31)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 114

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val

20 25 30

<210> 115

<211> 30

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-30

<220>

<221> MOD_RES

<222> (30)..(30)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 115

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp

20 25 30

<210> 116

<211> 29

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-29

<220>

<221> MOD_RES

<222> (29)..(29)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 116

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln

20 25

<210> 117

<211> 28

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-28

<220>

<221> MOD_RES

<222> (28)..(28)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 117

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu

20 25

<210> 118

<211> 27

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-27

<220>

<221> MOD_RES

<222> (27)..(27)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 118

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys

20 25

<210> 119

<211> 26

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-26

<220>

<221> MOD_RES

<222> (26)..(26)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 119

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys

20 25

<210> 120

<211> 25

<212> PRT

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> амидированный человеческий PTH 1-25

<220>

<221> MOD_RES

<222> (25)..(25)

<223> АМИДИРОВАНИЕ

<400> 120

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn

1 5 10 15

Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg

20 25

<210> 121

<211> 141

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 121

Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln

1 5 10 15

Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His

20 25 30

Thr Ala Glu Ile Arg Ala Thr Ser Glu Val Ser Pro Asn Ser Lys Pro

35 40 45

Ser Pro Asn Thr Lys Asn His Pro Val Arg Phe Gly Ser Asp Asp Glu

50 55 60

Gly Arg Tyr Leu Thr Gln Glu Thr Asn Lys Val Glu Thr Tyr Lys Glu

65 70 75 80

Gln Pro Leu Lys Thr Pro Gly Lys Lys Lys Lys Gly Lys Pro Gly Lys

85 90 95

Arg Lys Glu Gln Glu Lys Lys Lys Arg Arg Thr Arg Ser Ala Trp Leu

100 105 110

Asp Ser Gly Val Thr Gly Ser Gly Leu Glu Gly Asp His Leu Ser Asp

115 120 125

Thr Ser Thr Thr Ser Leu Glu Leu Asp Ser Arg Arg His

130 135 140

<---

Изобретение относится к лечению гипопаратиреоидизма. Раскрыто применение соединения PTH для лечения гипопаратиреоидизма, лечение включает однократные ежедневные введения пациенту-человеку соединения и исключение применения стандартной терапии в течение четырех недель с момента введения первой дозы соединения, соединение PTH представляет собой соединение формулы (IIf-i):

где неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к N-концевой аминной функциональной группе фрагмента PTH, имеющего последовательность SEQ ID NO:51; пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к фрагменту

где m и p независимо представляют собой целое число 400 – 500, где однократная суточная доза выбрана из 15 мкг/день, 18 мкг/день, 21 мкг/день, суточная доза соединения может быть скорректирована в зависимости от уровня кальция в сыворотке. Изобретение обеспечивает лечение гипопаратиреоидизма с уменьшенными побочными эффектами. 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

1. Применение соединения PTH для лечения гипопаратиреоидизма, где лечение включает однократные ежедневные введения пациенту-человеку соединения PTH и исключение применения пациентом стандартной терапии в течение четырех недель с момента введения первой дозы соединения PTH, причем соединение PTH представляет собой соединение формулы (IIf-i):

где

неотмеченная пунктирная линия показывает присоединение к N-концевой аминной функциональной группе фрагмента PTH, имеющего последовательность SEQ ID NO:51; и

пунктирная линия, отмеченная звездочкой, показывает присоединение к фрагменту

где

m и p независимо представляют собой целое число в интервале и включая 400 – 500,

где однократная суточная доза соединения PTH выбрана из 15 мкг/день, 18 мкг/день и 21 мкг/день, и где суточная доза вводимого соединения PTH может быть скорректирована в зависимости от уровня кальция в сыворотке.

2. Применение по п. 1, где исключение применения пациентом стандартной терапии происходит в течение трех недель с момента введения первой дозы соединения PTH.

3. Применение по п. 1, где исключение применения пациентом стандартной терапии происходит в течение двух недель с момента введения первой дозы соединения PTH.

4. Применение по п. 1, где введение представляет собой подкожную инъекцию.

5. Применение по п. 1, где введение проводят с помощью шприц-ручки.

6. Применение по п. 1, где исключение применения пациентами стандартной терапии включает ступенчатое снижение с последующим полным отказом от перорально вводимого активного витамина D.

7. Применение по п. 6, где за отказом от перорально вводимого активного витамина D следует поэтапное снижение, а затем полный отказ от перорального приема кальция, за исключением дополнительного кальция с пищей в количестве ≤750 мг кальция в день, необходимого в связи с недостаточным поглощением кальция с пищей.

8. Применение по п. 1, где исключение применения пациентом стандартной терапии проводят по следующей схеме исключения:

(i) Визит 1: уменьшение дозы активного витамина D на 33-50%,

(ii) День 3-4: прекращения приема активного витамина D,

(iii) День 6-7: уменьшение приема добавки кальция на 50%,

(iv) День 9-10: если суточное потребление кальция с пищей превышает 750 мг/день, необходимо прекратить прием добавок кальция, если суточное потребление кальция с пищей составляет <750 мг/день, прием добавки кальция для достижения рекомендуемой суточной нормы может быть сохранен по усмотрению врача.

9. Применение по одному из пп. 1 - 8, где исключение применения пациентом стандартной терапии проводят по следующей схеме исключения:

(i) Визит 1: уменьшение дозы активного витамина D на 33-50%,

(ii) День 3-4: прекращения приема активного витамина D,

(iii) День 6-7: при приеме кальция ≤2000 мг/день, уменьшение кальция на ≥50% (≥400 мг/день), если кальций >2000 мг/день, уменьшение кальция на ≥800 мг/день,

(iv) День 9-10: если кальций составляет ≤2000 мг/день необходимо отменить, если кальций с пищей составляет <750 мг/день, необходимо поддерживать кальций на уровне 400 или 500 мг/день или уменьшить кальций до 500 мг/день, если кальций составляет >2000 мг/день, необходимо уменьшить кальций на ≥800 мг/день.