ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D471/04 C07D519/00 A61K31/519 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Данная заявка испрашивает приоритет международных заявок №№PCT/CN2019/123,223, поданной 5 декабря 2019 г., PCT/CN2019/087772, поданной 21 мая 2019 г., и PCT/CN2019/ 095947, поданной 15 июля 2019 г., содержание каждой из которых полностью включено в данный документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[2] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение в целом относится к новым гетероциклическим соединениям, их композициям, способам получения и способам их применения, например, для ингибирования RAS и/или для лечения ряда заболеваний или расстройств, таких как рак поджелудочной железы, колоректальный рак и рак легких.

Уровень техники

[3] Белки RAS регулируют ключевой клеточный путь передачи сигнала, полученного от рецептора клеточной мембраны, к расположенным ниже по потоку молекулам, таким как Raf, МЕК, ERK и PI3K, которые имеют решающее значение для пролиферации и выживания клеток. RAS циклы между неактивной формой, связанной с ГДФ, и активной формой, связанной с ГТФ. Белки RAS имеют три изоформы генов: KRAS, NRAS и HRAS и обладают обширной гомологией (>90%) в N-концевом домене (аминокислота 1-165). RAS представляет собой часто мутировавшие раковые образования, на долю KRAS приходится ~ 80% всех мутаций RAS. Мутация KRAS встречается в около 60% случаев рака поджелудочной железы, 40% рака прямой кишки, 30% рака легких и 20% рака эндометрия (F. McCormick, 2017, Clin Cancer Res 21: 1797-1801). Мутации горячих точек RAS происходят в кодонах 12, 13 и 61, при этом 75% мутаций KRAS происходит в кодоне 12 (Glycine) (D.K. Simanshu, D.V. Nissley and F. McCormick, 2017, Cell, 170: 17-33).

[4] Существует медицинская потребность в терапевтическом лечении онкологических больных с мутацией RAS, такой как мутация KRAS G12C.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[5] В различных вариантах осуществления в раскрытии представлены новые соединения, фармацевтические композиции, способы получения и их применения.

Обычно соединения в данном документе представляют собой ингибиторы RAS, такие как ингибиторы KRAS G12C. Приведенные в данном документе соединения и композиции пригодны для лечения различных заболеваний или расстройств, таких как рак, связанный с мутацией KRAS G12C.

[6] В различных вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложено соединение формулы I или формулы II, или его фармацевтически приемлемая соль:

где переменные определены в данном документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы I может иметь подформулу формулы I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 или I-8, как определено в данном документе. В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложено соединение, выбранное из соединений №№1-186 или его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых вариантах осуществления, когда это применимо, соединение может существовать в виде смеси атропоизомеров в любом соотношении. В некоторых вариантах осуществления, когда это применимо, соединение может существовать в виде изолированного индивидуального атропоизомера, по существу, свободного (например, с содержанием менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 1% по массе, по площади ВЭЖХ или и того, и другого, либо с необнаруживаемым количеством) другого атропоизомера (ов).

[7] Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений по настоящему раскрытию (например, соединение формулы I (например, формулы I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3А-С, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 или 1-8), формулы II, формулы III, формулы IV, любое из соединений №№1-186 или его фармацевтически приемлемая соль) и необязательно фармацевтически приемлемый эксципиент. Описанная в данном документе фармацевтическая композиция может быть составлена для различных способов введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение или ингаляция и т.д.

[8] Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с RAS, например, KRAS G12C. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему раскрытию (например, соединения формулы I (например, формулы I-1, I-2, I-3А, I-3А-1, I-3А-С, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, или I-8), формулы II, формулы III, формулы IV, любого из соединений №№1-186 или его фармацевтически приемлемой соли) или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в данном документе. В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения рака. В некоторых вариантах осуществления данный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему раскрытию или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в данном документе. В различных вариантах осуществления рак может являться раком поджелудочной железы, раком эндометрия, колоректальным раком или раком легких (например, немелкоклеточным раком легких). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гематологический рак (например, описанный в данном документе). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой полипоз, связанный с MYH. В некоторых вариантах осуществления рак может представлять собой рак желчного пузыря, рак щитовидной железы или рак желчного протока. Введение не ограничивается каким-либо конкретным путем введения. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения введение может быть пероральным, назальным, трансдермальным, легочным, ингаляционным, трансбуккальным, сублингвальным, внутрибрюшинным, подкожным, внутримышечным, внутривенным, ректальным, внутриплевральным, интратекальным и парентеральным. Соединения по настоящему раскрытию можно использовать в качестве монотерапии или в комбинированной терапии. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает лечение субъекта химиотерапевтическим средством, терапевтическим антителом, лучевой терапией, клеточной терапией или иммунотерапией.

[9] Следует понимать, что как приведенное выше краткое изложение, так и последующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными и не ограничивают заявленное изобретение.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ/ФИГУР

[10] ФИГ. 1 представляет собой график, иллюстрирущий профиль роста объема опухоли в зависимости от дней исследования на модели ксенотрансплантата колоректальной аденокарциномы SW837 после обработки несущей средой, AMG510 (60 мг/кг), соединением №44 (60 мг/кг) или соединением №126 (30 мг/кг).

[11] ФИГ. 2 представляет собой график, иллюстрирующий профиль роста объема опухоли в зависимости от дней исследования на модели ксенотрансплантата NSCLC Н358 после обработки несущей средой, AMG510 (30 мг/кг), соединением №44 (30 мг/кг) или соединением №126 (30 мг/кг).

[12] ФИГ. 3 представляет собой график, иллюстрирующий профиль роста объема опухоли в зависимости от дней исследования на модели ксенотрансплантата NSCLC Н₂122 после обработки несущей средой, AMG510 (60 мг/кг) или соединением №126 (60 мг/кг).

[13] ФИГ. 4 представляет собой график, иллюстрирующий профиль роста объема опухоли в зависимости от дней исследования на модели ксенотрансплантата NSCLC Н358 после обработки несущей средой, карбоплатином (30 мг/кг), соединением №145 (5 мг/кг) или карбоплатином (30 мг/кг) или соединением №145 (5 мг/кг).

[14] ФИГ. 5 представляет собой график, иллюстрирующий профиль роста объема опухоли в зависимости от дней исследования на модели ксенотрансплантата NSCLC Н358 после обработки несущей средой, цисплатином (2 мг/кг), RMC-4550 (10 мг/кг), соединением №126 (5 мг/кг), цисплатином (2 мг/кг) и соединением №126 (5 мг/кг) или RMC-4550 (10 мг/кг) и соединением №126 (5 мг/кг).

[15] ФИГ. 6 представляет собой график, иллюстрирующий профиль роста объема опухоли в зависимости от дней исследования на модели ксенотрансплантата колоректальной аденокарциномы SW837 после обработки несущей средой, траметинибом (1 мг/кг), соединением №44 (30 мг/кг) или траметинибом (1 мг/кг) и соединением №44 (30 мг/кг).

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[16] В различных вариантах осуществления в настоящем документе предложены новые соединения, фармацевтические композиции, способы получения и способы применения.

Соединения

[17] Некоторые варианты осуществления настоящего раскрытия относятся к новым соединениям. Соединения по данному документу обычно могут представлять собой ингибитор белка KRAS, в частности, мутантного белка KRAS G12C.

[18] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложено соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль:

где:

X представляет собой О, NR¹⁰, S, SO₂ или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо (например, 4-7 членное гетероциклическое кольцо);

R¹ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил (например, С_1-4 алкил) или -L-R²⁰,

где L отсутствует или представляет собой необязательно замещенный алкилен (например, С_1-4 алкилен), необязательно замещенный гетероалкилен (например, С_1-4 гетероалкилен), необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (например, С_3-6 карбоциклическое кольцо) или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо (например, 4-7 членное гетероциклическое кольцо),

где R²⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, например, необязательно замещенный С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил или С_2-4 алкинил, -NR²¹R²², -OR²³, необязательно замещенный гетероциклил (например, 4-7 членный гетероциклил),

или X-R¹ представляет собой СООН, -COOR²³, -CONR²¹R²², -CN, необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил или карбоциклическое кольцо (например, циклоалкил), например, С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил, где С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил необязательно замещен, например, 13 группами, каждая из которых независимо выбрана из F, ОН, защищенный ОН и С_1-4 алкокси;

причем каждый из R¹⁰, R²¹ и R²² в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, например, необязательно замещенный С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил или С_2-4 алкинил, необязательно замещенный гетероалкил (например, С_1-4 гетероалкил), необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (например, С_3-6 карбоциклическое кольцо), необязательно замещенное гетероциклическое кольцо (например, 4-7 членное гетероциклическое кольцо) или азот-защитную группу; R²³ в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, например, необязательно замещенный С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил или С_2-4 алкинил, необязательно замещенный гетероалкил (например, С_1-4 гетероалкил), необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (например, С_3-6 карбоциклическое кольцо), необязательно замещенное гетероциклическое кольцо (например, 4-7 членное гетероциклическое кольцо) или кислород-защитную группу;

каждый из А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ независимо представляет собой CR³⁰ или N, где R³⁰ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген (например, F, Cl), необязательно замещенный C_1-4 алкил или необязательно замещенный алкокси (например, С_1-4 алкокси);

или R¹, X, и А¹ могут соединяться вместе с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, например, необязательно замещенного гетероциклического или гетероарильного кольца;

R² и R³ каждый независимо представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, например, необязательно замещенный С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил или С_2-4 алкинил, необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (например, С_3-6 карбоциклическое кольцо), необязательно замещенное гетероциклическое кольцо (например, 4-7 членное гетероциклическое кольцо) или необязательно замещенный алкокси (например, С_1-4 алкокси);

(здесь и далее упрощается как «Het») представляет собой гетероциклическое кольцо (например, 4 10-членное гетероциклическое кольцо), которое необязательно замещено, например, независимо выбранной группой (ами) R⁴, (R⁴)_n, где n равно 0, 1, 2 или 3, и R⁴ в каждом случае независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, или 3- или 4-членное кольцо, например, R⁴ в каждом случае может представлять собой С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил, С_2-4 алкинил, 3 или 4 членное кольцо (например, циклопропил), замещенный фтором С_1-4 алкил, гидроксил-замещенный С_1-4 алкил или замещенный циано С_1-4 алкил; или две группы R⁴ могут соединяться вместе с образованием кольцевой структуры, например, 3 6-членной кольцевой структуры;

U представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина белка KRAS, например, мутантного белка KRAS G12C;

R⁷ представляет собой водород, галоген, -CN, 3-4-членное кольцо, (например, циклопропил), необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, или алкокси, например, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил или необязательно замещенный С_1-4 алкоксил; и

R⁸ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

[19] В некоторых вариантах осуществления X в формуле I может представлять собой или включать гетероатом. Например, в некоторых вариантах осуществления, X может представлять собой О. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой NR¹⁰. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой S или SO₂. В некоторых вариантах осуществления X также может представлять собой гетероциклическое кольцо, такое как необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления 4 7-членное гетероциклическое кольцо имеет 1 или 2 гетероатома, например 1 или 2 атома азота. Подходят различные гетероциклические кольца. Неограничивающие подходящие примеры включают:

, причем каждый из которых может быть необязательно заменен, например, 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, оксо, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси, где С_1-4 алкил или C_1-4 алкокси необязательно замещен фтором 1-3, причем гетероциклические кольца могут быть присоединены к остатку формулы I через любые два доступных положения. Например, когда X в формуле I представляет собой необязательно замещенный пиперазин, причем пиперазиновое кольцо может быть присоединено к остатку формулы I через два атома азота, два атома углерода, один атом углерода или один атом азота и один атом углерода, например,:

(необязательный заместитель (ли) не проиллюстрированы). Аналогично следует понимать и другие гетероциклические кольца.

[20] Различные группы R¹ могут быть присоединены к X в формуле I. В некоторых вариантах осуществления R¹ могут представлять собой водород. Б некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой необязательно замещенный С_1-4 алкил, например, метил, этил, изопропил, CHF₂, CF₃, и т.д.

[21] В некоторых вариантах осуществления R¹ могут представлять собой -L-R²⁰. В некоторых вариантах осуществления L может отсутствовать. В некоторых вариантах осуществления L может представлять собой линкер, например, необязательно замещенный С_1-4 алкилен, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкилен, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо. В некоторых вариантах осуществления L может представлять собой С_1-4 алкилен, такой как -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-, и т.д. В некоторых вариантах осуществления L может представлять собой необязательно замещенный С_1-4 алкилен, такой как замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из который независимо представляет собой F, ОН или метил. В контексте данного документа необязательно замещенный С_1-4 алкилен также включает С_1-4 алкилен, где два заместителя, включая два гем-заместителя образуют циклическую структуру, такую как .

В некоторых вариантах осуществления L также может представлять собой С_1-4 гетероалкилен, например, -СН₂-СН₂-О-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-О-СН₂-СН₂-О-, -СН₂-СН₂-N(H)-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-О-, и т.д. Типично, когда L представляет собой С_1-4 гетероалкилен, гетероалкилен имеет один или два гетероатома, например, один кислород, один азот или два атома кислорода и т.д. Обычно, -X-L-R²⁰ не содержит двух последовательных гетер о атомов. В некоторых вариантах осуществления L может представлять собой необязательно замещенный С_1-4 гетероалкилен, такой как замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из который независимо представляет собой F, -ОН или метил. Аналогично в контексте данного документа необязательно замещенный С_1-4 гетероалкилен также включает С_1-4 гетероалкилен, где два заместителя, включая два гем-заместителя, образуют циклическую структуру, такую как

В некоторых вариантах осуществления L также может представлять собой необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо. Например, в некоторых вариантах осуществления, L может представлять собой циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и т.д. Гетероциклические кольца также подходят для некоторых вариантов осуществления изобретения. Например, L может представлять собой 4-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, причем любые два доступных положения гетероциклического кольца могут быть использованы для связывания X с R²⁰. Неограничивающие подходящие гетероциклические кольца включают кольца, описанные в данном документе, такие как азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил и т.д. Гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещенным, например, 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, оксо, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси, где С_1-4 алкил или С_1-4 алкокси необязательно замещен 1-3 атомами фтора.

[22] R²⁰ типично могут представлять собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_1-4 алкинил, -NR²¹R²², -OR²³ или необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклил. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R²⁰ могут представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой С_1-4 алкил, такой как метил, этил, изопропил и т.д. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой С_1-4 алкил, замещенный 1-3 заместителями, каждый независимо, выбранными из F, -ОН, -NH₂, -NH(C_1-4 алкил), такой как -NHMe и -N(C_1-4 алкил)(С_1-4 алкил), такой как -NMe₂ или -N(Me)(Et). Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R²⁰ могут представлять собой -СН₂-ОН, -CH₂-NMe₂, и т.д. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ могут представлять собой -OR²³. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R²⁰ может представляет собой -ОН или -О-С_1-4 алкил и т.д. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой защищенный ОН, такой как -O-С(O)-С_1-4 алкил или гидроксил с силильной защитой, такой как -O-TMS. Соединения с таким защищенным ОН как R²⁰ в некоторых вариантах осуществления могут использоваться во время синтеза для получения соединений с R²⁰, представляющим собой ОН. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ могут представлять собой -NR²¹R²². Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R²⁰ могут представлять собой -NH₂, -NH(C_1-4 алкил), такой как -NHMe или -N(С_1-4 алкил)(С_1-4 алкил), такой как -NMe₂ или -N(Me)(Et). В некоторых вариантах осуществления изобретения один или оба R²¹ и R²² могут представлять собой азотзащитную группу. Когда оба R²¹ и R²² представляют собой азотзащитные группы, сюда также входят ситуации, когда R²¹ и R²² соединяются с образованием кольцевой структуры, например Соединения с таким защищенным NH(R) или NH₂ как R²⁰ в некоторых вариантах осуществления могут использоваться во время синтеза для получения соединений с R²⁰, представляющим собой NH(R) или NH₂. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ также может представлять собой 4-7-членный гетероциклил, обычно имеющий один или два гетероатома, независимо выбранных из О, N и S. Неограничивающие подходящие гетероциклилы включают описанные в данном документе гетероциклилы, такие как азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил и т.д. Гетероциклил может быть необязательно замещенным, например, 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН, оксо, C_1-4алкила и C_1-4алкокси, где C_1-4 алкил или C_1-4 алкокси необязательно замещен 1-3 атомами фтора.

[23] В некоторых вариантах осуществления X, R¹, и А¹ в формуле I могут соединяться вместе с образованием необязательно замещенной кольцевой структуры, типично необязательно замещенного гетероциклического или гетероарильного кольца. Например, X, R¹ и А¹ вместе могут образовывать 4-, 5- или 6-членную гетероциклическую кольцевую структуру или 5- или 6-членную гетероарильную кольцевую структуру. Специалисты в данной области понимают, что когда X, R¹ и А¹ вместе образуют кольцевую структуру, то образуется конденсированное бициклическое кольцо в формуле I, с общим Неограничивающие подходящие кольцевые структуры включают следующее, для целей иллюстрации, конденсированная кольцевая структура проиллюстрирована вместо просто кольцевой структуры, образованной из X, R¹, и А¹ в формуле I, а необязательные заместители не проиллюстрированы:

В некоторых вариантах осуществления А² представляет собой СН. В некоторых вариантах осуществления А представляют собой N.

[24] В некоторых вариантах осуществления -X-R¹ в формуле I может представлять собой связанный с углеродом фрагмент, где X не является гетероатомом. Например, в некоторых вариантах осуществления, -X-R¹ в формуле I может представляет собой -COOH, -COOR²³, -CONR²¹R²², -CN, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил, где C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил необязательно замещен, например, 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из F, -ОН, защищенного ОН и C_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления -X-R¹ в формуле I может представлять собой гидроксил-замещенный С_2-6 алкил, например, -С(СН₃)₂-ОН.

[25] В некоторых вариантах осуществления А¹ и А² в формуле I оба могут представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления один из А¹ и А² в формуле I может представлять собой N, а другой из А¹ и А² может представлять собой СН.

[26] R² и R³ в формуле I могут быть одинаковыми или разными. Обычно, R² и R³ независимо могут представлять собой водород, С_1-4 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, С_3-6 циклоалкил или галоген. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ может быть независимо выбран из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, F и Cl. В некоторых конкретных вариантах осуществления оба R² и R³ представляют собой изопропил. В некоторых вариантах осуществления оба R² и R³ представляют собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ являются разными. В некоторых вариантах осуществления один из R² и R³ представляет собой водород или метил.

[27] Различные гетероциклические кольца подходят в качестве Het в формуле I.

Следует уточнить, хотя в формулах в данном документе изображено как Het не следует интерпретировать как охватывающий только 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо. Обычно Het может быть 4-9-членным гетероциклическим кольцом, которое может быть моноциклическим или полициклическим (например, бициклическим, конденсированным или спиробициклическим). Het обычно включает один или два кольцевых гетероатома, например один или два кольцевых атома азота. Неограничивающие примеры подходящих гетероциклических колец включают следующие:

при этом точка крепления может быть в любом из доступных положений. Обычно, если применимо, два кольцевых атома азота присоединены к 6,6-бициклической структуре в формуле I и электрофильному фрагменту U. Например, в некоторых вариантах осуществления, Het представляет собой пиперазин, который может быть присоединен к остатку формулы I через два атома азота: (необязательные заместитель (и) не проиллюстрированы).

[28] Соединения в данном документе включают электрофильный фрагмент U, который может вступать в реакцию с цистеиновым остатком белка KRAS с образованием ковалентной связи. В некоторых вариантах осуществления U может представлять собой электрофильный фрагмент, содержащий акцептор Михаэля. Например, в некоторых вариантах осуществления, U может представлять собой α,β-ненасыщенный карбонильный фрагмент, такой как или , где R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления U связан с атомом азота Het, например, имеющим структурный фрагмент: или , где R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в данном документе. В некоторых вариантах осуществления U может представлять собой электрофильный фрагмент, такой как , где R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в данном документе. В некоторых конкретных вариантах осуществления U может представлять собой , где R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в данном документе. В некоторых вариантах осуществления U может представлять собой , где R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в данном документе.

[29] Пригодны разнообразные R⁵ и R⁶. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ и R⁶ каждый независимо может представлять собой водород, галоген, -CN, -COOR²³A, -CONR²¹AR²²A, необязательно замещенный C_1-6 алкил, необязательно замещенный С_2-6 алкенил, необязательно замещенный С_2-6 алкинил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, или R⁵ и R⁶ могут соединяться вместе с образованием необязательно замещенного С_3-6 карбоциклического кольца или необязательно замещенного 4 7-членного гетероциклического кольца, причем каждый из R^21A и R^22A в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо или азотзащитную группу; и R^23A в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4 7-членное гетероциклическое кольцо или кислородозащитную группу.

[30] В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ могут представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R⁵ может представлять собой галоген, такой как F или С1. В некоторых вариантах осуществления R⁵ могут представлять собой -CN. В некоторых вариантах осуществления R⁶ могут представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой С_1-4 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из F, -ОН, -NH₂, -NH(С_1-4 алкила), такого как -NHMe, -N(C_1-4 алкил)(C_1-4 алкил), такого как -NMe₂ или -N(Me)(Et), необязательно замещенный 4-7 членный гетероциклил с 1 или 2 кольцевым гетероатомом, независимо выбранным из О, N и S. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R⁶ может представляет собой -СНг-ОМе, -(СН₂)_n-OH, -(CH₂)_n-NMe₂, и т.д., где n равно целому числу 14.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой галоген, такой как F или О. В некоторых вариантах осуществления R⁶ могут представлять собой -CN. В некоторых вариантах осуществления R⁶ могут представлять собой -COOR²³A, например, -COO(C_1-4 алкил). В некоторых вариантах осуществления R⁶ могут представлять собой -CONR²¹AR²²A, например, -CON(C_1-4 алкил)(С_1-4 алкил), -CONH(С_1-4 алкил) или -CONH₂. В некоторых вариантах осуществления R⁶ может представлять собой необязательно замещенный фенил или 5 или 6-членный гетероарил, например,

[31] В некоторых конкретных вариантах осуществления оба R⁵ и R⁶ представляют собой водород. В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ представляет собой F или ОМе, и R⁶ представляет собой водород. В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -СН₂-ОМе или

[32] Как проиллюстрировано в формуле I, Het замещен электрофильным фрагментом U и, необязательно, может быть дополнительно замещен независимо выбранными группами R⁴, (R⁴)_n, причем n обычно равно 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления n равно 0. В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2.

[33] Типично, когда присутствует, R⁴ в каждом случае независимо может представлять собой С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил, С_2-4 алкинил, 3 или 4 членное кольцо (например, циклопропил), замещенный фтором C_1-4 алкил, гидроксил-замещенный C_1-4 алкил или замещенный циано С_1-4 алкил; или две группы R⁴ могут соединяться с образованием 3-6-членной кольцевой структуры. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R⁴ в каждом случае может представлять собой метил, этил, -CF₃, -CF₂H, -СН₂ОН или -CH₂CN. В некоторых вариантах осуществления п может быть равен 1, и R⁴ может представлять собой метил, этил, -CF₃, -CF₂H, -СН₂ОН или -CH₂CN. В некоторых вариантах осуществления п может быть равен 2, и один R⁴ может представлять собой метил, а другой R⁴ может представлять собой метил, этил, -CF₃, -CF₂H, -СН₂ОН или -CH₂CN.

[34] В некоторых вариантах осуществления Het в формуле I, вместе с (R⁴)_n и U, представлен:

где и R⁶ определены в данном документе, например, оба R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород.

[35] А в формуле I обычно представляют собой N. Хотя в некоторых вариантах осуществления изобретения А³ также может представлять собой CR³⁰. Например, в некоторых вариантах осуществления, А может представлять собой СН.

[36] А⁴ в формуле I обычно представляет собой СН. Хотя в некоторых вариантах осуществления изобретения А⁴ также может представлять собой N.

[37] А⁵ в формуле I обычно представляют собой N. Хотя в некоторых вариантах осуществления изобретения А⁵ также может представлять собой CR³⁰. Например, в некоторых вариантах осуществления, А⁵ может представлять собой СН.

[38] В некоторых вариантах осуществления R в формуле I могут представлять собой водород, галоген, -CN, 3-4-членное кольцо, (например, циклопропил), необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил или необязательно замещенный С_1-4 алкоксил. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ могут представлять собой водород, F, Cl, метил, -CN или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой F. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой Cl.

[39] R⁸ в формуле I обычно представляет собой необязательно замещенный фенил или нафтил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, каждой независимо, выбранными из F, Cl, -ОН, -NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинил а, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропил а), С_1-4 алкокси, замещенного фтором С_1-4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой фенил, замещенный F, и необящательно дополнительно замещенный -ОН, -NH₂, защищенную гидр оке ильную группу или защищенную аминогруппу. В некоторых вариантах осуществления заместитель (ли) фенильной группы могут располагаться в орто-положении к 6,6-бициклической структуре в формуле I.

[40] В некоторых вариантах осуществления R⁸. может представлять собой бициклический гетероарил (например, индазолил), необязательно замещенный 1-3 группами, каждая независимо, выбранными из F, Cl, -ОН, NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропила), С_1-4 алкокси, замещенного фтором С_1-4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси.

[41] В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁸ может представлять собой .

[42] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложены иллюстративные примеры соединений формулы I, имеющие формулу I-1 или I-2, или его фармацевтически приемлемая соль:

где:

X представляет собой О, S, N или NR¹⁰, каждый из J¹ и J² независимо выбран из О, S, N, CR⁴⁰ и NR⁴¹,

причем каждый из R⁴⁰ и R⁴¹ в каждом случае независимо представляет собой водород, -ОН, -CN, галоген, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный С_1-4 алкокси, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо,

где пунктирная линия указывает, что соответствующее соединение представляет собой одинарную или двойную связь, при условии, что бициклическое кольцо в целом является ароматическим, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Het, n, А³, А⁴ и А⁵ могут представлять собой любое из значений, определенных в данном документе для соответствующей переменной.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁴⁰ и R⁴¹ в каждом случае независимо представляет собой водород или С_1-4 алкил, такой как метил.

[43] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлены иллюстративные примеры соединений формулы I, имеющих формулу I-3A, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B или I-4C, или их фармацевтически приемлемая соль:

где:

А представляет собой СН или N,

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R⁴⁰, R⁴¹, Het, n, А³, А⁴ и А⁵ могут представлять собой любое из значений, определенных в данном документе для соответствующей переменной. В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹⁰, R⁴⁰ и R⁴¹ в каждом случае независимо представляет собой водород или С_1-4 алкил (например, метил). В некоторых вариантах осуществления А² представляет собой СН. В некоторых вариантах осуществления А² представляют собой N. В некоторых вариантах осуществления А³ представляют собой N, А⁴ представляет собой СН, и А⁵ представляют собой N.

[44] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлены иллюстративные примеры соединений формулы I, имеющих формулу 1-5 или 1-6, или их фармацевтически приемлемая соль:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, L, R²⁰, Het, n, А³, А⁴ и А⁵ могут представлять собой любое из значений, определенных в данном документе для соответствующей переменной. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует, представляет собой замещенный C_1-4 алкилен или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома (например, 1 или 2 кольцевых атома азота). В некоторых вариантах осуществления R²⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, -NR²¹R²², -OR²³, необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 кольцевых гетероатома (например, 1 или 2 кольцевых атома азота), где R²¹, R²² и R²³ могут представлять собой любое из значений, определенных в данном документе для соответствующей переменной. В некоторых вариантах осуществления каждый из R²¹, R²² и R²³ в каждом случае независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления остаток O-L-R²⁰ в формуле 1-5 или 1-6 может представлять собой:

[45] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем раскрытии также представлены иллюстративные примеры соединений формулы I, имеющих формулу I-7 или I-8, или их фармацевтически приемлемая соль:

где:

кольцо В представляет собой 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, такие как 1 или 2 атома азота в кольце, необязательно замещенном группой(ами) R⁴², (R⁴²)_m, где R⁴² в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, -NR²¹R²² или -OR²³, и m равно 0, 1 или 2; и

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, L, R¹⁰, R²⁰, R²¹, R²², R²³, Het, n, А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ могут представлять собой любое из значений, определенных в данном документе для соответствующей переменной. В некоторых вариантах осуществления L отсутствует, представляет собой замещенный С_1-4 алкилен или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома (например, 1 или 2 кольцевых атома азота). В некоторых вариантах осуществления R²⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, -NR²¹R²², -OR²³, необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 кольцевых гетероатома (например, 1 или 2 кольцевых атома азота), где R²¹, R²² и R²³ могут представлять собой любое из значений, определенных в данном документе для соответствующей переменной.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹⁰, R²¹ и R²³, если применимо, в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, или азотзащитную группу. В некоторых вариантах осуществления R²³, в зависимости от обстоятельств, в каждом случае представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-4 алкил. В некоторых вариантах осуществления фрагмент в формуле 1-7 выбран из -NH₂, -NHCH₃, -NHC(O)CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -N(CH₃)₂ и

В некоторых вариантах осуществления в формуле 1-8 кольцо В вместе с необязательным заместителем (ями) R⁴² представляет собой

[46] Как описано выше, переменные в подформулах формулы I, например, формулы I-1, I-2,1-3A, I-3B, I-3C, I-4А, I-4C, I-5,1-6, I-7 или I-8, могут иметь любое из применимых соответствующих определений, определенных для формулы I. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R² и R³ в формуле I и любой из ее подформул может быть независимо выбран из водорода, С_1-4 алкил а, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, С_3-6 циклоалкила и галогена. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ в формуле I и любой из ее подформулах может быть независимо выбран из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, F и Cl. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ в формуле I и любой из ее подформул оба могут представлять собой изопропил или циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R и R³ в формуле I и любой из ее подформул могут быть разными, причем один из R² и R³ представляет собой водород или метил. В некоторых вариантах осуществления в формуле I и любой из ее подф ормул, Het, вместе с (R⁴)_n и U, может быть представлен где n равно 0, 1 или 2, причем когда n равно 1 или 2, R⁴ в каждом случае независимо представляет собой метил, этил, -CF₃, -CF₂H, -СН₂ОН или -CH₂CN. В некоторых вариантах осуществления в формуле I и любой из ее подформулах, Het, вместе с (R⁴)_n и U, может быть представлен

В некоторых вариантах осуществления в формуле I и любой из ее подформулах, Het, вместе с (R⁴)_n и U, может быть представлен

В некоторых вариантах осуществления оба R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород. В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ представляет собой F или ОМе, и R⁶ представляет собой водород. В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -СН₂-ОМе или

В некоторых вариантах осуществления А¹ и А² в формуле I и любая из его подформул, если применимо, может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления А¹ и А² в формуле I и любые из их подформул, если применимо, могут быть разными, например, один из А¹ и А² представляет собой N, а другой из А¹ и А² представляет собой СН. В некоторых вариантах осуществления А в формуле I и любая из его подформул может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления А⁴ в формуле I и любая из его подформул может представлять собой СН. В некоторых вариантах осуществления А⁵ в формуле I и любая из его подформул может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления R⁷ в формуле I и любая из его подформул может представлять собой водород, F, Cl, метил или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой F. В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой Cl. В некоторых вариантах осуществления R⁸ в формуле I и любой из его подформул может представлять собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, каждой независимо, выбранными из F, Cl, -ОН, NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропил), С_1-4 алкокси, замещенного фтором С_1-4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления R⁸ в формуле I и любой из его подформул может представлять собой бициклический гетероарил (например, индазолил) необязательно замещенный 1-3 группами, каждой независимо, выбранными из F, Cl, -ОН, -NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропил а), С_1-4 алкокси, замещенного фтором C_1-4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления R⁸ в формуле I и любая из его подформул может быть выбрана из:

[47] Чтобы дополнительно проиллюстрировать, используя подформулу формулы I-3A в качестве примера, некоторые конкретные варианты осуществления настоящего раскрытия включают иллюстративные примеры соединения формулы I, имеющие формулу I-3A-C или формулу I-3A-N, или его фармацевтически приемлемую соль:

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰, R⁴⁰, Het и n могут представлять собой любое из значений, определенных в данном документе для соответствующей переменной. Например, типично, R² и R³ в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N независимо может быть выбран из водорода, Смалкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, С_3-6 циклоалкила, и галогена. В некоторых вариантах осуществления R hR в формуле I-3A-С или формуле I-3A-N может быть независимо выбран из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, F и Cl. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N оба могут представлять собой изопропил, так и циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N могут быть разными, например, один из R² и R³ представляет собой водород, F или метил, причем другой из R² и R³ представляет собой изопропил или циклопропил. В некоторых вариантах осуществления в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N, один из R² и R³ может представлять собой F, причем другой из R² и R³ представляет собой изопропил или циклопропил, например, R² представляет собой F и R³ представляет собой изопропил или циклопропил; или R³ представляет собой F и R² представляет собой изопропил или циклопропил. В некоторых вариантах осуществления в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N, один из R² и R³ может представлять собой метил, причем другой из R² и R³ представляет собой изопропил или циклопропил, например, R² представляет собой метил и R³ представляет собой изопропил или циклопропил; или R² представляет собой метил и R³ представляет собой изопропил или циклопропил. Как понятно специалистам в данной области техники, когда R² и R³ различны, соединения формулы I-3A-C или формулы I-3A-N могут существовать в виде смеси атропоизомеров, например, в любом соотношении. В некоторых вариантах осуществления, когда это применимо, соединения формулы I-3A-C или формулы I-3A-N могут существовать в виде изолированного индивидуального атропоизомера, по существу, свободного (например, с содержанием менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 1% по массе, по площади ВЭЖХ или и того, и другого, либо с необнаруживаемым количеством) другого атропоизомера. Иллюстративные примеры методов выделения атропоизомеров описаны в данном документе, см., например, раздел «Примеры».

Типично, R¹⁰ и R⁴⁰ в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N независимо может быть выбран из водорода и С_1-4алкила. В некоторых вариантах осуществления R⁴⁰ в формуле I-3А-С или формуле I-3A-N могут представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ в формуле 1-3А-С или формулы I-3A-N может представлять собой С_1-4 алкил, предпочтительно, метил.

Обычно в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N, Het, вместе с (R⁴)_n и может быть представлен где n равно 0, 1 или 2, причем когда n равно 1 или 2, R⁴ в каждом случае независимо представляет собой метил, этил, -CF₃, -CF₂H, -СН₂ОН или -CH₂CN. В некоторых вариантах осуществления в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N, Het, вместе с (R⁴)_n и может быть представлен

В некоторых вариантах осуществления в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N, Het, вместе с (R⁴)_n и может быть представлен

В некоторых вариантах осуществления оба R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород. В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ представляет собой F или ОМе, и R⁶ представляет собой водород. В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -СН₂-ОМе или

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N, Het, вместе с (R⁴)_n и может быть представлен

R в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N обычно может представлять собой водород, F, Cl, метил или -CF₃. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой F. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой Cl.

R в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N типично может представлять собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, каждая независимо, выбранными из F, CI, -OH, NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропила), С_1-4 алкокси, замещенного фтором С_1-4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления R⁸ в формуле 1-3А-С или формулы I-3A-N может представлять собой бициклический гетероарил (например, индазолил), необязательно замещенный 1-3 группами, каждой независимо, выбранными из F, Cl, -ОН, -NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропил), С_1-4 алкокси, замещенного фтором С_1-4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления R в формуле I-3A-C или формулы I-3A-N может быть выбран из:

В некоторых вариантах осуществления R⁸ в формуле I (например, любая из подформул, формула I-1, I-2, I-3A, I-3А-1,1-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1,1-4B-1, I4C-1, I-5, I-6, I-7 или I-8) представляет собой

[48] Некоторые варианты осуществления настоящего раскрытия также относятся к соединению формулы II или его фармацевтически приемлемой соли:

где:

G¹ пред ставляет собой водород, -СООН, -COOR²³, -CONR²¹R²², -CN, необяз ательно замещенный алкил, алкенил, алкинил или карбоциклическое кольцо (например, циклоалкил), например, С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил, где C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из F, ОН, защищенного ОН и С_1-4 алкокси; или G¹ представляет собой -X-R¹;

где X представляет собой О, NR¹⁰, S, SO₂, или необязательно замещенное 4-7 членное гетероциклическое кольцо;

R¹ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил (например, С_1-4 алкил) или -L-R²⁰,

где L отсутствует или представляет собой необязательно замещенный алкилен (например, C_1-4 алкилен), необязательно замещенный гетероалкилен (например, С_1-4 гетероалкилен), необязательно замещенное карбоциклическое кольцо (например, С_3-6 карбоциклическое кольцо) или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо (например, 4-7 членное гетероциклическое кольцо),

где R²⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, например, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, -NR²¹R²², -OR²³, необязательно замещенный 4-7-членный гетероциклил, причем каждый из R¹⁰, R²¹ и R²² в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, например, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо или азотзащитную группу; R²³ в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, например, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо или кислородозащитную группу;

каждый из А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ независимо представляет собой CR³⁰ или N,

где R³⁰ в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген (например, F, Cl), необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный алкокси (например, С_1-4 алкокси);

или когда применимо, R¹, X, и А¹ вместе образуют необязательно замещенную кольцевую структуру, например, необязательно замещенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо;

Het представляет собой 4-10-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой (ами) R⁴, (R⁴)_n,

где R⁴ в каждом случае, независимо представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил или алкинил, или 3 или 4 членное кольцо, например, R⁴ в каждом случае может представлять собой С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил, С_2-4 алкинил, 3 или 4 членный кольцо (например, циклопропил), замещенный фтором C_1-4 алкил, гидроксил-замещенный С_1-4 алкил или замещенный циано С_1-4 алкил; или две группы R⁴ могут соединяться вместе с образованием кольцевой структуры, например, 3-6-членной кольцевой структуры;

U представляет собой электрофильный фрагмент, способный образовывать ковалентную связь с остатком цистеина белка KRAS, например, мутантного белка KRAS G12C;

R⁷ представляет собой водород, галоген, -CN, 3-4-членное кольцо, (например, циклопропил), необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил или необязательно замещенный С_1-4 алкоксил; и

R⁸ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

[49] Разнообразные группы могут быть подходящими для G¹ в формуле II. В некоторых вариантах осуществления G¹ могут представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления G¹ могут представлять собой -СООН, -COOR²³, -CONR²¹R²², -CN, C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил, где С_1-4 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или С_3-6 циклоалкил необязательно замещен, например, 13 группами, каждая из которых независимо выбрана из F, -ОН, защищенного ОН и С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления G¹ в формуле II может представлять собой гидроксил-замещенный С_1-4 алкил, например, гидроксил-замещенного С_1-4 алкил, такой как -С(СН₃)₂-ОН. В некоторых вариантах осуществления G¹ в формуле II может представлять собой гидроксил-замещенный С_3-6 циклоалкил, например, гидроксил-замещенный С_3-5 циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления G¹ в формуле II также может представлять собой -X-R¹, который может иметь любое из определений, определенных в контексте формулы I и ее подформул. В некоторых вариантах осуществления G¹ в формуле II могут представлять собой водород, метил, -СООН, OCF₂H, -OCF₃, циклопропил, -С(СН₃)₂ОН, CF₃ или CN. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения G¹ в формуле II представляет собой водород.

[50] В некоторых вариантах осуществления переменные в формуле II R⁴, R⁷, R⁸, Het, n, U, А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ могут быть любыми из тех, что определены в данном документе в контексте формулы I и ее подформул.

Например, в некоторых вариантах осуществления, U в формуле II может быть представлен где R⁵ и R⁶ определены в данном документе. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -COOR²³A, -CONR²¹AR²²A, необязательно замещенный Cl_-6 алкил, необязательно замещенный С_2-6 алкенил, необязательно замещенный С_2-6 алкинил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил или необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо, или R⁵ и R⁶ могут соединяться вместе с образованием необязательно замещенного С_3-6 карбоциклического кольца или необязательно замещенного 4 7-членного гетероциклического кольца, причем каждый из R²¹A и R²²A в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо или азотзащитную группу; и R²³A в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный C_1-4 гетероалкил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4 7-членное гетероциклическое кольцо или кислородозащитную группу. В некоторых вариантах осуществления в формуле II, Het, вместе с (R⁴)_n и U, может быть представлен где n равно 0, 1 или 2, причем когда n равно 1 или 2, R⁴ в каждом случае независимо представляет собой метил, этил, -CF₃, -CF₂H, -СН₂ОН или -CH₂CN. В некоторых вариантах осуществления в формуле II, Het, вместе с (R⁴)_n и U, может быть представлен .

В некоторых вариантах осуществления в формуле II, Het, вместе с (R⁴)_n и U, может быть представлен

В некоторых вариантах осуществления оба R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород. В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ представляет собой F или ОМе, и R⁶ представляет собой водород. В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -СН₂-ОМе или В некоторых вариантах осуществления А¹ и А² в формуле II может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления А¹ и А² в формуле П, если применимо, могут быть разными, например, один из А¹ и А² представляет собой N, а другой из А¹ и А² представляет собой СН. В некоторых вариантах осуществления А в формуле II может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления А⁴ в формуле II может представлять собой СН. В некоторых вариантах осуществления А⁵ в формуле II может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления R в формуле II может представлять собой водород, F, Cl, метил или CF₃. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения R⁷ представляет собой F или Q. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой F. В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой Cl. В некоторых вариантах осуществления R⁸ в формуле II может представлять собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, каждой независимо, выбранными из F, О, -ОН, -NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропила), С_1-4алкокси, замещенного фтором С_1-4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления R в формуле II может представлять собой бициклический гетероарил (например, индазолил) необязательно замещенный 1-3 группами, каждой независимо, выбранными из F, Cl, -ОН, -NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, замещенного фтором С_1-4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления R⁸ в формуле II может быть выбран из: В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения R⁸ в формуле II представляет собой

[51] Введение дициклопропильных групп в формуле II дает различные преимущества. Как проиллюстрировано в разделе «Примеры» и на Фиг. 1-3, некоторые соединения формулы П, такие как соединения 44 и 126, обладают лучшими противораковыми эффектами на нескольких моделях животных по сравнению с текущим клиническим соединением AMG-510. Введение 4,6-дициклопропилпиримидин-5-ильной группы также может привести к улучшенному ингибированию белка RAS in vitro (например, KRAS G12C). Как обсуждалось в данном документе, есть данные, показывающие, что изменение изопропилпиримидин-5-ильной группы в соответствующей циклопропилпиримидин-5-ильной группы приведет к снижению активности в 2-6 раз. Однако эта тенденция меняется на противоположную, когда группа R в формуле II представляет собой 2-амино-6-ф тор-фен ильную группу. Например, было обнаружено, что соединения 44 и 126 обладают большей эффективностью в ингибировании ERAS G12C, чем их соответствующие изопропильные аналоги. Более того, введение 4,6-дициклопропилпиримидин-5-ильной группы также может привести к улучшению in vivo профилей, такие как повышенная эффективность лечения рака и/или профиль безопасности. Как обсуждается в данном документе, по сравнению с контрольными соединениями соединения 44 и 126 имеют лучший общий фармакокинетический («ФК») профиль, например, имеют лучший профиль клиренса гепатоцитов человека и лучший общий ФК-профиль крысы со значительно улучшенной пероральной биодоступностью. Ожидается, что эти данные обеспечат превосходный профиль m vivo, такой как профиль эффективности и/или безопасности.

[52] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также предложено соединение формулы III, или его фармацевтически приемлемая соль:

где G¹, R², R³, R⁴, R⁷, Het, n, U, A¹, A², A³, А⁴ и А⁵ может представлять собой любой из тех, которые определены в данном документе для соответствующей переменной, например, в контексте формулы I и ее подформул или формулы II.

[53] Например, в некоторых вариантах осуществления, G¹ в формуле III могут представлять собой водород, метил, циклопропил, -С(СН₃)₂OH, CF₃ или CN. В некоторых вариантах осуществления U в формуле III может представлть собой где R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в данном документе. В некоторых вариантах осуществления в формуле III, Het, вместе с (R⁴)_n и U, может быть представлен где n равно 0, 1 или 2, причем когда n равно 1 или 2, R⁴ в каждом случае независимо представляет собой метил, этил, -CF₃, -CF₂H, -СН₂ОН или -CH₂CN. В некоторых вариантах осуществления в формуле III, Het, вместе с (R⁴)_n и U,

может быть представлен

В некоторых вариантах осуществления в формуле III, Het, вместе с (R⁴)_n и U, может быть представлен

В некоторых вариантах осуществления оба R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород. В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ представляет собой F или ОМе, и R⁶ представляет собой водород. В некоторых конкретных вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -СН₂-ОМе или

В некоторых вариантах осуществления R² и R³ может быть независимо выбран из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропил a, F и Cl. В некоторых конкретных вариантах осуществления оба R² и R³ представляют собой изопропил. В некоторых вариантах осуществления оба R² и R³ представляют собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ являются разными. В некоторых вариантах осуществления один из R² и R³ представляет собой водород или метил. В некоторых вариантах осуществления А¹ и А² в формуле III может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления А¹ и А² в формуле III могут быть разными, например, один из А¹ и А² представляет собой N, а другой из А¹ и А² представляет собой СН. В некоторых вариантах осуществления А в формуле III может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления А⁴ в формуле III может представлять собой СН. В некоторых вариантах осуществления А⁵ в формуле III может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления R⁷ в формуле III могут представлять собой водород, F, Cl, метил или CF₃. В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой F. В некоторых вариантах осуществления R⁸ может представлять собой Q.

[54] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также предложено соединение формулы IV, или его фармацевтически приемлемая соль:

123781234 5

где G¹, R², R³, R⁷, R⁸, A¹, A², A³, A⁴ и А⁵ может представлять собой любой из тех, которые определены в данном документе для соответствующей переменной, например, в контексте формулы I и ее подформул или формулы II.

[55] Например, в некоторых вариантах осуществления, G¹ в формуле IV могут представлять собой водород, метил, циклопропил, -С(СН₃)₂OH, -CF₃ или -CN. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ может быть независимо выбран из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, F и Cl. В некоторых конкретных вариантах осуществления оба R² и R³ представляют собой изопропил. В некоторых вариантах осуществления оба R² и R³ представляют собой циклопропил. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ являются одинаковыми. В некоторых вариантах осуществления R² и R³ являются разными. В некоторых вариантах осуществления один из R² и R³ представляет собой водород или метил. В некоторых вариантах осуществления А¹ и А² в формуле IV может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления А¹ и А² в формуле IV могут быть разными, например, один из А¹ и А² представляет собой N, а другой из А¹ и А² представляет собой СН. В некоторых вариантах осуществления А³ в формуле IV может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления А⁴ в формуле IV может представлять собой СН. В некоторых вариантах осуществления А⁵ в формуле IV может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления R⁷ в формуле IV может представлять собой водород, F, Cl, метил или CF₃. В некоторых вариантах осуществления R⁷ может представлять собой F. В некоторых вариантах осуществления R может представлять собой Cl. В некоторых вариантах осуществления R⁸ в формуле IV может представлять собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, каждой независимо, выбранными из F, Cl, -ОН, -NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропила), С_1-4 алкокси, замещенного фтором С_1-4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления R в формуле IV может представлять собой бициклический гетероарил (например, индазолил), необязательно замещенный 1-3 группами, каждой независимо, выбранными из Б, О, -ОН, NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропил а), С_1-4 алкокси, замещенного фтором Ci 4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления R в формуле IV может быть выбран из: В некоторых вариантах осуществления R⁸ в формуле IV представляет собой

[56] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также предложено соединение, выбранное из любого из соединений №№1-186, или его фармацевтически приемлемая соль:

[57] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии также предложено соединение, выбранное из любого из соединений №№1, 6, 8, 13, 20, 26, 33, 42, 44, 65, 68, 69, 70, 71, 72, 117, 124, 126, 127, 145, 146, 151, 152, 157, 158, 179 и 180, или его фармацевтически приемлемая соль. В любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящем документе, если не указано иное или противоречащее контексту, соединение по настоящему раскрытию может представлять собой соединение №44, 126 или 145, или его фармацевтически приемлемую соль.

[58] В некоторых вариантах осуществления насколько это применимо, род соединений в настоящем раскрытии также исключает любое из соединений, специально полученных и раскрытых в WO 2019/213516.

Дополнительные иллюстративные варианты осуществления

[59] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложены следующие дополнительные иллюстративные примеры вариантов осуществления изобретения.

Вариант осуществления изобретения 1. Соединение формулы I-3A-1, I-3B-1, I-3C-1,1-4A-1, I-4B-1 или I-4C-1, или его фармацевтически приемлемая соль:

где в каждой формуле, если применимо:

А представляет собой СН или N;

R² и R³ каждый независимо представляет собой водород, галоген, -ОН, -CN, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо или необязательно замещенный C_1-4 алкокси;

Het представляет собой 4- 10-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное группой (ами), независимо выбранными из R⁴, (R⁴)_n, где n равно 0, 1, 2 или 3, и R⁴ в каждом случае независимо представляет собой С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил, С_2-4 алкинил, 3 или 4 членное кольцо (например, циклопропил), замещенный фтором С_1-4 алкил, гидроксил-замещенный С_1-4 алкил или замещенный циано С_1-4 алкил; или две группы R⁴ могут соединяться вместе с образованием 3 6-членной кольцевой структуры;

R² и R³ каждый независимо представляет собой водород, галоген, -CN, -COOR, -CONR²¹AR²²A, необязательно замещенный С_2-6 алкил, необязательно замещенный С_2-6 алкенил, необязательно замещенный С_2-6 алкинил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил или необязательно замещенное 4 7-членное гетероциклическое кольцо, или R⁵ и R⁶ могут соединяться вместе с образованием необязательно замещенного С_3-6 карбоциклического кольца или необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, причем каждый из R^21A и R^22A в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4 7-членное гетероциклическое кольцо или азотзащитную группу; и R²³A в каждом случае независимо представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо или кислородозащитную группу;

R⁷ представляет собой водород, галоген, CN, 3-4-членное кольцо, (например, циклопропил), необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил или необязательно замещенный С_1-4 алкоксил;

R⁸ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R¹⁰ представляет собой водород, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкил, необязательно замещенный С_3-6 карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 4-7-членное гетероциклическое кольцо или азотзащитную группу; и

каждый из R⁴⁰ и R⁴¹ в каждом случае независимо представляет собой водород, ОН, CN, галоген, необязательно замещенный С_1-4 алкил, необязательно замещенный С_2-4 алкенил, необязательно замещенный С_2-4 алкинил, необязательно замещенный С_1-4 алкокси, необязательно замещенный С_1-4 гетероалкил, необязательно замещенное С_3-6 карбоциклического кольца или необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца.

Вариант осуществления изобретения 2. Соединение по варианту осуществления изобретения 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле А представляет собой СН.

Вариант осуществления изобретения 3. Соединение по варианту осуществления изобретения 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле А² представляют собой N.

Вариант осуществления изобретения 4. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, R² и R³ независимо выбраны из водорода, C_1-4 алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, С_3-6 циклоалкила и галогена.

Вариант осуществления изобретения 5. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, R² и R³ независимо выбраны из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, F и Cl.

Вариант осуществления изобретения 6. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, R² и R³ оба представляют собой изопропил или оба представляют собой циклопропил.

Вариант осуществления изобретения 7. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, один из R² и R³ представляет собой водород, F или метил, а другой из R² и R³ представляет собой изопропил или циклопропил.

Вариант осуществления изобретения 8. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле один из R² и R³ представляет собой F, а другой из R² и R³ представляет собой изопропил или циклопропил, например, R² представляет собой F и R³ представляет собой изопропил или циклопропил; или R³ представляет собой F и R² представляет собой изопропил или циклопропил.

Вариант осуществления изобретения 9. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле один из R² и R³ представляет собой метил, а другой из R² и R³ представляет собой изопропил или циклопропил, например, R² представляет собой метил и R³ представляет собой изопропил или циклопропил; или R³ представляет собой метил и R² представляет собой изопропил или циклопропил.

Вариант осуществления изобретения 10. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 19 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, если применимо, соединение существует в виде изолированного индивидуального атропоизомера, по существу не содержащего (например, менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 1% по массе, по площади ВЭЖХ или и того, и другого, либо с не поддающимся обнаружению количества) другого атропоизомера.

Вариант осуществления изобретения 11. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, если применимо, R¹⁰, R⁴⁰ и R⁴¹ независимо выбраны из водорода и С_1-4 алкила.

Вариант осуществления изобретения 12. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле R⁴⁰ представляет собой водород.

Вариант осуществления изобретения 13. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, если применимо, R¹⁰ представляет собой С_1-4 алкил, предпочтительно, метил.

Вариант осуществления изобретения 14. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, Het, вместе с (R⁴)_n и представлен где n равно 0, 1 или 2, причем когда n равно 1 или 2, R⁴ в каждом случае независимо представляет собой метил, этил, -CF₃, -CF₂H, -СН₂ОН или -CH₂CN.

Вариант осуществления изобретения 15. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, Het, вместе с (R⁴)_n и представлен

Вариант осуществления изобретения 16. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, Het, вместе с (R⁴)_n и представлен

Вариант осуществления изобретения 17. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой ф ормуле, оба из R⁵ и R⁶ представляют с обой водород.

Вариант осуществления изобретения 18. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, R⁵ представляет собой F или ОМе, и R⁶ представляет собой водород.

Вариант осуществления изобретения 19. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле R⁵ представляет собой водород, и R⁶ представляет собой -СН₂-ОМе или

Вариант осуществления изобретения 20. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, Het, вместе с (R⁴)_n и представлен

Вариант осуществления изобретения 21. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле R⁷ представляет собой водород, F, Cl, метил или -CF₃.

Вариант осуществления изобретения 22. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле R⁷ представляет собой F.

Вариант осуществления изобретения 23. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле R⁸ представляет собой Cl.

Вариант осуществления изобретения 24. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-23 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле, R⁸ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, каждая независимо, выбранными из F, Cl, -ОН, NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропила), С_1-4 алкокси, замещенного фтором С_1-4 алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси.

Вариант осуществления изобретения 24. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-23 или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой бициклический гетероарил (например, индазолил), необязательно замещенный 1-3 группами, каждой независимо, выбранными из F, Cl, -ОН, -NH₂, защищенной гидроксильной группы, защищенной аминогруппы, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4алкинила, 3 или 4 членного кольца (например, циклопропила), С_1-4алкокси, замещенного фтором С_1-4алкила и замещенного фтором С_1-4 алкокси.

Вариант осуществления изобретения 25. Соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-23 или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждой формуле R⁸ выбран из: предпочтительно,

Вариант осуществления изобретения 26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления изобретения 1-25 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Вариант осуществления изобретения 27. Способ ингибирования мутантного белка KRAS G12C в клетке, включающий приведение клетки в контакт с соединением по любому из вариантов осуществления изобретения 1-25 или его фармацевтически приемлемой солью.

Вариант осуществления изобретения 28. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления изобретения 1-25 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по варианту осуществления изобретения 26.

Вариант осуществления изобретения 29. Способ по варианту осуществления изобретения 28, отличающийся тем, что рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование, рак легкого (например, немелкоклеточный рак легких), рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак желчного пузыря, рак щитовидной железы, рак желчных протоков и/или рак толстой кишки.

Вариант осуществления изобретения 30. Способ по варианту осуществления изобретения 28 или 29, дополнительно включающий лечение субъекта дополнительной терапией.

Вариант осуществления изобретения 31. Способ по варианту осуществления изобретения 30, отличающийся тем, что дополнительная терапия представляет собой химиотерапевтическое средство, терапевтическое антитело, лучевую терапию, клеточную терапию или иммунотерапию.

Вариант осуществления изобретения 32. Способ по любому из вариантов осуществления изобретения 28-31, отличающийся тем, что субъект имеет мутацию G12C в KRAS, HRAS и/или NRAS.

Метод синтеза

[60] Соединения по настоящему раскрытию могут быть легко синтезированы специалистами в данной области с учетом настоящего раскрытия. Примеры синтеза также проиллюстрированы в разделе "Примеры".

[61] Следующий процесс синтеза формулы I является иллюстративным, который может быть применен аналогично специалистам в данной области для синтеза соединений формулы II, путем замены исходного материала или промежуточного продукта на группу -X-R¹ с соответствующим исходным материалом или промежуточным продуктом с группой G¹. Аналогичным образом можно получить соединения формулы III или IV. В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании также предложены синтетические методы и синтетические промежуточные продукты для получения соединений формулы I, II, III или IV, как представлено схемами в данном документе.

[62] Как проиллюстрировано на Схеме 1, в некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы I могут быть получены путем введения в реакцию промежуточного соединения S-2 с гетероциклическим соединением S-1 в подходящих условиях, где Lg¹ представляет собой уходящую группу, такую как галогенид или сульфонатную уходящую группу, такую как трифлат (CF₃SO3-) или тозилат и т.д. В некоторых вариантах осуществления S-1 может вступать в реакцию с S-2 с основанием, таким как аминное основание (например, диизопропилэтилмин), или неорганическим основанием, таким как карбонатное основание, в подходящем растворителе. В некоторых вариантах осуществления R^8A является таким же, как и R⁸. В некоторых вариантах осуществления тем не менее, R^8A также может отличаться от R⁸, и метод синтеза может включать превращение R^8A into R⁸. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R^8A может являться уходящей группой, такой как галогенид или сульфонатна уходящая группа, и продукт реакции S-1 и S-2 может быть соединен с подходящим партнером для введения желаемой группы R⁸ либо в одну стадию, либо в множество стадий. Обычно, когда это применимо, введение группы R⁸ может быть опосредована реакцией кросс-сочетания, катализируемой металлом, такой как реакция кросс-сочетания, катализируемая палладием, как проиллюстрировано в данном документе. Подходящие реагенты и условия реакции для реакций кросс-сочетания, катализируемых палладием, в целом известны, см. примеры WO 2019/051291, WO 2018/119183 и WO 2018/217651. В некоторых вариантах осуществления подходящим партнером может быть бороновая кислота или сложноэфирное соединение, такое как R⁸-B(OH)₂. В некоторых вариантах осуществления R^8A может быть превращен в бороновую кислоту или сложный эфир, а затем соединен с R⁸-Lg², когда Lg² представляет собой уходящую группу, такую как галогенид или сульфонатная уходящая группа. Другие подходящие реакции кросс-сочетания, такие как кросс-сочетание Стилле или Негиши, известны в данной области и могут быть адаптированы для синтеза соединений, описанных в данном документе, с учетом данного раскрытия. Пример 4 проиллюстрирован пример реакции S-1 и S-2, где А³ представляют собой N, и Lg¹ представляет собой Cl. Другие соединения формулы I могут быть получены аналогичным образом. Переменные X, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, Het, n, U, А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ на Схеме 1 может быть любым из тех, что определены в данном документе.

[63] В некоторых случаях введение R⁸ и/или группы U может происходить после включения гетероциклического кольца без группы U. Например, как проиллюстрировано на Схеме 2, гетероцикл S-3 может вступать в реакцию с S-2 с образованием промежуточного соединения S-4. Pg1 в S-3 обычно представляет собой водород или азотзащитную группу, такую как Вое. Обычно для введения группы U с S-4 можно снять защиту в подходящих условиях. На этой стадии снятия защиты может затем образоваться NH-фрагмент, который может вступать в реакцию с подходящим донором U-группы с получением формулы I. Обычно такой донор U-группы может иметь формулу U-Lg³, где Lg представляет собой ОН, О, или другую подходящую уходящую группу, иллюстративный пример донор U-группы может быть представлен молекулой или активированной формой, такой как ацилхлорид, где R⁵ и R⁶ могут являться любыми из тех, которые определены в данном документе. Как на Схеме 1 R^8A может таким же или отличаться от R⁸. В случаях, когда R^8A отличается от R⁸, и метод синтеза также включает превращение R^8A и R⁸. Как обсуждалось выше R^8A может являться уходящей группой, такой как галогенид или сульфонатная уходящая группа, и может быть соединен с подходящим партнером для введения желаемой группы Rs, либо в одну стадию, либо в множество стадий. Если возможно, превращение RSA в R⁸ может происходить до или после введения гетероциклического кольца S-3 и/или группы U. Переменные X, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, RS, Het, n, U, А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ на Схеме 2 может быть любым из тех, что определены в данном документе.

[64] В некоторых вариантах осуществления группа -X-R¹ формулы I может быть получена из других соединений формулы L Например, в некоторых вариантах осуществления группа -X-R¹ в некоторых соединениях формулы I может представлять собой -SO₂Me, и такие соединения могут быть получены из соответствующих соединений формулы L где группа - X-R¹ представляет собой -S-Me путем окислительного процесса. Соединения формулы I, где группа -X-R¹ представляет собой - SO₂Me также может служить исходным материалом для синтеза других соединений формулы I. Как будет очевидно специалистам в данной области, такое превращение можно проводить в любом из подходящих промежуточных соединений, описанных в данном документе. Другие производные группы -X-R¹ формулы I также возможны и могут быть использованы в некоторых случаях для получения соединений настоящего раскрытия.

[65] Промежуточные соединения S-2 обычно можно получил, способами, включающими образование 6,6-бициклического кольца. Например, на Схеме 3 проиллюстрирован типичный процесс получения соединений S-2 с А³ и А⁵, представляющими собой N. Таким образом, соединение S-5 может сочетаться с S-6 через донор карбонила, такой как оксалилхлорид, с образованием промежуточного соединения S-7, где Lg⁴ представляет собой уходящую группу, такую как галогенид (например, Cl) или сульфонатную уходящую группу. S-7 затем может циклизоваться с образованием соединения S-8, обычно опосредованного основанием. S-8 затем можно превратить в соединение S-9, например, посредством введения в реакцию с POCl₃ или другими подходящими реагентами. Иллюстративный пример синтеза различных соединений S-5 показан в разделе «Примеры». Другие соединения S-5 могут быть синтезированы аналогичным образом в свете данного раскрытия. Соединения S-6 иногда могут быть коммерчески доступны или могут быть получены иным способом специалистами в данной области. Переменные X, R¹, R², R³, R⁷, R^8A, А¹, A² иА⁴ на Схеме 3 могут быть представлены любым из тех, что определены в данном документе.

[66] Как очевидно для специалистов в данной области техники, могут понадобиться традиционные защитные группы для предотвращения нежелательных реакций некоторых функциональных групп.Подходящие защитные группы для разнообразных функциональных групп, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты с определенных функциональных групп хорошо известны в данной области. Например, многочисленные защитные группы описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", 4^е изд. P. G. M. Wilts; T. W. Greene, John Wiley, 2007, и цитируемых там ссылках. Реагенты для описанных в данном документе реакций являются общеизвестными соединениями или могут быть получены известными процедурами или их очевидными модификациями. Например, многие реагенты доступны от коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Висконсин, США), Sigma (Сент-Луис, Миссури, США). Другие могут быть получены с помощью процедур или их очевидных модификаций, описанных в стандартных справочных текстах, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley, 7th Edition), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (Wiley-VCH, 1999), и любых доступных обновлений на момент подачи данной заявки.

Фармацевтические композиции

[67] Определенные варианты осуществления изобретения относятся к фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений по настоящему раскрытию.

[68] Фармацевтическая композиция может необязательно содержать фармацевтически приемлемый эксципиент.В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит соединение по настоящему раскрытию (например, соединение формулы I (например, формулы I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3А-С, I-3А-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 или 1-8), формулы II, формулы III, формулы IV, любое из соединений №№1-186, или его фармацевтически приемлемую соль) и необязательно фармацевтически приемлемый эксципиент.Фармацевтически приемлемые эксципиенты известны в данной области. Неограничивающие подходящие эксципиенты включают, например, инкапсулирующие материалы или добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связующие, буферы, носители, покрывающие агенты, красители, разбавители, дезинтегрирующие агенты, эмульгаторы, заполнители, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, смазки, отдушки, консерванты, пропелленты, антиадгезивы, стерилизующие агенты, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие агенты и их смеси. Также см. Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2005; включены в данный документ посредством ссылки), в котором описаны различные эксципиенты, используемые при составлении фармацевтических композиций, и известные методы их получения.

[69] Фармацевтическая композиция может включать любое одно или более соединений по настоящему раскрытию. Например, в некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит соединение формулы I (например, формулы 1-1,1-2,1-3А, I-3А-1, I-3А-С, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1,1-3C-1, I-4A-1,1-4B-1,1-4C-1, I-5, I-6, I-7 или 1-8), формулы II, формулы III, формулы IV, любого из соединений №№1-186 или его фармацевтически приемлемую соль), например, в терапевтически эффективном количестве. В любом из вариантов осуществления изобретения, описанных в данном документе, фармацевтическая композиция может содержать терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из соединений №№1-186, или его фармацевтически приемлемую соль.

[70] Фармацевтическая композиция также может быть приготовлена для доставки любым из известных путей доставки, которые включают, но не ограничиваются ими, пероральный, парентеральный, ингаляционный и т.д.

[71] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть составлена для перорального введения. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного соединения; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-вводе или вода-в-масле. Эксципиенты для приготовления композиций для перорального введения известны в данной области техники. Неограничивающие подходящие эксципиенты включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлоза, этиллауреат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло зародышей, глюкозу, глицерин, арахисовое масло, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический солевой раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, соли фосфата калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, карбоксиметилцеллюлозу натрия, соли фосфата натрия, лаурилсульфат натрия, сорбитол натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси.

[72] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для парентерального введения (такого как внутривенная инъекция или инфузия, подкожная или внутримышечная инъекция). Составы для парентерального введения могут быть, например, водным раствором, суспензией или эмульсией. Эксципиенты для приготовления составов для парентерального введения известны в данной области. Неограничивающие подходящие эксципиенты включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло зародышей, масло арахиса, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, USP или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси.

[73] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция составлена для ингаляции. Композиции для ингаляции могут быть, например, приготовлены в виде назального спрея, сухого порошка или аэрозоля, вводимого через дозирующий ингалятор. Эксципиенты для приготовления составов для ингаляции известны в данной области. Неограничивающие подходящие эксципиенты включают, например, лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида, а также смеси этих веществ. Аэрозоли могут дополнительно содержать пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

[74] Фармацевтическая композиция может включать различные количества соединений по настоящему раскрытию в зависимости от различных факторов, таких как предполагаемое применение, эффективность и селективность соединений. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему раскрытию (например, соединение формулы I (например, формулы 1-1,1-2, I-3A, I-3А-1,1-3А-С, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 или 1-8), формулы II, формулы III, формулы IV, любое из соединений №№1-186, или его фармацевтически приемлемую соль). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему раскрытию и фармацевтически приемлемый эксципиент. В контексте данного документа терапевтически эффективное количество соединения по настоящему раскрытию представляет собой количество, эффективное для лечения заболевания или расстройства, как описано в данном документе, которое может зависеть от реципиента лечения, заболевания или расстройства, которое лечат, и их тяжести, состав, содержащий соединение, время введения, способ введения, продолжительность лечения, эффективность соединения (например, для ингибирования KRAS G12C), скорость его клиренса и то, вводится ли другое лекарство совместно.

[75] Для ветеринарного применения соединение по настоящему раскрытию можно вводить в виде приемлемой композиции в соответствии с обычной ветеринарной практикой. Ветеринар может без труда определить режим дозирования и путь введения, которые наиболее подходит для конкретного животного.

[76] В некоторых вариантах осуществления все необходимые компоненты для лечения расстройства, связанного с KRAS, с использованием соединения по настоящему раскрытию либо отдельно, либо в комбинации с другим агентом или вмешательством, традиционно используемым для лечения такого заболевания, могут быть упакованы в набор. В частности, в некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен набор для применения при терапевтическом вмешательстве при заболевании, содержащий упакованный набор лекарственных средств, который содержит соединение, описанное в данном документе, а также буферы и другие компоненты для приготовления доставляемых форм указанных лекарственных средств, и/или устройства для доставки таких лекарственных средств, и/или любые агенты, которые используются в комбинированной терапии с соединением по настоящему раскрытию, и/или инструкции для лечения заболевания, упакованные с лекарственными средствами. Инструкции могут быть зафиксированы на любом материальном носителе, таком как печатная бумага, или машиночитаемый магнитный или оптический носитель, или инструкции для ссылки на удаленный компьютерный источник данных, такой как всемирная веб-страница, доступная через Интернет. Способ лечения

[77] Соединения по настоящему раскрытию пригодны в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний или нарушений, которые связаны с RAS, например, KRAS G12C.

[78] В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложен способ ингибирования передачи сигналов, опосредованной RAS, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством одного или более соединений по настоящему раскрытию (например, соединения формулы I (например, формулы 1-1, 1-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4С-1, 1-5, 1-6, 1-7 или 1-8), формулы II, формулы III, формулы IV, любое из соединений №№1-186, или его фармацевтически приемлемой солью). Ингибирование опосредованной RAS передачи сигнала можно оценить и продемонстрировать широким спектром способов, известных в данной области. Неограничивающие примеры включают демонстрацию (а) снижения активности ГТФазы RAS; (b) снижение аффинности связывания ГТФ или увеличение аффинности связывания ГДФ; (с) увеличение K_0ff ГТФ или понижение в K_0ff ГДФ; (d) снижение уровней молекул сигнальной трансдукции ниже по ходу пути RAS, такое как снижение уровней рМЕК, pERK или рАКТ; и/или (е) снижение связывания комплекса RAS с расположенными ниже по ходу сигнальными молекулами, включая, но не ограничиваясь, Raf. Наборы и коммерчески доступные анализы могут использоваться для определения одного или более из вышеперечисленных.

[79] В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании предложен способ ингибирования KRAS, HRAS и/или NRAS G12C в клетке, при этом способ включает приведение клетки в контакт с эффективным количеством одного или более соединений по настоящему раскрытию (например, соединения формулы I (например, формулы I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4А-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 или I-8), формулы II, формулы III, формулы IV, любым из соединений №№1-186, или его фармацевтически приемлемой солью).

[80] В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании предложен способ лечения заболевания или нарушения, например рака, связанного с мутацией G12C в KRAS, HRAS и/или NRAS, такого как рак, связанный с KRAS G12C, у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему раскрытию (например, соединения формулы I (например, формулы I-1, I-2, I-3А, I-3А-1, I-3А-С, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7, или I-8), формулы II, формулы III, формулы IV, любого из соединений №№1-186 или его фармацевтически приемлемой соли) или терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в данном документе.

[81] В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества любого соединения по настоящему раскрытию (например, соединения формулы I (например, формулы I-1, I-2, I-3А, I-3А-1, I-3А-С, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 или I-8), формулы II, формулы III, формулы IV, любого из соединений №№1-186, или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему раскрытию. В некоторых вариантах осуществления рак включает мутацию G12C, KRAS, HRAS и/или NRAS, например, мутацию KRAS G12. Определение того, является ли опухоль или рак мутацией G12C KRAS, HRAS и/или NRAS, известно в данной области, например, как описано в US2018/0334454. В различных вариантах осуществления рак может являться раком поджелудочной железы, раком эндометрия, колоректальным раком или раком легких (например, немелкоклеточным раком легких). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой гематологический рак (например, описанный в данном документе). В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой полипоз, связанный с MYH. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой рак желчного пузыря, рак щитовидной железы или рак желчных протоков. Неограничивающие примеры рака также включают острый миелоидный лейкоз, рак у подростков, адренокортикальную карциному у детей, рак, связанный со СПИДом (например, лимфому и саркому Капоши), рак анального канала, рак аппендикса, астроцитомы, атипичный тератоид, базальноклеточную карциному, рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак костей, глиому ствола головного мозга, опухоль мозга, рак груди, опухоли бронхов, лимфому Беркитта, карциноидную опухоль, атипичный тератоид, эмбриональные опухоли, опухоль половых клеток, первичную лимфому, рак шейки матки, детские раковые заболевания, хордому, опухоли сердца, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронические милеопролиферативные заболевания, рак толстой кишки, колоректальный рак, краниофарингиому, кожную Т-клеточную лимфому, внепеченочную протоковую карциному in situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак ЦНС, рак эндометрия эпендимома, рак пищевода, эстезионейробластому, саркому Юинга, экстракраниальную герминоклеточную опухоль, внегонадную герминогенную опухоль, рак глаза, фиброзную гистиоцитому кости, рак желчного пузыря, рак желудка, карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ГИСО), опухоль половых клеток, гестационную трофобластическую опухоль, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, рак сердца, рак печени, лимфому Ходжкина, рак гипофарингеального отдела, внутриглазную меланому, опухоли островковых клеток, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, рак почки, рак гортани, рак губы и полости рта, рак печени, лобулярная карцинома in situ (LCIS), рак легких, лимфому, метастатический плоско клеточный рак шеи с скрытой первичной, карциному среднего тракта, рак ротовой полости, синдромы множественной эндокринной неоплазии, множественную миелому/плазматическую клетку новообразования, грибовидный микоз, синдромы миелодисплазии,миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, множественную миелому, карциному из клеток Меркеля, злокачественную мезотелиому, злокачественную фиброзную гистиоцитому кости и остеосаркому, рак полости носа и околоносовых пазух, рак носоглотки, нейробластому, неходжкинскую лимфому, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак ротовой полости, рак губы и полости рта, рак ротоглотки, рак яичников, рак поджелудочной железы, папилломатоз, параганглиому, рак придаточных пазух носа и полости носа, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, плевропульмональную бластому, лимфому первичной центральной нервной системы (ЦНС), рак простаты, рак прямой кишки, переходно-клеточный рак, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, рак кожи, рак желудка (желудка), мелкоклеточный рак легких, рак тонкой кишки, саркому мягких тканей, Т-клеточную лимфому, рак яичка, рак горла, тимому и карциному тимуса, рак щитовидной железы, переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника, трофобластическую опухоль, необычные виды рака у детей, рак уретры, саркома матки, рак влагалища, рак вульвы или вызванный вирусом рак.

[82] В некоторых вариантах осуществления настоящего раскрытия предложен способ лечения заболевания или расстройства (например, рака, описанного в настоящем документе) у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает определение наличия у субъекта мутации G12C в KRAS, HRAS и/или NRAS, например, мутации KRAS G12C, и если у субъекта установлено наличие мутации KRAS, HRAS и/или NRAS G12C, например, мутации KRAS G12C, затем введение субъекту терапевтически эффективной дозы по меньшей мере одного соединения по настоящему раскрытию (например, соединения формулы I (например, формулы I-1, I-2, I-3А, I-3А-1, I-3А-С, I-3A-N, I-3B, I-3С, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 или I-8), формулы II, формулы III, формулы IV, любого из соединений №№1-186, или его фармацевтически приемлемой соли) или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по настоящему раскрытию.

[83] Мутация G12C в KRAS, HRAS и/или NRAS также была обнаружена при гематологических злокачественных новообразованиях (например, при раковых заболеваниях, поражающих кровь, костный мозг и/или лимфатические узлы). Соответственно, определенные варианты осуществления относятся к способу лечения гематологического злокачественного новообразования у субъекта, нуждающегося в этом, способ обычно включает введение субъекту соединения согласно настоящему раскрытию (например, в форме фармацевтической композиции). Такие злокачественные новообразования включают, но не ограничиваются ими, лейкемии и лимфомы, такие как острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), малые лимфоцитарные лимфомы (SLL), хронические миелогенные лейкозы (ХМЛ). Острый моноцитарный лейкоз (AMoL) и/или другие лейкозы. В некоторых вариантах осуществления гематологические злокачественные новообразования могут также включать лимфомы, такие как лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома, злокачественные опухоли плазматических клеток, такие как множественная миелома, лимфома из мантийных клеток и макроглубунемия Вальденстрема.

[84] Соединения по настоящему раскрытию можно использовать в качестве монотерапии или в комбинированной терапии. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает лечение субъекта химиотерапевтическим средством, терапевтическим антителом, лучевой терапией, клеточной терапией или иммунотерапией. В некоторых вариантах осуществления Соединения по настоящему раскрытию также можно вводить совместно с дополнительным фармацевтически активным соединением, одновременно или последовательно в любом порядке, субъекту, нуждающемуся в этом (например, субъекту, имеющему рак, связанный с мутацией KRAS G12C, как описано в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления дополнительное фармацевтически активное соединение может быть химиотерапевтическим агентом, терапевтическим антителом и т.д. Любой из известных химиотерапевтических средств можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему раскрытию. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с лучевой терапией, гормональной терапией, клеточной терапией, хирургией и иммунотерапией, методы лечения которых хорошо известны специалистам в данной области.

[85] Многие химиотерапевтические средства в настоящее время известны в данной области и могут использоваться в комбинации с соединениями по настоящему раскрытию. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтический препарат выбран из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза и антиандрогенов. Неограничивающими примерами являются химиотерапевтические агенты, цитотоксические агенты и непептидные низкомолекулярные вещества, такие как Gleevec® (мезилат иматиниба), Kyprolis® (карфилзомиб), Velcade® (бортезомиб), Casodex (бикалутамид), Iressa® (гефитиниб), венетоклакс, и адриамицин, а также множество химиотерапевтических агентов. Неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (CYTOXANTM); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбохон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, холофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид оксида мехлорэтамина, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизин, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, CasodexTM, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, келамицин, стрептозоцин, стрептоцицин, стрепторубицин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостонан; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан, восполнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновую кислоту; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльфомитин; эллиптиния ацетат; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ара-С»); циклофосфамид; тиотепу; таксаны, например паклитаксел и доцетаксел; ретиноевую кислоту; эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных.

[86] Также в качестве подходящих химиотерапевтических кондиционеров для клеток включены антигормональные агенты, которые регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен (Nolvadex ТМ), ралоксифен, 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, ингибирующие ароматазу, триоксифен, кеоксифен, LY 117018, онапристон и торемифен (Фарестон); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин С; митоксантрон; винкристин; винорелбин; пупок; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; камптотецин-11 (СРТ-11); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO).

[87] При желании соединения или фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию могут использоваться в комбинации с обычно назначаемыми противораковыми препаратами, такими как Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, авицин абаговомаб, акридинкарбоксамид, адекатумумаб, 17-N-аллиламино-17-деметоксигельданамицин, альфарадин, альвоцидиб, 3-аминопиридин-2-карбоксальдегида тиосемикарбазон, амонафид, антрацендион, анти-CD22, противоопухолевые препараты, противоопухолевые травы, апазиквон, атипримод, азатиоприн, белотекан, бендамустин, BIBW 2992, бирикодар, бросталицин, бриостатин, бутионин сульфоксимин, CBV (химиотерапия), каликулин, энтероколитические агенты, неспецифические антинеопластические агенты клеточного цикла, дихлоруксусную кислоту, дискодермолид, эльзамитруцин, эноцитабин, эпотилон, эрибулин, эверолимус, экзатекан, экзисулинд, ферругинол, фородезин, фосфестрол, схему химиотерапии ICE, IT-101, имексон, имиквимод, индолокарбазол, ирофульвен, ланиквидар, ларотаксел, леналидомид, лукантон, луртотекан, мафосфамид, митозоломид, наоксидин, недаплатин, олапариб, ортатаксел, ПАК-1, папайя, пиксантрон, ингибитор протеасом, ребеккамицин, резиквимод, рубитекан, SN-38, салиноспорамид А, сапацитабин, стэнфорд V, суэйнсонин, талапорфин, тариквидар, тегафурурацил, темодар, тезетаксел, триплатин тетранитрат, трис(2-хлорэтил)амин, троксацитабин, урамустин, вадимезан, винфлунин, ZD6126 или зосуквидар.

[88] Соединения по настоящему раскрытию также можно использовать в комбинации с дополнительным фармацевтически активным соединением, которое нарушает или ингибирует пути передачи сигналов RAS-RAF-ERK или PI3K-AKT-TOR. В других таких комбинациях дополнительное фармацевтически активное соединение представляет собой антагонист PD-1 и PD-L1. Соединения или фармацевтические композиции по настоящему раскрытию также можно использовать в комбинации с одним или более веществами, выбранными из ингибиторов EGFR, ингибиторов МЕК, ингибиторов PI3K, ингибиторов АКТ, ингибиторов TOR, ингибиторов Мс1-1, ингибиторов BCL-2, ингибиторов SHP2, ингибиторов протеасом и иммунотерапии, включая моноклональные антитела, иммуномодулирующие имиды (IMiD), анти-PD-1, анти-PDL-1 анти-CTLA4, анти-LAG1 и анти-ОХ40 агенты, агонисты GITR, CAR- Т-клетки и BiTE.

[89] Типичные антитела против PD-1 или PDL-1 и способы их использования описаны в Goldberg et al., Blood 110(1): 186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13(6):1757-1761 (2007), и Korman et al., International Application No. PCT/JP2006/309606 (публикация №WO 2006/121168 А1),содержание каждой из которых явно включено в настоящий документ посредством ссылки, включают: пембролизумаб (Keytruda®), ниволумаб (Opdivo®), Yervoy™ (ипилимумаб) или тремелимумаб (к CTLA-4), галиксимаб (к В7Д), М7824 (бифункциональный слитый белок анти-PD-L1/TGF-p), АМР224 (для B7DC), BMS-936559 (для В7- HI), MPDL3280A (для В7-Н1), MEDI-570 (для ICOS), AMG 404, AMG557 (для В7Н2), MGA271 (для В7Н3), IMP321 (для LAG-3), BMS-663513 (для CD137), PF-05082566 (для CD137), CDX-1127 (для CD27), анти-ОХ40 (Providence Health Services), huMAbOX40L (для OX40L), Atacicept (для TACI), CP-870893 (для CD40), лукатумумаб (для CD40), дацетузумаб (для CD40), муромонаб-CD3 (для CD3), ипилумумаб (для CTLA-4). Иммунотерапия также включает генно-инженерные Т-клетки (например, CAR-T-клетки) и биспецифические антитела (например, BiTE). Неограничивающие подходящие дополнительные агенты также включают антитело против EGFR и низкомолекулярные ингибиторы EGFR, такие как цетуксимаб (Erbitux), панитумумаб (Vectibix), залутумумаб, нимотузумаб, матузумаб, гефитиниб, эрлотиниб (Tarceva), лапатиниб (TykerB) и т.д. Неограничивающие подходящие дополнительные агенты также включают ингибиторы CDK, такие как ингибиторы CDK4/6, такие как селициклиб, UCN-01, Р1446А-05, палбоциклиб (PD-0332991), абемациклиб, динациклиб, Р27-00, АТ-7519, RGB286638, и SCH727965 и т.д. Неограничивающие подходящие дополнительные агенты также включают ингибиторы МЕК такие как траметиниб (Mekinist®), CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, ARRY-142886, ARRY-438162 и PD-325901. WO 2019/213516 описывает список дополнительных агентов, которые можно использовать в комбинации с ингибиторами KRAS G12C. Эти дополнительные агенты также можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему раскрытию.

[90] Как проиллюстрировано в разделе «Примеры», было показано, что комбинация соединений №44, 126 и 145 с различными агентами, включая препараты на основе платины (цисплатин или карбоплатин), ингибитор SHP2 (RMC-4550, (3-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)-6-(2,3-дихлорфенил)-5-метилпиразин-2-ил)метанол), ингибитор МЕК (траметиниб), обладает синергическим действием эффект уменьшения объема опухоли на нескольких моделях животных. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединения настоящего раскрытия (например, соединение 44, 126 или 145) можно использовать в комбинации с лекарственным средством на основе платины (например, цисплатином или карбоплатином), ингибитором SHP2 (например, RMC-4550, RMC-4630, TN0155) и/или ингибитором МЕК (например, траметиниб).

[91] Введение в данном документе не ограничивается каким-либо конкретным путем введения. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения введение может быть пероральным, назальным, трансдермальным, легочным, ингаляционным, трансбуккальным, сублингвальным, внутрибрюшинным, подкожным, внутримышечным, внутривенным, ректальным, внутриплевральным, интратекальным и парентеральным. В некоторых вариантах осуществления введение проводят перорально.

[92] Режим дозирования, включая дозы, может варьироваться и корректироваться, что может зависеть от реципиента лечения, заболевания или расстройства, которое лечат, и его тяжести, состава, содержащего соединение, времени введения, пути введения, продолжительности лечения, эффективности соединения, скорости его выведения и то, вводится ли другое лекарство одновременно.

Определения

[93] Подразумевается, что следует понимать, что надлежащие валентности поддерживаются для всех фрагментов и их комбинаций.

[94] Также следует понимать, что конкретный вариант осуществления вариабельного фрагмента из настоящего документа может быть таким же или отличаться от другого конкретного варианта осуществления, имеющего такой же идентификатор.

[95] Подходящие атомы или группы для переменных в данном документе выбираю независимо. Определения переменных можно комбинировать. Используя Формулу I в качестве примера, любое из определений одного из X, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, Het, n, U, А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ в формуле I можно комбинировать с любым из определений других X, R1, R2, R3, R4, R7, R8, Het, n, U, А¹, А², А³, А⁴, и А⁵ в формуле I. Такая комбинация предусмотрена и входит в объем настоящего изобретения.

[96] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75-e изд., внутреннее покрытие, и конкретные функциональные группы обычно определяются, как описано в нем. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность, описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March Advanced Organic Chemistry, 5-е изд., John Wiley и Sons, Inc., Нью-Йорк, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Нью-Йорк, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3-е изд., Cambridge University Press, Кембридж, 1987. Данное описание не предназначено для ограничения каким-либо образом иллюстративного примера перечня заместителей, описанных в настоящем документе.

[97] Соединения по настоящему раскрытию могут содержать один или более центров асимметрии и/или аксиальную хиральность и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, энантиомерах и/или диастереомерах.

Например, описанные в данном документе соединения могут находиться в форме отдельного энантиомера, диастереомера, атропоизомера или геометрического изомера, или могут находиться в форме смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или более стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области, включая высокоэффективную хиральную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates и Resolutions (Wiley Interscience, Нью-Йорк, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Данное описание дополнительно охватывает соединения, описанные в данном документе, в виде индивидуальных изомеров, по существу, свободных от других изомеров, и, альтернативно, в виде смесей разнообразных изомеров, включая рацемические смеси. Когда стереохимия прорисовывается конкретно, следует понимать, что относительно этого конкретного хирального центра или аксиальной хиральности соединение существует преимущественно в виде стереоизомера, как проиллюстрировано на чертеже, например, с менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 1% по массе, по площади ВЭЖХ или и того, и другого, или с необнаруживаемым количеством другого (их) стереоизомера(ов). Присутствие и/или количества стереоизомеров могут быть определены специалистами в данной области с учетом настоящего раскрытия, в том числе посредством использования хиральной ВЭЖХ.

[98] Соединения по настоящему раскрытию могут иметь атропоизомеры. В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, когда это применимо, соединение по настоящему раскрытию может существовать в виде смеси атропоизомеров в любом соотношении. В некоторых вариантах осуществления, когда это применимо, соединение может существовать в виде изолированного индивидуального атропоизомера, по существу, свободного (например, с содержанием менее 20%, менее 10%, менее 5%, менее 1% по массе, по площади ВЭЖХ или и того, и другого, либо с необнаруживаемым количеством) другого атропоизомера (ов). В разделе «Примеры» проиллюстрированы некоторые иллюстративные изолированные атропоизомеры соединений по настоящему раскрытию. Как понятно специалистам в данной области, когда вращение ограничено вокруг одинарной связи, например, одинарной биарильной связи, соединение может существовать в смеси атропоизомеров с каждым отдельным атропоизомером, который можно выделить.

[99] Когда указан диапазон значений, он должен охватывать каждое значение и поддиапазон в пределах диапазона. Например, предусмотрено, что "C_1-6" охватывает C₁, C₂, С₃, С₄, С₅, С₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, С_2-5, С_2-4, C_2-3, С_3-6, С_3-5, С_3-4, С_4-6, С_4-5 и С_5-6.

[100] В контексте данного документа термин «соединение (я) по настоящему раскрытию» или «соединение (я) по настоящему изобретению» относится к любому из описанных в данном документе соединений в соответствии с формулой I (например, формулой I-1, I-2, I-3A, I-3A-1, I-3A-C, I-3A-N, I-3B, I-3C, I-4A, I-4B, I-4C, I-3B-1, I-3C-1, I-4A-1, I-4B-1, I-4C-1, I-5, I-6, I-7 или I-8), формулой II, формулой III, формулой IV, любому из соединений №№1-186, его соединению (ям), меченным изотопами (например, дейтерированному аналогу, в котором один из атомов водорода замещен атомом дейтерия с содержанием, превышающим его естественное содержание), его возможным стереоизомерам (включая диастереоизомеры, энантиомеры и рацемические смеси), геометрическим изомерам, их атропоизомерам, их таутомерам, их конформационным изомерам и/или их фармацевтически приемлемым солям (например, соли присоединения кислоты, такой как соль НС1, или соль присоединения основания, такой как соль натрия). Во избежание сомнений, Соединения №№1-186 или соединения 1 186 относятся к соединениям, описанным в данном документе, обозначенным целыми числами 1, 2, 3, …, 186, см., например, указанные в заголовке соединения примеров 1-23 и таблицы 1. Гидраты и сольваты соединений по настоящему раскрытию считаются композициями по настоящему раскрытию, в которых соединение (я) находится в ассоциации с водой или растворителем, соответственно.

[101] Соединения по настоящему раскрытию могут существовать в меченой изотопом или обогащенной изотопом форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и иод, включают, но не ограничиваются ими, ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸О, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем данного изобретения.

[102] В контексте данного документа фраза «введение» соединения, «введенный» соединения или других его вариантов означает предоставление соединения или пролекарства соединения человеку, нуждающемуся в лечении.

[103] Как используется в настоящем документе, термин «алкил» сам по себе или как часть другой группы относится к насыщенному алифатическому углеводороду с прямой или разветвленной цепью. В некоторых вариантах осуществления алкил, который может содержать от одного до двенадцати атомов углерода (т.е., C_1-12 алкил) или количество обозначенных атомов углерода (т.е. C₁ алкил, такой как метил, С₂ алкил, такой как этил, С₃ алкил, такой как пропил или изопропил и т.д.). В одном варианте осуществления алкильная группа представляет собой С_1-10 алкильную группу с прямой цепью. В другом варианте осуществления алкильная группа представляет собой С_3-10 алкильную группу с разветвленной цепью. В другом варианте осуществления алкильная группа представляет собой C_1-6 алкильную группу с прямой цепью. В другом варианте осуществления алкильная группа представляет собой С_3-6 алкильную группу с разветвленной цепью. В другом варианте осуществления алкильная группа представляет собой C_1-4 алкильную группу с прямой цепью. Например, алкильная группа С_1-4 в контексте данного документа относится к группе, выбранной из метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, бутила (н-бутила), втор-бутила, трет-бутила и изо-бутила. Необязательно замещенная алкильная группа С_1-4 относится к алкильной группе С_1-4 как определено, необязательно замещенной одним или более допустимыми заместителями, как описано в данном документе. В контексте данного документа термин «алкилен», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к двухвалентному радикалу, производному от алкильной группы. Например, неограничивающие алкиленовые группы с прямой цепью включают -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-, и тому подобное.

[104] В контексте данного документа термин «гетероалкил» относится к алкильной группе, как определено выше, с одним или более атомами углерода, замещенными гетероатомом, таким как О или N. Гетероалкил может быть обозначен количеством атомов углерода. Например, С_1-4 гетероалкил относится к гетероалкильной группе, содержащей 1-4 атома углерода. При необязательной замещении либо гетероатом, либо атом углерода гетероалкильной группы может быть замещен допустимым заместителем. В контексте данного документа термин «гетероалкилен», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к двухвалентному радикалу, производному от гетероалкильной группы.

[105] В контексте данного документа термин «алкенил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей одну, две или три двойные связи углерод-углерод. В одном варианте осуществления алкенильная группа представляет собой С_2-6 алкенильную группу. В другом варианте осуществления алкенильная группа представляет собой С_2-4 алкенильную группу. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, втор-бутенил, пентенил и гексенил.

[106] В контексте данного документа термин «алкинил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей одну-три тройные связи углерод-углерод. В одном варианте осуществления алкинил имеет одну углерод-углеродную тройную связь. В одном варианте осуществления алкинильная группа представляет собой С_2-6 алкинильную группу. В другом варианте осуществления алкинильная группа представляет собой С_2-4 алкинильную группу. Неограничивающие иллюстративные алкинильные группы включают группы этинил, пропинил, бутинил, 2-бутинил, пентинил и гексинил.

[107] В контексте данного документа термин «алкокси», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалу формулы OR^al, где R^al представляет собой алкил.

[108] В контексте данного документа термин «галогеналкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к алкилу, замещенному одним или более атомами фтора, хлора, брома и/или иода. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения галогеналкил представляет собой алкильную группу, замещенную одним, двумя или тремя атомами фтора. В одном из вариантов осуществления изобретения галогеналкильная группа представляет собой С_1-10 галогеналкильную группу. В одном из вариантов осуществления изобретения галогеналкильная группа представляет собой С_1-6 галогеналкильную группу. В одном из вариантов осуществления изобретения галогеналкильная группа представляет собой С_1-4 галогеналкильную группу.

[109] Термин «карбоциклил» или «карбоциклический», использующийся сам по себе или как часть другой группы, относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, имеющей 3-10 кольцевых атомов углерода («С_3-10 карбоциклил») и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системе. Карбоциклическая группа может быть либо моноциклической («моноциклический карбоциклил»), либо содержать конденсированную, мостиковую или спироциклическую систему, такую как бициклическая система («бициклический карбоциклил»), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. «Карбоциклил» также включает кольцевые системы, в которых карбоциклическое кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на карбоциклическом кольце, и в таких случаях, количество атомов углерода по-прежнему указывает количество атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Неограничивающие примеры карбоциклильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил, декалин, адамантил, циклопентенил и циклогексенил.

[110] В некоторых вариантах осуществления изобретения «карбоциклил» представляет собой моноциклическую насыщенную карбоциклическую группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода в кольце («С_3-10 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода («С_3-8 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода («С_3-6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 6 атомов углерода («С_5-6 циклоалкил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 5 до 10 атомов углерода («С_5-10 циклоалкил»).

[111] «Гетероциклил» или «гетероциклический» как используется само по себе или как часть другой группы относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, имеющей кольцевые атомы углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния («3-10 членный гетероциклил»). В гетероциклильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, как позволяет валентность. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической («моноциклический гетероциклил»), либо конденсированной, соединенной мостиковой связью или спиро-кольцевой системой, такой как бициклическая система («бициклический гетероциклил») и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероциклил» также включает кольцевые системы, в которых гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими карбоциклильными группами, где точка присоединения находится либо на карбоциклильном, либо на гетероциклическом кольце, или кольцевые системы, где гетероциклическое кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или несколькими арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклическом кольце, и в таких случаях число членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероциклической кольцевой системе.

[112] Иллюстративный пример 3-членный гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азирдинил, оксиранил, тииранил. Иллюстративный пример 4-членный гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил.

Иллюстративные примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Иллюстративные примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Иллюстративные примеры 5-членных гетероциклильных группы, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Иллюстративные примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Иллюстративные примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил и диоксанил. Иллюстративные примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Иллюстративные примеры 7-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Иллюстративные примеры 8-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероциклильных групп, конденсированных с С$ арильным кольцом (также называемые в данном документе 5,6-бициклическим гетероциклическим кольцом), включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и тому подобное. Типичные 6-членные гетероциклильные группы, конденсированные с арильным кольцом (также называемым здесь 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо), включает, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и тому подобное.

[113] «Арил» как используется сам по себе или как часть другой группы относится к радикальной моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системе (например, которая имеет 6, 10 или 14 пи электронов разделенных в циклической системе) имеющей 6 14 кольцевых атомов углерода и ноль гетероатомов, входящих в ароматическую кольцевую систему («С_6-14 арил»). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет шесть кольцевых атомов углерода ("С₆ арил"; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет десять кольцевых атомов углерода ("С₁₀ арил"; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильная группа имеет четырнадцать кольцевых атомов углерода ("С₁₄арил"; например, антрацил). «Арил» также включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одним или более карбоциклильными или гетероциклильными группами, в которых радикал или точка присоединения находятся на арильном кольце, и в таких случаях число атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в арильной кольцевой системе.

[114] «Аралкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к алкилу, замещенному одной или более арильными группами, предпочтительно замещенным одной арильной группой. Примеры аралкила включают бензил, фенетил и т.д. Когда аралкил считается необязательно замещенным, либо алкильная часть, либо арильная часть аралкила могут быть необязательно замещенными.

[115] «Гетероарил» как используется сам по себе или как часть другой группы относится к радикалу 5 10 членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системой (например, имеющей 6 или 10 пи электронов разделенных в циклической системе), имеющей кольцевые атомы углерода и 1-4 кольцевых гетероатома, представленные в ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы («5-10-членный гетероарил»). В гетероарильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азот, если позволяет валентность. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. «Гетероарил» включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более карбоциклильной или гетероциклильной группами, где точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях количество членов кольца продолжает обозначать число членов кольца в гетероарильной кольцевой системе «Гетероарил» также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, как определено выше, является конденсированным с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится либо на арильном, либо на гетероарильном кольце, и в таких случаях, количество членов кольца обозначает количество членов кольца в конденсированной (арильной/гетероарильной) кольцевой системе. В бициклических гетероарильных группах, в которых одно кольцо не содержит гетероатома (например, индолил, хинолинил, карбазолил и тому подобное), точка присоединения может находиться на любом кольце, то есть на кольце с гетероатомом (например, 2-индолил) или кольце, которое не содержит гетероатом (например, 5-индолил).

[116] Иллюстративные примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил.

Иллюстративные примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотиазолил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Иллюстративные примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Иллюстративный пример 6-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включает, без ограничения, пиридинил. Иллюстративный пример 6-членные гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают, без ограничений, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Иллюстративные примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил, соответственно. Иллюстративные примеры 7-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включает, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Иллюстративные примеры 5,6-бициклических гетероарильных групп, включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизуфуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензтиадиазолил, индолизинил и пуринил. Иллюстративные примеры 6,6-бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фталазинил и хиназолинил.

[117] «Гетероаралкил», используемый сам по себе или как часть другой группы, относится к алкилу, замещенному одной или более гетероарильными группами, предпочтительно замещенным одной гетероарильной группой. Когда говорят, что гетероаралкил является необязательно замещенным, либо алкильная часть, либо гетеро арильная часть гетероаралкила может быть необязательно замещенной.

[118] Как обычно понимают специалисты в данной области техники, алкилен, алкенилен, алкинилен, карбоциклилен, гетеро циклилен, арилен и гетероарилен относятся к соответствующим двухвалентным радикалам группы: алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, соответственно.

[119] «Необязательно замещенная» группа, например необязательно замещенный алкильная, необязательно замещенная алкенильная, необязательно замещенная алкинильная, необязательно замещенная карбоциклильная, необязательно замещенная гетероциклильная, необязательно замещенная арильная и необязательно замещенная гетероарильна группы относится к соответствующей группе, которая является незамещенной или замещенной. Как правило, термин «замещенный», предшествует ли ему термин «необязательно» или нет, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий в группе (например, атом углерода или азота), заменен допустимым заместителем, например, заместителем который после замещения приводит к образованию стабильного соединения, например, соединения, которое самопроизвольно не подвергается превращению, такому как перегруппировка, циклизация, отщепление или другая реакция. Если не указано иное, «замещенная» группа имеет заместитель в одном или нескольких замещаемых положениях группы и когда замещено более одного положения в любой данной структуре, заместитель может быть либо одинаковым, либо различным в каждом положении. Обычно при замещении необязательно замещенные группы в данном документе могут быть замещены 1-5 заместителями. Заместители могут быть заместителем при атоме углерода, заместителем при атоме азота, заместителем при атоме кислорода или заместителем при атоме серы, если применимо.

[120] Если прямо не указано иное, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации разрешены химически и приводят к стабильному соединению. «Стабильное» соединение представляет собой соединение, которое может быть получено и выделено и чья структура и свойства остаются или могут оставаться практически неизменными в течение периода времени, достаточного для использования соединения для целей, описанных в данном документе (например, терапевтическое введение к теме).

[121] В некоторых вариантах осуществления «необязательно замещенная» не ароматическая группа в данном раскрытии может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, -ОН, оксо (если применимо), C_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, C_1-4 алкокси, С_3-6 циклоалкила, С_3-6 циклоалкокси, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где каждый из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкокси-фенила, гетероарила и гетероциклила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, оксо (если применимо), С_1-4 алкила, фтор-замещенного С_1-4 алкила (например, CF3), C_1-4 алкокси и фтор-замещенного С_1-4 алкокси. В некоторых вариантах осуществления «необязательно замещенная» ароматическая группа (включая арил- и гетероарильные группы) может быть незамещенной или замещенной 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, С1, -ОН, -CN, С_1-4 алкила, С_2-4 алкенила, С_2-4 алкинила, С_1-4 алкокси, С_3-6 циклоалкила, С_3-6 циклоалкокси, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1 или 2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, где каждый из алкила, алкенила, алкинил а, алкокси, циклоалкила, циклоалкокси, фенила, гетероарила и гетероциклила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из F, -ОН, оксо (если применимо), C_1-4 алкила, фтор-замещенного С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси и фтор-замещенного С_1-4 алкокси.

[122] Примеры заместителей при атоме углерода включают, но не ограничиваются ими, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₂, -CO₂R^aa, OC(=O)R^aa, OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, OC(=O)N(R^bb)₂, NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)2, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO2R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃ -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa-P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -NR^bbP(=O)(R^aa)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -P(R^cc)₂, -P(OR^cc)₂, -P(R^cc)₃⁺X-P(OR^cc)₃⁺X, -P(R^cc)₄, -P(OR^cc)₄, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃⁺X -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃⁺X- -OP(R^cc)₄, -OP(OR^cc)₄, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10 алкил, C_1-10 галогеналкил, С_2-10 алкенил, С_2-10 алкинил, С_3-10 карбоциклил, 3-14 членный гетероциклил, С_6-14 арил и 5-14-членный гетероарил, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd; где X представляет собой противоион;

или два геминальных атома водорода у атома углерода заменены группой =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa,=NNR^bbS(=O)₂R^aa,=NR^bb или=NOR^cc;

каждый случай R^aa независимо выбран из C_1-10 алкила, C_1-10 галогеналкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, С_6-14 арила и 5-14 членного гетероарила, или две группы R^aa соединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый случай R^bb независимо выбран из водорода, -ОН, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10 алкила, C_1-10 галогеналкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, С_6-14 арила и 5-14 членного гетероарила или две группы R^bb соединены с образованием 3 14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетеро арил ьно го кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd; где Х^- представляет собой противоион;

каждый случай R^cc независимо выбран из водорода, C_1-10 алкила, C_1-10 галогеналкила, С_2-10 алкенила, С_2-10 алкинила, С_3-10 карбоциклила, 3-14 членного гетероциклила, С^6-14 арила и 5-14 членного гетероарил, или два Rcc группы соединены с образованием 3 14-членного гетероциклила или 5 14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd;

каждый случай R^dd независимо выбран из галогена, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -ОН, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)Re^e, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂,-NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, SO₂OR^ee, OSO₂R^ee, S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, C(=S)N(R^ff)₂, C(=O)SR^ee, C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=P)(OR^ee)₂, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)2, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 карбоциклила, 3-10 членного гетероциклила, С_6-10 арила, 5-10-членного гетероарила, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg, или два геминальных заместителя R^dd могут быть соединены с образованием =О или =S; где X представляет собой противоион;

каждый случай R^ee независимо выбран из C_1-6алкила, C_1-6 галогеналкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 карбоциклила, С_6-10 арила, 3-10-членный гетероциклил и 3-10-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg;

каждый случай R^ff независимо выбран из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-10 карбоциклила, 3-10 членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-10 членного гетероарил, или две группы R^ff соединены с образованием 3 14-членного гетероциклила или 5 14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^gg; и

каждый случай R^gg независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -ОН, -OC_1-6 алкил, -ON(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₂, -N(C_1-6 алкил)₃⁺Х^-, -NH(C_1-6 алкил)₂⁺Х^- -NH₂(C_1-6 алкил)⁺Х^- -NH₃⁺X^-, -N(OC_1-6 алкил)(С_1-6 алкил), -N(OH)(C_1-6 алкил), -NH(OH), -SH, -SC_1-6 алкил, -SS(C_1-6 алкил), -C(=O)(C_1-6 алкил), -CO₂H, -CO₂(C_1-6 алкил), -OC(=O)(C_1-6 алкил), -OCO₂(C_1-6 алкил), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(=O)NH(C_1-6 алкил), -NHC(=O)(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)С(=O)(C_1-6 алкил), -NHCO₂(C_1-6 алкил), -NHC(=O)N(C_1-6 алкил)₂, NHC(=O)NH(C_1-6 алкил), NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6 алкил),-ОС(=МН)(С_1-6 алкил), -OC(=NH)OC_1-6 алкил, -C(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -C(=NH)NH(C_1-6 алкил), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6 алкил)₂, -OC(NH)NH(C_1-6 алкил), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(C_1-6 алкил)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6 алкил), -SO₂N(C_1-6 алкил)₂, -SO₂NH(C_1-6 алкил), -SO₂NH₂,-SO₂C_1-6 алкил, SO₂OC_1-6 алкил, -OSO₂C_1-6 алкил, -SOC_1-6 алкил, -Si(C_1-6 алкил)₃, -OSi(C_1-6 алкил)₃ -C(=S)N(C_1-6 алкил)₂, C(=S)NH(C_1-6 алкил), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6 алкил), -C(=S)SC_1-6 алкил, -SC(=S)SC_1-6 алкил, -P(=O)(OC_1-6 алкил)₂, -P(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(C_1-6 алкил)₂, -OP(=O)(OC_1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_1-6 галогеналкил, C_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-10 карбоциклил, С_6-10 арил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных заместителя R^gg могут быть соединены с образованием =О или =S; где Х представляет собой противоион.

[123] «Противоион» или «анионный противоион» представляет собой отрицательно заряженную группу, связанную с положительно заряженной группой для поддержания электронной нейтральности. Анионный противоион может быть одновалентным (т.е. включать один формальный отрицательный заряд). Анионный противоион также может быть многовалентным (т.е. включать более одного формального отрицательного заряда), например двухвалентным или трехвалентным. Иллюстративные примеры противоионов включают ионы (например, F, CI^-, Br^-, I^-), NO^-, CIO₄^-, ОН^-, H₂PO₄^-, HSO₄^-, сульфонат-ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфорсульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и подобные), карбоксилат-ионы (например, ацетат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят, глюконат и тому подобное), BF₄^-, PF₄^-, PF^-, AsF^-, SbF₆^-, В[3,5-(СР₃)₂С₆Н₃]₄]^-, BPh₄^-, Al(ОС(СР₃)₃)₄^-, и карборановый анион (например, CB₁₁H₁₂- или (HCB₁₁Me₅Br₆)^-). Иллюстративные примеры противоионов, которые могут быть поливалентными, включают СО₃^2-, НРО₄^2-, РО₄^3-, В₄О₇^2-, SO₄^2-, S₂O₃^2-, карбоксилат-анионы (например, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, малат, малонат, глюконат, сукцинат, глутарат, адипат, пимелат, суберат, азелат, себацинат, салицилат, фталаты, аспартат, глутамат и т.п.) и карбораны.

[124] Термин «галоген» относится к фтору (фтор, -F), хлору (хлор, -Cl), брому (бром, -Br) или иоду (иод, -I).

[125] «Ацил» относится к фрагменту, выбранному из группы, состоящей из C(=O)R^aa, -CHO, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa или -C(=S)SRm, где R^aa и R^bb являются такими, как определено в данном документе.

[126] Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, как позволяет валентность, и включать первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Примеры заместителей при атоме азота включают, но не ограничиваются ими, водород, -ОН, -OR^aa, -N(r^cc)₂, -CN, C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)2, -SO₂N(RCO)₂, -SO₂RCO, -SO₂ORCO, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(R^aa)₂,-P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10 алкил, C_1-10 галогеналкил, C_2-10 алкенил, C_2-10 алкинил, C_3-10 карбоциклил, 3-14 членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14 членный гетероарил или две группы R^cc, присоединенные к атому азота, соединены с образованием 3-14-членного гетероциклила или 5-14-членного гетероарильного кольца, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd, и где R^aa, R^bb, R^cc и R^dd являются такими, как определено выше.

[127] В определенных вариантах осуществления заместитель, присутствующий у атома азота, представляет собой защитную группу азота (также называемую аминозащитной группой). Защитные группы для азота включают, но не ограничиваются ими, -ОН, -ORm, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R_cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SRCO, -C(=S)SR^cc, C_1-10 алкил, ap-C_1-10 алкил, гетероар-C_1-10 алкил, C_1-10 алкенил, C_1-10 алкинил, С_3-10 карбоциклил, 3-14 членный гетероциклил, C_6-14 арил и 5-14-членные гетероарильные группы, причем каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, аралкил, арил и гетероарил независимо замещен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R^dd, и где R^aa, R^bb, R^cc и R^dd являются такими, как определено в данном документе. Защитные группы для азота хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в Protective Groups in Organic Synthesis, Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3е издание, John Wiley & Sons, 1999, включенной в данный документ посредством ссылки.

[128] Примеры заместителей при атоме кислорода включают, но не ограничиваются ими, -R^aa,

-C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃⁺X^-, -P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂,-P(=O)(OR^cc)₂ и -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, где X^-, R^aa, R^bb и R^cc являются такими, как определено в данном документе. В определенных вариантах осуществления изобретения заместитель, присутствующий на атоме кислорода, представляет собой кислородзащитную группу (также называемую «гидроксизащитной группой»). Кислородзащитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в Protective Groups in Organic Synthesis, Т. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3е издание, John Wiley & Sons, 1999, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративные примеры кислородозащитных групп включают, но не ограничиваются ими, простые алкиловые эфиры или замещенные алкиловые эфиры, такие как метиловый, аллиловый, бензиловый, замещенные бензиловые, такие как 4-метоксибензиловые, метоксилметиловые (MOM), бензилоксиметил овые(ВОМ), 2-метоксиэтоксиметиловые (MEM) и т.д., силиловые эфиры, такие как триметилсилиловый (TMS), триэтилсилиловый (TES), триизопропилсилиловый (TIPS), трет-бутилдиметилсилиловый (TBDMS), и т.д., ацетали или кетали, такие как тетрагидропиранил (ТНР), сложные эфиры, такие как формиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат и т.д., карбонаты, сульфонаты, такие как метансульфонат (мезилат), бензилсульфонат (Ts) и т.д.

[129] Термин «уходящая группа» имеет обычное значение в области синтетической органической химии, например, он может относиться к атому или группе, которая может быть замещена нуклеофилом. См., например, Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502). Примеры подходящих уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, галоген (такой как F, Cl, Br или I (иод)), алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, алкил-карбонилокси (например, ацетокси), арилкарбонилокси, арилокси, метокси, N,O-диметилгидроксиламино, пиксил и галоформиаты.

[130] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые в рамках здравого медицинского заключения пригодны для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и тому подобного и являются соразмерными с разумным соотношением выгоды/риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники.

[131] Термин «таутомеры» или «таутомерный» относится к двум или более взаимопревращаемым соединениям, возникающим в результате по меньшей мере одной формальной миграции атома водорода и по меньшей мере одного изменения валентности (например, одинарная связь с двойной связью, тройная связь с одинарная связь, или наоборот). Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН. Таутомеризация (т.е. реакция с образованием таутомерной пары) может катализироваться кислотой или основанием. Примеры таутомеризации включают кето-енольную, амид-имидную, лактам-лактимную, енамин-иминовую и енамин- (другой енамин) таутомеризации.

[132] Используемый в данном документе термин «субъект» (альтернативно обозначаемый в данном документе как «субъект») относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

[133] Используемые здесь термины «лечить», «лечащий», «лечение» и т.п.относятся к устранению, уменьшению или облегчению заболевания или состояния и/или симптомов, связанных с ними. Хотя это и не исключено, лечение заболевания или патологического состояния не требует, чтобы заболевание, патологическое состояние или симптомы, связанные с ним, были полностью устранены. Используемые здесь термины «лечить», «лечащий», «лечение» и т.п. могут включать «профилактическое лечение», которое относится к снижению вероятности повторного развития заболевания или состояния или рецидива ранее контролируемого заболевание или состояние у субъекта, который не болен, но находится в группе риска или предрасположен к повторному развитию заболевания или состояния или рецидиву заболевания или состояния. Термин «лечить» и синонимы предполагают введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в данном документе, субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

Примеры

[134] Разнообразные исходные материалы, промежуточные соединения и соединения предпочтительных вариантов осуществления могут быть выделены и очищены, где это целесообразно, с использованием обычных методов, таких как осаждение, фильтрация, кристаллизация, выпаривание, дистилляция и хроматография. Определение характеристик данных соединений может быть выполнено с использованием обычных методов, таких как определение точки плавления, масс-спектр, ядерный магнитный резонанс и различные другие спектроскопические анализы. Иллюстративные примеры вариантов осуществления стадий для выполнения синтеза продуктов, описанных в данном документе, описаны более подробно ниже.

Пример 1. Синтез соединения 1

[135] Стадия 1:

[136] Смесь 4,б-дихлорпиримидин-5-амина (8,15 г, 50 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (21,5 г, 250 ммоль), K₃PO₄ (31,8 г, 150 ммоль), Pd₂(dba)₃ (4,6 г, 5 ммоль) и Sphos (4,1 г, 10 ммоль) в толуоле (180 мл) и воде (20 мл) перемешивали при 95°С в атмосфере азота в течение 30 минут.Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем промывали водой. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этил ацетата=4/1) с получением 1-1.

[137] Стадия 2: К суспензии 2,5,6-трихлорникотиновой кислоты (10 г, 44 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (11 г, 88 ммоль) и 15 капель сухого ДМФА. Через 30 минут полученный раствор концентрировали, получая остаток, который растворяли в диоксане (40 мл). 100 мл аммиака (28% NH₃ в воде) добавляли по каплям при 0°С, и реакционной смеси давали перемешиваться в течение дополнительных 10 минут, фильтровали и промывали водой. Фильтр-прессную лепешку собирали и подвергали лиофильной сушке с получением 1-2.

[138] Стадия 3: Раствор 1-2 (550 мг, 2,44 ммоль) в DCE (5 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (464,5 мг, 3,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин при 80°С, а затем концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл) и охлаждали до -10°С, и добавляли раствор 1-1 (1 г, 5,86 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир =от 1/9 до 1/3) с получением 1-3.

[139] Стадия 4: К перемешиваемому раствору 1-3 (845 мг, 1,98 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -20°С добавляли KHMDS (5 мл, 1M в ТГФ, 5,0 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщ. NH₄Cl (водн.). и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=от 1/9 до 2/1) с получением 1-4.

[140] Стадия 5: Смесь 1-4(250 мг, 0,64 ммоль), DIEA (107,6 мг, 0,83 ммоль) и POCl₃ (117,9 мг, 0,77 ммоль) в MeCN (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и добавляли DIEA (248,4 мг, 1,92 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора трет-бутил-(3S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (384,9 мг, 1,92 ммоль) в MeCN (1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили льдом и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=от 1/4 до 1/1) с получением 1-5.

[141] Стадия 6: Смесь 1-5 (100 мг, 0,18 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (48,9 мг, 0,35 ммоль), КОАс (85,7 мг, 0,87 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (12,8 мг, 0,017 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и H₂O (3 капли) перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали и экстрагировали EtoAc.Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (СН2С12/МеОН=15/1) с получением 1-6.

[142] Стадия 7: Раствор 1-6 (70 мг, 0,11 ммоль) и НС1 в 1,4-диоксане (4 М, 1 мл, 4 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрировали с получением остатка, который растворяли в ДХМ (3 мл). DIEA (171,7 мг, 1,33 ммоль) добавляли при 0°С с последующим добавлением по каплям акрилоилхлорида (10,2 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (1 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, а затем концентрировали с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ (водный NH₄HCO₃ (10 мМ) с ацетонитрилом (30%-54%)) с получением соединения 1 (30 мг). ЖХМС (ПЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 586,3; НЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,73 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,40-7,28 (м, 3Н), 6,87 (м, 1H), 6,24-6,18 (м, 1H), 5,78 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1Н), 4,98 (шир. с, 1Н), 4,43-4,03 (м, 3Н), 3,90-3,70 (м, 1H), 3,66-3,44 (м, 1H), 3,27-3,08 (м, 1Н), 1,85-1,68 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 0,97-0,81 (м, 8Н). FNMR (282 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ-113,10 (1F).

Пример 2. Синтез соединения 42

[143] Стадия 1: К перемешиваемому раствору трет-бутил-(2S,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (2,14 г, 10 ммоль) и акрилоилхлорида (990 мг, 11 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли раствор триэтиламина (3,03 г, 30 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -10°С в атмосфере N₂. Смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/10) с получением 42-1.

[144] Стадия 2: К раствору 42-1 (804 мг, 3 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, а затем концентрировали с получением 42-2.

[145] Стадия 3: К раствору 42-3 (746 мг, 2 ммоль) и DIEA (387 мг, 3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли РОС13 (367 мг, 2,4 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до -10°С и обрабатывали DIEA (3,87 г, 30 ммоль) с последующим добавлением раствора 42-2 (1,58 г, 4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли этилацетом, промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от ДХМ до ДХМ/МеОН=10/1) с получением 42-4.

[146] Стадия 4: Смесь 42-4 (104 мг, 0,2 ммоль), (2-фгорфенил)бороновой кислоты (42 мг, 0,3 ммоль), ацетата калия (157 мг, 1,6 ммоль) и [1,1''- бис(дифенилфосфино)ферроцено]дихлор- палладия (II) (15 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-диокеане (3 мл) и воде (3 капли) перемешивали при 90°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил 0,05% ТФУ в воде: от 25% до 95%) с получением соединения 42 (58 мг). ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 584,1; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,73 (с, 1H), 8,33-29 (м, 1H), 7,58-7,51 (м, 1H), 7,40-7,29 (м, 3Н), 6,87-6,74 (м, 1H), 6,17-6,13 (м, 1H), 5,74-5,69 (м, 1H), 4,91-4,72(м, 1,5Н), 4,51-4,43 (м, 0,5Н), 4,20-4,12 (м, 1,5Н), 3,82-3,77 (м, 2Н), 3,49-3,45 (м, 0,5Н), 1,73-1,66 (м, 2Н), 1,30-1,15 (м, 6Н), 0,99-0,72 (м, 8Н). FNMR (376 МГц, ДМСО-4, м. д.): 5 -113,32 (1F), -128,68 (1F).

Пример 3. Синтез соединения 13

[147] Стадия 1: В герметичную пробирку на 250 мл добавляли 2,6-диметилгептан-3,5-дион (10 г, 64,0 ммоль), мочевину (7,69 г, 128,0 ммоль), EtOH (120 мл) и конц. НС1 (50 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли воду и этилацетат, и органический слой отделяли, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 13-1.

[148] Стадия 2: К перемешиваемому раствору 13-1 (8,40 г, 46,6 ммоль) в конц. H₂SO₄ (100 мл) добавляли дымящую HNO₃ (11,75 г, 186,4 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 6 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 13-2.

[149] Стадия 3: К перемешиваемому раствору 13-2 (4 г, 17,8 ммоль) и K₂CO₃ (4,9 г, 35,5 ммоль) в ацетоне (80 мл) добавляли 2-бром-N,N-диметилэтан-1-амин гидробромид (4,96 г, 21,3 ммоль) порциями при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов в атмосфере азота, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали ДХМ/МеОН (10/1). Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 13-3.

[150] Стадия 4: Смесь 13-3 (300 мг, 1,0 ммоль), 10% Pd/C (38,1 мг) и МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение ночи. Полученную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением 13-4.

[151] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза13. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺=677,4; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,48 (с, 1H), 7,60-7,44 (м, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,20 (t, J=6,7 Гц, 1H), 6,98-6,79 (м, 1H), 6,22 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,78 (д, J=10,2 Гц, 1H), 4,98 (шир. с, 1H), 4,50-4,28 (м, 4Н), 4,21-4,03 (м, 1Н), 3,90-3,60 (м, 2Н), 3,30-3,20 (м, 1H), 2,71-2,59 (м, 4Н), 2,21 (с, 6Н), 1,35 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,06 (д, J=6,5 Гц, 6Н), 0,91 (д, J=6,4 Гц, 6Н). FNMR (282 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): 5 -114,70 (1F).

Пример 4. Синтез соединения 8

[152] Стадия 1: Смесь 8-3 (350 мг, 0,82 ммоль), (2-фгорфенил)бороновой кислоты (172 мг, 1,23 ммоль), ацетата калия (640 мг, 6,56 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцено]дихлор-палладия (II) (58 мг, 0,08 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этил ацетата=2/1) с получением 8-4.

[153] Стадия 2: К раствору 8-4 (82 мг, 0,17 ммоль) и DIEA (360 мг, 2,8 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли POCl₃ (135 мг, 0,88 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 минут, охлаждали до -10°С и добавляли DIEA (129 мг, 1 ммоль) с последующим добавлением раствора 8-1 (118 мг, 0,26 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил 0,05% ТФУ в воде: от 5% до 65%) с получением соединения S (26,2 мг). ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺=620,1; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,44-8,42 (м, 1H), 7,52-7,46 (м, 1H), 7,31-7,25 (м, 2Н), 7,18-7,14 (м, 1H), 6,85-6,81 (м, 1H), 6,20-6,16 (м, 1H), 5,73 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,94 (шир. с, 1H), 4,34-4,24 (м, 2Н), 4,12-3,99 (м, 1H), 3,84 (с, 3Н), 3,55-3,43 (м, 2Н), 3,24-3,08 (м, 1H), 2,60-2,58 (м, 2Н), 1,31 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 0,87 (д, J=6,4 Гц, 6Н). FNMR (376 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): 5 -114,78 (1F).

Пример 5. Синтез соединения 6

[154] Стадия 1: К раствору 13-2 (7 г, 31 ммоль) в трихлорфосфате (40 мл) добавляли ДМФА (0,4 г, 5,6 ммоль). Смесь перемешивали при 105°С в течение 0,5 часа, охлаждали и концентрировали. Неочищенный остаток разбавляли этилацетатом и ледяной водой. Органический слой отделял и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этилацетата=10/1) с получением 6-1.

[155] Стадия 2: Смесь 6-1 (0,95 г, 3,7 ммоль) и аммиак (8 мл) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 6-2.

[156] Стадия 3: Смесь 6-2 (1,1 г, 4,9 ммоль), ди-трет-бутиддикарбоната (3,2 г, 14,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,6 г, 4,9 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этил ацетата=10/1) с получением 6-3.

[157] Стадия 4: Смесь 6-3 (1,7 г, 4 ммоль), аммиака (0,05 мл) и 10% Ра/С (400 мг) в метаноле (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали с получением 6-4.

[158] Стадия 5: К раствору 6-6 (50 мг, 0,062 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил 0,05% ТФУ в воде: от 25% до 95%) с получением соединения 6 (17,8 мг). ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺=605,1; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,41-8,39 (м, 1H), 7,53-7,47 (м, 1H), 7,32-7,26 (м, 2Н), 7,21-7,17 (м, 1H), 6,85-6,81 (м, 1H), 6,20-6,15 (м, 1H), 5,73 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,92 (шир. с, 1H), 4,34-4,23 (м, 2Н), 4,13-3,98 (м, 1H), 3,58-3,43 (м, 2Н), 3,24-3,08 (м, 1H), 2,50-2,48 (м, 2Н), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,98 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 0,83 (д, J=6,8 Гц, 6Н). FNMR (376 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ -114,67 (1F).

Пример 6. Синтез соединения 20

[159] Стадия 1: К раствору 4,6-дихлор-2-(метилтио)-5-нитропиримидина (2,4 г, 12,5 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли дихлорид олова (8,3 г, 43,7 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этилацетата=5/1) с получением 20-1.

[160] Стадия 2: К смеси 20-1 (1,8 г, 8,6 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (3,7 г, 42,8 ммоль), фосфата калия (6,5 г, 30,2 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (705 мг, 1,72 ммоль) в толуоле (60 мл) и Н₂О (20 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (789 мг, 0,86 ммоль) в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этилацетата=5/1) с получением 20-2.

[161] Стадия 3: К раствору 20-2 (1,4 г, 6,3 ммоль) в дихлорметане (70 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (3,3 г, 19,0 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этилацетата=2/1) с получением 20-3.

[162] Стадия 4: К раствору 2-(диметиламино)этанола (1,5 г, 18 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли гидрид натрия (1,4 г, 36 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут, и добавляли 20-3 (1,4 г, 5,5 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре, смесь гасили водой и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил 0,05% ТФУ в воде: от 5% до 25%) с получением 20-4 в виде соли ТФУ.

[163] Следуя аналогичным стадия в примере 1 и примере 4 для синтеза 20, ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺=673,1; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 9,46 (шир. с, 1H), 8,42 (с, 1Н), 7,54-7,52 (м, 1H), 7,34-7,29 (м, 3Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 6,17 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 5,74 (дд, J=10,8, 2,0 Гц, 1H), 4,92 (шир. с, 1H), 4,52-4,46 (м, 2Н), 4,38-3,98 (м, 3Н), 3,78-3,57 (м, 2Н), 3,44-3,32 (м, 3Н), 2,80 (д, J=4,4 Гц, 6Н), 1,71-1,67 (м, 2Н), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,08-0,80 (м, 8Н). FNMR(376 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ -113,43 (1F).

Пример 7. Синтез соединения 33

[164] Стадия 1: К смеси 4,6-дихлор-2-(метилтио)-5-нитропиримидина (2,4 г, 10 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (3,7 г, 42,8 ммоль), карбоната натрия (3,2 г, 30,2 ммоль) в толуоле (60 мл) и H₂O (20 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (1,1 г, 1,0 ммоль) в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение 3 часов. После этого реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этилацетата=6/1) с получением 33-1.

[165] Стадия 2: К раствору 33-1 (2,0 г, 8,0 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (3,5 г, 20,0 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этилацетата=4/1) с получением 33-2.

[166] Стадия 3: К раствору 33-2 (940 мг, 5,0 ммоль) и DIEA (1,29 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли N,N-диметилэтилендиамин (510 мг, 5,8 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционный раствор концентрировали, а остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этилацетата=2/1) с получением 33-3.

[167] Стадия 4: Смесь 33-3 (700 мг, 3,6 ммоль) и порошка Zn (1,3 г, 20,0 ммоль) в этаноле (20 мл) и насыщенного раствора NH₄Cl (3,0 мл) перемешивали при 85°С в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этилацетата = 1/1) с получением 33-4.

[168] Следуя аналогичным стадия в примере 1 и примере 4 для синтеза 33, ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 656,2; НЯМР (400 МГц, метанол-d₆ м. д.): δ 8,25-8,20 (м, 1H), 7,53 - 7,51 (м, 1H), 7,48-7,44 (м, 1H), 7,27-7,19 (м, 2Н), 6,83-6,81 (м, 1H), 6,26 (дд, J=16,8, 3,2 Гц, 1H), 5,79 (дд, J=10,8, 1,6 Гц, 1H), 5,10-5,00 (м, 1H), 4,49-4,43 (м, 2Н), 4,20-4,04 (м, 1H), 3,82-3,80 (м, 1H), 3,73-3,65 (м, 2Н), 3,64-3,52 (м, 1H), 3,41-3,31 (м, 3Н), 2,89 (с, 6Н), 1,62-1,50 (м, 2Н), 1,45 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,05-1,01 (м, 4Н), 0,88-0,73 (м, 4Н). FNMR (376 МГц, метанолам, д.): δ -115,0 (1F),-129,2 (1F).

Пример 8. Синтез соединения 26

[169] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза26-1.

[170] Стадия 1: К раствору 26-1 (500 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (260 мг, 1,5 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/дихлорметан = 1/1 до этилацетата) с получением 26-2.

[171] Стадия 2: К раствору 26-2 (300 мг, 0,43 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляли NaCN (106 мг, 2,2 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 26-3.

[172] Следуя аналогичной стадии в примере 1 для синтеза26. ЖХМС (ПЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 595,3; НЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,43-8,35 (м, 1H), 7,62-7,57 (м, 1H), 7,44-7,27 (м, 3Н), 6,95-6,81 (м, 1H), 6,21 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,78 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,98 (шир. с, 1H), 4,39-4,32 (м, 2Н), 4,19-4,03 (м, 1H), 3,85-3,78 (м, 1H), 3,70-3,42 (м, 1H), 3,25-3,11 (м, 1H), 1,98-1,85 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,15-0,90 (м, 8Н). FNMR (282 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ -113,63 (1F), -128,34 (1F).

Пример 9. Синтез соединения 71

[173] Стадия 1: К раствору 5-нитро-1,3-бензотиазола (8,0 г, 44,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли раствор изопропилмагний бромид в тетрагидрофуране (2 М, 24,4 мл, 48,8 ммоль) при 0°С.Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Затем к нему добавили DDQ (12,1 г, 53,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Смесь очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=20/1) с получением 71-1.

[174] НЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): 5 9,62 (с, 1H), δ,27 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,56-3,47 (м, 1H), 1,54 (д, J=6,9 Гц, 6Н).

[175] Стадия 2: Смесь 71-1 (79 мг, 0,35 ммоль), NH₄Cl (189 мг, 3,5 ммоль), Zn (231 мг, 3,5 ммоль) в МеОН (100 мл) и Н₂О (10 мл) перемешивали при 55°С в течение 2 часов. Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографней на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=20/1) с получением 71-2.

[176] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза71. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 603,3; НЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 9,42 (с, 1H), 8,46-8,42 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,42 (м, 1H), 7,32-7,12 (м, 4Н), 6,97-6,81 (м, 1H), 6,25-6,19 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,79 (дд, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 5,05-4,85 (м, 1H), 4,45-4,00 (м, 3Н), 3,90- 3,40 (м, 2Н), 3,00-3,30 (м, 1H), 2,99-2,85 (м, 1H), 1,44-1,26 (м, 9Н). FNMR (282 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ -114,01 (1F).

Пример 10. Синтез соединения 68

[177] Стадия 1: Раствор 71-2 (2,0 г, 10,6 ммоль) в НОАс (40 мл) добавляли Br₂ (1,7 г, 10,6 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь очищали колоночной флэш-хроматографией насиликагеле (петролейный эфир/эти л ацетат = 99/1) с получением 68-1.

[178] Стадия 2: К раствору 71-2 (2,4 г, 8,8 ммоль) в 20 мл 1,4-диоксана/H₂O (5/1) добавляли триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (2,2 г, 17,6 ммоль) и Na₂CO₃ (2,35 г, 22,1 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (1,0 г, 0,89 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 часов в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры, смесь промывали водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄. концентрировали и очищали препаративной ТСХ (петролейный эфир/эти л ацетат = 5/1) с получением 68.

[179] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 68. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 617,1; НЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 9,33 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,95 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 7,31-7,16 (м, 3Н), 6,98-6,81 (м, 1Н), 6,22 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,78 (дд, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 4,97 (шир. с, 1H), 4,49-4,28 (м, 2Н), 4,25-4,02 (м, 1Н), 3,87 - 3,45 (м, 2Н), 3,22-3,05 (м, 1H), 3,02-2,88 (м, 1H), 2,05-1,98 (м, 1H), 1,42-1,32 (м, 6Н), 1,27 (дд, J=6,9, 1,8 Гц, 3Н). FNMR (282 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ -114,35 (1F).

Пример 11. Синтез соединения 70

[180] Стадия 1: К перемешиваемой смеси 2,6-дибром-3-нитропиридина (50 г, 177 ммоль) и Na₂CO₃ (37,6 г, 355 ммоль) в EtOH (500 мл) добавляли раствор CH₃NH₂ в ТГФ (107 мл, 214 ммоль) по каплям при 0°С.Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетата/петролейного эфира (10/1) с получением 70-1.

[181] Стадия 2: К раствору 70-1 (10 г, 43 ммоль) и XantPhos Pd G3 (408 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли раствор шопропилцинкбромида в ТГФ (0,5 М, 33 мл, 66 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакцию гасили насыщ. водным раствором NH₄Cl при комнатной температуре. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20/1) с получением 70-2.

[182] Стадия 3: К раствору 70-2 (1,5 г, 7,7 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли NBS (1,64 г, 9,2 ммоль) в ДМФА (15 мл) по каплям при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10/1) с получением 70-3.

[183] Стадия 4: Смесь 70-3 (1,5 г, 5,5 ммоль), NH4Cl (2,34 г, 43,7 ммоль) и Zn (1,8 г, 27,4 ммоль) в метаноле (15 мл)/H₂O (8 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали, концентрировали для удаления метанола и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 70-4.

[184] Стадия 5: Раствор 70-4 (1,2 г, 4,9 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Затем охлаждали, разбавляли водой и нейтрализовали до рН 7 с помощью NaOH. Полученную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением 70-5.

[185] Стадия 6: Смесь 70-5 (2,9 г, 11,4 ммоль) и Cu (362 мг, 5,7 ммоль) в аммиаке (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, а затем перемешивали при 100°С в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=3/1) с получением 70-6.

[186] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза70. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 601,4; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,51-8,39 (м, 2Н), 7,92-7,88 (м, 1H), 7,53-7,45 (м, 1H), 7,35-7,12 (м, 3Н), 6,94-6,81 (м, 1Н), 6,23 (д, J=16,4 Гц, 1H), 5,78 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 5,10-4,85 (м, 1H), 4,45-4,00 (м, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,73-3,60 (м, 1Н), 3,55-3,40 (м, 1H), 3,15-3,05 (м, 1H), 2,85-2,75 (м, 1H), 1,35 (дд, J=13,1, 6,6 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 1,06 (дд, J=6,7, 2,3 Гц, 3Н). FNMR (376 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ-114,16 (1F).

Пример 12. Синтез соединения 65

[187] Стадия 1: К р аствору 70-6 (30 мг, 1,57 ммоль) в НОАс (15 мл) и CHCl₃ (6 мл) добавляли Br₂ (252 мг, 1,57 ммоль) в НОАс (1 мл) по каплям при 0°С.Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, а затем гасили насыщ. раствором ИаНСОз. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (петршейный эфир/этилацетат=1/9) с получением 65-1.

[188] Стадия 2: Смесь 65-1 (200 мг, 0,74 ммоль), триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (559 мг, 4,45 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (85 мг, 0,074 ммоль), Na₂CO₃ (196 мг, 1,85 ммоль) и в диокеане/Н₂О (5/1, 2 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (петр елейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 65-2.

[189] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 65. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 615,3, НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,48-8,47 (м, 1H), 8,33 (с, 1Н), 7,49-7,46 (м, 1Н), 7,30-7,17 (м, 3Н), 6,94-6,83 (м, 1Н), 6,24-6,19 (м, 1H), 5,79-5,76 (м, 1Н), 4,97 (шир. с, 1Н), 4,44-4,32 (м, 2Н), 4,19-4,04 (м, 1H), 3,90-3,46 (м, 5Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,78-2,76 (м, 1H), 2,21-2,15 (м, 3Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02 (дд, J=6,4, 1,8 Гц,3). FNMR (376 МГц, ДМСО-d₆, м д.): δ -114,52 (1F).

Пример 13. Синтез соединения 72

[190] Стадия 1: К раствору N¹-метил-4-нитробензол-1,2-диамина (25 г, 149 ммоль) и триметилортоформиате (200 мл) в ДМФА (300 мл) добавляли конц. HCl (16 мл) по каплям при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, смесь концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате. Смесь подщелачивали Et₃N. Органический слой сушили безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол=12/1) с получением 72-1.

[191] Стадия 2: К раствору 72-1 (32 г, 180 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляли i-PrMgCl.LiCl (210 мл, 1,3 М в ТГФ, 271 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. Затем добавляли DDQ (49,2 г, 216 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водой при 0°С. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 72-2.

[192] Стадия 3: Смесь 72-2 (7,0 (петролейный эфир/этилацетат=4/1) г, 31,9 ммоль) и 10% Pd/C (3,4 г) в метаноле (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали, фильтр -прессную лепешку промывали МеОН. Фильтрат концентрировали с получением 72-3.

[193] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза72. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 600,4; НЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,44-8,36 (м, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,48 - 7,43 (м, 1Н), 7,41-7,38 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,27-7,14 (м, 3Н), 7,02-6,98 (дд, J=10,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,91-6,85 (м, 1Н), 6,24-6,19 (д, J=16,2 Гц, 1Н), 5,79-5,75 (дд, J=12,9, 2,4 Гц, 1H), 4,95-4,85 (м, 1Н), 4,36-4,05 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,67-3,40 (м, 2Н), 3,20-2,90 (м, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 1,39-1,29 (м, 9Н). FNMR (282 МГц, ДМСО-d₆ м. д.): δ-114,19 (1F).

Пример 14. Синтез соединения 69

[194] Стадия 1: К раствору 4-изопропил-1-метил-1,3-бензодиазол-5-амина (6,0 г, 31,7 ммоль) в НОАс (20 мл) добавляли Br₂ (5,1 г, 31,7 ммоль) в НОАс (2 мл) по каплям при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа, смесь концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и 2 М NaOH. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацегат = 4/1) с получением 69-1.

[195] Стадия 2: Смесь 69-1 (3,8 г, 14,2 ммоль), триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (3,6 г, 28,4 ммоль), Na₂CO₃(3,0 г, 28,4 ммоль) и Pd(PPh_ρ)₄ (1,64 g,l,42 ммоль) в 30 мл диоксана/Н₂О (5/1) перемешивали при 100°С в течение 5 часов в атмосфере N₂. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением 69-2.

Способ В

[196] Стадия 1: К раствору 2-фтор-4-метиланилина (10,0 г, 79,9 ммоль) в H₂SO₄ (100 мл) добавляли раствор конц. HNO3 (5,66 г, 87,9 ммоль) в H₂SO₄ (11,2 мл) по каплям при 0°С. После перемешивания в течение 3 часов при 0°С, реакционную смесь выливали в ледяную воду (600 мл), и полученную смесь подщелачивали медленным добавлением раствора NaOH (180 г растворяли в 240 мл воды.). Затем фильтровали и сушили с получением 69-3.

[197] Стадия 2: К раствору 69-3 (5 г, 29,4 ммоль) в ДМСО (35 мл) добавляли CS2CO3 (47,88 г, 146,9 ммоль) и метиламина гидрохлорид (5,95 г, 88,2 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Смесь выливали в воду, и раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 1/1 до 1/4) с получением 69-4.

[198] Стадия 3: К раствору 69-4 (3,2 г, 15,9 ммоль) в толуоле (12 мл) добавляли триметоксиметан (3,54 г, 33,4 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (60,5 мг, 0,35 ммоль). Раствор перемешивали при 100°С в течение 2 часов в атмосфере N₂. Растворитель удаляли, получая остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 5/1 до 1/1) с получением 69-5.

[199] Стадия 4: Смесь 69-5 (3,2 г, 16,7 ммоль) и Pd/C (10%, 300 мг) в МеОН (10 мл) и ТГФ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 часов. Затем фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением 69-6.

[200] Стадия 5: К раствору 69-6 (2,51 г, 15,5 ммоль) в НОАс (25 мл) добавляли бром (2,5 г, 15,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, раствор разбавляли H₂O и подщелачивали до рН 8 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 1/1 до 1/4) с получением 69-7.

[201] Стадия 6: К смеси 69-7 (1,6 г, 6,6 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (1,67 г, 10,0 ммоль) и Cs2C03 (5,41 г, 16,6 ммоль) в диоксане (16 мл) и воде (3 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (243 мг, 0,33 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 часов в атмосфере азота. Раствор разбавляли этилацетатом и H₂O. Органический слой сушили Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 1/1 до 1/3) с получением 69-8.

[202] Стадия 7: Смесь 69-8 (1,1 г, 5,4 ммоль) и Pd/C (10%, 100 мг) в этилацетате (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. Затем фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением 69-2.

[203] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза69. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 614,1; НЯМР (300 МГц ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,49-8,42 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,54-7,41 (м, 1H), 7,33-7,13 (м, 4Н), 6,94-6,80 (м, 1Н), 6,22 (д, J=16,4 Гц, 1H), 5,78 (дд, J=10,4, 2,4 Гц 1H), 4,92 (шир. с, 1Н), 4,46-4,04 (м, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,70-3,05 (м, 3Н), 2,78 (д, J=7,1 Гц, 1H), 1,98 (с, 3Н), 1,43-1,20 (м, 9Н). FNMR (282 МГц, ДМСО-de, м. д.): 5 -114,52 (IF).

Пример 15. Синтез соединения 117

[204] Стадия 1: К смеси 6-бром-4-метилпиридин-2-амина (10 г, 53,5 ммоль), K₂CO₃ (18,5 г, 133,7 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (11,7 г, 69,5 ммоль) в диоксане (100 мл) и H₂O (20 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (3,91 г, 5,35 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь гасили водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат=5/1) с получением 117-1.

[205] Стадия 2: Смесь 117-1 (6,0 г, 40,5 ммоль) и 10% Pd/C (1,2 г) в метаноле (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Полученную смесь фильтровали, и фильтр-прессную лепешку промывали МеОН. Фильтрат концентрировали с получением 117-2.

[206] Стадия 3: К раствору 117-2 (3,0 г, 20 ммоль) в H₂SO₄ (35 мл) добавляли дымящую HNO₃ (4,5 мл, 71 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили льдом при 0°С. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄H концентрировали с получением 117-3.

[207] Стадия 4: Смесь 117-3 (3,8 г, 15,75 ммоль), 10% Pd/C (1,0 г) и гидразин-гидрата (80%,3,8 мл) в этиловом спирте (80 мл) перемешивали при 80°С в течение 1,5 часов в атмосфере аргона. Смесь фильтровали, и фильтр-прессную лепешку промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали с получением 117-4.

[208] Стадия 5: Смесь 117-4 (2,0 г, 9,47 ммоль), НС1 в МеОН (1 мл, 4,0 ммоль) и триэтилортоформиата (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 дней в атмосфере аргона. Смесь концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат=10/1) с получением 117-5.

[209] Стадия 6: Смесь 117-5 (1,1 г, 4,97 ммоль) и 10% Pd/C (354 мг) в МеОН (10 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтровали, фильтр-прессную лепешку промывали МеОН. Фильтрат концентрировали с получением 117-6.

[210] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 117. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 602,4; НЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,83 (с, 1H), 8,55-8,45 (м, 1H), 7,54-7,41 (м, 1H), 7,36-7,13 (м, 3Н), 6,96-6,80 (м, H), 6,25 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,78 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1H), 4,99 (шир. с, 1H), 4,43-4,33 (м, 2Н), 4,25-4,00 (м, 1Н), 3,83-3,79 (м, 1H), 3,69-3,44 (м, 1H), 3,27-3,12 (м, 1H), 2,84-2,78 (м, 1H), 2,20 (д, J=2,4 Гц, 3Н), 1,34 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,00-0,98 (м, 3Н). FNMR (282 МГц, ДМСО-d₆ м. д.): δ -114,30 (1F).

Пример 16. Синтез соединения 44

[211] Стадия 1: К смеси 2, 6-дихлор-5-фторникотиновой кислоты (23 г, 0,11 моль) в дихлорметане (300 мл) добавляли диметилформамид (0,2 мл). Затем медленно добавляли оксалилхлорид (33 г, 0,26 моль) добавляли в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, а затем концентрировали с получением масла, которое растворяли в диоксане (50 мл). Раствор добавляли к раствору гидроксида аммония (150 мл) при 0°С в течение 30 минут.Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, а затем фильтровали. Фильтр-прессную лепешку промывали холодной водой (50 мл) и сушили с получением 42-5.

[212] Стадия 2: Раствор 42-5 (11 г, 52,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтана (80 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (8,68 г, 68,4 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 45 минут, а реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (100 мл), охлаждали до -10°С, а затем добавляли раствор 1-1 (9,6 г, 55,2 ммоль) в ТГФ (30 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор разбавляли насыщ. водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этилацетата = 4/1) с получением 42-6.

[213] Стадия 3: К перемешиваемому раствору 42-6 (7,9 г, 19,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -20°С добавляли KHMDS (38,6 мл, 1M в ТГФ, 38,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщ. водным раствором NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от петролейного эфира до петролейного эфира/этилацетата=2/1) с получением 42-3.

[214] Стадия 4: К раствору 42-3 (746 мг, 2 ммоль) и DIEA (387 мг, 3 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли POl₃ (367 мг, 2,4 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 45 минут с последующим добавлением DIEA (3,87 г, 30 ммоль), и раствор 42-2 (1,58 г, 4 ммоль) в MeCN (10 мл) по каплям при -10°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь гасили ледяной водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (от дихлорметана до дихлорметана/метанола=10/1) с получением 42-4.

[215] Стадия 5: Смесь 42-4 (8 мг, 0,15 ммоль), 3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (42 мг, 0,18 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (13 мг, 0,018 ммоль) и КОАс (40 мг, 0,41 ммоль) в диоксане (3 мл)/H₂O (1 капля) перемешивали при 80°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил 0,05% ТФУ в воде (от 30% до 65%) с получением 44. ЖХМС (ПЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 599,1; НЯМР (400 МГц, метанол-d₆, м. д.): δ 8,73 (с, 1H), 8,26-8,22 (м, 1H), 7,15-7,09 (м, 1H), 6,84-6,74 (м, 1H), 6,53 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,42-6,38 (м, 1H), 6,30-6,24 (м, 1H), 5,83-5,78 (м, 1H), 5,01 (шир. с, 1H), 4,91-4,83 (м, 1H), 4,53-4,29 (м, 2Н), 3,96-3,89 (м, 1,5Н), 3,54-3,50 (м, 0,5Н), 1,82-1,75 (м, 1H), 1,73-1,66 (м, 1Н), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,37-1,27 (м, 3Н), 1,16-1,05 (м, 4Н), 1,03-0,97 (м, 2Н), 0,88-0,83 (м, 2Н). FNMR (376 МГц, метанол-с^, м. д.): 5 -114,9 (1F), -125,6 (1F).

Пример 17. Синтез соединения 126

[216] Стадия 1: К суспензии 2,5,6-трихлорникотиновой кислоты (10 г, 44 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (11 г, 88 ммоль) и 15 капель сухого ДМФА. Через 30 минут полученный раствор концентрировали, получая остаток, который растворяли в диоксане (40 мл). 100 мл аммиака (28% NH₃ в воде) добавляли по каплям при 0°С, и реакционной смеси давали перемешиваться в течение дополнительных 10 минут, фильтровали и промывали водой. Фильтр-прессную лепешку собирали и подвергали лиофильной сушке с получением 1-2.

[217] Стадия 2: Раствор 1-2 (550 мг, 2,44 ммоль) в DCE (5 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (464,5 мг, 3,66 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 45 минут, а затем концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл), охлаждали до -10°С, и добавляли раствор 1-1 (1 г, 5,86 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфи = от 1/9 до 1/3) с получением 1-3.

[218] Стадия 3: К перемешиваемому раствору 1-3 (845 мг, 1,98 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -20°С добавляли KHMDS (5 мл, 1 М в ТГФ, 5,0 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили насыщ. водным раствором NH4C1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=от 1/9 до 2/1) с получением 1-4.

[219] Стадия 4: К раствору 1-4 (1,0 г, 2,56 ммоль) и DIEA (1,32 г, 10,25 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли POCl₃ (790 мг, 5,12 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 45 минут с последующим добавлением DIEA (6,62 г, 51,25 ммоль), и раствор 42-2 (1,45 г, 5,12 ммоль) в MeCN (5 мл) по каплям при -10°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь затем гасили ледяной водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматограф ней на силикагеле (этилацетат/петролейный эф ир=от 0/1 до 3/1) с получением 126-1.

[220] Стадия 5: Смесь 126-1 (120 мг, 0,22 ммоль), 3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (104 мг, 0,44 ммоль), Pd(dppf)Cl₂(16 мг, 0,022 ммоль) и КОАс (108 мг, 1,11 ммоль) в диоксане (3 мл)/H₂O (1 капля) перемешивали при 80°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали препаративной БЭЖХ (ацетонитрил 0,05% ТФУ в воде (от 34% до 45%) с получением 126. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 615,3; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,74 (с, Ш), 8,52-8,35 (м, 1H), 7,16-7,07 (м, 1Н), 6,94-6,76 (м, 1Н), 6,51 (д, J=6,0 Гц, Ш), 6,38 (t, J=6,6 Гц, 1Н), 6,20 (дд, J=12,6, 1,8 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=12,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,91-4,80 (м, 2Н), 4,51-3,50 (м, 6Н), 1,91-1,65 (м, Ш), 1,45-1,15 (м, 6Н), 1,10-0,70 (м, 8Н). FNMR. (376 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ -114,30 (1F).

Пример 18. Синтез соединения 127

[221] Стадия 1: Смесь 126-1 (200 мг, 0,37 ммоль), 2-фтор-6-гидроксиф енилбороновой кислоты (115 мг, 0,74 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (27 мг, 0,037 ммоль) и КОАс (181 мг, 1,85 ммоль) в диоксане (3 мл)/H₂O (1 капля) перемешивали при 80°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали препаративной БЭЖХ (ацетонитрил 0,05%) ТФУ в воде: от 25% до 48%) с получением 127. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 616,2; НЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 10,16 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,50-8,40 (м, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1H), 6,86-6,67 (м, 3Н), 6,20 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,79-5,74 (м, 1H), 4,99-4,78 (м, 1,5Н), 4,55-4,45 (м, 0,5Н), 4,40-4,05 (м, 1,5Н), 3,95-3,68 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 0,5Н), 1,80-1,60 (м, 2Н), 1,34 (с, 3Н), 1,30-1,23 (м, 3Н), 0,95 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 0,90 (с, 4Н), 0,82 (с, 2Н). FNMR (282 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ -115,33 (1F).

Пример 19. Синтез соединения 124

[222] Стадия 1: К раствору 8-1 (900 мг, 2,3 ммоль) и DIEA (1,2 г, 9,3 ммоль) в MeCN (3 мл) добавляли POCl₃ (707 мг, 4,6 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 45 минут с последующим добавлением DIEA (6,62 г, 51,25 ммоль) и раствор 8-1 (889 мг, 5,8 ммоль) в MeCN (2 мл) по каплям при -10°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь гасили ледяной водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=от 0/1 до 3/1) с получением 124-1.

[223] Стадия 2: Смесь 124-1 (170 мг, 0,32 ммоль), 3-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (153 мг, 0,64 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (36 мг, 0,048 ммоль) и КОАс (158 мг, 1,61 ммоль) в диоксане (3 мл)/H₂O (1 капля) перемешивали при 80°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (10 мМ водного NH₄HCO₃ с ацетонитрилом (от 26% до 42%)) с получением 124. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н^]+ = 601,4; НЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,74 (с, 1H), 8,52-8,35 (м, 1Н), 7,19-7,07 (м, 1Н), 6,86-6,80 (м, 1H), 6,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,38 (t, J - 9,0 Гц, 1H), 6,22 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,78 (дд, J=10,5, 2,4 Гц, 1H), 5,22 (шир. с, 2Н), 5,12-4,96 (м, 1H), 4,49-4,29 (м, 1H), 4,20-4,03 (м, 1Н), 3,71-3,64 (м, 1H), 3,25-3,17 (м, 1Н), 1,90-1,75 (м, 2Н), 1,35 (дд, J=23,7, 6,4 Гц, 3Н), 1,15-0,75 (м, 8Н). FNMR (282 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ -114,17 (1F).

Пример 20. Синтез соединения 151 и соединения 152

[224] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 151-1. 151-1 (1,7 г) очищали СФХ (Dr. Maisch MIC, 250 × 25 мм, 10 μм, 55% МеОН/CO₂, 70 мл/мин, 100 бар) с получением двух пиков: 151-1-Р1 (пик 1, 623 мг, 98,1% э.и.) и 151-1-Р2 (пик 2, 756 мг, >99% э.и.).

[225] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза151. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 629,3; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,45-8,40 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,01 (дд, J=15,2, 8,0 Гц,1H), 6,90-6,86 (м, 1H), 6,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,34-6,18 (м, 2Н), 5,77 (дд, J=10,4, 2,4 Гц, 1Н), 5,07-5,02 (м, 2Н), 4,92 (с, 1Н), 4,44-4,41 (м, 0,5Н), 4,32-4,15 (м, 2Н), 4,08-4,04 (м, 0,5Н), 3,84-3,61 (м, 4,5Н), 3,50-3,47 (м, 0,5Н), 3,18-3,01 (м, 1H), 2,92-2,86 (м, 0,5Н), 2,74-2,70 (м, 0,5Н), 2,01 (с, 2Н), 1,88 (с, 1H), 1,35-1,18 (м, 9Н).

[226] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 152. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 629,1; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,40 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,01 (дд, J=15,2, 7,9 Гц, 1H), 6,95-6,80 (м, 1H), 6,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,29 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 6,21 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 5,77 (дд, J=10,4, 2,3 Гц, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,89 (с, 1Н), 4,47-3,99 (м, 3Н), 3,85-3,39 (м, 5Н), 3,21-3,01 (м, 1Н), 2,91-2,63 (м, 1H), 2,05-1,86 (м, 3Н), 1,39-1,14 (м, 9Н).

Пример 21. Синтез соединения 157 и соединения 158

[227] Стадия 1: К смеси 2-хлор-6-метил-3-нитропиридина (25 г, 144,5 ммоль) и K₂CO₃ (59,8 г, 433,5 ммоль) в ДМСО (200 мл) по каплям добавляли метиламина гидрохлорид (11,8 г, 173,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением 157-1.

[228] Стадия 2: Раствор 157-1 (23,3 г, 139,5 ммоль) и N-бромсукцинимид (26 г, 146,5 ммоль) в ДМФА (250 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением 157-2.

[229] Стадия 3: Смесь 157-2 (32 г, 131 ммоль), порошок Zn (85 г, 1310 ммоль), раствор NH₄Cl (34,7 г, 655 ммоль) в воде (30 мл) и дихлорметане/метаноле (1/1, 150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере N₂.

Фильтровали, и фильтр-прессную лепешку промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением 157-3.

[230] Стадия 4: Раствор 157-3 (19,3 г, 89,8 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (1,7 г, 8,97 ммоль) в триэтилортоформиате (150 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов в атмосфере N₂. Полученную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 1/1) с получением 157-4.

[231] Стадия 5: Смесь 157-4 (11 г, 48,9 ммоль), дифенилметанимина (13,3 г, 73,3 ммоль), карбоната цезия (31,9 г, 97,8 ммоль), Pd₂(dba)₃ (2,23 г, 2,44 ммоль) и Xantphos (2,83 г, 4,88 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали при 120°С в течение в течение ночи в атмосфере N₂. Полученную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 1/5) с получением 157-5.

[232] Стадия 6: К раствору 157-5 (12,80 г, 39,26 ммоль) в дихлорметане (60 мл) по каплям добавляли раствор HCl в диоксане (4 М, 30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К раствору добавляли ацетонитрил (30 мл), и фильтровали с получением 157-6.

[233] Стадия 7: К раствору 157-6 (8,8 г, 54,3 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) по каплям добавляли Br₂ (8,7 г, 54,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере N₂. Полученный раствор доводили до рН 7-8 насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 10/1 до 1/5) с получением 157-7.

[234] Стадия 8: Смесь 157-7 (6,3 г, 26,25 ммоль), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (7,93 г, 47,25 ммоль), карбоната калия (9,1 г, 65,6 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (1,54 г, 2,1 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) и H₂O (12 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере N₂. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=от 10/1 до 1/1) с получением 157-8.

[235] Стадия 9: Смесь 157-8 (4,5 г, 22,28 ммоль) и 10% Pd/C (0,45 г) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтровали, и твердое вещество промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали с получением 157-9.

[236] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 157-10. 157-10 (1,15 г) очищали СФХ (Dr. Maisch MIC, 250 × 25 мм, 10 цм, 40% EtOH/CO₂, 70 мл/мин, 100 бар) с получением двух пиков: 157-10-Р1 (пик 1, 523 мг,>99% э.и.) и 157-10-Р2 (пик 2, 578 мг,>99% э.и.).

[237] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 157. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 614,6; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,40-8,25 (м, 2Н), 7,06 (дд, J=15,0, 8,1 Гц, 1H), 6,95-6,80 (м, 1H), 6,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,37-6,30 (м, 1H), 6,22 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=10,4, 2,2 Гц, 1H), 5,29 (с, 2Н), 4,95 (с, 1Н), 4,45-4,41 (м, 0,5Н), 4,31-4,28 (м, 1,5Н), 4,17 (д, J=11,6 Гц, 0,5Н), 4,04 (д, J=13,0 Гц, 0,5Н), 3,81 (с, 3Н), 3,75-3,59 (м, 1H), 3,53-3,46 (м, 1H), 3,11 (t, J=11,3 Гц, 1H), 2,85-2,70 (м, 1H), 2,16 (с, 3Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,24 (д, J=6,9 Гц, 3Н).

[238] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза158. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]+=614,2; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,40-8,25 (м, 2Н), 7,06 (дд, J=15,0, 8,2 Гц, 1H), 6,94-6,81 (м, 1H), 6,42 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,37-6,31 (м, 1H), 6,21 (дд, J=16,2, 4,6 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=10,4, 2,2 Гц, 1H), 5,29 (с, 2Н), 4,90 (с, 1H), 4,45-4,41 (м, 0,5Н), 4,31-4,28 (м, 1,5Н), 4,17 (д, J=11,6 Гц, 0,5Н), 4,04 (д, J=13,0 Гц, 0,5Н), 3,81 (с, 3Н), 3,72-3,68 (м, 1,5Н), 3,49-3,33 (м, 0,5Н), 3,12 (t, J=12,0 Гц, 1H), 2,82-2,72 (м, 1H), 2,15 (с, 3Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,24 (д, J=6,8 Гц, 3Н).

Пример 22. Синтез соединения 145 и соединения 146

[239] Стадия 1: К раствору 1,5-дифтор-2,4-динитробензола (50,0 г, 245 ммоль) и ДХМ (500 мл) добавляли триэтиламин (49,5 г, 490 ммоль) при 0°С с последующим добавлением метиламина гидрохлорида (16,5 г, 245 ммоль) порциями. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 часов. Добавляли воду (1 л) и этилацетаг (1 л). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 145-1.

[240] Стадия 2: К раствору 145-1 (34,0 г, 158 ммоль) в этилацетате (500 мл) добавляли 10% Pd(OH)₂/C (3,4 г). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Фильтровали, и фильтр-прессную лепешку промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением 145-2.

[241] Стадия 3: Смесь 145-2 (19 г, 122 ммоль), триэтилортоформиата (3бД г, 244 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (2,32 г, 12,2 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) кипятили в течение 2 часов. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном (1/1). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/3) с получением 145-3.

[242] Стадия 4: К раствору 145-3 (9 г, 54,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли N-бромсукцинимид (9,7 г, 54,5 ммоль) порциями при 0°С.Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/2) с получением 145-4.

[243] Стадия 5: Смесь 145-4 (5,95 г, 23,4 ммоль), 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6,14 г, 36,6 ммоль), карбоната калия (8,07 г, 58,5 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1,71 г, 2,34 ммоль) в диоксане (60 мл) и H₂O (12 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO4 и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 145-5.

[244] Стадия 6: Смесь 145-5 (2,53 г, 12,3 ммоль) и 10% Pd/C (0,25 г) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтровали, и твердое вещество промывали тетрагидрофураном. Фильтрат концентрировали с получением 145-6.

[245] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 145-7. 145-7 (1,08 г) очищали СФХ (Dr. Maisch MIC, 250 × 25 мм, 10 μм, 50% МеОН/CO₂, 80 мл/мин, 100 бар) с получением двух пиков: 145-7-Р1 (пик 1, 600 мг, >99% э.и.) и 145-7-Р2 (пик 2, 326 мг, >99% э.и.).

[246] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 145. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 631,4; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,28-8,20 (м, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,43 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=15,2, 8,0 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 1Н), 6,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,37 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,19 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 5,77-5,74 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,85-4,72 (м, 1,5Н), 4,50-4,47 (м, 0,5Н), 4,25-4,15 (м, 1,5Н), 3,91-3,70 (м, 5Н), 3,50-3,42 (м, 0,5Н), 2,94-2,89 (м, 1H), 1,47-1,08 (м, 12Н).

[247] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза146. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺=631,3; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ 8,33 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,44 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=15,2, 8,0 Гц, 1Н), 6,90-6,79 (м, 1Н), 6,45 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,37 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 6,19 (дд, J=16,8, 2,0 Гц, 1H), 5,76-5,74 (м, 1H), 5,37 (с, 2Н), 4,90-4,82 (м, 1Н), 4,79-4,74 (м, 0,5Н), 4,49-4,45 (м, 0,5Н), 4,18-4,02 (м, 1,5Н), 3,99-3,66 (м, 5Н), 3,58-3,54 (м, 1Н), 3,04-2,99 (м, 1Н), 1,50-0,95 (м, 12Н).

Пример 23. Синтез соединения 179 и соединения 180

[248] Стадия 1: Смесь 145-4 (1 г, 4,1 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (2,8 г, 32,9 ммоль), Pd(dtbpf)Cl₂ (270 мг, 0,4 ммоль) и K₂CO₃ (1,4 г, 10,1 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере азота. Смесь охлаждали, и концентрировали с получением остатка, который очищали обращенно-фазной ВЭЖХ (ацетонитрил с 0,05% ТФУ в воде: от 18% до 20%) с получением 179-1.

[249] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 179-2. 179-2 (1,34 г) очищали СФХ (Dr. Maisch MIC, 250 × 25 мм, 10 цм, 55% МеОН/CO₂, 100 мл/мин, 100 бар) с получением двух пиков: 179-2-Р1 (пик 1, 560 мг, >99% э.и.) и 179-2-Р2 (пик 2, 730 мг, >99%э.и.).

[250] Следуя аналогичным стадиям в примере 1 для синтеза 179. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺ = 629,3; НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, м д.): δ 8,30 (д, J=9,6 Гц, 1H), 8,12 (с, 1Н), 7,34 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 6,86-6,75 (м, 1Н), 6,43 (д, J=8 Гц, 1H), 6,38-6,32 (м, 1Н), 6,18-6,13 (м, 1H), 5,74-5,70 (м, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,91-4,70 (м,2Н), 4,50-4,40 (м, 0,5Н), 4,12-4,06 (м, 1,5Н), 3,86-3,82 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 1,70-1,66 (м, 1Н), 1,49-1,46 (м, 2Н), 1,29-1 Д7 (м, 3Н), 1,23-1,13 (м, 3Н), 0,79-0,75 (м, 1Н), 0,68-0,66 (м, 1Н). FNMR (376 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ -113,81 (1F), -126,99 (1F), -127,16 (1F).

[251] Следуя аналогичным стадия в примере 1 для синтеза 180 в виде ТФУ соли. ЖХМС (ИЭР, m/z): [М+Н]⁺=629,3; НЯМР (400 МГц, MeOD-d₄, м. д.): δ 9,24 (с, 1Н), 8,26-8,21 (м, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,10-7,05 (м, 1Н), 6,90-6,70 (м, 1Н), 6,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,37-6,25 (м, 2Н), 5,84-5,79 (м, 1H), 5,03-4,90 (м, 2Н), 4,61-4,56 (м, 1H), 4,50-4,32 (м, 1H), 4,06 (с, 3Н), 3,91-3,86 (м, 2Н), 1,95-1,85 (м, 1H), 1,53-1,50 (м, 3Н), 1,39-1,30 (м, 3Н), 0,94-0,81 (м, 3Н), 0,55-0,53 (м, 1Н). FNMR (376 МГц, ДМСО-d₆, м. д.): δ -116,28 (1F), -123,46 (1F), -126,84 (1F).

[252] Соединения формул (I) и (II) можно получить, следуя описанным в данном документе методам синтеза. В Таблице 1 приведены репрезентативные аналитические данные для некоторых соединений, полученных аналогично процессам, описанным в примерах 1-23.

Биологический пример 1. Анализ пролиферации клеток

[254] Клеточную линию рака легкого NCI-H358 (АТСС CRL-5807), содержащую мутацию KRas G12C, выращивали в среде RPMI 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, пенициллина/стрептомицина. Сто пятьдесят микролитров (150 мкл) среды, содержащей 2000 клеток на лунку, высевали в каждую лунку 96-луночного культурального планшета и оставляли для прикрепления в течение ночи в инкубаторе 37°С с 5% CO₂. Разбавленные соединения 0,75 мкл на каждую лунку добавляли манипулятором с жидкостью до конечной концентрации 0,5% ДМСО. Клетки обрабатывали в инкубаторе в течение 5 дней. Набор для определения титра клеток Glo (CTG) (Promega) использовали для оценки пролиферации клеток. Следует отметить, что 120 мкл реагента CTG добавляли в каждую лунку и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем сигнал люминесценции собирали на планшет-ридере Envision 2104.

[256] Данные in vitro, приведенные выше, показывают, что изменение положения R⁸ (см., например, формулу I-IV) с 2-фторфенильной группы на 2-амино-6-фтор-фенильную группу может привести к почти 20-кратному повышению эффективности некоторых серий соединений, но не в других. Соединения №126 и 128 идентичны, за исключением положения R⁸, но соединение №126 с 2-амино-6-фтор-фенильной группой в около 15 раз сильнее, чем соединение №128 с 2-фтор-фенильной группой, IC₅₀ 0,6 нМ против 8,7 нМ. Аналогично, соединения №44 и 42 идентичны, за исключением положения R⁸, но соединение №44 с 2-амино-6-фтор-фенильной группой в около 19 раз сильнее, чем соединение №42 с 2-фтор-фенильной группой, IC₅₀ 2,1 нМ против 39,5 нМ. Однако это не означает, что любое соединение с 2-амино-6-фтор-фенильной группой в положении R⁸ имеет значительно улучшенную эффективность по сравнению с соединениями, имеющими 2-фтор-фенильную группу в положении R⁸. Например, соединения №78 и 48 также идентичны, за исключением положения R⁸, и соединение №78 с 2-амино-6-фтор-фенильной группой лишь немного более эффективно, чем соединение №48 с 2-фтор-фенилом, IC₅₀ 10,4 нМ против 25,8 нМ. Мы также протестировали IC₅₀ используя тот же анализ (анализ NCI-H358, описанный выше) для 4-((2S,5R)-4-акрилоил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-(2-амино-6-фторфенил)-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1H)-она и 4-((2S,5R)-4-акрилоил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-(2-фторфенил)-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)пиридо[2,3-d]пиримидин-2(1Н)-она; соединение, имеющее 2-амино-6-фтор-фенильную группу, лишь немного более эффективно, чем соединение с 2-фтор-фенильной группой, IC₅₀ 1,6 нМ против 4,0 нМ. Дополнительно IC₅₀ 4-((2S,5R)-4-акрилоил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-(2-амино-6-фторфенил)-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2(1Н)-он протестировали как 5,3 нМ с использованием того же анализа (анализ NCI-H358, описанный выше); и соответствующее соединение с 2-фторфенильной группой, 4-((2S,5R)-4-акрилоил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)-7-(2-фторфенил)-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-2(1Н)-он протестировали с IC₅₀ 19,0 нМ, используя тот же анализ. Эти данные показывают, что соединения с 4,6-дициклопропилпиримидин-5-ильной группой и 2-амино-6-фтор-фенилом в положении R лучше подходят для ингибирования фермента KRAS G12C. Это контрастирует с данными, показывающими, что при замене изопропильной группы на циклопропильную группу в пиримидиновом кольце ожидается снижение активности примерно в 2-6 раз, сравните, например, соединения №2 и 5, 49 и 50, так далее. Эта тенденция обычно наблюдается, за исключением соединений, содержащих 2-амино-6-фтор-фенил в положении R⁸; в этих рядах соединений тенденция обратная: циклопропил-пиримидильные соединения более эффективны, чем соответствующие изопропилпиримидильные соединения.

Биологический пример 2. Исследование клиренса гепатоцитов человека

[257] Клиренс соединений, описанных в данном документе, из гепатоцитов человека in vitro был изучен с использованием объединенных гепатоцитов человека, приобретенных у BioreclamationlVT (Westbury, NY, номер по каталогу Х008001, №партии TQJ). Анализ проводили в соответствии с инструкциями производителя. Вкратце, 10 мМ исходные растворы тестируемых соединений и положительного контроля (верапамил) готовили в 100% ДМСО. Среда для размораживания (50 мл), использованная в исследовании, состоит из 31 мл среды Williams Е (GIBCO номер по каталогу 12551-032), 15 мл изотонического перколла (GE Healthcare номер по каталогу 17-0891-09), 500 мкл 100Х GlutaMax (GIBCO номер по каталогу 35050), 750 мкл HEPES (GIBCO номер по каталогу 15630-080), 2,5 мл FBS (Corning номер по каталогу 35-076-CVR), 50 мкл человеческого инсулина (GIBCO номер по каталогу 12585-014) и 5 мкл дексаметазона (NICPBP). Среда для инкубации состоит из среды Williams Е с добавлением 1X GlutaMax. Как среду для размораживания, так и среду для инкубации (без сыворотки) помещали в водяную баню при 37°С по меньшей мере на 15 минут перед использованием. Исходные растворы соединений разбавляли до 100 мкМ, объединяя 198 мкл смеси 50% ацетонитрила/50% воды и 2 мкл 10 мМ маточного растора. Верапамил использовали в качестве положительного контроля в анализе. Флаконы с криоконсервированными гепатоцитами удаляли из хранилища и размораживали на водяной бане при 37°С при осторожном встряхивании. Содержимое флакона выливали в коническую пробирку со средой для размораживания на 50 мл. Флаконы центрифугировали при 100 g в течение 10 минут при комнатной температуре. Среду для оттаивания аспирировали и гепатоциты ресуспендировали в бессывороточной среде для инкубации с получением ~1,5×10⁶ клеток/мл. Жизнеспособность и плотность гепатоцитов подсчитывали с использованием исключения трипанового синего, а затем клетки разбавляли бессывороточной инкубационной средой до рабочей плотности клеток 0,5×10⁶ жизнеспособных клеток/мл. Затем порцию гепатоцитов при 0,5×10⁶ жизнеспособных клеток/мл кипятили в течение 5 минут перед добавлением в планшет в качестве отрицательного контроля для устранения ферментативной активности, так что не должно наблюдаться оборота субстрата или его отсутствие. Кипяченые гепатоциты использовали для получения отрицательных образцов. Аликвоты по 198 мкл гепатоцитов распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета без покрытия. Планшет помещали в инкубатор на орбитальный шейкер при 500 об/мин на около 10 минут. Аликвоты по 2 мкл тестируемого соединения 100 мкМ или положительного контроля добавляли в соответствующие лунки 96-луночного планшета без покрытия для начала реакции. Данный анализ был выполнен в двух повторах. Планшет инкубировали в инкубаторе на орбитальном шейкере при 500 об/мин в указанные моменты времени. Двадцать пять микролитров содержимого переносили и смешивали с 6 объемами (150 мкл) холодного ацетонитрила с IS (200 нМ имипрамин, 200 нМ лабеталол и 200 нМ диклофенак) для прекращения реакции в моменты времени 0, 15, 30, 60., 90 и 120 минут. Образцы центрифугировали при 3220 g в течение 25 минут и аликвоты по 150 мкл супернатантов использовали для анализа ЖХ-МС/МС. Для анализа данных все расчеты проводились с использованием Microsoft Excel. Площади пиков определяли по хроматограммам экстрагированных ионов. Время полужизни in vitro (t_1/2) исходного соединения определяли с помощью регрессионного анализа зависимости процента исчезновения исходного соединения от времени. Время полужизни in vitro (in vitro t_1/2) определяли по величине наклона: in vitro t_1/2=0,693/k. Превращение in vitro t_1/2 (в минутах) в увеличивающийся несвязанный внутренний клиренс (увеличенный несвязанный CL_int, в мл/мин/кг) выполняли с использованием следующего уравнения (среднее значение дублированных определений): Увеличенный несвязанный CL_int=kV/N × масштабный коэффициент, где V = инкубационный объем (0,5 мл); N = количество гепатоцитов на лунку (0,25×10⁶ клеток). Коэффициенты масштабирования для прогнозирования внутреннего клиренса in vivo с использованием гепатоцитов человека перечислены как: масса печени (г печени/кг массы тела): 25,7; концентрация гепатоцитов (10⁶ клеток/г печени): 99; коэффициент масштабирования: 2544,3.

Биологический пример 3. ФК исследования крыс

[259] Определяли фармакокинетический (PK) профиль соединений после однократного внутривенного введения крысе SD, полученной от SIPPER В&K Laboratory Animal Co., LTD из Шанхая. Использовали трех крыс-самок весом около 220 г. Соединения готовили в концентрации 1 мг/мл с составом 10% ДМСО+10% солутола HS15+80% (10% HPβCD в воде). Образцы крови (0,2 мл) отбирали через 0 ч (до введения дозы) и через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 часа после введения соединений в дозе 10 мг/кг.

[260] Собранные образцы крови без промедления центрифугировали, плазму отделяли и переносили в пробирки перед хранением при -70°С перед анализом. Аликвоты неизвестных образцов плазмы, холостого опыта и калибровочных стандартов помещали в пробирки объемом 1,5 мл и смешивали с ацетонитрилом/метанолом (1/1, об./об.), содержащим IS. После перемешивания в течение 5 минут каждый образец центрифугировали при 14000 об/мин при 4°С в течение 10 минут. Супернатант вводили в систему ЖХ-МС/МС.

[261] Образцы разделяли с использованием системы Simazhu LC-30D UPLC, оснащенной Shimadzu Shim-pack GIST С18, (2,1 * 50 мм 2 мкм) при 45°С. Элюаты анализировали с помощью масс-спектрометра API4000 Q-Trap с интерфейсом TurboIonSpray. Хроматографическое разделение проводили с помощью подвижной фазы, состоящей из воды с 0,1% муравьиной кислоты (раствор А) и ацетонитрила с 0,1% муравьиной кислоты (раствор В). Подвижную фазу подавали со скоростью 0,6 мл/мин с использованием программы ступенчатого градиентного элюирования. Для повышения чувствительности скрининга тестируемого соединения использовали метод MRM в режиме положительной ионизации электрораспылением. Данные масс-спектрометрии были получены и проанализированы с использованием программного обеспечения АВ Sciex Analyst версии 1.6.2. Фармакокинетические параметры были получены с использованием стандартных некомпартментных методов с Phoenix WinNonLin Professional Version 8.1. Были рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: конечный период полувыведения (Т1/2), площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC), T_max, C_max, клиренс, кажущийся объем распределения, среднее время пребывания и другие параметры.

Биологический пример 4. Исследования in vivo для оценки ингибиторов KRAS G12C в виде монопрепарата или комбинации с другими агентами

[263] Все процедуры, связанные с обращением с животными, уходом и лечением в этом исследовании, выполняли в соответствии с руководящими принципами, утвержденными Комитетом по уходу и использованию животных (IACUC) SIPPER В&K в соответствии с указаниями Ассоциации по оценке и аккредитации ухода за лабораторными животными (AAALAC). Во время рутинного мониторинга животных проверяли на наличие любых эффектов роста опухоли на нормальное поведение, таких как подвижность, потребление пищи и воды (только глядя), прибавка/потеря массы тела (массу тела измеряли дважды в неделю), глаза/спутывание волос и любой другой аномальный эффект. Смерть и наблюдаемые клинические признаки регистрировали на основе количества животных в каждой подгруппе. Животных, состояние которых постоянно ухудшалось, умерщвляли перед смертью или до достижения коматозного состояния.

[264] Опухолевые клетки NCI-H358, SW837, NCI-H2122 приобретали из Американской коллекции типовых культур (АТСС). Клетки поддерживали in vitro в виде монослоя, культивированного в среде RPMI-1640 или DMEM с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 50 МЕ/мл пенициллина/стрептомицина (GIBCO) при 37°С в атмосфере 5% СО₂ в воздухе. Опухолевые клетки обычно субкультивировали дважды в неделю обработкой трипсином-ЭДТА. Клетки, растущие в фазе экспоненциального роста, собирали и считали для инокуляции опухоли.

[265] Для моделей с опухолью использовали самок бестимусных бестимусных мышей BALB/c в возрасте 6-8 недель для линий раковых клеток человека. Каждой мыши в правый бок подкожно инокулировали опухолевые клетки (10×10⁶) в 0,1 мл PBS. Лечение было начато, когда средний размер опухоли достиг приблизительно 200-250 мм³. Карбоплатин, цисплатин вводили дважды в неделю внутрибрюшинно. Несущие среды и другие испытуемые препараты вводили перорально в виде суспензии через желудочный зонд один раз в день в течение периода исследования или лечения.

[266] Объем опухоли рассчитывали путем измерения двух перпендикулярных диаметров по следующей формуле: (L×W 2)/2, в которой L и W относятся к длине и ширине диаметра опухоли, соответственно.. Результаты выражаются в виде среднего значения и стандартного отклонения среднего.

[267] Результаты различных обработок проиллюстрированы на ФИГ. 1-6. Фиг. 1-3 сравнивают эффективность некоторых репрезентативных соединений по настоящему раскрытию с AMG510, который в настоящее время проходит фазу I/II клинических испытаний для лечения немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака и рака аппендикса мутантного KRAS G12C. Считается, что AMG510 представляет собой 6-фтор-7-(2-фтор-6-гидроксифенил)-1-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]-4-[(2S)-2-метил-4-(проп-2-еноил)пиперазин-1-ил]-1Н,2Н-пиридо[2,3-(1]пиримидин-2-он. На ФИГ. 1 проиллюстрировано, что соединение №44 в дозе 60 мг/кг и соединение №126 в дозе 30 мг/кг более эффективно, чем AMG510 в дозе 60 мг/кг, в уменьшении объема опухоли in vivo при колоректальной аденокарциноме модели ксенотрансплантата SW837 на протяжении всего периода лечения. На ФИГ. 2 проиллюстрировано, что соединение №44 в дозе 30 мг/кг и соединение №126 в дозе 30 мг/кг более эффективно, чем AMG510 в дозе 30 мг/кг, в уменьшении объема опухоли in vivo на модели ксенотрансплантата NSCLC Н358. На ФИГ. 3 проиллюстрировано, что соединение №126 в дозе 60 мг/кг более эффективно, чем AMG510 в дозе 60 мг/кг, в уменьшении объема опухоли in vivo на модели ксенотрансплантата NSCLC Н2122.

[268] На Фиг. 4-6 проиллюстрировано, что соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другой противораковой терапией для достижения синергетического эффекта против различных видов рака. На ФИГ. 4 проиллюстрировано, что в модели ксенотрансплантата NSCLC Н358 комбинированное лечение карбоплатином и соединением №145 показывает гораздо лучшее уменьшение объема опухоли на протяжении всего курса лечения по сравнению с лечением только карбоплатином или соединением №145. В этом исследовании методы лечения включают: карбоплатин в дозе 30 мг/кг; соединение 145 при 5 мг/кг; или карбоплатин в дозе 30 мг/кг и соединение 145 в дозе 5 мг/кг. На ФИГ. 5 проиллюстрировано, что в модели ксенотрансплантата NSCLC Н358 комбинированное лечение цисплатином и соединением №126 показывает гораздо лучшее уменьшение объема опухоли на протяжении всего курса лечения по сравнению с лечением только цисплатином или соединением №126. Точно так же комбинированное лечение RMC-4550 и соединением №126 показывает гораздо лучшее уменьшение объема опухоли на протяжении курса лечения по сравнению с лечением только RMC-4550 или соединением №126. В данном исследовании лечение включает: цисплатин в дозе 2 мг/кг; RMC-4550 в дозе 10 мг/кг; соединение 126 при 5 мг/кг; цисплатин в дозе 2 мг/кг и соединение 126 в дозе 5 мг/кг; или RMC-4550 в дозе 10 мг/кгг и соединение 126 в дозе 5 мг/кг. На ФИГ. 6 проиллюстрировано, что в модели ксенотрансплантата колоректальной аденокрациномы SW837 комбинированное лечение траметинибом и соединением №44 показывает гораздо лучшее уменьшение объема опухоли на протяжении всего курса лечения по сравнению с лечением только траметинибом или соединением №44. В этом исследовании методы лечения включают: траметиниб в дозе 1 мг/кг; соединение 44 при 30 мг/кг; или траметиниб в дозе 1 мг/кг и соединение 44 в дозе 30 мг/кг.

[269] В разделах «Краткое описание» и «Реферат» может быть указан один или более, но не все иллюстративные варианты осуществления данного изобретения, как это предусмотрено изобретателем(ями), и, таким образом, не предназначены для ограничения данного изобретения и прилагаемой формулы изобретения любым способом.

[270] Данное изобретение было описано выше с помощью функциональных структурных блоков, иллюстрирующих осуществление указанных функций и их взаимосвязей. Границы этих функциональных структурных элементов были произвольно определены в данном документе для удобства описания. Альтернативные границы могут быть определены до тех пор, пока указанные функции и их отношения будут надлежащим образом выполняться.

[271] По отношению к аспектам данного раскрытия, описанным как род, все отдельные виды в индивидуальном порядке считаются отдельными аспектами данного раскрытия. Если аспекты данного раскрытия описаны как «содержащие» какой-либо признак, варианты осуществления также рассматриваются как «состоящие из» или «состоящие по существу из» этого признака.

[272] Вышеизложенное описание конкретных вариантов осуществления полностью отражает общий характер изобретения, который другие могут, применяя знания в пределах уровня техники, легко модифицировать и/или адаптировать для различных применений подобных конкретных вариантов осуществления, без излишнего экспериментирования, не отступая от общей концепции данного изобретения. Следовательно, такие адаптации и модификации предназначены для того, чтобы быть в пределах значения и диапазона эквивалентов раскрытых вариантов осуществления на основе представленных в данном документе инструкций и указаний. Следует понимать, что формулировки или терминология в данном документе предназначены для описания, а не ограничения, так что терминология или формулировки настоящего описания должны интерпретироваться специалистом в данной области техники в свете инструкций и указаний.

[273] Широта и объем настоящего изобретения не должны ограничиваться каким-либо из вышеописанных примерных вариантов осуществления.

[274] Все различные аспекты, варианты осуществления и варианты, описанные в данном документе, могут быть объединены в любых без исключения вариациях.

[275] Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были конкретно и отдельно указаны для включения посредством ссылки. В случае, если какое-либо значение или определение термина в данном документе противоречит какому-либо значению или определению того же термина в документе, включенном посредством ссылки, значение или определение, приписываемое этому термину в данном документе, является приоритетным.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, а именно к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение представляет собой

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу ингибирования мутантного белка KRAS G12C в клетке и способу лечения рака, связанного с мутацией G12C в KRAS, на основе указанных соединений. Технический результат заключается в получении альтернативных соединений для лечения рака, связанного с мутацией G12C в KRAS. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 23 пр.

1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:

3. Фармацевтическая композиция, ингибирующая мутантный белок KRAS G12C, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1, 2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

4. Способ ингибирования мутантного белка KRAS G12C в клетке, включающий приведение клетки в контакт с соединением по любому из пп. 1, 2 или его фармацевтически приемлемой солью.

5. Способ лечения рака, связанного с мутацией G12C в KRAS у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 3.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак желчного пузыря, рак щитовидной железы, рак желчных протоков и/или рак толстой кишки.

7. Способ по п. 6, где рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легких.

8. Способ по любому из пп. 5-7, дополнительно включающий лечение субъекта дополнительной терапией.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что дополнительная терапия представляет собой химиотерапевтическое средство, терапевтическое антитело, лучевую терапию, клеточную терапию или иммунотерапию.