НАНОЧАСТИЦЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ТАКРОЛИМУС Российский патент 2024 года по МПК A61K31/436 A61K9/14 A61K9/70 A61P37/06 

Настоящее изобретение относится к наночастицам, содержащим такролимус, способу получения наночастиц, содержащих такролимус, а также к наночастицам, содержащим такролимус, получаемым указанным способом. Дополнительно изобретение относится к наночастицам, содержащим такролимус, для применения в качестве лекарственного препарата, в частности для применения в качестве лекарственного препарата в педиатрии, а именно в лечении отторжения трансплантата солидного органа, особенно у пациентов детского возраста. Дополнительно изобретение относится к мукоадгезивной буккальной пленке, содержащей указанные наночастицы, содержащие такролимус, и указанной мукоадгезивной буккальной пленке для применения в качестве лекарственного препарата, в частности в педиатрии, а именно в лечении отторжения трансплантата солидного органа, особенно у пациентов детского возраста.

Такролимус, известный также как фуджимицин или FK506, представляет собой иммуносупрессивное лекарственное средство, применяемое главным образом после аллогенной трансплантации органа для уменьшения риска отторжения органа. Это достигается в результате ингибирования выработки интерлейкина-2, молекулы, которая способствует развитию и пролиферации Т-клеток, которые жизненно важны для приобретенного (или адаптивного) иммунного ответа организма.

По химическому составу он представляет собой 23-членный макролидный лактон, который впервые был открыт в ферментативном бульоне пробы грунта, который содержал бактерию Streptomyces tsukubaensis. Несмотря на тот факт, что пероральные составы такролимуса присутствуют на рынке более двух десятилетий, до сих пор не существует наилучшего педиатрического состава, пригодного для легкого и удобного применения пациентом.

Такролимус представляет собой липофильное соединение с молекулярной массой примерно 822 Да, которое практически нерастворимо в воде (0,004 мг/мл), что приводит к низкой биодоступности.

Дополнительным фактором сниженной и довольно непредсказуемой биодоступности является экстенсивный пресистемный метаболизм такролимуса под действием CYP3A4/5 в кишечнике и печени, Р-гликопротеином опосредованное выведение лекарственного средства, генетические вариации, влияние рациона питания и сопутствующих лекарственных препаратов.

Требуются усложненные составы, чтобы достигнуть приемлемой биодоступности лекарственного средства.

Следовательно, задача настоящего изобретения заключалась в обеспечении такролимуса в форме с повышенной растворимостью в воде, а также способа получения такролимуса в такой форме. Дополнительно задача настоящего изобретения заключалась в обеспечении терапевтической системы для доставки такролимуса пациенту, которая предотвращает или обходит пресистемный метаболизм при буккальной абсорбции такролимуса и таким образом приводит к более высокой и более предсказуемой биодоступности. Кроме того, терапевтическая система для доставки такролимуса должна защищать лекарственное средство от разрушения вследствие рН и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта, она должна обеспечивать быстрое начало действия при буккальном способе введения, и она должна обеспечивать легкий и удобный путь введения лекарственного средства. Кроме того, она должна обеспечивать исключение трудностей, связанных с введением лекарственного средства через назогастральный зонд, и должна быть гибкой по физической форме, состоянию, размеру и поверхности. Более того, терапевтическая система должна обеспечивать точное дозирование, а также давать возможность маскировать вкус такролимуса.

Указанные задачи были решены с помощью наночастиц по пункту формулы изобретения 1, а именно с помощью наночастиц, содержащих такролимус или его соль, имеющих размер от примерно 10 до примерно 400 нм. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что такие наночастицы в нанометровом диапазоне демонстрируют значительное сокращение времени растворения, а также увеличение растворимости при насыщении.

Такие наночастицы можно получить, используя способ по пункту 5 формулы изобретения, а именно используя способ получения наночастиц, содержащих такролимус или его соль, включающий стадии:

a) обеспечения раствора такролимуса или его соли в органическом растворителе;

b) обеспечения жидкого осадителя для такролимуса или его соли, предпочтительно воды;

c) осаждения наночастиц, содержащих такролимус или его соль, посредством столкновения потока органического растворителя из пункта а) с потоком осадителя из пункта b); и

d) выделения наночастиц, где наночастицы имеют размер от 10 до 400 нм, и предпочтительно коэффициент полидисперсности ≤ примерно 0,4.

Более того, авторы изобретения определили мукоадгезивную буккальную пленку по пункту 15 формулы изобретения, в частности мукоадгезивную буккальную пленку, содержащую по меньшей мере один матричный слой, содержащий вышеуказанные наночастицы, содержащие такролимус или его соль, и по меньшей мере один полимер, в качестве терапевтической системы для доставки такролимуса пациенту. Такая мукоадгезивная буккальная пленка в частности подходит для доставки такролимуса пациенту детского возраста, то есть ребенку.

Во-первых, изобретение относится к наночастицам, содержащим такролимус или его соль, где наночастицы имеют размер примерно 10 до примерно 400 нм, предпочтительно примерно 100 до примерно 200 нм.

Такие наночастицы обладают тем преимуществом, что они демонстрируют значительное сокращение времени растворения, а также увеличение растворимости при насыщении по сравнению с одиночными молекулами.

Наночастицы по изобретению дополнительно предпочтительно отличаются тем, что наночастицы имеют коэффициент полидисперсности примерно ≤ 0,4, предпочтительно примерно ≤ 0,2.

Размер этих частиц определяется как их диаметр, определенный подходящим способом, например, с использованием динамического рассеяния света (ДРС) (например, при использовании прибора Malvern Zetasizer ZS90 от Malvern Instruments Ltd.). ДРС измеряет броуновское движение и соотносит его с размером частиц. Броуновское движение представляет собой случайное движение частиц вследствие бомбардировки окружающими их молекулами растворителя. Чем больше частица или молекула, тем медленнее будет броуновское движение. Молекулы растворителя дополнительно «толкают» более мелкие частицы и они двигаются быстрее. Точно известная температура необходима для ДРС, так как требуется знание вязкости (потому что вязкость жидкости связана с ее температурой). В настоящем измерении используется температура 25°С. Указанную температуру поддерживают постоянной в ходе измерения. Скорость броуновского движения определяется коэффициентом трансляционной диффузии (D). Размер частиц вычисляют по коэффициенту трансляционной диффузии, используя уравнение Стокса-Эйнштейна:

где d(H) представляет собой гидродинамический диаметр, D представляет собой коэффициент трансляционной диффузии, k представляет собой постоянную Больцмана, Т представляет собой абсолютную температуру, и η представляет собой вязкость. Диаметр, который получают по уравнению Стокса-Эйнштейна, является диаметром сферы, которая имеет такой же коэффициент трансляционной диффузии, как и частица. Коэффициент трансляционной диффузии частицы будет зависеть не только от размера «ядра» частицы, но также от любой структуры поверхности, которая будет влиять на скорость диффузии, а также от концентрации и типа ионов в среде. Приборы серии Malvern Zetasizer измеряют скорость, с которой частицы рассеиваются вследствие броуновского движения, определяя скорость, с которой интенсивность рассеянного света колеблется при детектировании с использованием подходящего оптического устройства. В приборе серии Zetasizer Nano ZS90 положение детектора составляет 90°. z-средний диаметр вместе с коэффициентом полидисперсности (КПД) вычисляют в ходе анализа кумулянтов автокорреляционной функции измеренной интенсивности ДРС, как определено в ISO 22412:2008. КПД представляет собой безразмерную оценку ширины распределения частиц по размерам в масштабе от 0 до 1. В соответствии с Malvern Instruments образцы с КПД ≤ 0,4 считаются монодисперсными.

Коэффициент полидисперсности (КПД) является параметром для определения распределения наночастиц по размерам, полученным в ходе измерений динамического рассеяния света (ДРС). Как упоминалось выше, КПД можно измерить, используя прибор Malvern Zetasizer в соответствии с инструкциями изготовителя. Чем меньше значение КПД, тем меньше ширина распределения частиц по размерам. Как правило, коэффициент полидисперсности КПД используют в качестве меры ширины распределения частиц по размерам. Таким образом, частицы или частицы в суспензиях обычно можно разделить на монодисперсные и полидисперсные единицы. Для монодисперсных, например однородных суспензий / частиц, дается узкое распределение частиц по размерам. Для полидисперсных суспензий / частиц размеры частиц значительно варьируются. Предпочтительны монодисперсные частицы.

Размер частиц, а также КПД являются важными факторами, влияющими на скорость растворения конкретных веществ, например активных фармацевтических субстанций. Таким образом, сравнение растворения двух нанокорпускулярных совокупностей одной активной фармацевтической субстанции с сопоставимыми средними размерами частиц, но со значительно различающимися КПД, может привести к значительному изменению в характере растворения этих наночастиц, более медленному растворению наночастиц с более высоким КПД и более быстрому растворению наночастиц с более низким КПД. Таким образом, КПД может влиять, помимо размера частиц, на качество наночастиц.

Наночастицы по настоящему изобретению дополнительно предпочтительно отличаются тем, что наночастицы дополнительно содержат по меньшей мере один стабилизирующий агент.

Стабилизирующий агент выполняет функцию стабилизации наночастиц по настоящему изобретению, особенно в фармацевтической композиции, содержащей наночастицы по настоящему изобретению.

Стабилизирующий агент предпочтительно адсорбируется на поверхности наночастиц, что в свою очередь улучшает стабильность наночастиц.

По меньшей мере один стабилизирующий агент, особо не ограничиваясь, может включать любой подходящий и фармацевтически приемлемый полимер, который известен квалифицированному специалисту для такой цели. Стабилизирующий агент можно добавлять либо в растворитель, либо в осадитель. Предпочтительно, по меньшей мере один стабилизирующий агент включает поливинилпирролидон (ПВП), сополимер винилпирролидона / винилацетата, полиэтиленгликоль и/или производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) и/или карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ).

Наночастицы по настоящему изобретению дополнительно предпочтительно отличаются тем, что они дополнительно содержат по меньшей мере поверхностно-активное вещество (которое является амфифильным агентом). Предпочтительно поверхностно-активное вещество включает додецилсульфат натрия (ДСН), полисорбаты, амфифильные триблок-сополимеры, такие как полоксамеры, амфифильные диблок-сополимеры с гидрофильным (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ)) и гидрофобным блоком, состоящим, например, из полистирола (ПС), поли-ε-капролактона (ПКЛ), полилактида (ПЛА), или поли(лактид-ко-гликолид) (ПЛГА), D-альфа-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (ТПГС), дезоксихолевую кислоту или ее соль, фосфатидилхолин и/или хитозан.

В очень предпочтительном варианте осуществления изобретения наночастицы содержат по меньшей мере стабилизирующий агент и по меньшей мере поверхностно-активное вещество.

Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу получения наночастиц, содержащих такролимус или его соль, где способ включает стадии:

a) обеспечения раствора такролимуса или его соли в органическом растворителе;

b) обеспечения жидкого осадителя для такролимуса или его соли, предпочтительно воды;

c) осаждения наночастиц, содержащих такролимус или его соль, посредством столкновения потока органического растворителя из пункта а) с потоком осадителя из пункта b); и

d) выделения наночастиц, где наночастицы имеют размер от 10 до 400 нм, и предпочтительно коэффициент полидисперсности ≤ примерно 0,4.

Растворитель представляет собой любой вид жидкого вещества, которое способно растворять такролимус.

Термин «осадитель» по настоящему изобретению описывает любое жидкое вещество, которое способно осаждать наночастицы, содержащие такролимус, при столкновении его жидкого потока с жидким потоком жидкой смеси. Следовательно, «осадитель» в контексте настоящего изобретения не следует толковать узко, например как вещество, в котором такролимус не растворим. Предпочтительно осадитель не может растворять более 1 мг/мл такролимуса.

Вышеописанный способ получения наночастиц, содержащих такролимус или его соль, предпочтительно проводят в микроструйном реакторе.

Термин «микроструйный реактор» включает все геометрические формы, которые определены в WO 2017129177 А1. Содержание этой патентной заявки включено в настоящую заявку посредством ссылки. WO 2017129177 А1 предлагает систему для запуска химических или физических процессов, включающую по меньшей мере две жидкие среды, которые вводятся посредством насосов, предпочтительно насосов высокого давления, в камеру реактора, окруженную баком реактора, и в общую точку столкновения, при этом каждая среда вводится через одно сопло. Через отверстие в камере реактора вводится газ, испаряющаяся жидкость, охлаждающая жидкость или охлаждающий газ для поддержания газовой атмосферы внутри реактора, особенно в точке столкновения струй жидкостей, и для охлаждения полученных в результате продуктов. Полученные в результате продукты и избыточный газ удаляют из бака реактора через дополнительное отверстие при положительном давлении на стороне входа газа или отрицательном давлении на стороне выхода продукта и газа. В ходе диффузии растворителя в осадитель образуются наночастицы с точно заданным размером и распределением частиц по размерам.

Таким образом, способы по настоящему изобретению предпочтительно включают контролируемое осаждение растворитель/осадитель, где потоки растворителя и осадителя сталкивают в виде ударяющихся струй с высокой скоростью примерно 1 м/с до примерно 100 м/с, предпочтительно примерно 50 м/с. При этом число Рейнольдса предпочтительно выше примерно 500. Следует отметить, что вышеуказанная скорость является скоростью каждого сталкивающегося потока, то есть как жидкий поток жидкой смеси, так и жидкий поток осадителя имеют эту скорость.

Растворитель и осадитель предпочтительно распыляют через сопла обычно менее примерно 1000 мкм (например, менее примерно 500 мкм или примерно 300 мкм) при давлениях более примерно 1 бар. Также подходят давления более примерно 10 бар и даже более примерно 50 бар. Давление можно регулировать с помощью регуляторов давления.

Два потока сталкивают в реакторе, где происходит очень быстрое перемешивание. Время перемешивания обычно менее примерно 1 миллисекунды, предпочтительно менее примерно 0,5 миллисекунды, и даже более предпочтительно менее примерно 0,1 миллисекунды. Скорости потоков растворителя и осадителя могут достигать более примерно 600 л/час. Таким образом, две ударяющиеся струи (или потока) сталкивают в реакторе, где происходит осаждение с образованием дископодобных структур в зависимости от геометрии реактора.

Способ по настоящему изобретению дополнительно предпочтительно отличается тем, что растворитель включает этанол, метанол, ацетон, тетрагидрофуран, уксусную кислоту, ацетонитрил, анизол, 1-бутанол, 2-бутанол, бутилацетат, хлороформ, циклогексан, 1,1,-диэтоксипропан, 1,1-диметоксиметан, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, 2,2-диметоксипропан, дихлорметан, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилформамид, 2-этоксиэтанол, этилацетат, этилформиат, этиленгликоль (1,2-этандиол), муравьиную кислоту, гептан, гексан, изобутилацетат, изопропилацетат, 2-метокисэтанол, 2-метил-1-пропанол, 3-метил-1-бутанол, 1-метил-2-пирролидон, метилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, метилбутилкетон, метилциклогексан, метилэтилкетон (МЭК), метилизобутилкетон, метилизопропилкетон, метилтетрагидрофуран, N-метилпирролидон, 1-пентанол, 1-пропанол, 2-пропанол, пентан, петролейный эфир, пропилацетат, пиридин, сульфолан, трет-бутиловый спирт, 2,2,4-триметилпентан (изооктан), толуол, трихлоруксусную кислоту, трихлорэтилен, трифторуксусную кислоту и/или ксилол.

Предпочтительно, такролимус растворяется в растворителе в концентрации примерно 10 мг/мл до примерно 500 мг/мл.

Способ по изобретению дополнительно предпочтительно отличается тем, что растворитель и/или осадитель дополнительно включает по меньшей мере один стабилизирующий агент, предпочтительно поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона / винилацетата, полиэтиленгликоль и/или производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) и/или карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ).

Предпочтительно, осадитель дополнительно включает неионное поверхностно-активное вещество и/или ионное поверхностно-активное вещество.

Стабилизирующий агент можно предпочтительно объединить с по меньшей мере одним поверхностно-активным веществом, например додецилсульфатом натрия (ДСН), полисорбатами, амфифильными триблок-сополимерами, такими как полоксамеры, амфифильными диблок-сополимерами с гидрофильным (например, ПЭГ) и гидрофобным блоками, состоящими, например, из полистирола (ПС), поли-ε-капролактона (ПКЛ), полилактида (ПЛА), или поли(лактид-ко-гликолид) (ПЛГА), D-альфа-токоферол полиэтиленгликоль 1000 сукцинатом (ТПГС), дезоксихолевой кислотой или ее солью, фосфатидилхолином и/или хитозаном. Поверхностно-активное вещество также можно применять без стабилизирующего агента.

Предпочтительно, по меньшей мере один стабилизирующий агент находится в растворителе в концентрации примерно 10 мг/мл до примерно 200 мг/мл, исходя из растворителя или осадителя.

Предпочтительно, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество находится в концентрации примерно 1 мг/мл до примерно 200 мг/мл, исходя из растворителя или осадителя.

Предпочтительно, объемное соотношение растворителя и осадителя находится между примерно 1:1 и примерно 1:10, более предпочтительно между примерно 1:2 и примерно 1:5, более предпочтительно между примерно 1:2 и примерно 1:4.

Наночастицы, образованные, как описано выше, затем предпочтительно дополнительно подвергают обработке в конечный фармацевтический состав. В случае если конечный фармацевтический состав является водным, сначала следует предпочтительно удалить органические растворители в соответствии с заданными пределами рабочего диапазона. Это можно выполнить, используя процесс диафильтрации или лиофилизации. Соответственно рН и осмолярность можно легко регулировать в ходе процесса диафильтрации. Если намечена твердая лекарственная форма, то всю суспензию наночастиц предпочтительно дополнительно подвергнуть процессу сушки (например, влажной грануляции или грануляции в псевдоожиженном слое, сушки распылением). Полученный порошок можно дополнительно подвергнуть обработке общепринятыми фармацевтическими способами.

Также настоящее изобретение относится к наночастицам, содержащим такролимус, которые получены вышеуказанным способом.

Дополнительно настоящее изобретение относится к наночастицам, указанным или получаемым указанным способом, для применения в качестве лекарственного препарата.

Дополнительно настоящее изобретение относится к наночастицам, указанным или получаемым указанным способом, для применения при профилактике и/или лечении отторжения трансплантата солидного органа.

Дополнительно настоящее изобретение относится к наночастицам, указанным или получаемым указанным способом, для применения в качестве лекарственного препарата для лечения пациентов детского возраста.

Дополнительно настоящее изобретение относится к наночастицам, указанным или получаемым указанным способом, для применения при профилактике и/или лечении отторжения трансплантата солидного органа у пациентов детского возраста.

Под «пациентами детского возраста» следует понимать детей в возрасте до примерно 18 лет, предпочтительно 28 дней до 17 лет.

Дополнительно настоящее изобретение относится к буккальному введению наночастиц, описанных или получаемых указанным способом.

Дополнительно настоящее изобретение относится к мукоадгезивной буккальной пленке, содержащей по меньшей мере один матричный слой, содержащий наночастицы, содержащие такролимус, описанные или получаемые указанным способом.

Мукоадгезивные буккальные пленки представляют собой тонкие пленки, содержащие по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, которые непосредственно помещают в ротовую полость или наносят на слизистую оболочку полости рта, и они растворяются там. В частности, это тонкие пленки на полимерной основе, содержащие активные субстанции, которые при нанесении на слизистую оболочку, особенно слизистую оболочку полости рта, выделяют активную субстанцию непосредственно в нее. Активная субстанция может быть растворена, эмульгирована или диспергирована в пленке. Очень хорошее кровообращение слизистой оболочки полости рта обеспечивает быстрый перенос активного вещества в кровоток.

Указанная система доставки обладает тем преимуществом, что активная субстанция в значительной степени абсорбируется через слизистую оболочку и, таким образом, предотвращается «пресистемный метаболизм», который происходит при традиционной форме доставки активной субстанции в форме таблетки. Кроме того, такая мукоадгезивная буккальная пленка обладает тем преимуществом, что такролимус защищен от разрушения вследствие рН и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Мукоадгезивная буккальная пленка дополнительно обеспечивает быстрое начало действия по сравнению с пероральным способом введения. Мукоадгезивная буккальная пленка является особенно легким путем введения лекарственного средства и поэтому особенно подходит для использования в педиатрии. Более того, такая мукоадгезивная буккальная пленка позволяет избежать трудностей, связанных с введением лекарственного средства через назогастральный зонд, и является гибкой по физической форме, состоянию, размеру и поверхности. Более того, мукоадгезивная буккальная пленка позволяет точно дозировать, а также дает возможность маскировать вкус такролимуса.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения мукоадгезивная буккальная пленка по настоящему изобретению отличается тем, что по меньшей мере один полимер включает водорастворимый и/или набухающий в воде полимер.

Водорастворимые / набухающие в воде полимеры включают химически очень разные природные или синтетические полимеры, общим признаком которых является их растворимость / способность к набуханию в воде или водных средах. Необходимым условием является то, что эти полимеры имеют достаточное число гидрофильных групп для растворимости в воде / способности к набуханию в воде и не являются поперечно сшитыми. Гидрофильные группы могут быть неионными, анионными, катионными и/или цвиттер-ионными.

Предпочтительно по меньшей мере один полимер в мукоадгезивной буккальной пленке по настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропил целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, горохового крахмала, пуллулана, поли(мет)акрилата, например известного под торговой маркой Eudragit (Evonik), привитого сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль, например известного под торговой маркой Soluplus (BASF), хитозана, гуммиарабика, декстрана, декстрина, альгината, поливинилового спирта, поливинилпирролидона и/или сополимера винилпирролидона/винилацетата.

Указанные полимеры обладают тем преимуществом, что при сушке они образуют тонкую, стабильную пленку, которая растворяется или набухает при нанесении на слизистую оболочку в течение фармацевтически приемлемого времени и таким образом выделяет такролимус в слизистую оболочку. Она обладает преимуществом относительно быстрой доступности активной субстанции, а также предпочтительно введением такролимуса без остатка.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения мукоадгезивная буккальная пленка по настоящему изобретению отличается тем, что по меньшей мере один полимер содержится в мукоадгезивной буккальной пленке в количестве от примерно 10 до примерно 99,9% масс., относительно общей массы мукоадгезивной буккальной пленки.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения мукоадгезивная буккальная пленка по изобретению отличается тем, что наночастицы, содержащие такролимус, содержатся в мукоадгезивной буккальной пленке в количестве от примерно 0,1 до примерно 20% масс. относительно общей массы мукоадгезивной буккальной пленки.

Мукоадгезивная буккальная пленка по настоящему изобретению дополнительно предпочтительно отличается тем, что мукоадгезивная буккальная пленка содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей красители, наполнители, разрыхлители, ароматизаторы, подсластители, маскирующие вкус агенты, эмульгаторы, усилители, регуляторы рН, увлажнители, консерванты и/или антиоксиданты.

Каждое из указанных вспомогательных веществ предпочтительно содержится в мукоадгезивной буккальной пленке в количестве от примерно 0,01 до примерно 10% масс. относительно общей массы мукоадгезивной буккальной пленки.

Мукоадгезивная буккальная пленка по настоящему изобретению дополнительно предпочтительно отличается тем, что основная масса мукоадгезивной буккальной пленки составляет от примерно 20 до примерно 300 г/м², предпочтительно от примерно 50 до примерно 200 г/м².

Это предпочтительно соответствует толщине слоя от примерно 20 мкм до примерно 500 мкм, предпочтительно от примерно 50 мкм до примерно 300 мкм.

Мукоадгезивная буккальная пленка по настоящему изобретению предпочтительно предназначена для достижения суточной дозы доставляемого такролимуса в диапазоне от примерно 0,2 мг до примерно 18 мг, и предпочтительно от примерно 0,3 мг до примерно 18 мг. Конечно, суточная доза зависит от массы пациента. Предпочтительно суточная доза составляет от примерно 0,2 до примерно 0,4 мг на кг, более предпочтительно примерно 0,3 мг на кг. С этой целью предложена мукоадгезивная буккальная пленка подходящего размера, например в диапазоне от примерно 2 см² до примерно 6 см².

Мукоадгезивная буккальная пленка по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере один дополнительный слой на одной стороне матричного слоя, который содержит тот же самый или другой полимер.

По меньшей мере один дополнительный слой может также служить для стабилизации мукоадгезивной буккальной пленки.

По меньшей мере один дополнительный слой может быть приклеен с использованием фармацевтически приемлемых клейких веществ, или прикреплен при нагревании на матричный слой.

Предпочтительно, дополнительный слой является покровным слоем, который предпочтительно непроницаем для такролимуса. Таким образом, мукоадгезивная буккальная пленка по настоящему изобретению предпочтительно содержит один покровный слой, который предпочтительно непроницаем для такролимуса, с одной стороны по меньшей мере одного матричного слоя.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения мукоадгезивная буккальная пленка по настоящему изобретению размещают на удаляемой несущей фольге, которая может быть изготовлена из полиэтиленовой бумаги, полипропиленовой или полиэтилентерефталатной фольги. Несущую фольгу удаляют перед нанесением мукоадгезивной буккальной пленки.

Настоящее изобретение дополнительно относится к указанной мукоадгезивной буккальной пленке для применения в качестве лекарственного препарата.

Настоящее изобретение дополнительно относится к указанной мукоадгезивной буккальной пленке для применения при профилактике и/или лечении отторжения трансплантата солидного органа.

Настоящее изобретение дополнительно относится к указанной мукоадгезивной буккальной пленке для применения в качестве лекарственного препарата для лечения пациентов детского возраста.

Настоящее изобретение дополнительно относится к указанной мукоадгезивной буккальной пленке для применения при профилактике и/или лечении отторжения трансплантата солидного органа у пациентов детского возраста.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и может быть использовано при профилактике и/или лечении отторжения трансплантата солидного органа. Предложен способ получения наночастиц, содержащих такролимус или его соль, включающий стадии: a) обеспечения раствора такролимуса или его соли в органическом растворителе; b) обеспечения жидкого осадителя для такролимуса или его соли; c) осаждения наночастиц, содержащих такролимус или его соль, посредством столкновения потока органического растворителя из пункта a) с потоком осадителя из пункта b); и d) выделения наночастиц, при этом наночастицы имеют размер от 10 до 400 нм. При этом растворитель включает этанол, метанол, ацетон и/или тетрагидрофуран; осадитель включает воду; жидкие потоки сталкивают со скоростью от примерно 1 м/с до примерно 100 м/с; и объемное соотношение растворителя и осадителя находится между примерно 1:1 и примерно 1:5. Группа изобретений также относится к мукоадгезивной буккальной пленке, содержащей по меньшей мере один матричный слой, включающий наночастицы такролимуса, полученные указанным способом, и по меньшей мере один полимер. Полученные наночастицы такролимуса обеспечивают значительное сокращение времени растворения, а также увеличение растворимости при насыщении, что позволяет обеспечить быстрый перенос такролимуса в кровь и быстрое начало действия мукоадгезивной плёнки, содержащей такие частицы, по сравнению с пероральным способом введения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы.

1. Способ получения наночастиц, содержащих такролимус или его соль, включающий стадии:

a) обеспечения раствора такролимуса или его соли в органическом растворителе;

b) обеспечения жидкого осадителя для такролимуса или его соли;

c) осаждения наночастиц, содержащих такролимус или его соль, посредством столкновения потока органического растворителя из пункта a) с потоком осадителя из пункта b); и

d) выделения наночастиц, при этом наночастицы имеют размер от 10 до 400 нм;

где растворитель включает этанол, метанол, ацетон и/или тетрагидрофуран;

где осадитель включает воду;

где жидкие потоки сталкивают со скоростью примерно 1 м/с до примерно 100 м/с; и

где объемное соотношение растворителя и осадителя находится между примерно 1:1 и примерно 1:5.

2. Способ по п. 1, в котором наночастицы, выделенные на стадии d), имеют коэффициент полидисперсности ≤ примерно 0,4.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором растворитель и/или осадитель дополнительно включает по меньшей мере один стабилизирующий агент, предпочтительно поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидона/винилацетата, полиэтиленгликоль и/или производное целлюлозы, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (АСГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) и/или карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ).

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором осадитель дополнительно включает неионное поверхностно-активное вещество и/или ионное поверхностно-активное вещество.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором жидкие потоки сталкивают со скоростью примерно 50 м/с.

6. Мукоадгезивная буккальная пленка, содержащая по меньшей мере один матричный слой, содержащий наночастицы и по меньшей мере один полимер, где наночастицы содержат такролимус, и где наночастицы получены способом по любому из пп. 1-5.

7. Мукоадгезивная буккальная пленка по п. 6, в которой по меньшей мере один полимер включает гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гороховый крахмал, пуллулан, поли(мет)акрилат, привитый сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль, хитозан, гуммиарабик, декстран, декстрин, альгинат, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и/или сополимер винилпирролидона/винилацетата.

8. Мукоадгезивная буккальная пленка по п. 6 или 7, в которой по меньшей мере один матричный слой дополнительно содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей красители, ароматизаторы, подсластители, маскирующие вкус агенты, эмульгаторы, регуляторы pH, увлажнители, консерванты и/или антиоксиданты.

9. Мукоадгезивная буккальная пленка по любому из пп. 6-8, в которой мукоадгезивная буккальная пленка содержит один покровный слой, который предпочтительно непроницаем для такролимуса, с одной стороны по меньшей мере одного матричного слоя.

10. Мукоадгезивная буккальная пленка по любому из пп. 6-9 для применения в качестве лекарственного препарата, в частности для применения при профилактике и/или лечении отторжения трансплантата солидного органа.

11. Мукоадгезивная буккальная пленка по любому из пп. 6-10 для применения в качестве лекарственного препарата для лечения пациентов детского возраста, в частности для применения при профилактике и/или лечении отторжения трансплантата солидного органа у пациентов детского возраста.