ПОЛУЧЕНИЕ ЗАЩИЩЕННОГО DO3A Российский патент 2024 года по МПК C07D257/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к органической химии, в частности к получению защищенного соединения DO3A. В частности, данное изобретение относится к способу одностадийного получения и выделения защищенного DO3A, такого как DO3A-три-трет-бутиловый сложный эфир (три-трет-бутиловый сложный эфир 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты) в виде соли.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Магнитно-резонансная визуализация (МРВ) представляет собой известный метод диагностической визуализации, который все чаще используется в клинической диагностике для растущего числа показаний.

Значительное расширение медицинской МРВ еще больше выиграло от разработки класса соединений - контрастных агентов для МРВ, которые действуют, вызывая резкое изменение скоростей релаксации протонов близлежащей воды в тканях/органах/жидкостях, в которых они распределяются, тем самым добавляя соответствующую физиологическую информацию к впечатляющему анатомическому разрешению, обычно получаемому на МРВ-изображениях без контрастирования.

Примеры коммерчески доступных контрастных агентов для МРВ включают комплексные соединения иона Gd³⁺ с линейными хелатирующими агентами, такие как лиганд DTPA, поставляемый на рынок как MAGNEVIST^®; Gd³⁺ комплекс лиганда DTPA-BMA, поставляемый на рынок как OMNISCAN^®; Gd³⁺ комплекс BOPTA, известный как гадобенат димеглюмина и поставляемый на рынок как MultiHance^™; и комплексные соединения Gd³⁺ с циклическими хелатирующими агентами, такие как лиганд DOTA, поставляемый на рынок как DOTAREM^®; Gd³⁺ комплекс гидроксилированного тетраазамакроциклического лиганда, известный как HPDO3A, долгое время поставляемый на рынок под названием ProHance^®, и комплекс соответствующего производного бутилтриола, известный как гадобутрол и поставляемый на рынок под названием Gadavist^®.

Ключевыми промежуточными соединениями при получении многих из этих макроциклических хелатирующих лигандов являются DO3A (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусная кислота) и ее защищенные производные, такие как три-трет-бутиловый сложный эфир формулы

Получение DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира обычно осуществляют, следуя двум основным методам синтеза, ведущим к выделению продукта в виде свободного основания или, в качестве альтернативы, в виде соли с анионом алкилирующего агента.

Выделение продукта в виде гидробромида оказывается предпочтительным при получениях в больших масштабах, поскольку оно позволяет собирать продукт в стабильной форме, которую можно удобно хранить даже в течение длительных периодов времени без ухудшения качества. При необходимости гидробромидная соль может быть далее превращена в соответствующее свободное основание перед ее использованием в последующих реакциях.

Соответственно, в течение длительного периода времени было предпринято много усилий для оптимизации синтеза и выделения DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира в виде гидробромидной соли.

В WO 93/02045 описана процедура трис-алкилирования циклена трет-бутилбромацетатом в диметилацетамиде в присутствии NaOAc, требующая 19 суток времени реакции для получения требуемого гидробромида с общим выходом 56%.

Процедура, позволяющая сократить время реакции до 60 ч, раскрывается Moore в Org. Synth. 2008, 85, 10-14, она включает реакцию 1,4,7,10-тетраазациклододекана и NaOAc с трет-бутилбромацетатом в DMAC и осаждение гидробромидной соли три-трет-бутилового сложного эфира путем разбавления сырьевой реакционной смеси простым диэтиловым эфиром и охлаждения. Затем требуется сложная и трудоемкая процедура обработки, включающая множество стадий растворения, промывки и повторного осаждения, приводящих к получению конечного продукта с выходом 65-80%.

Jagadish et al. (Tetrahedron Lett., 2011, 52(17), 2058-2061) раскрывает процедуру, которая включает трис-алкилирование 1,4,7,10-тетраазациклододекана трет-бутилбромацетатом в DMAC (диметилацетамид) и в присутствии NaOAc в течение 24 ч при комнатной температуре, выливание реакционной смеси в воду с получением прозрачного раствора и осаждение гидробромидной соли добавлением KHCO₃. Полученное твердое вещество затем собирают, растворяют в CHCl₃, промывают водой, концентрируют и перекристаллизовывают добавлением простого эфира, с получением целевого продукта с выходом примерно 80%.

В US 8138332 описан способ получения, который включает реакцию 1,4,7,10-тетраазациклододекана с трет-бутилбромацетатом в DMAC (диметилацетамид) и в присутствии NaOAc при комнатной температуре в течение 5 дней, выливание реакционной суспензии в большой избыток воды (3,9:1 (масс./масс.) относительно DMAC) для получения прозрачного водного раствора, корректировку рН раствора до 9 с помощью твердого NaHCO₃, и осаждение гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира добавлением соли, такой как KBr, в раствор. Гидробромидную соль собирают фильтрованием с выходом около 73%.

Вышеуказанные процедуры обычно требуют времени реакции в течение нескольких дней, после чего следует дорогостоящая и трудоемкая очистка сырьевых продуктов, и поэтому они непригодны для производства в крупных масштабах.

Растущий интерес к макроциклическим контрастным агентам на основе Gd, таким как ProHance и гадобутрол, и, в целом, к производным DO3A, делает крайне желательным наличие оптимизированных процедур получения, которые позволяют преодолеть вышеупомянутые недостатки и обеспечивают удобное получение данного важного исходного материала в более крупных, например, промышленных масштабах.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявитель неожиданно обнаружил, что разбавление водой сырьевого материала, полученного реакцией 1,4,7,10-тетраазациклододекана (или циклена, как взаимозаменяемо используется в данном описании) с активированным уксуснокислым сложным эфиром, таким как трет-бутилбромацетат, в органическом растворителе и в присутствии основания, позволяет выделить соответствующий сложный триэфир DO3A в виде твердой соли непосредственно из сырьевой реакционной смеси.

Настоящее изобретение в целом относится к улучшенному способу получения защищенного DO3A, такого как DO3A-три-трет-бутиловый сложный эфир, где соединение собирают в виде твердой соли непосредственно из органической сырьевой реакционной смеси, разбавленной водой.

Более конкретно, данное изобретение относится к оптимизированному способу получения DO3A с защищенными сложным эфиром карбоксильными группами, который, по существу, включает разбавление водой сырьевой смеси, полученной с помощью реакции 1,4,7,10-тетраазациклододекана с активированным уксуснокислым сложным эфиром, таким как трет-бутиловый сложный эфир, в органическом растворителе и в присутствии вспомогательного основания, и затем сбор сложного триэфирного продукта в виде твердой соли непосредственно из разбавленной смеси.

Необязательно, способ может включать добавление дополнительной воды к органическому растворителю, в котором смешаны реагенты.

Один из аспектов изобретения относится к одностадийному способу получения соли защищенного DO3A формулы (I)

,

где X представляет собой анион хлора, йода или, предпочтительно, брома; y представляет собой целое число от 1 до 3, например 1, 2 или 3, и R представляет собой C₁-C₆ алкильную или арильную группу;

причем способ, по существу, включает в себя:

1) реакцию циклена с активированным уксуснокислым сложным эфиром формулы XCH₂OOR в органическом растворителе и в присутствии вспомогательного основания, с получением сырьевой реакционной смеси;

2) добавление воды к сырьевой смеси на стадии 1) с получением суспензии, содержащей защищенный DO3A в виде твердой соли формулы (I); и

3) сбор и промывку соли защищенного DO3A.

Органические растворители для использования в реакции на стадии 1) предпочтительно включают диполярные апротонные растворители, такие как DMF, DMSO, MeCN и DMAC. Более предпочтительно органическим растворителем является DMAC. Вспомогательное основание предпочтительно выбирают из слабых оснований, таких как NaOAc, NaHCO_3, Na₂CO₃, KHCO₃, K₂CO₃, DIPEA, триэтиламин; более предпочтительно это NaOAc.

Предпочтительно, в приведенной выше формуле (I) X представляет собой бром, и y равен 1 или 2; более предпочтительно y равен 1. В одном варианте осуществления в приведенной выше формуле (I) R представляет собой бензил, более предпочтительно R представляет собой C₁-C₆ алкил.

C₁-C₆ алкилы согласно изобретению включают линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное. Наиболее предпочтительно в формуле (I) R представляет собой трет-бутил.

В варианте осуществления реакционная смесь стадии 1 дополнительно содержит воду.

В предпочтительном варианте осуществления стадия 1) способа включает реакцию 1,4,7,10-тетраазациклододекана с трет-бутилбромацетатом для получения защищенного DO3A в виде три-трет-бутилового сложного эфира, такого как моногидробромидная соль DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира.

Предпочтительно, способ изобретения позволяет собирать DO3A-три-трет-бутиловый сложный эфир в виде гидробромидной соли непосредственно из сырьевой реакционной смеси с хорошим выходом и оптимальной чистотой, которая, соответственно, может использоваться как таковая (или удобно храниться), без необходимости дополнительных сложных и трудоемких очисток или перекристаллизаций.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к одностадийному способу получения соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира формулы (IА)

,

где y является целым числом от 1 до 3, предпочтительно от 1 до 2 и, более предпочтительно, равно 1, который включает в себя:

1) реакцию циклена с трет-бутилбромацетатом в органическом растворителе и в присутствии вспомогательного основания, с получением смеси;

2) добавление воды к смеси на стадии 1) с получением суспензии, содержащей DO3A-три-трет-бутиловый сложный эфир в виде твердой соли формулы (IА); и

3) сбор и промывку соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира.

Стадия 1

Стадия 1) способа включает реакцию циклена с трет-бутилбромацетатом, по существу, как схематично представлено на следующей схеме 1 синтеза

Схема 1

Данная стадия, как правило, включает добавление трет-бутилбромацетата к циклену в органическом растворителе и в присутствии вспомогательного основания, с получением смеси, содержащей твердую соль DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира.

Например, циклен и вспомогательное основание сначала смешивают в органическом растворителе с получением смеси, в которую затем добавляют трет-бутилбромацетат.

В одном варианте осуществления трет-бутилбромацетат добавляют в смесь как таковую, без какого-либо ее предварительного разбавления.

В предпочтительном варианте осуществления стадия 1) способа изобретения включает в себя i) получение раствора трет-бутилбромацетата в органическом растворителе, и ii) добавление полученного раствора к смеси циклена и вспомогательного основания в том же органическом растворителе. Подходящие органические растворители включают диполярные апротонные растворители, как указано выше; в предпочтительном варианте осуществления органический растворитель для использования в способе изобретения представляет собой DMAC.

Например, трет-бутилбромацетат сначала разбавляют DMAC, например, при комнатной температуре, с получением трет-бутилбромацетатного раствора с концентрацией предпочтительно 3-7 моль/л (где л относится к DMAC), более предпочтительно 3-5 моль/л и, наиболее предпочтительно, примерно 4-5 моль/л.

Полученный раствор затем добавляют к смеси циклена и вспомогательного основания в DMAC. Предпочтительно вспомогательным основанием в смеси является слабое основание; в предпочтительном варианте осуществления это NaOAc. Чаще всего смесь представляет собой суспензию.

В некоторых вариантах осуществления смесь циклена и вспомогательного основания в DMAC стадии 1) может дополнительно содержать некоторое количество воды (или разбавляющей воды).

Если присутствует, количество разбавляющей воды составляет (по массе) 0,1-2, более предпочтительно 0,5-1,5 от количества циклена в смеси. Более предпочтительно, оно по существу равно массовому количеству циклена.

Способ предпочтительно включает в себя приготовление суспензии циклена и NaOAc в DMAC (и необязательно воде), в которой конечная концентрация циклена составляет 0,5-1,0, предпочтительно 0,6-1,0 и, наиболее предпочтительно, 0,6-0,85 моль/л. Затем в суспензию загружают некоторое количество трет-бутилбромацетата, достаточное для обеспечения желаемого триалкилирования циклена и предотвращения нежелательного дальнейшего алкилирования.

В одном варианте осуществления реакцию алкилирования стадии 1) проводят с использованием по существу стехиометрического соотношения циклен:трет-бутилбромацетат, равного 1:3 (моль/моль). В альтернативном варианте осуществления может быть использован избыток трет-бутилбромацетата, например, примерно 1-30%, предпочтительно 1-10%, что соответствует соотношению циклен:трет-бутилбромацетат от 1:3 до 1:4 (моль/моль). Аналогичным образом, в одном варианте осуществления используется по существу стехиометрическое соотношение между цикленом и слабым основанием NaOAc, равное 1:3, в то время как в альтернативных вариантах осуществления может использоваться избыток основания, составляющий 1-30% и предпочтительно 1-10% относительно стехиометрического количества.

Подходящее количество трет-бутилбромацетатного раствора предпочтительно загружают в полученную суспензию циклена и NaOAc, поддерживаемую при перемешивании и при температуре 0-25°C.

Добавление удобно осуществлять за 1-4 ч, предпочтительно за 2-3 ч.

После добавления реакционную смесь выдерживают при перемешивании до завершения реакции алкилирования, например, в течение примерно 16-48 ч.

В одном варианте осуществления добавление трет-бутилбромацетата и завершение реакции проводят при одной и той же температуре, например, в диапазоне 0-25°C, предпочтительно 5-15°C, более предпочтительно 10-15°C, например, примерно 12°C; затем полученную реакционную смесь нагревают до температуры (или поддерживают при) 25°С и перемешивают при этой температуре в течение примерно 2-4 ч.

В альтернативном варианте осуществления добавление трет-бутилбромацетата осуществляют при более низкой температуре, предпочтительно 0-15°C, в то время как завершение реакции алкилирования проводят при более высокой температуре, предпочтительно 20-35°C.

Например, в одном варианте осуществления стадия 1) способа включает добавление раствора трет-бутилбромацетата в DMAC к суспензии циклена и NaOAc в том же растворителе (и необязательно воде) при температуре примерно 10°C, которое осуществляется за время примерно 2,5 ч, в течение которого температура реакционной смеси поддерживается на уровне 10-15°C. Затем полученную реакционную смесь выдерживают при перемешивании при данной температуре до завершения алкилирования, например, в течение 20-48 ч, предпочтительно 20-30 ч, более предпочтительно 20-25 ч. После завершения температуру реакционной смеси предпочтительно повышают до комнатной температуры (например, примерно 25°C), и смесь поддерживают при перемешивании при этой температуре в течение дополнительных 2-4 ч.

В альтернативном варианте осуществления, после добавления раствора трет-бутилбромацетата температуру полученной реакционной смеси повышают, например, до 23-35°C и смесь поддерживают при перемешивании при этой температуре до завершения алкилирования. Предпочтительно реакционную смесь оставляют при перемешивании при температуре 25-30°C на 20-30 ч, предпочтительно на 20-25 ч.

В вышеуказанных условиях осуществляют селективное триалкилирование циклена с образованием DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира, который остается в суспензии в виде твердой соли, например, в виде смеси гидробромидов, более типично в виде моногидробромида.

Таким образом получают сырьевую смесь, обычно суспензию или взвесь, содержащую соли DO3A-три-трет-бутила (например, в виде гидробромида), соли побочных продуктов (например, NaBr) и необязательные незначительные количества непрореагировавшего основания и/или органических примесей в твердой взвешенной фазе.

Стадия 2

Стадию 2) удобно осуществлять путем добавления воды (также обозначаемой здесь как «вода обработки») к сырьевой суспензии, полученной на стадии 1).

Заявитель неожиданно обнаружил, что подходящее добавление воды к суспензии, собранной на стадии 1) способа, позволяет солюбилизировать побочные продукты и непрореагировавшие компоненты, при этом соль (гидробромид) DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира остается, по существу, единственным оставшимся твердым веществом в полученной сырьевой суспензии, которое затем может быть собрано.

Количество воды (по массе), которое должно быть добавлено к сырьевой смеси, собранной на стадии 1), может быть соответствующим образом определено, например, относительно количества циклена (по массе), подвергаемого реакции алкилирования.

Подходящее количество воды обработки (по массе) может, например, быть в десять раз или меньше по отношению к количеству исходного циклена, подвергаемого реакции алкилирования. Такое количество воды обработки обычно не зависит от присутствия необязательных количеств воды в исходной реакционной смеси, содержащей циклен и вспомогательное основание в DMAC (эти необязательные количества, тем не менее, не более чем в 2 раза превышают количество циклена).

В предпочтительном варианте осуществления стадию 2) способа осуществляют путем разбавления сырьевой суспензии, полученной на стадии 1), количеством воды обработки, которое предпочтительно более чем в два раза (например, примерно в 2,5 раза) превышает количество циклена (мас./мас.), подвергающегося реакции алкилирования. Предпочтительно количество воды по массе в 3-10 раз, более предпочтительно 3-8 раз, наиболее предпочтительно 3-6 раз, особенно предпочтительно 4-6 раз, например, примерно в 4, 5 или 6 раз больше количества циклена (мас./мас.) в условиях реакции.

В самом деле, как подтверждено экспериментальными результатами, разбавление сырьевой суспензии, полученной на стадии 1), количеством воды более чем в 2 раза, например, в 2,5-8 раз, предпочтительно в 3-8 раз большим количества (по массе) соответствующего исходного циклена (подвергаемого триалкилированию) позволяет солюбилизировать большинство нежелательных солей/примесей в суспензии, исключая при этом потери целевого продукта, что приводит к получению целевого продукта с хорошим выходом и чистотой.

Разбавление обычно проводят очищенной водой, такой как Milli-Q, или водой, очищенной, например, обратным осмосом, имеющей температуру 15-20°C.

Предпочтительно разбавление проводят при температуре 20-25°C, более предпочтительно примерно 20°C, и за время примерно 0,5-1 ч, более предпочтительно за примерно 0,5 ч.

В особенно предпочтительном варианте осуществления стадия 2) способа включает разбавление суспензии, собранной на стадии 1), количеством очищенной воды, как указано выше, предпочтительно в 3-8 раз, более предпочтительно в 3-6 раз и наиболее предпочтительно в 4-6 раз большим количества (по массе) исходного циклена, в течение примерно 0,5 ч и при температуре 20-25°С, и затем выдерживание сырьевой смеси при перемешивании при температуре примерно 20°С в течение 0,5-3 ч, предпочтительно примерно 2 ч.

Таким образом получают суспензию, в которой твердая фаза по существу состоит из гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира и, необязательно, незначительных остаточных количеств нежелательных солей реакции. Общее количество воды в суспензии (т.е. включая воду, добавленную на стадии 2) и необязательную воду со стадии 1)) по меньшей мере в 2,5 раза, более предпочтительно по меньшей мере в 3 раза и еще более предпочтительно по меньшей мере в 4 раза больше количества циклена, добавленного на стадии 1) (масс./масс.), до 10 раз, предпочтительно до 8 раз больше количества циклена.

Стадия 3

Стадия 3) способа включает сбор и последующую промывку твердого продукта, присутствующего в суспензии, полученной в результате стадии 2). Твердое вещество может быть удобно собрано с использованием процедур, известных специалисту в данной области.

В одном варианте осуществления твердое вещество собирают фильтрованием сырьевой суспензии.

В альтернативном варианте осуществления, который особенно предпочтителен при работе в промышленном масштабе, суспензию, полученную на стадии 2) процесса, подвергают центрифугированию, позволяющему удалить в жидкой фазе остаточные количества DMAC, воды, солюбилизированных солей реакции и необязательных жидких примесей, для получения влажного твердого вещества, содержащего сырьевой продукт в виде твердой соли, которую затем собирают.

Центрифугирование обычно проводят на высокой скорости (например, 1800-2500 об/мин).

Собранный осадок, содержащий сырьевой продукт, затем промывают.

Предпочтительно собранный сырьевой продукт промывают водой (или «промывочной водой»).

В одном предпочтительном варианте осуществления собранное влажное твердое вещество, содержащее сырьевой продукт, промывают количеством воды, которое по массе в 4-20 раз превышает массу циклена, подвергаемого реакции.

В этом отношении соответствующее количество воды, позволяющее осуществлять растворение и, соответственно, удаление необязательных остаточных солей/примесей, предпочтительно определяется со ссылкой на количество воды, добавленной к сырьевой суспензии на стадии 2) способа.

Действительно, специалисту в данной области ясно, что меньшие разбавления сырьевой смеси на стадии 2) предпочтительно связаны с промывкой сырьевого продукта со стадии 3) более высокими количествами воды. И наоборот, разбавления сырьевой смеси с использованием большего количества воды позволяют использовать меньшее количество промывочной воды.

Например, как подтверждается результатами экспериментов, когда сырьевую суспензию, полученную на стадии 1) способа, разбавляют количеством воды обработки, примерно в 8 раз (масс./масс.) превышающим количество (по массе) исходного циклена, сырьевой продукт, собранный на стадии 3), может быть надлежащим образом дважды промыт количеством промывочной воды, которое в каждом случае по массе в 2-8 раз или, более предпочтительно, в 2-4 раз больше количества по массе циклена, с получением при этом продукта с оптимальной чистотой.

Когда, вместо этого, сырьевую суспензию разбавляют меньшими количествами воды обработки, например, примерно в 3-4 раза превышающими количество циклена по массе, собранный сырьевой продукт предпочтительно дважды промывают более высоким количеством воды, каждое из которых, например, в 4-10 раз или, что более предпочтительно, 4-8 раз больше массы исходного циклена.

В предпочтительном варианте осуществления сырьевую суспензию, полученную на стадии 1) способа, разбавляют количеством воды, которое примерно в 4 раза превышает количество (по массе) циклена, с получением неочищенного продукта, который затем дважды промывают, каждый раз количеством воды, примерно в 4 раза превышающим количество (по массе) циклена, что соответствует, в данном случае, соотношению органический растворитель:общее количество воды примерно 1:1-1:1,1 (масс./масс.).

После промывки продукт собирают, например, путем фильтрования или центрифугирования твердого вещества, и затем влажный продукт сушат, например, при температуре выше комнатной температуры (КТ) и/или при пониженном давлении.

В одном предпочтительном варианте осуществления продукт сушат при температуре 35-40°C и пониженном давлении (например, 5-25 мбар (0,5-2,5 кПа) в течение 20-25 ч, с получением DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира в виде моногидробромидной соли с выходом 73-83%.

В то время как вышеприведенное описание относится, в частности, к получению гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира, т.е. соединения формулы (I), где X представляет собой анион брома, и R является трет-бутилом, специалисту, однако, известно, что раскрытый способ может быть аналогичным образом реализован для получения соединений формулы (I)

,

где X представляет собой анион хлора, фтора или йода; y равно 2 или 3, и R представляет собой бензил или, предпочтительно, C₁-C₆ алкил, отличный от трет-бутила.

Применение способа изобретения эффективно позволяет значительно сократить как время реакции, так и время обработки.

Например, способ изобретения позволяет получать целевой продукт с выходом примерно 83% или даже выше при работе в промышленных масштабах, при времени реакции примерно 24 ч, что значительно ниже времени реакции, требуемого в известных процедурах.

Более конкретно, предлагаемый способ позволяет получить DO3A-три-трет-бутиловый сложный эфир в виде гидробромидной соли с указанным выше выходом и чистотой по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 97%, более предпочтительно по меньшей мере 98%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%, например, до 99,5% непосредственно из сырьевой реакционной смеси (с помощью реакции 1,4,7,10-тетраазациклододекана с трет-бутилбромацетатом в органическом растворителе, таком как DMAC, и в присутствии слабого основания, такого как NaOAc), путем простого разбавления сырьевой смеси водой, сбора и промывки водой твердой гидробромидной соли. Соответственно, собранный продукт может быть эффективно использован как есть, не требуя какой-либо дополнительной дорогостоящей и/или занимающей много времени дополнительной стадии очистки или повторного осаждения или перекристаллизации, что делает способ особенно выгодным для производства в больших масштабах, например, в промышленном производстве.

Чистота собранного гидробромида может быть определена различными аналитическими способами, например, включая ЯМР в сравнении со стандартом, подтверждающего структуру и анализ собранного соединения, ВЭЖХ для определения чистоты, и путем титрования для определения необязательного присутствия остаточного NaBr.

В другом аспекте, изобретение относится к новому способу получения макроциклического хелатирующего лиганда формулы (II)

,

в которой R₁ и R₂ оба представляют собой -СН₂ОН, или R₁ представляет собой Н, и R₂ представляет собой -СН₃, или его хелатного комплекса с ионом парамагнитного металла, выбранным из группы, состоящей из Fe²⁺, Fe³⁺, Cu²⁺, Cr³⁺, Gd³⁺, Eu³⁺, Dy³⁺, La³⁺, Yb³⁺ или Mn²⁺, или ионом щелочноземельного металла, или его соли, при этом указанный способ включает в себя:

а) получение гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира в соответствии со способом синтеза, описанным выше;

b) превращение полученной гидробромидной соли в желаемый лиганд формулы (II); и,

с) если применимо, комплексообразование полученного лиганда с ионом металла и выделение комплексного соединения.

Предпочтительно ион парамагнитного металла представляет собой Gd³⁺, и ион щелочноземельного металла представляет собой Ca²⁺, и полученный хелатный комплекс представляет собой гадобутрол, гадотеридол или кальтеридол.

Более предпочтительно ион металла представляет собой Gd³⁺, и полученный хелатный комплекс представляет собой гадотеридол или гадобутрол формулы

, .

Более конкретно, в дополнительном аспекте изобретение относится к новому способу синтетического получения гадотеридола или гадобутрола, который включает:

a) получение DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира в виде гидробромидной соли согласно способу настоящего изобретения;

b) превращение полученной гидробромидной соли в желаемый лиганд формулы (II); и

c) комплексообразование полученного лиганда с ионом металла Gd³⁺ и выделение соответствующего комплекса гадотеридола или гадобутрола.

В указанном выше способе стадия а), включающая получение DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира в виде гидробромидной соли, осуществляется с помощью способа получения настоящего изобретения, как подробно описано выше, в то время как стадии b) и c), включающие в себя условия эксперимента и их дополнительные варианты, выполняются в соответствии с процедурой, известной в данной области.

Например, стадия b) может включать i) нейтрализацию собранной гидробромидной соли и ее депротектирование с получением лиганда DO3A, в котором карбоксильные группы находятся в незащищенной, кислотной форме; и ii) алкилирование DO3A для получения целевого лиганда в кислотной форме.

Нейтрализацию и удаление защитных групп из гидробромидной соли, собранной на стадии а), можно проводить в соответствии с известными методами, например, путем гидролиза в присутствии основания, или путем обработки трифторуксусной кислотой. Затем может быть выполнено алкилирование полученного DO3A, например, с использованием подходящего эпоксида, как описано, например, в EP 0988294, с получением желаемой 10-(2-гидроксипропил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты (HPDO3A) или лиганда [10-[2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты (DO3A бутилтриол).

В качестве альтернативы, лиганд формулы (II) может быть получен путем алкилирования в присутствии основания гидробромидной соли, собранной на стадии а), или из DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира, собранного после нейтрализации соли, проводимой на отдельной стадии. Реакцию алкилирования можно проводить по традиционной методике, например, включая реакцию сложного эфира с необязательно защищенной алкилирующей группой или с эпоксидом, например, как схематически показано на следующей схеме 1

Схема 1

Полученный алкилированный сложный эфир затем депротектируют в соответствии с традиционными методиками, например, с использованием трифторуксусной кислоты для получения соответствующего депротектированного лиганда.

Стадия c) способа, включающая комплексообразование с гадолинием лиганда, полученного на стадии b), может быть выполнена, например, путем стехиометрического добавления подходящего производного Gd(III), в частности, соли или оксида Gd(III), к раствору лиганда, например, путем обработки в соответствии с хорошо известными экспериментальными способами, например, как описано в ЕР 230893.

В еще одном варианте осуществления изобретение относится к новому способу, в котором гидробромидная соль DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира, полученная в соответствии со способом изобретения, используется в качестве исходного материала для приготовления соединений, описанных в WO 2017/098038, WO 2017/098044 или в WO 2018/108780.

Все исходные материалы, включая растворители, и вспомогательные реагенты, такие как NaOAc или другие основания, используемые в способе изобретения, являются коммерчески доступными.

Дополнительные подробности о способе изобретения далее сообщаются в следующем ниже экспериментальном разделе, представляющем собой общую ссылку на рабочие условия, применяемые в способе по изобретению.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Сокращения и определения терминов

DO3A: 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусная кислота DO3A три-трет-бутиловый сложный эфир: 1,4,7-трис(1,1-диметилэтиловый) сложный эфир 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты DO3A три-трет-бутиловый сложный эфир-(HBr)_y: гидробромидная соль 1,4,7-трис(1,1-диметилэтилового) сложного эфира 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты Циклен: 1,4,7,10-тетраазациклододекан HPDO3A: 10-(2-гидроксипропил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусная кислота ЯМР: ядерный магнитный резонанс МРВ: магнитно-резонансная визуализация NaOAc: ацетат натрия DMAC: N, N-диметилацетамид DMF: N, N-диметилформамид DMSO диметилсульфоксид MeCN ацетонитрил CHCl₃ хлороформ NaHCO₃ гидрокарбонат натрия Na₂CO₃ карбонат натрия KHCO₃ гидрокарбонат калия K₂CO₃ карбонат калия DIPEA N, N-диизопропилэтиламин об/мин число оборотов в минуту

Анализ ВЭЖХ для определения DO3A-три-трет-бутил-HBr

Общая методика

ВЭЖХ-характеристика собранной гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира

ВЭЖХ-характеристику гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира, полученной с помощью способа по изобретению, проводили с помощью системы жидкостной хроматографии Agilent 1100. Экспериментальная настройка измерений ВЭЖХ приведена ниже.

Аналитические условия

Система ВЭЖХ: ВЭЖХ, оснащенная системой подачи растворителя, автосамплером, колоночным термостатом, дегазатором и диодно-матричным детектором или детектором с переменной длиной волны (или эквивалентом). Неподвижная фаза: Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 мкм, 150×4,6 мм Температура колонки: 45°C Подвижная фаза: А: 0,01 M K₂HPO₄, 0,017 M H₃PO₄ B: Ацетонитрил Градиент элюирования Время (мин) % В 0 5 30 80 35 80 38 5 45 5 Поток 1 мл/мин Температура 45°С Детектирование УФ, 210 нм, Bw=8 нм; Стандарт 360 нм, Bw=100 нм Вводимый объем 10 мкл Время остановки 35 мин Пик сравнения DO3A 3tBu Время удерживания

Анализ для определения бромидов в DO3A-три-трет-бутил-HBr.

Общая методика

Определение содержания бромид-ионов в собранных DO3A три-т-бутил-HBr осуществляли потенциометрическим титрованием с использованием 0,1 н. раствора нитрата серебра с комбинированным Ag/AgCl электродом по известным методикам.

Пример 1: синтез моногидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира: Вода обработки 4× и промывочная вода 2(4×) (масс./масс.) относительно исходного циклена

Синтез осуществляли по следующей схеме синтеза

В суспензию коммерчески доступного 1,4,7,10-тетраазациклододекана (15,1 кг; 87,65 моль; конц.= 0,83 моль/л DMAC) и ацетата натрия (22,65 кг; 276,11 моль) в DMAC (99 кг; 105,3 л) добавляли раствор трет-бутилбромацетата (53,87 кг; 276,11 моль; конц.=4,88 моль/л DMAC) в DMAC (53,23 кг; 56,63 л) при 10°С в течение 2,5 ч. Затем температуру повышали до 25°C и смесь перемешивали в течение 24 ч. Затем через 0,5 ч добавляли воду (60,0 кг; 4:1 масс./масс. относительно исходного циклена). Через 2 ч смесь центрифугировали, и собранный осадок промывали водой (2× 60,0 кг=2× 4:1 масс./масс. относительно исходного циклена). Влажное твердое вещество высушивали под вакуумом, получая 38,43 кг желаемой гидробромидной соли в виде белого порошка.

Выход: 73,5%.

Титульное соединение по ВЭЖХ: (относительно стандарта) составляет 100%

Титульное соединение по ЯМР: (относительно стандарта) составляет 99,86%.

Анализ брома: 100,7%

Пример 2: синтез гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира

Вода обработки 4× и промывочная вода 5,3× + 4× (масс./масс.) относительно исходного циклена

Циклен (9 кг; 52,24 моль; 0,83 моль/л DMAC) и ацетат натрия (13,5 кг; 164,57 моль) в DMAC (59,3 кг; 63,1 л) загружали в реактор. Полученную суспензию выдерживали при перемешивании в течение 30 мин при температуре 25°C. Затем суспензию охлаждали при 10°C и добавляли раствор трет-бутилбромацетата (32,1 кг; 164,57 моль; 4,85 моль/л DMAC) в DMAC (31,9 кг; 33,9 л) в течение 3 ч. Трубку промывали DMAC (2,15 кг; 2,29 л), который затем добавляли в реакционную смесь. Затем температуру повышали до 25°C и смесь перемешивали в течение 24 ч. Затем через 0,5 ч добавляли воду (36,1 кг; 4:1 масс./масс. относительно исходного циклена) и через 2 ч смесь центрифугировали, и осадок промывали водой (47,4 кг +36,5 кг).Влажное твердое вещество высушивали под вакуумом, получая 22,70 кг гидробромидной соли.

Выход: 72,8%.

Титульное соединение по ВЭЖХ: (относительно стандарта) составляет 100%

Титульное соединение по ЯМР: (относительно стандарта) составляет 99,86%.

Анализ брома: 100,6%

Пример 3: синтез гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира

Вода обработки 4× и промывочная вода 2(4×) (масс./масс.) относительно исходного циклена

Циклен (9 кг; 52,24 моль; 0,83 моль/л DMAC) и ацетат натрия (13,5 кг; 164,57 моль) в DMAC (59,15 кг; 62,93 л) загружали в реактор. Полученную суспензию выдерживали при перемешивании в течение 30 мин при температуре 25°C. Затем суспензию охлаждали при 10°C и добавляли раствор трет-бутилбромацетата (32,14 кг; 164,74 моль; 4,86 моль/л DMAC) в DMAC (31,85 кг; 33,88 л) в течение 3 ч. Трубку промывали DMAC (2,15 кг; 2,29 л), который затем добавляли в реакционную смесь. Затем температуру повышали до 25°C и смесь перемешивали в течение 24 ч. Затем через 0,5 ч добавляли воду (36 кг) и через 2 ч смесь центрифугировали, и осадок промывали водой (36,7 кг+36,8 кг). Влажное твердое вещество высушивали под вакуумом, получая 24,16 кг гидробромидной соли.

Выход: 76,7%

Титульное соединение по ВЭЖХ: (относительно стандарта) составляет 100%

Титульное соединение по ЯМР: (относительно стандарта) составляет 98,84%.

Анализ брома: 99,9%

Пример 4: синтез гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира

Вода обработки 4× (масс./масс.) и промывочная вода 2(4×) (масс./масс.) относительно исходного циклена

Циклен (10,0 г; 58,05 ммоль) и ацетат натрия (17,9 г; 217,68 ммоль) в DMAC (72,5 мл) загружали в реактор. Полученную суспензию выдерживали при перемешивании (250 об/мин) в течение 30 мин при 25°C. Затем суспензию охлаждали при 12°C и добавляли раствор трет-бутилбромацетата (42,5 г; 217,68 ммоль) в DMAC (37,5 мл) при 12°С в течение 1,5 ч. Смесь перемешивали в течение 24 ч при данной температуре, затем ее нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 ч при этой температуре. После охлаждения при примерно 18-20°C добавляли воду (40 мл) через 0,25 ч, и через 1 ч смесь отфильтровывали через пористую мембрану P3 и промывали водой (40 мл+40 мл). Влажное твердое вещество высушивали под вакуумом.

Выход: 82,9%

ВЭЖХ, % площади: 99,2%

Титульное соединение по ЯМР: (относительно стандарта): 97,6%

Анализ брома: 102,0%

Пример 5: синтез гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира

Разбавляющая вода 1×, вода обработки 8× и промывочная вода 2(2×) (масс./масс.) относительно исходного циклена

Циклен (10,0 г; 58,05 ммоль) и ацетат натрия (17,9 г; 217,68 ммоль) в DMAC (72,5 мл) загружали в реактор. Полученную суспензию выдерживали при перемешивании (250 об/мин) в течение 30 мин при 25°C. Затем суспензию охлаждали при 12°C и добавляли воду (10 мл). Поддерживая температуру на уровне 12°C, добавляли раствор трет-бутилбромацетата (42,5 г; 217,68 ммоль) в DMAC (37,5 мл) в течение 2,25 ч. Смесь перемешивали в течение 24 ч при данной температуре, затем ее нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 ч при этой температуре. После охлаждения при примерно 18-20°C добавляли воду (80 мл) через 0,5 ч, и через 1 ч смесь отфильтровывали через пористую мембрану P3 и промывали водой (20 мл+20 мл). Влажное твердое вещество высушивали под вакуумом.

Выход: 80,4%

ВЭЖХ, % площади: 98,1%

Титульное соединение по ЯМР: (относительно стандарта): 97,7%

Анализ брома: 103,6%

Пример 6: синтез гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира

Разбавляющая вода 1×, вода обработки 8× и промывочная вода 2(2×) (масс./масс.) относительно исходного циклена

Циклен (10,0 г; 58,05 ммоль) и ацетат натрия (16,7 г; 203,17 ммоль) в DMAC (72,5 мл) загружали в реактор. Полученную суспензию выдерживали при перемешивании (250 об/мин) в течение 30 мин при 25°C. Затем суспензию охлаждали при 0°C и добавляли воду (10 мл). Поддерживая температуру на уровне 0°C, добавляли раствор трет-бутилбромацетата (39,6 г; 203,17 ммоль) в DMAC (37,5 мл) в течение 2,25 ч. Смесь перемешивали в течение 24 ч при данной температуре, затем ее нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 ч при этой температуре. После охлаждения при примерно 18-20°C добавляли воду (80 мл) через 0,5 ч, и через 1 ч смесь отфильтровывали через пористую мембрану P3 и промывали водой (20 мл+20 мл). Влажное твердое вещество высушивали под вакуумом.

Выход: 77,3%

ВЭЖХ, % площади: 98,3%

Титульное соединение по ЯМР: (относительно стандарта): 97,5%

Анализ брома: 106,9%

Пример 7: синтез гидробромидной соли DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира

Вода обработки 2× и промывочная вода 2(2×) (масс./масс.) относительно исходного циклена

Циклен (10,0 г; 58,05 ммоль) и ацетат натрия (15,0 г; 182,85 ммоль) в DMAC (72,5 мл) загружали в реактор. Полученную суспензию выдерживали при перемешивании (250 об/мин) в течение 30 мин при 25°C. Затем суспензию охлаждали при 10°C и добавляли раствор трет-бутилбромацетата (35,7 г; 182,85 ммоль) в DMAC (38,0 мл) при 11°С в течение 2,5 ч. Затем температуру повышали до 25°C в течение 1 ч и смесь перемешивали в течение 24 ч при этой температуре. После охлаждения при примерно 18-20°C добавляли воду (20 мл) через 0,5 ч, и через 2 ч смесь отфильтровывали через пористую мембрану P3 и промывали водой (20 мл+20 мл). Влажное твердое вещество высушивали под вакуумом.

Выход: 72,6%

ВЭЖХ, % площади: 99,0%

Титульное соединение по ЯМР: (относительно стандарта): 95,9%

Анализ брома: 104,3%

Пример 8: оценка влияния количества воды

Для определения подходящих количеств воды, добавляемой к сырьевой суспензии, полученной реакцией 1,4,7,10-тетраазациклододекана с трет-бутилбромацетатом в DMAC и NaOAc, испытания проводили с использованием 10 г исходного циклена, таких же количеств DMAC (общее количество 110 мл) и трет-бутилбромацетата, фиксированного соотношения трет-бутилбромацетат:циклен и переменных количеств воды для обработки/промывочной воды.

Циклен (10,0 г; 58,05 ммоль) и ацетат натрия (15,0 г; 182,85 ммоль) в DMAC (72,5 мл) загружали в реактор. Полученную суспензию выдерживали при перемешивании (250 об/мин) в течение 30 мин при 25°C. Затем суспензию охлаждали при 10°C и добавляли раствор трет-бутилбромацетата (35,7 г; 182,85 ммоль) в DMAC (37,5 мл) при 10°С в течение 2,5 ч. Затем температуру повышали до 25°C в течение 1 ч и смесь перемешивали в течение 24 ч при этой температуре. После охлаждения при примерно 18-20 °C добавляли количество воды (см. следующую таблицу) через 0,5 ч, и через 2 ч смесь отфильтровывали через пористую мембрану P3 и промывали водой. Влажное твердое вещество высушивали под вакуумом. Результаты различных испытаний, проведенных с различными количествами воды обработки и промывочной воды (количества воды представлены в виде массовых частей, относительно количества исходного циклена) приведены в следующей таблице 1, где представлена чистота собранного продукта по ВЭЖХ (% площади) и ЯМР (относительно стандарта).

Таблица 1

Испытание Вода обработки* Промывочная вода* Выход (%) ВЭЖХ (% площади) ЯМР 1 4 4×2 75,1
76,7 ^b 99,4
100^b 96,1^a
98,8^b 2 8 8×2 66,9 99,0 97,0^a 3 8 2×2 67,6 99,2 96,4^a 4 2 2×2 64,0 98,8 90,6^a 5 6 3×2 73,8 98,4 96,0^a 6 2 2×2 72,6 99,0 95,9^a 7 3 4×2 68,3 98,8 98,0^a

а - в лабораторном масштабе

b - в масштабе опытной установки, пример 3

*массовые части относительно количества циклена

Результаты

Хотя результаты были получены с помощью испытаний, проведенных в лабораторном масштабе (с менее эффективной промывкой и фильтрованием, чем в пилотной или промышленной установке), результаты, представленные в приведенной выше таблице, подтверждают, что выявленные рабочие условия позволяют выделять целевой продукт с хорошим выходом и оптимальной степенью чистоты, превышающей 95%, что позволяет применять его как таковой, без необходимости дополнительной обработки или очистки.

Изобретение относится к одностадийному способу получения соли защищенного DO3A формулы (I)

,

где X представляет собой анион хлора, йода или брома; y является целым числом от 1 до 3; и R представляет собой C₁-C₆ алкильную или арильную группу; причем указанный способ включает: 1) реакцию циклена с активированным уксуснокислым сложным эфиром формулы XCH₂СOOR в органическом растворителе выбранном из группы состоящей из DMF (N, N-диметилформамид), DMSO (диметилсульфоксид), MeCN (ацетонитрил) и DMAC (диметилацетамид) и в присутствии вспомогательного основания, выбранного из группы состоящей из NaOAc, NaHCO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, K₂CO₃, DIPEA (N, N- диизопропилэтиламин), и триэтиламина с получением смеси; 2) добавление воды к смеси стадии 1), в котором вода добавленная на стадии 2) находится в количестве в 2,0-10 раз (мас./мас.) большем относительно количества циклена на стадии 1), с получением суспензии, содержащей защищенный DO3A в виде твердой соли формулы (I); и 3) сбор и промывку соли защищенного DO3A. Технический результат: разработан новый способ получения соли защищенного DO3A формулы (I), который обеспечивает удобное получение в более крупных, например, промышленных масштабах и позволяет выделить соответствующий сложный триэфир DO3A в виде твердой соли непосредственно из сырьевой реакционной смеси. 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 8 пр.

1. Одностадийный способ получения соли защищенного DO3A формулы (I)

,

где X представляет собой анион хлора, йода или брома;

y является целым числом от 1 до 3; и

R представляет собой C₁-C₆ алкильную или арильную группу; причем указанный способ включает:

1) реакцию циклена с активированным уксуснокислым сложным эфиром формулы XCH₂СOOR в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из DMF (N,N-диметилформамид), DMSO (диметилсульфоксид), MeCN (ацетонитрил) и DMAC (диметилацетамид), и в присутствии вспомогательного основания, выбранного из группы, состоящей из NaOAc, NaHCO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, K₂CO₃, DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), и триэтиламина с получением смеси;

2) добавление воды к смеси стадии 1), в котором вода, добавленная на стадии 2), находится в количестве, в 2,0-10 раз (мас./мас.) большем относительно количества циклена на стадии 1), с получением суспензии, содержащей защищенный DO3A в виде твердой соли формулы (I); и

3) сбор и промывку соли защищенного DO3A.

2. Способ по п.1, в котором смесь стадии 1) дополнительно содержит воду.

3. Способ по п.2, в котором вода в смеси стадии 1) находится в количестве, кратном 0,1-2 относительно количества циклена (мас./мас.).

4. Способ по пп.1-3, в котором в формуле (I) X представляет собой бром, и R является трет-бутилом.

5. Способ по пп.1-4, в котором на стадии 1) органическим растворителем является DMAC, и вспомогательным основанием является NaOAc.

6. Способ по п.5, в котором реакцию на стадии 1) проводят с использованием соотношения циклен:трет-бутилбромацетат и циклен:NaOAc от 1:3 до 1:4 (моль/моль).

7. Способ по п.6, в котором соотношение циклен:трет-бутилбромацетат и циклен:NaOAc составляет от 1:3 до 1:3,3.

8. Способ по пп.5-7, в котором стадия 1) способа включает:

i) получение раствора трет-бутилбромацетата в DMAC;

ii) добавление полученного раствора к суспензии циклена и NaOAc в DMAC.

9. Способ по п.8, в котором концентрация трет-бутилбромацетата в растворе составляет 3-5 моль/л, и концентрация циклена в суспензии составляет 0,5-1,0 моль/л.

10. Способ по пп.8, 9, в котором раствор трет-бутилбромацетата добавляют к суспензии циклена и NaOAc, перемешивая при температуре 0-25°C.

11. Способ по п.10, в котором суспензию циклена и NaOAc в DMAC перемешивают при температуре 0-15°C.

12. Способ по любому из предшествующих пп.1-11, в котором вода, добавленная на стадии 2), находится в количестве в 2,5-10 раз (мас./мас.) большем относительно количества циклена на стадии 1).

13. Способ по пп.1-12, в котором стадия 3) включает сбор соли защищенного DO3A формулы (I), полученной на стадии 2), и промывку собранной соли водой.

14. Способ по п.13, в котором соль защищенного DO3A собирают путем фильтрования или центрифугирования.

15. Способ по п.13 или 14, в котором количество промывочной воды в 4-20 раз превышает количество циклена на стадии 1) (масс./масс.).

16. Способ по пп.1-15, в котором собранная соль защищенного DO3A представляет собой моногидробромид DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира.

17. Способ по п.16, в котором моногидробромид DO3A-три-трет-бутилового сложного эфира имеет чистоту по меньшей мере 95%.