Способ диагностики эндотелиальной дисфункции у женщин молодого возраста Российский патент 2024 года по МПК A61B5/22 

Изобретение относится к медицине, в частности к функциональной диагностике, и может быть использовано для определения эндотелиальной дисфункции (далее – ЭД) у женщин молодого возраста от 26 до 45 лет.

Нарушение функции эндотелия (эндотелиальная дисфункция) – это дисбаланс синтеза эндотелиальными клетками биологически активных веществ, характеризующийся гиперпродукцией сосудосуживающих, протромботических и провоспалительных агентов.

К развитию эндотелиальной дисфункции может приводить множество факторов, учитывая «стратегическое» положение эндотелия, который является единственным видом клеток организма непосредственно контактирующего с кровью. При сосудистых заболеваниях, эндотелиальная дисфункция представляет собой системное патологическое состояние эндотелия.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) сохраняют лидирующую позицию в качестве причины смертности населения в России. В течение последних трех десятилетий активно изучается роль нарушения функции эндотелия сосудов в патогенезе ССЗ. Эндотелиальная дисфункция является отличительной чертой ССЗ, метаболических и новых инфекционных заболеваний (например, COVID-19) (Xu S., Ilyas I., Little P.J., Li H., Kamato D., Zheng X. et al. Endothelial dysfunction in atherosclerotic cardiovascular diseases and beyond: from mechanism to pharmacotherapies. Pharmacological Reviews. 2021; 73 (3): 924-967. DOI: https://doi.org/).

«Золотым стандартом» диагностики ЭД до настоящего времени остается окклюзионная проба с измерением выраженности вазодилатационного ответа при помощи ультразвукового сканирования плечевой артерии по методу D.S. Celermajer (Coretti M.C. , Anderson T.J., Benjamin E.J., Celermajer D., Charbonneau F., Craeger M.A. et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: A report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. Journal of the American college of Cardiology. 2002; 39 (2): 257-265. DOI: https://doi.org/10.1016/S0735-1097(01)01746-6).

Для оценки окклюзионной пробы, кроме ультразвукового, предложены ряд методов функциональной диагностики, такие как лазерная допплеровская флоуметрия, фотоплетизмография, периферическая артериальная тонометрия, тепловидение и термометрия, видеокапилляроскопия (Сагайдачный А. А. Окклюзионная проба: методы анализа, механизмы реакции, перспективы применения. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2018; 17(3): 5–22. DOI: https://doi.org/ 10.24884/1682-6655-2018-17-3-5-22).

Все перечисленные известные методы нуждаются в наличии специализированной аппаратуры и обученного персонала. В свою очередь, классический метод диагностики ЭД по D.S. Celermajer требует точного позиционирования ультразвукового датчика в течение всего времени исследования и тщательного измерения диаметра артерии, что может существенно повлиять на результаты теста.

Из патента РФ № 2440018 известен способ диагностики эндотелиальной дисфункции артерий. При реализации этого способа регистрируют скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) по плечевой артерии до и после двухминутной артериальной окклюзии плечевой артерии. Определяют разницу в СРПВ и при ее снижении, равном или менее 6%, диагностируют дисфункцию эндотелия плечевой артерии. Способ позволяет провести диагностику эндотелиальной дисфункции артерий на доклиническом уровне, осуществлять мониторинг результатов лечения. Недостаток способа: определение СРПВ на небольшом участке артерии мышечного типа, малое время компрессии артерии.

Известен способ определения эндотелиальной дисфункции артерий у больных с помощью дуплексного сканирования. После визуализации артерии определяют ее диастолический диаметр, затем проводят пробу с реактивной гиперемией, после которой вновь определяют диастолический диаметр артерии. Рассчитывают разницу диаметров, выраженную в процентах, нормой считается прирост диаметра более 10% (Погорелова О.А. Дуплексное сканирование в оценке функции эндотелия на фоне медикаментозных (гиполипидемических, донорами оксида азота) воздействий. Визуализация в клинике 2000; 16: 11-16). Недостатки способа: необходимость в дорогостоящем оборудовании, исследование может проводить только высококвалифицированный врач ультразвуковой диагностики, длительность процедуры обследования.

Из патента РФ № 2234094 известен способ диагностики ЭД у женщин. Для диагностики эндотелиальной дисфункции у женщин в области плеча создают положительное давление, превышающее систолическое артериальное давление на 40-50 мм рт.ст., через 4 минуты производят декомпрессию, после чего осуществляют забор венозной крови с последующим определением количества десквамированных эндотелиоцитов и при значении показателя, превышающем 2,77·10⁵ в 1 литре плазмы, диагностируют эндотелиальную дисфункцию. Однако, количество десквамированных эндотелиоцитов при данном способе определения, вероятно, будет определяться интенсивной компрессией артерии, и, в меньшей степени, будет характеризовать её функцию.

Также известен способ определения чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (Иванова О.В. и др. «Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией». «Кардиология», 1998, №3, с.37-41) как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией, включающий механическую стимуляцию эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после артериальной окклюзии и дающий представление о состоянии эндотелийзависимой вазодилатации. Согласно этому способу исследование проводят с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой ультразвуковой системы «Acuson 128×P10». Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. В исходном состоянии измеряли максимальную скорость артериального кровотока. Затем для получения увеличенного кровотока вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра (выше места локации плечевой артерии) и накачивали ее до давления, на 50 мм рт.ст. превышающего систолическое артериальное давление на 5 минут. Сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 секунд измеряли скорость кровотока в артерии. Изменения скорости кровотока при реактивной гиперемии определяли в процентном отношении к исходной величине

Недостатком данного способа является обязательное наличие дорогостоящего аппарата УЗИ высокого разрешения и, соответственно, высокая себестоимость данного исследования. Кроме того, выбор зоны локации (плечевая артерия) представляется недостаточно рациональным, т.к. она же является зоной наложения манжеты сфигмомонометра, что может влиять на конечный результат.

Достаточно широкое распространение получила методика определения коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига. Он характеризует степень расширения исследуемой артерии в связи с изменением локальных показателей кровотока. Данный коэффициент чувствительности (К) рассчитывается по формуле:

К = (∆D/Dо)/(∆τ/τо), где К – коэффициент чувствительности плечевой артерии к изменению механического стимула, ∆D – разница между диаметром артерии после декомпрессии и исходным диаметром, Dо – исходный диаметр артерии, ∆τ – разница напряжения сдвига на эндотелий после декомпрессии и исходным значением, τо – напряжение сдвига на эндотелий исходное, рассчитанное по формуле τ=4ηV/D, где η – вязкость крови (в среднем 0,05 П); V - максимальная скорость кровотока, см/с; D – диаметр артерии, см. У лиц с наличием ССЗ или факторов сердечно-сосудистого риска коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига снижается (Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов Ю.А. «Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией». Кардиология. 1998; 3: 37-41); Зайцева Н.B., Носов А.Е., Ивашова Ю.А., Байдина А.С., Костарев В.Г. «Эндотелиальная дисфункция у работников по подземной добыче хромовых руд». Медицина труда и промышленная экология. 2019;(11):914-919. DOI: https://doi.org/10.31089/1026-9428-2019-59-11-914-919). Недостатком этого метода является использование в расчете изменения диаметра в первые секунды после декомпрессии, а не на пике постокклюзионной дилатации сосуда.

Рядом экспертов предложено использовать для оценки ЭД измерение скорости кровотока и диаметра артерии с последующим расчетом скорости сдвига в качестве стимула для артериальной дилатации (Thijssen D.H.J., Bruno R.M., van Mil A.C.C.M., Holder S.M., Faita F., Greyling A. et al. Expert consensus and evidence-based recommendations for the assessment of flow-mediated dilation in humans. Eur Heart J. 2019; 40(30): 2534-2547. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz350). В зависимости от ширины контрольного допплеровского объема, предложены две формулы для данного показателя:

Скорость сдвига = 8 × Vmean/D; для большого центрированного контрольного объема;

Скорость сдвига = 4 × Vmean/D для небольшого центрированного контрольного объема, где Vmean – cредняя скорость кровотока, D – диаметр артерии.

Поскольку для получения средней скорости кровотока и более точного измерения постокклюзионного увеличения диаметра требуется непрерывное измерение скорости и диаметра на протяжении всего периода после декомпрессии, это вызывает определенные технические трудности.

Также известен способ диагностики эндотелиальной дисфункции у подростков при артериальной гипертензии (Патент РФ № 2320270). Определяют систолическую скорость кровотока и пульсативный индекс. Накладывают манжету сфигмаманометра и повышают давление в ней на 50 мм рт.ст. выше систолического артериального давления. При этом лоцируют лучевую артерию на 3-5 см дистальнее лучезапястного сустава, давление в манжете удерживают в течение 30 секунд и определяют скоростные показатели кровотока первой компенсаторной волны. При выявлении прироста систолической скорости в сочетании с увеличением пульсативного индекса по сравнению с контрольной группой диагностируют эндотелиальную дисфункцию.

Недостатком является то, что малое время комперессии артерии не позволит добиться достаточных гемодинамических изменений, кроме того, оценка только абсолютных параметров первой компенсаторной волны не предполагает учет индивидуальной вариабельности параметров кровотока.

Кроме того, лучевая артерия не может быть лоцирована на 5 см дистальнее лучезапястного сустава, только проксимальнее (дистальнее там уже кисть начинается), что может вызывать сомнение в успешности реализации этого известного способа.

Наиболее близким к предлагаемому решению является Способ диагностики эндотелиальной дисфункции, описанный в патенте РФ № 2339312. Способ осуществляется следующим образом. Проводится проба с реактивной гиперемией по методике D. Celermajer. Изменения диаметра левой плечевой артерии оцениваются с помощью линейного датчика 10 МГц. Плечевая артерия лоцируется в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. Исследование проводится в триплексном режиме (В-режим, цветное доплеровское картирование потока, спектральный анализ доплеровского сдвига частот) на максимальном увеличении (режим ZOOM). Измеряются исходный диаметр плечевой артерии, исходная пиковая систолическая скорость кровотока, а также диаметр плечевой артерии и пиковая систолическая скорость кровотока в первые 15 секунд после снятия манжеты сфигмоманометра. Рассчитываются показатели прироста диаметра плечевой артерии в абсолютных величинах и в процентах. Затем значения подставляются в формулу:

F₁(x)=-13,461-1,288*(пол)+0,021*V₁+1,271*ΔD₁ (%)

где:

пол: 1 – мужской; 2 – женский,

ΔD1% - прирост диаметра плечевой артерии в первые 15 с реактивной гиперемии;

V1, см/с – пиковая систолическая скорость в первые 15 с реактивной гиперемии;

-13,461; -1,280; 0,021; 1,271 – константы, полученные в результате проведения статистического дискриминантного анализа;

и при F₁(x) больше -0,057 диагностируют эндотелиальную дисфункцию.

Недостатком указанного известного способа является то, что прирост диаметра плечевой артерии оценивается в первые 15 с реактивной гиперемии, тогда, как по данным литературы максимальная дилатация после декомпрессии развивается через 45-60 с. Кроме того, скорость оценивается однократно, без учета индивидуальной вариабельности параметров кровотока.

Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в обеспечении возможности эффективно и быстро провести диагностику у молодых женщин на наличие или отсутствие эндотелиальной дисфункции.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом диагностики эндотелиальной дисфункции у женщин молодого возраста, согласно которому создают в области плеча посредством тонометра положительное давление, превышающее систолическое артериальное давление, производят декомпрессию, измеряют пиковую систолическую скорость кровотока (ПСС) и осуществляют диагностику по математической формуле, при этом новым является то, что создают положительное давление, превышающее систолическое артериальное давление на 50 мм рт.ст., декомпрессию производят через 5 мин, с помощью импульсно-волнового допплеровского исследования определяют ПСС на 5 с , 10 с и 45 с после декомпрессии, определяют доли ПСС на 10 и 45 секундах после декомпрессии от максимальной ПСС, соответствующей значению на 5 с после декомпрессии, а диагностику эндотелиальной дисфункции осуществляют по математической формуле с использованием ранее полученных критериев:

р=1/1+е^{-(-10,867+7,709xдоля ПСС от максимальной на 10 с+7,203xдоля ПСС от максимальной на 45 с)}

где р – вероятность наличия или отсутствия эндотелиальной дисфункции;

е – математическая константа, равная 2,72;

причем при значении р равном или более 0,5 диагностируют у пациентки наличие эндотелиальной дисфункции, а при значении р менее 0,5 – отсутствие эндотелиальной дисфункции.

Указанный технический результат обеспечивается за счет следующего.

В заявляемом способе в качестве диагностических критериев предлагается использовать показатели пиковой систолической скорости кровотока (ПСС) (Пиковая систолическая скорость кровотока (Vps – peak systolic velocity) – это максимальная скорость кровотока в систолу) в разные периоды времени после декомпрессии, причем не абсолютные значения, а относительные по отношению к максимальному значению, определенному на 5 с после декомпрессии.

После декомпрессии артерии в норме должно произойти ее расширение на 10% и более. Было установлено, что при достаточном расширении артерии скорость кровотока в ней снижается быстрее от первоначальной максимальной (т.е. эндотелиальная дисфункция отсутствует), а при плохом расширении артерии ПСС дольше остается повышенной (чем уже сосуд, тем выше скорость, т.е. у пациента возможно наличие ЭД).

В процессе выполнения окклюзионной пробы авторами было отмечено, что падение ПСС после декомпрессии у пациентов происходит с различной скоростью. Гипотеза состояла в том, что на скорость падения ПСС после декомпрессии оказывает влияние степень постишемической эндотелий-зависимой вазодилатации. Согласно уравнению Бернулли разница давления между участками сосуда пропорциональна квадрату скорости в месте сужения. В процессе постишемической реакции происходит вазодилатация и постепенное выравнивание проксимального и дистального давления, сопровождаемое снижением ПСС. Использованный в исследовании метод многофакторной логистической регрессии и ROC-анализ позволил установить связь бинарной зависимой переменной (ЭД, диагностированной на основании постишемической вазодилатации менее 10%) и независимых переменных в виде доли ПСС от выбранной максимальной. Из представленных моделей видно, что при низкой вазодилатации снижение ПСС будет происходить статистически значимо медленнее, чем при вазодилатации более 10%. Эта закономерность и была использована в диагностике нарушений постишемической вазодилатации и, соответственно, ЭД, предлагаемым способом.

Заявляемый способ позволяет быстро, экономично, с достаточной точностью выявить у женщин молодого возраста (26-45 лет) наличие ЭД для ускорения решения вопроса о дальнейшем углубленном обследовании и определения объема медицинской терапии.

Предлагаемый способ диагностики ЭД основан на изучении результатов наблюдения за 95 женщинами молодого возраста (средний возраст обследованных составил 37,1±4,8 лет (с диапазоном возраста от 26 до 45 лет). Из них группу наблюдения составили пациенты с эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗВД) менее 10% (34 человека), а в группу сравнения – с ЭЗВД 10% и более (61 человек). Все обследованные не имели в анамнезе артериальной гипертензии (АГ), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также не принимали гипотензивной, либо липидснижающей терапии. Курили в группе наблюдения 12 человек (35,3%), а в группе сравнения – 16 человек (26,2%) (хи-квадрат=0,86; р=0,35).

Исследование было выполнено в соответствии с правилами ICHGCP, с соблюдением этических норм, изложенных в Хельсинкской декларации (редакция 2008 г.), Национальным стандартом РФ ГОСТ-Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP). Все пациенты были информированы о цели проведения исследования, было получено добровольное информированное согласие.

Пациентки были осмотрены кардиологом по стандартному протоколу.

Выполнено биохимическое исследование крови (липидный спектр, креатинин с расчетом клиренса креатинина, мочевая кислота). Лабораторные показатели сравниваемых групп приведены в таблице 1.

Таблица 1 – Клинико-лабораторная характеристика пациентов сравниваемых групп

Параметр Группа наблюдения Группа сравнения Достоверность межгрупповых различий
(р) Возраст, лет 37 (27;42,7) 38 (28;44) 0,62 ИМТ, кг/м² 26,8 (21,4;36,5) 26,5 (18,8;37,7) 0,58 Средняя толщина КИМ, мм 0,57 (0,50;0,71) 0,53 (0,43;0,69) 0,033 Общий холестерин, ммоль/л 5,1 (3,1;6,1) 5,0 (3,81;7,6) 0,65 ЛПНП, ммоль/л 2,8 (1,5;4,2) 3,0 (1,9;4,5) 0,57 ЛПВП, ммоль/л
HDL, mmol/l 1,7 (0,9;2,3) 1,7 (1,1;2,7) 0,62 Триглицериды, ммоль/л 0,93 (0,51;3,3) 1,0 (0,53;2,1) 0,83 Клиренс креатинина, мл/мин/1,73 м² 117,0 (101,2;130.1) 117,0 (106,0;128,0) 0,49 Мочевая кислота, мкмоль/л
Uric acid, µmol/l 289,0 (190,5;409,7) 260,0 (169,0;426,0) 0,31

Данные, приведенные в таблице 1, показывают, что две группы пациенток не различались по возрасту, массе тела, основным метаболическим параметрам. В группе ЭД была статистически значимо больше толщина КИМ.

Эндотелиальную функцию оценивали путем выполнения окклюзионной пробы в соответствии с руководством (Coretti M.C. , Anderson T.J., Benjamin E.J., Celermajer D., Charbonneau F., Craeger M.A. et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: A report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. Journal of the American college of Cardiology. 2002; 39 (2): 257-265. DOI: https://doi.org/10.1016/S0735-1097(01)01746-6) на ультразвуковом сканере экспертного класса «Vivid iq» (GE) с использованием линейного датчика 12L-RS (4-13 МГц).

Исследование проводилось утром натощак (перерыв в приеме пищи не менее 8 часов), с исключением курения в день исследования. Пациенты находились в положении лежа на спине с расслабленной правой рукой. Плечевая артерия лоцировалась выше локтевой ямки в продольном сечении, диаметр артерии оценивался как максимальное расстояние «интима-интима» между передней и задней стенками артерии, исходная ПСС и ПСС после декомпрессии определялись с помощью импульсно-волнового допплеровского исследования с допплеровским углом 60°.

Манжета тонометра накладывалась на плечо (нижний край манжеты на 3-4 см выше локтевой ямки), в манжете создавалось давление, на 50 мм рт.ст. превышающее систолическое артериальное давление, длительностью 5 мин.

После истечения данного времени, давление в манжете резко сбрасывалось (выполнялся процесс декомпрессии).

Осуществлялась регистрация ПСС на 5 с после декомпрессии, которая принималась за максимальную, и далее каждые 5 с до 45 с от момента декомпрессии.

Диаметр плечевой артерии повторно измерялся в период от 45 до 60 с после декомпрессии.

Нормальной реакцией плечевой артерии на компрессионную пробу принималось ее расширение на 10% и более от исходного уровня. Прирост менее 10% оценивался как нарушение функции эндотелия.

Для каждого значения ПСС с 10 с по 45 с после декомпрессии манжеты определялась её доля от значения ПСС на 5 с, которая принималась за максимальную.

Статистическую обработку проводили с помощью программы SPSS 22.

Диагностическое значение ПСС в отношении вероятности диагностики ЭД по данным окклюзионной пробы оценивалось в моделях многофакторной логистической регрессии с последующим выполнением ROC-анализа. Выполнено построение моделей многофакторной логистической регрессии, описываемой формулой:

,

где р – вероятность наличия ЭД по данным окклюзионной пробы;

х – независимый фактор (показатель ПСС);

b₀, b₁,_, b_i – коэффициенты многофакторной математической модели.

Порогом отсечения при бинарной классификации (наличие/отсутствие критериев ЭД) для модели считали вероятность 0,5.

Выполнялось построение ROC (receiver operating characteristic)-кривой для ПСС на 10с и 45 с после декомпрессии манжеты, а также для массива прогнозной вероятности, определенной с помощью многофакторной логической модели, с целью оценки качества бинарной классификации. Строились ROC–кривые для каждого тестируемого фактора. Определялась площадь под ROC-кривой (area under the curve – AUC). Качество модели по AUC оценивали следующим образом:

• 0,9-1,0 – отличное;

• 0,8-0,9 – очень хорошее;

• 0,7-0,8 - хорошее;

• 0,6-0,7 – среднее;

• 0,5-0,6 – неудовлетворительное.

Сравнение качественных данных осуществлялось с использованием критерия Хи-квадрат Пирсона. Количественные данные представлены в виде медианы, 5 и 95 процентилей. Сравнение количественных данных проводилось с применением критерия Манн-Уитни.

При использовании статистических процедур достаточным уровнем значимости считали р<0,05.

Сравнительный анализ долей ПСС от максимальной в группе наблюдения и в группе сравнения представлен в таблице 2.

Таблица 2 - Доли ПСС от максимальной в группах наблюдения и сравнения, Ме (5; 95 процентили)

Доля ПСС после декомпрессии от максимальной Группа наблюдения Группа сравнения Средний ранг группы наблюдения Средний ранг группы сравнения Достоверность межгрупповых различий (р) Доля ПСС от максимальной на 10 с 0,872
(0,710;-0,984) 0,871
(0,714;0,979) 61,65 40,39 <0,0001 Доля ПСС от максимальной на 15 с 0,719
(0,558;0,879) 0,719
(0,561;0,873) 60,24 41,18 0,001 Доля ПСС от максимальной на 20 с 0,615
(0,469;0,809 0,617
(0,470;0,801) 60,06 41,28 0,001 Доля ПСС от максимальной на 25 с 0,557
(0,420;0,731) 0,557
(0,420;0,714) 61,79 40,31 <0,0001 Доля ПСС от максимальной на 30 с 0,523
(0,377;0,686) 0,524
(0,378;0,679) 60,76 40,89 0,001 Доля ПСС от максимальной на 35 с 0,493
(0,353;0,664) 0,494
(0,353;0,657) 61,56 40,44 <0,0001 Доля ПСС от максимальной на 40 с 0,484
(0,343;0,649) 0,482
(0,343;0,639) 61,97 40,21 <0,0001 Доля ПСС от максимальной на 45 с 0,463
(0,337;0,640) 0,462
(0,338;0,624) 61,76 40,33 <0,0001

Данные, представленные в таблице 2, показывают, что в каждый контрольный момент времени в группе наблюдения доли ПСС от максимальной с учетом значения среднего ранга в группе были статистически значимо выше, чем в группе сравнения.

При анализе полученных долей от ПСС методом многофакторной логистической регрессии установлено, что статистическую значимость в отношении диагностики ЭД сохранили доли ПСС от максимальной на 10 с и 45 с (таблица 3).

Параметры двухфакторной модели логистической регрессии приведены в таблице 3.

Таблица 3 – Параметры многофакторной логистической регрессионной модели вероятности наличия ЭД в зависимости от значения долей ПСС от максимальной на 10 и 45 с

Этапы моделирования Факторы модели Коэффициент В Среднеквадратичная
Ошибка Критерий Вальда Достоверность межгрупповых различий
(р) Шаг 1^а Доля ПСС от максимальной на 45 с
9,60 2,662 13,006 <0,0001 Константа -5,241 1,327 15,591 <0,0001 Шаг 2^b Доля ПСС от максимальной на 10 с 7,709 3,685 4,376 0,036 Доля ПСС от максимальной на 45 с 7,203 2,822 6,514 0,011 Константа -10,867 3,167 11,771 0,001

a - переменные, введенные на шаге 1: доля ПСС от максимальной на 45 с /

b - переменные, введенные на шаге 2: доля ПСС от максимальной на 10 с /

Одновременное введение в логистическую регрессионную модель двух переменных (доли ПСС от максимальной на 10 и 45 секундах после декомпрессии манжеты) привело к снижению значения -2Log likelihood с исходного 123,9 до 107,8 на первом шаге и до 103,2 на втором шаге. Коэффициент детерминации R² Найджелкерка для модели составил на первом шаге 0,214, а на втором шаге – 0,269. Значение Хи-квадрат составило на первом шаге 16,1, на втором шаге - 20,7 (р<0,001). Повышение доли случаев правильной бинарной классификации составило с 64,2% на шаге 0 до 71,6% на шаге 1 и 77,9% на шаге 2 с чувствительностью 55,9% и специфичностью 90,2%. Критерий согласия Хосмера-Лемешева показал значимость 0,24.

Уравнение двухфакторной логистической регрессии вероятности наличия ЭД от уровня ПСС на 10 с и 45 с после декомпрессии манжеты выглядит следующим образом:

р=1/1+е^{-(-10,867+7,709xдоля ПСС от максимальной на 10 с+7,203xдоля ПСС от максимальной на 45 с)}

Результаты ROC-анализа при тестировании доли ПСС от максимальной на 10 с и 45 с после декомпрессии в отношении эндотелиальной дисфункции в качестве зависимой переменной представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Результаты ROC-анализа тестирования доли ПСС от максимальной на 10 с и 45 с после декомпрессии и предсказанной вероятности в отношении эндотелиальной дисфункции в качестве зависимой переменной

Переменные Площадь под кривой (AUC) Стандартная ошибка^* Достоверность межгрупповых различий Асимптотический 95% доверительный интервал Нижняя граница Верхняя граница Доля ПСС от максимальной на 10 с 0,724 0,055 <0,0001 0,615 0,832 Доля ПСС от максимальной на 45 с 0,726 0,058 <0,0001 0,612 0,839 Предсказанная вероятность 0,765 0,053 <0,0001 0,661 0,868

*В соответствии с непараметрическим предположением /

**Нулевая гипотеза: = действительная площадь = 0,5 /

Данные ROC-анализа (таблица 4) свидетельствуют об очень хорошей прогностической способности критерия «Доля ПСС от максимальной на 10 с» (AUC=0,724) и хорошей прогностической способности критерия «Доля ПСС от максимальной на 45 с» (AUC=0,726) в отношении вероятности наличия ЭД. При включении в логистическую регрессионную модель обоих указанных критериев с расчетом прогнозной вероятности наличия ЭД позволило получить AUC=0,765 (для прогнозной вероятности и фактического наличия ЭД), что говорит об очень хорошем прогностическом качестве именно двухфакторной модели.

Согласно матрице ROC-анализа значение точки отреза (cut-off) для доли ПСС от максимальной на 10 с составило 0,89 при чувствительности 68% и специфичности 71%, а для доли ПСС от максимальной на 45 с составило 0,48 с такими же значениями чувствительности и специфичности. Иллюстрация указанному приведена на Фиг.1 - результаты ROC анализа вероятности наличия ЭД.

ROC-анализ на основании спрогнозированных с использованием двухфакторной логистической модели вероятностей наличия ЭД в качестве тестируемой переменной и снижением ЭЗВД в качестве переменной состояния позволили установить значение AUC=0,765 (95%CI 0,661 - 0,868 с уровнем значимости р<0,0001), что свидетельствует о хорошем качестве предложенной диагностической модели (таблица 4).

Таким образом, при исследовании продемонстрирована статистически значимая роль признаков: «Доля ПСС от максимальной на 10 с» и «Доля ПСС от максимальной на 45 с», в постановке диагноза ЭД.

Рассмотрим на конкретных примерах реализацию предлагаемого способа.

Пример 1. Пациентка А. 42 лет. При ее обследовании были установлены следующие функциональные показатели: ПСС на 5 с после декомпрессии 163 см/с; ПСС на 10 с после декомпрессии 158 см/с; ПСС на 45 с после декомпрессии 120 см/с. Для установления вероятности наличия или отсутствия ЭД у данной пациентки, согласно предлагаемого способа, рассчитываем долю ПСС на 10 с (доля от ПСС на 5 с=0,969) и 45 с (доля от ПСС на 5 с=0,736) в сравнении с максимальным значением на 5 с и подставляем значение указанных показателей в формулу:

р=1/1+е^{-(-10,867+7,709x0,969+7,203x0,736)} = 0,87

По результатам вычисления вероятность наличия ЭД составляет 0,87 , т.е. выше значения 0,5, а значит, у пациентки предлагаемым способом диагностирована ЭД. На УЗИ по степени посткомпрессионной дилатации артерии у данной пациентки также выявлена ЭД (дилатация 5,1%). Значит, диагностика с помощью предлагаемого способа выполнена правильно.

Пример 2. Пациентка А. 34 лет. При ее обследовании были установлены следующие функциональные показатели: ПСС на 5 с после декомпрессии 218 см/с; ПСС на 10 с после декомпрессии 206 см/с; ПСС на 45 с после декомпрессии 109 см/с. Для установления вероятности наличия или отсутствия ЭД у данной пациентки, согласно предлагаемого способа, рассчитываем долю ПСС на 10 с (доля от ПСС на 5 с=0,945) и 45 с (доля от ПСС на 5 с=0,5) в сравнении с максимальным значением на 5 с и подставляем значение указанных показателей в формулу:

р=1/1+е^{-(-10,867+7,709x0,945+7,203x0,5)} = 0,50

По результатам вычисления вероятность наличия ЭД составляет 0,50 , т.е. выше значения 0,5, а значит у пациентки предлагаемым способом диагностирована ЭД. На УЗИ по степени посткомпрессионной дилатации артерии у данной пациентки также выявлена ЭД (дилатация 8,6%). Значит, диагностика с помощью предлагаемого способа выполнена правильно.

Пример 3. Пациентка А. 29 лет. При ее обследовании были установлены следующие функциональные показатели: ПСС на 5 с после декомпрессии 197 см/с; ПСС на 10 с после декомпрессии 158 см/с; ПСС на 45 с после декомпрессии 91 см/с. Для установления вероятности наличия или отсутствия ЭД у данной пациентки, согласно предлагаемого способа, рассчитываем долю ПСС на 10 с (доля от ПСС на 5 с=0,802) и 45 с (доля от ПСС на 5 с=0,462) в сравнении с максимальным значением на 5 с и подставляем значение указанных показателей в формулу:

р=1/1+е^{-(-10,867+7,709x0,802+7,203x0,462)} = 0,205

По результатам вычисления вероятность наличия ЭД составляет 0,205 , т.е. ниже значения 0,5, а значит, у пациентки предлагаемым способом не диагностирована ЭД. На УЗИ по степени посткомпрессионной дилатации артерии у данной пациентки показано отсутствие ЭД (дилатация 14,3%). Значит, диагностика с помощью предлагаемого способа выполнена правильно.

Таким образом, предлагаемый способ имеет следующие преимущества перед известными:

- предлагаемый способ является простым в исполнении, предполагает незначительные временные затраты на выполнение, и может быть применим даже средним медицинским персоналом;

- в предлагаемом способе диагностики ЭД используются относительные, а не абсолютные значения снижения ПСС после декомпрессии, что учитывает индивидуальную вариабельность данных величин, а значит, обеспечивает точность;

- в формулу изобретения входят два параметра критерии диагностики ЭД по значениям допплеровской пиковой систолической скорости кровотока, определенной на двух временных отрезках: 10 с и 45 с после декомпрессии, что является более быстрым и удобным в сравнении с измерениями линейных размеров плечевой артерии (как в известных способах). Это позволяет более точно проводить диагностику.

Изобретение относится к медицине, в частности к функциональной диагностике, и может быть использовано для определения эндотелиальной дисфункции (далее – ЭД) у женщин молодого возраста. Создают в области плеча посредством тонометра положительное давление, превышающее систолическое артериальное давление, и производят декомпрессию. Далее измеряют пиковую систолическую скорость кровотока (ПСС) и определяют наличие или отсутствие ЭД. При этом создают положительное давление, превышающее систолическое артериальное давление на 50 мм рт.ст., и декомпрессию производят через 5 мин. С помощью импульсно-волнового допплеровского исследования определяют ПСС на 5 с, 10 с и 45 с после декомпрессии и определяют доли ПСС на 10 и 45 секундах после декомпрессии от максимальной ПСС, соответствующей значению на 5 с после декомпрессии. Диагностику эндотелиальной дисфункции осуществляют с использованием ранее полученных критериев, где оценивают вероятность наличия или отсутствия эндотелиальной дисфункции. При значении вероятности, равной или более 0,5, диагностируют наличие эндотелиальной дисфункции, а при значении менее 0,5 – отсутствие. Способ позволяет эффективно и быстро провести диагностику у молодых женщин на наличие или отсутствие эндотелиальной дисфункции за счёт измерения пиковой систолической скорости кровотока. 4 табл., 3 пр., 1 ил.

Способ диагностики эндотелиальной дисфункции у женщин молодого возраста, согласно которому создают в области плеча посредством тонометра положительное давление, превышающее систолическое артериальное давление, производят декомпрессию, измеряют пиковую систолическую скорость кровотока (ПСС) и осуществляют диагностику по математической формуле, отличающийся тем, что создают положительное давление, превышающее систолическое артериальное давление на 50 мм рт.ст., декомпрессию производят через 5 мин, с помощью импульсно-волнового допплеровского исследования определяют ПСС на 5 с , 10 с и 45 с после декомпрессии, определяют доли ПСС на 10 и 45 секундах после декомпрессии от максимальной ПСС, соответствующей значению на 5 с после декомпрессии, а диагностику эндотелиальной дисфункции осуществляют по математической формуле с использованием ранее полученных критериев:

р=1/1+е^{-(-10,867+7,709xдоля ПСС от максимальной на 10 с+7,203xдоля ПСС от максимальной на 45 с)}

где р - вероятность наличия или отсутствия эндотелиальной дисфункции;

е - математическая константа, равная 2,72;

причем при значении р, равном или более 0,5, диагностируют у пациентки наличие эндотелиальной дисфункции, а при значении р менее 0,5 – отсутствие эндотелиальной дисфункции.