УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сухой кератоконъюнктивит, также известный как синдром сухого глаза или синдром слезной дисфункции, на сегодняшний день понимают как полифункциональное расстройство слезной пленки и поверхности глаза, которое приводит к дискомфорту, нарушению зрения и часто даже к повреждению поверхности глаза, вызванному нестабильностью слезной пленки. Распространенность синдрома сухого глаза сильно варьируется в зависимости от критериев, которые применяют для определения заболевания, но, по оценкам, в США синдромом сухого глаза страдает 3,2 миллиона женщин и 1,7 миллион мужчин старше 50 лет, причем, согласно прогнозам, к 2030 году количество больных вырастет на 40%.
Вариантом фармакологического лечения синдрома сухого глаза является циклоспорин. Циклоспорин доступен по меньшей мере в США в качестве разрешенного к медицинскому применению препарата в форме офтальмологической эмульсии типа масло-в-воде (o/w) (Restasis®). Показано, что этот препарат увеличивает выработку слезной жидкости у пациентов, выработку слезной жидкости у которых считают подавленной вследствие воспаления глаз, связанного с сухим кератоконъюнктивитом.
В заявке WO2011/073134 A1 раскрыты фармацевтические композиции в форме растворов, содержащих циклоспорин и частично фторированные алканы в качестве жидкого носителя, которые можно вводить в глаз пациента, такие как, например, для лечения сухого кератоконъюнктивита, например, композиции, содержащие циклоспорин в 1-(перфторбутил)пентане в качестве частично фторированного алкана (F4H5) в присутствии этанола в качестве сорастворителя.
В статье Gehlsen и др. (Investigative Ophthalmology & Visual Science June 2015, Vol. 56, 319) описано исследование по изучению применения CsA в (F4H5) для местной терапии в мышиной модели экспериментального синдрома сухого глаза. В статье Gehlsen и др. сказано, что в ходе исследования местную терапию проводили на мышах с индуцированным экспериментальным синдромом сухого глаза. Однако в статье Gehlsen и др. не раскрыто лечение или режимы дозирования для лечения синдрома сухого глаза у пациентов, представляющих собой людей.
В заявке WO2018/115097 приведены режимы дозирования для лечения пациентов с синдромом сухого глаза, основанные на расчете для офтальмологических композиций, содержащих примерно от 0,05 до 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане. Тем не менее, в этой заявке не раскрыто целенаправленное лечение конкретных симптомов, связанных с синдромом сухого глаза и частотой их возникновения. Также, в способе лечения не раскрыта композиция для применения для лечения пациентов, которые имеют определенный набор признаков и симптомов синдрома сухого глаза.
В связи с этим, до сих пор существует потребность в средствах и способе для лечения пациентов, отвечающих определенным критериям синдрома сухого глаза, и также для лечения пациентов, для которых сильно преобладают определенные симптомы синдрома сухого глаза. Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить композицию для применения, которая является эффективной при решении вопросов, связанных с этими определенными аспектами. Другие задачи изобретения будут понятны на основании нижеследующих описания изобретения, примеров и формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте, изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения в способе лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), где способ включает стадию местного введения композиции в глаз пациента, и где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (ocular surface disease index, OSDI) равный 45 или более. В других вариантах реализации, пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный 55 или более.
Во втором аспекте, изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения: a) в способе лечения и/или нормализации симптомов, связанных с сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), где симптомы представляют собой покраснение глаз и нечеткость зрения; и/или b) в способе лечения и/или нормализации дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и частоты возникновения сухости.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1. Суммарный индекс поражения поверхности глаза (OSDI) - показано изменение суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI) (среднее) через 2 недели, 4 недели, 8 недель и 12 недель лечения (2 раза в сутки) носителем (F4H5; N = 90) и 0,1% офтальмологическим раствором CyclASol (прозрачный офтальмологический раствор циклоспорина A, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, с добавлением 1,0% масс./масс. этанола; N = 79) относительно исходного уровня у пациентов, у которых OSDI на исходном уровне составляет 45 или более.
Фигура 2. Суммарный индекс поражения поверхности глаза (OSDI) - показано изменение суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI) (среднее) через 2 недели, 4 недели, 8 недель и 12 недель лечения (2 раза в сутки) носителем (F4H5; N = 55) и 0,1% офтальмологическим раствором CyclASol (прозрачный офтальмологический раствор циклоспорина A, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, с добавлением 1,0% масс./масс. этанола; N = 41) относительно исходного уровня у пациентов, у которых OSDI на исходном уровне составляет 55 или более.
Фигура 3. Облегчение симптомов по VAS. Показано среднее изменение балла по шкале VAS через 4 недели относительно исходного уровня (Визит 1) у участников исследования, которым вводили (2 раза в сутки) носитель (F4H5; N = 165) и 0,1% офтальмологический раствор CyclASol (N = 160; прозрачный офтальмологический раствор циклоспорина A, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, с добавлением 1,0% масс./масс. этанола) для: нечеткости зрения, дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, частоты возникновения сухости, степени тяжести сухости и комбинации частоты возникновения сухости и степени тяжести сухости.
Фигура 4. Суммарный индекс поражения поверхности глаза (OSDI) - показано изменение суммарного индекса поражения поверхности глаза (OSDI) (среднее) через 2 недели, 4 недели, 8 недель и 12 недель лечения (2 раза в сутки) носителем (F4H5; N = 166) и 0,1% офтальмологическим раствором CyclASol (прозрачный офтальмологический раствор циклоспорина A, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, с добавлением 1,0% масс./масс. этанола; N = 162) относительно исходного уровня у всей популяции пациентов.
Фигура 5. Окрашивание всей роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) - показано изменение окрашивания всей роговицы флюоресцеином (среднее) через 2 недели, 4 недели, 8 недель и 12 недель лечения (2 раза в сутки) носителем (F4H5; N = 165) и 0,1% офтальмологическим раствором CyclASol (прозрачный офтальмологический раствор циклоспорина A, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, с добавлением 1,0% масс./масс. этанола; N = 160) относительно исходного уровня у всей популяции пациентов. Планки погрешностей показывают стандартную ошибку среднего (SEM).
Фигура 6. Анализ окрашивания всей роговицы флюоресцеином пациентов, ответивших на лечение (улучшение на ≥3 балла), после 4 недель лечения. Для сравнения приведена доля пациентов, которую, соответственно, подвергали лечению 0,1% CyclASol и носителем с улучшением окрашивания всей роговицы флюоресцеином (tCFS) на ≥3 балла.
Фигура 7. Анализ окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) пациентов, ответивших на лечение (улучшение на ≥1 балл), после 4 недель лечения. Для сравнения приведена доля пациентов, которую, соответственно, подвергали лечению 0,1% CyclASol и носителем с улучшением окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином (cCFS) на ≥1 балл.
Фигура 8. Анализ окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым пациентов, ответивших на лечение (улучшение на ≥2 балла), после 12 недель лечения. Для сравнения приведена доля пациентов, которую, соответственно, подвергали лечению 0,1% CyclASol и носителем с улучшением окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым на ≥2 балла.
Фигура 9. Окрашивание всей конъюнктивы лиссаминовым зеленым (изменение относительно исходного уровня по Оксфордской шкале) - показано изменение окрашивания всей конъюнктивы лиссаминовым зеленым (среднее) через 4 недели и 12 недель лечения (2 раза в сутки) носителем (F4H5) и 0,1% офтальмологическим раствором CyclASol (прозрачный офтальмологический раствор циклоспорина A, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, с добавлением 1,0% масс./масс. этанола) относительно исходного уровня у всей популяции пациентов. Планки погрешностей показывают стандартную ошибку среднего (SEM).
Фигура 10. Критический размер шрифта при печати для Международного теста скорости чтения (International reading speed text, IReST) - показано количество слов, прочитанных за минуту a) для всех пациентов при исходном уровне (N = 322); b) для группы пациентов (N = 172), не ответивших на лечение согласно tCFS, после 4 недель; и c) для группы пациентов (N = 150), ответивших на лечение согласно tCFS, после 4 недель, где пациенты, ответившие на лечение согласно tCFS, представляют собой пациентов, чей балл по tCFS упал на 3 или более единицы (по шкале NEI) после 4 недель.
Фигура 11. Критический размер шрифта при печати для Международного теста скорости чтения (IReST) - показано количество слов, прочитанных за минуту, для группы пациентов CyclASol при исходном уровне (N = 157), для пациентов, не ответивших на лечение CyclASol согласно окрашиванию всей роговицы флюоресцеином (tCFS) после 4 недель (N=74) и для пациентов, ответивших на лечение CyclASol согласно окрашиванию всей роговицы флюоресцеином (tCFS) после 4 недель (N=83), соответственно.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте, настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей 0,1% (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения в способе лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), где способ включает стадию местного введения композиции в глаз пациента, и где пациент имеет индекс поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45.
Болезнь сухого глаза (которой также соответствует аббревиатура DED и которую также называют сухим кератоконъюнктивитом, синдромом слезной дисфункции или синдромом сухого глаза) представляет собой комплексное заболевание, которое приводит к симптомам дискомфорта, нарушению зрения и нестабильности слезной пленки, и которое может вызывать повреждение поверхности глаза. Синдром сухого глаза может сопровождаться повышенной осмолярностью слезной пленки и воспалением поверхности глаза. Пациенты с сухим кератоконъюнктивитом могут испытывать любое из: гиперосмолярность слезной жидкости, нестабильность слезной пленки или патологии в составе липидного слоя слезной пленки или их комбинацию.
На сегодняшний день выделяют две основные формы сухого кератоконъюнктивита: гиповолемическую форму ССГ и эвапоративную форму ССГ. В гиповолемической форме ССГ можно выделить два основных подтипа: при синдроме Шегрена и не при синдроме Шегрена.
Пациенты с синдромом Шегрена страдают аутоиммунными расстройствами, при которых слезные железы заполняются активированными T-клетками, что приводит не только к синдрому сухого глаза, но также и состоянию сухости во рту. Синдром Шегрена может быть первичным заболеванием или являться следствием другого аутоиммунного заболевания, такого как системная красная волчанка или ревматоидный артрит. Пациенты без синдрома Шегрена, страдающие гиповолемической формой ССГ, обычно имеют недостаточность слезных желез, непроходимость слезоотводящих путей или рефлекторную гипосекрецию слезы.
Второй основной тип, эвапоративная форма ССГ, также отчасти гетерогенна и может развиваться как следствие различных первопричин. Одними из основных причин являются заболевание или дисфункция мейбомиевых желез, расстройства раскрытия века, расстройства частоты миганий (как при болезни Паркинсона) или заболевания поверхности глаза (как при аллергическом конъюнктивите).
Симптомы синдрома сухого глаза могут включать, но не ограничиваются ими, любой из следующих симптомов или их комбинацию: ощущение сухости, царапающее ощущение или ощущение песка в глазах; ощущение инородного тела; болезненность или раздражение; жгучая боль или жжение; зуд; учащенное моргание; быструю утомляемость глаз; светобоязнь; нечеткость зрения; покраснение; выделение слизи; непереносимость контактных линз; чрезмерное рефлекторное слезоотделение. Следует понимать, что не все пациенты, страдающие от синдрома сухого глаза, имеют одновременно все симптомы.
Пациенты, страдающие синдромом сухого глаза, могут испытывать симптомы, такие как нечеткость зрения, боль, раздражение, которые по-отдельности или вместе могут влиять на снижение остроты зрения или вызывать трудности, которые могут приводить к негативному влиянию на работоспособность пациента при выполнении им функциональных задач, где могут быть существенны зрительная работоспособность и острота зрения. Синдром сухого глаза также может вызывать или вносить вклад в повреждение поверхности роговицы, например, центральной зоны роговицы.
В контексте настоящего изобретения, признак «синдром сухого глаза» может относиться к любой из комбинаций подтипов или категорий, или первопричин, как описано в настоящей заявке, и настоящая заявка может быть направлена на любой симптом или аспект патофизиологических последствий синдрома сухого глаза.
Степень тяжести синдрома сухого глаза у субъекта или пациента может быть классифицирована и оценена по шкале с использованием одного или более, или комбинации стандартных тестов, основанных на оценке симптомов синдрома сухого глаза. Например, степень тяжести синдрома сухого глаза можно определить, используя тесты, основанные на оценке того, как пациенты ощущают глазные симптомы и их влияние на зрение, на основании опросника, такого как опросника «Индекс поражения поверхности глаза (OSDI)», который представляет собой опросник по 12 пунктам, в котором особое внимание уделено симптомам раздражения глаз, связанных с синдромом сухого глаза, и их влиянию на каждодневную деятельность и образ жизни пациента в течение недели, предшествующей оценке.
Результат теста OSDI оценивают по шкале от 0 до 4 для каждого вопроса. Например, в качестве части теста пациентов могут спросить о проблемах с нечеткостью зрения за последнюю неделю, и их просят указать, если возможно, 0 для «никогда», или 1 для «иногда», или 2 для «половину времени», или 3 для «большую часть времени» или 4 для «постоянно». Баллы в опроснике суммируют и оценивают по шкале от 0 до 100, причем более высокие баллы означают более высокую степень/тяжесть и влияние синдрома сухого глаза. В контексте настоящего изобретения, было обнаружено, что композиции как определены являются очень эффективными, особенно для лечения синдрома сухого глаза у пациентов, имеющих на исходном уровне, до начала лечения композицией, суммарный балл OSDI равный или более 45; или у пациентов с суммарным баллом OSDI равным или более 55.
Визуальная аналоговая шкала (visual analogue scale, VAS) симптомов сухого глаза представляет собой тест в форме опросника, где пациентов просят оценить их глазные симптомы (одновременно для обоих глаз) путем помещения вертикальной отметки на горизонтальную шкалу от 0 до 100% для обозначения уровня дискомфорта по отношению к сухости, ощущению липкости, жгучей боли / жжению, ощущению чужеродного тела, зуду, нечеткости зрения, светочувствительности и боли, где 0 означает «отсутствие дискомфорта» и 100% означает «наибольший дискомфорт». С помощью теста по VAS также оценивают частоту возникновения сухости, которую испытывает пациент, и процент времени, в течение которого пациент осознает, что испытывает симптомы сухости глаз (0 означает «никогда», 100% означает «постоянно»). Тест по VAS можно проводить в различные точки времени, чтобы оценить эффективность и восприимчивость пациента по отношению к действию терапии на эти симптомы синдрома сухого глаза.
Признаки синдрома сухого глаза также можно оценить и определить в глазу пациента, используя любую комбинацию объективных клинических показателей, таких как Тест Ширмера типа 1, окрашивание флюоресцеином и/или лиссаминовым зеленым роговицы и конъюнктивы и время разрыва слезной пленки (tear-film break up time, TFBUT или TBUT) как меру качества слезной жидкости. Терапевтическую эффективность лечения также можно оценить путем сравнения измерений для каждой из комбинаций этих клинических показателей для различных временных точек в течение периода оказываемого лечения, и также в комбинации или сочетании с оценкой любого из симптомов, описанных ниже.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, субъект или пациент до начала лечения композицией, определенной в настоящей заявке, имеет суммарный показатель OSDI равный или более 45, или, предпочтительно, равный или более 55, и также любой один или комбинацию следующих симптомов для по меньшей мере одного глаза или, альтернативно, для обоих глаз:
i. суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином ≥ 10 по шкале NEI (т.е. равный или более 10 по сумме нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон);
ii. суммарный балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым ≥ 2 по Оксфордской шкале (по сумме темпоральной и назальной зон);
iii. результат теста Ширмера I между 1 мм и 10 мм или любую их комбинацию.
Циклоспорин представляет собой вариант фармакологического лечения синдрома сухого глаза, который доступен в качестве рецептурного препарата, например, в США в форме 0,05% офтальмологической эмульсии «масло-в-воде» (o/w) (Restasis®). Показано, что этот препарат увеличивает выработку слезной жидкости у пациентов, выработку слезной жидкости у которых считают подавленной вследствие воспаления глаз, связанного с сухим кератоконъюнктивитом. Restasis® вводят дважды в сутки в каждый глаз с промежутком примерно в 12 ч. Препарат расфасован в одноразовые флаконы. (Инструкция по применению препарата, Restasis®).
Циклоспорин (синонимы включают циклоспорин A, CsA) представляет собой циклический нерибосомный пептид, содержащий 11 аминокислот, с эмпирической формулой C62H111N11O12 и молекулярной массой 1202.61. Циклоспорин представляет собой иммунодепрессант, который широко применяют при аллергических реакциях, вызванных пересадкой органов, чтобы уменьшить активность иммунной системы пациента и, таким образом, снизить риск отторжения органа. Циклоспорин, как правило, получают в виде бесцветного или белого порошка. Считают, что циклоспорин связывает цитозольный белок циклофилин (иммунофилин) иммунокомпетентных лимфоцитов, особенно, T-лимфоцитов. Этот комплекс циклоспорина и циклофилина ингибирует кальциневрин, который, при нормальных обстоятельствах, отвечает за активацию транскрипции интерлейкина 2. Он также ингибирует выработку лимфокина и высвобождение интерлейкина и, таким образом, приводит к снижению функции эффекторных T-клеток.
В качестве жидкого носителя циклоспорина в офтальмологических композициях согласно настоящему изобретению используют 1-(перфторбутил)пентан. 1-(перфторбутил)пентан представляет собой частично фторированный алкан с химической формулой F(CF2)4(CH2)5H. Это инертная, нерастворимая в воде жидкость с плотностью 1,284 г/см3 при 25°C и показателем преломления 1,3204 при 20°C. Согласно альтернативной номенклатуре, этому соединению соответствует название F4H5, где F обозначает линейный перфторированный алкановый сегмент, содержащий 4 атома углерода, и где H обозначает линейный нефторированный алкановый углеводородный сегмент, содержащий 5 атомов углерода. Предпочтительно, 1-(перфторбутил)пентан не содержит воду.
В одном из вариантов реализации, офтальмологическая композиция для любого из применений согласно настоящему изобретению может в дополнение к циклоспорину, помещенному в любой из его предпочтительных концентраций согласно изобретению, содержать или состоять из по меньшей мере примерно 97% (масс./масс.) или более, предпочтительно, по меньшей мере примерно 98% (масс./масс.) или по меньшей мере примерно 99% (масс./масс.) 1-(перфторбутил)пентана по массе всей офтальмологической композиции (конечная дозированная форма). В другом варианте реализации, фармацевтическая композиция для любого из применений согласно настоящему изобретению может в дополнение к циклоспорину, помещенному в любой из его предпочтительных концентраций согласно изобретению, состоять из по меньшей мере от примерно 95,0 до примерно 99,9 % (масс./масс.), или от примерно 96,0 до примерно 99,9 % (масс./масс.), или от примерно 99,999 до примерно 99,9999 % (масс./масс.) 1-(перфторбутил)пентана по массе всей офтальмологической композиции (конечная дозированная форма).
В другом варианте реализации, офтальмологическая композиция для любого из применений согласно настоящему изобретению может необязательно дополнительно содержать 2-(перфторбутил)пентан. В дополнение к 1-(перфторбутил)пентану, композиция может необязательно содержать незначительные количества 2-(перфторбутил)пентана, до 2 % (масс./масс.), или до 1 % (масс./масс.), или до 0,5 % (масс./масс.)
Концентрация циклоспорина в офтальмологической композиции для любого из применений согласно настоящему изобретению составляет 0,1 % (масс./об.) композиции.
Если не указано иное, признак «% (масс./об.)» обозначает количество компонента в композиции в виде массового процента по отношению к объему всей композиции (где «масс.» обозначает массу и «об.» обозначает объем). Например, 0,1 % (масс./об.) соответствует 1,0 мг компонента в 1 мл композиции. Если не указано иное, признак «% (масс./масс.)» или масс.% обозначает количество компонента в композиции в виде массового процента по отношению к массе всей композиции (где «масс.» обозначает массу).
Признак «примерно» в контексте настоящей заявки при ссылке или в связи с параметром, например, таким как концентрация циклоспорина, растворенного в композиции или объеме, помещенном в однократную дозу, или нанесенном объеме жидкой капли композиции, включает точное значение как определено и любое значение, подпадающее под степень изменчивости, обычно наблюдаемой при определении этих праметров с применением стандартных техник и оборудования, известного в данной области техники.
Офтальмологические композиции как определены в настоящей заявке можно применять для лечения пациентов, представляющих собой людей, с синдромом сухого глаза и каких-либо схожих состояний или признаков и симптомов, связанных с ними.
В первом аспекте настоящее изобретение предусматривает следующее:
1.1 Офтальмологическая композиция, содержащая 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения в способе лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), где способ включает стадию местного введения композиции в глаз пациента, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45.
1.2 Композиция для применения по пункту 1.1, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 55.
1.3 Офтальмологическая композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит до примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола.
1.4 Офтальмологическая композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция состоит из 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, 1-(перфторбутил)пентан (F4H5) и до 1,0% (масс./масс.) этанола.
1.5 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где офтальмологическую композицию наносят на поверхность роговицы и/или конъюнктивы в форме жидкой капли.
1.6 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 8-11 мкл, предпочтительно, примерно 8-10 мкл.
1.7 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в дозе одной капли объемом примерно 8-10 мкл на глаз один раз в сутки.
1.8 Офтальмологическая композиция для применения согласно любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10 мкл.
1.9 Офтальмологическая композиция для применения согласно любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в каждый глаз дважды в сутки.
1.10 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в дозе одной капли нетто объемом примерно 16-20 мкл на глаз дважды в сутки.
1.11 Композиция для применения согласно любому из предшествующих пунктов, где синдром сухого глаза представляет собой гиповолемическую форму синдрома сухого глаза.
1.12 Композиция для применения согласно любому из предшествующих пунктов, где синдром сухого глаза представляет собой эвапоративную форму синдрома сухого глаза.
1.13 Композиция для применения согласно любому из предшествующих пунктов, где пациент является невосприимчивым или недостаточно восприимчивым к лечению композициями в виде глазных капель на водной основе (например, глазными каплями на основе водной эмульсии циклоспорина).
1.14 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где временной интервал между местным введением первой и второй дозы композиции в глаз или нанесением на поверхность глаза составляет по меньшей мере 4 ч, или по меньшей мере 6 ч, или по меньшей мере 12 ч.
1.15 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где продолжительность лечения составляет по меньшей мере 2 недели, или по меньшей мере 4 недели, или по меньшей мере 6 недель, или по меньшей мере 12 недель.
1.16 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой человека.
1.17 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой пациента женского пола.
1.18 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
1.19 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
1.20 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
1.21 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
1.22 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
1.23 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
1.24 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент носит контактные линзы.
1.25 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
1.26 Композиция для применения по пункту 1.25, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
1.27 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 10 или более.
1.28 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один глаз пациента удовлетворяет любому из критериев или комбинации критериев (например, признаков синдрома сухого глаза), выбранных из группы, состоящей из:
i. Суммарного балла окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым ≥ 2 по Оксфордской шкале (по сумме темпоральной и назальной зон);
ii. Cуммарного (т.е. по сумме нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон) балла окрашивания роговицы флюоресцеином ≥ 10 (по шкале NEI);
iii. результата теста Ширмера I без анестезии между 1 мм и 10 мм.
1.29 Композиция для применения по пункту 1.28, где по меньшей мере один глаз пациента (один и тот же глаз) удовлетворяет критериям (i), (ii) и (iii).
1.30 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет по меньшей мере один глаз или оба глаза с любым одним из или комбинацией:
i. Балла окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) 2 или более;
ii. Балла окрашивания нижней зоны роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) 2 или более;
iii. Суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) 11 или более.
1.31 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет историю болезни сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза) для одного или обоих глаз по меньшей мере за 6 месяцев.
1.32 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения одного или более признаков и/или симптомов сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), предпочтительно, где один или более признак и/или симптом выбран из повреждения поверхности глаза.
1.33 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения одного или более признаков и/или симптомов сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) через 2 недели, через 4 недели или через 8 недель после первого введения композиции/начала лечения.
1.34 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения повреждения поверхности глаза.
1.35 Композиция для применения согласно пунктам 1.32 - 1.34, где повреждение поверхности глаза выбрано из группы, состоящей из:
i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза;
ii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза;
iii. повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза;
iv. повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза;
v. повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза; и
vi. их комбинаций.
1.36 Композиция для применения по пункту 1.35, где повреждение поверхности глаза выбрано из повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза.
1.37 Композиция для применения по пунктам 1.32 - 1.36, где уменьшение повреждения поверхности глаза определяют по окрашиванию роговицы флюоресцеином (по шкале NEI).
1.38 Композиция для применения по пункту 1.37, где способ окрашивания роговицы флюоресцеином выбран из группы, состоящей из:
iv. окрашивания всей роговицы флюоресцеином;
v. окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином;
vi. окрашивания назальной зоны роговицы флюоресцеином;
vii. окрашивания темпоральной зоны роговицы флюоресцеином;
viii. окрашивания нижней зоны роговицы флюоресцеином; и
ix. любых их комбинаций.
1.39 Композиция для применения по пунктам 1.32 - 1.38, где лечение является эффективным для уменьшения суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (сумма баллов по окрашиванию нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон; по шкале NEI) на целое число, по меньшей мере на 2 балла, или по меньшей мере на 3 балла, необязательно, в течение периода лечения по меньшей мере 8 недель или по меньшей мере 12 недель.
1.40 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для лечения одного или более глазных симптомов сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), выбранных из (x) сухости, (xi) ощущения липкости, (xii) жгучей боли / жжения, (xiii) ощущения чужеродного тела, (xiv) зуда, (xv) нечеткости зрения, (xvi) светочувствительности, (xvii) боли и (xviii) любых их комбинаций.
1.41 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения (xix) частоты возникновения сухости, (xx) дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза и (xxi) степени тяжести сухости и (xxi) любых их комбинаций.
1.42 Композиция для применения по пункту 1.41, где композиция является эффективной для уменьшения степени тяжести сухости, или частоты возникновения сухости, или любых их комбинаций.
1.43 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где способ лечения включает уменьшение повреждения поверхности глаза, например, повреждения поверхности роговицы глаза, или повреждения поверхности глаза, выбранного из: i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза; ii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза; iii. повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза; iv. повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза; v. повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза; и vi. их комбинаций.
1.44 Композиция для применения по пункту 1.43, где повреждение поверхности глаза выбрано из повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза.
1.45 Композиция для применения по пунктам 1.43 - 1.44, где повреждение поверхности глаза определяют по окрашиванию роговицы флюоресцеином (по шкале NEI).
1.46 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один глаз пациента удовлетворяет любому из критериев или комбинации критериев, выбранных из группы, состоящей из:
- суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином в диапазоне от 10 до 15, предпочтительно, от 10 до 13 (по шкале NEI);
- балла окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI), предпочтительно, от 2 до 3 (по шкале NEI);
- суммарного балла окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6, предпочтительно, от 3 до 5;
- результата теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 2 до 8 мм.
1.47 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент не страдает от дисфункции мейбомиевых желез и/или блефарита.
1.48 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 3 до 7 мм, предпочтительно, в диапазоне от 4 до 6 мм, более предпочтительно, примерно 5 мм.
1.49 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI).
1.50 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI).
1.51 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 2 до 6.
1.52 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 4 до 6 мм.
1.53 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где окрашивание центральной зоны роговицы флюоресцеином составляет примерно 3 (по шкале NEI).
1.54 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
1.55 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где результат теста Ширмера без анестезии составляет примерно 5 мм.
1.56 Офтальмологическая композиция, содержащая 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения в способе лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), где способ включает стадию местного введения композиции в глаз пациента, где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI).
1.57 Офтальмологическая композиция, содержащая 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения в способе лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), где способ включает стадию местного введения композиции в глаз пациента, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45, и где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI).
1.58 Офтальмологическая композиция, содержащая 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения в способе лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), где способ включает стадию местного введения композиции в глаз пациента, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45, и где пациент имеет по меньшей мере один глаз с:
суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином равным по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI); и
баллом окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI).
1.59 Офтальмологическая композиция, содержащая 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения в способе лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), где способ включает стадию местного введения композиции в глаз пациента, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45, и где пациент имеет по меньшей мере один глаз с:
суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином равным по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI);
баллом окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI); и
суммарным баллом окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6.
1.60 Офтальмологическая композиция, содержащая 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения в способе лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), где способ включает стадию местного введения композиции в глаз пациента, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45, и где пациент имеет по меньшей мере один глаз с:
суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином равным по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI);
баллом окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI);
суммарным баллом окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6;
результатом теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 4 до 6 мм.
1.61 Композиция для применения по любому из пунктов 1.58 - 1.60, где балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином составляет примерно 3 (по шкале NEI).
1.62 Композиция для применения по любому из пунктов 1.59 - 1.61, где балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
1.63 Композиция для применения по любому из пунктов 1.60 - 1.62, где результат теста Ширмера без анестезии составляет примерно 5 мм.
1.64 Композиция для применения по любому из пунктов 1.57 - 1.63, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 55.
1.65 Композиция для применения по любому из пунктов 1.49 - 1.64, где пациент имеет определенные значения суммарных баллов окрашивания роговицы флюоресцеином, окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином, окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым и/или результат теста Ширмера для обоих глаз.
Во втором аспекте настоящее изобретение может относиться к способу лечения согласно следующим пунктам:
2.1 Способ лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), включающий стадию местного введения офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, в глаз пациента, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45.
2.2 Способ по пункту 2.1, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 55.
2.3 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит до примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола.
2.4 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция состоит из примерно 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, F4H5 и до примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола.
2.5 Способ по любому из предшествующих пунктов, где офтальмологическую композицию наносят на поверхность роговицы и/или конъюнктивы в форме жидкой капли.
2.6 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 8-11 мкл, предпочтительно, примерно 8-10 мкл.
2.7 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в дозе одной капли объемом 8-10 мкл на глаз один раз в сутки.
2.8 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10 мкл.
2.9 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в каждый глаз дважды в сутки.
2.10 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в дозе одной капли нетто объемом примерно 16-20 мкл на глаз дважды в сутки.
2.11 Способ по любому из предшествующих пунктов, где синдром сухого глаза представляет собой гиповолемическую форму синдрома сухого глаза.
2.12 Способ по любому из предшествующих пунктов, где синдром сухого глаза представляет собой эвапоративную форму синдрома сухого глаза.
2.13 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент является невосприимчивым или недостаточно восприимчивым к лечению композициями в виде глазных капель на водной основе (например, глазными каплями на основе водной эмульсии циклоспорина).
2.14 Способ по любому из предшествующих пунктов, где временной интервал между местным введением первой и второй дозы композиции в глаз или нанесением на поверхность глаза составляет по меньшей мере 4 ч, или по меньшей мере 6 ч, или по меньшей мере 12 ч.
2.15 Способ по любому из предшествующих пунктов, где продолжительность лечения составляет по меньшей мере 2 недели, или по меньшей мере 4 недели, или по меньшей мере 6 недель, или по меньшей мере 12 недель.
2.16 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой человека.
2.17 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой пациента женского пола.
2.18 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
2.19 Способ по любому из предшествующих пунктов, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
2.20 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
2.21 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
2.22 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
2.23 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
2.24 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент носит контактные линзы.
2.25 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
2.26 Способ по пункту 2.25, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
2.27 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 10 или более.
2.28 Способ по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один глаз пациента удовлетворяет любому из критериев или комбинации критериев (например, признаков синдрома сухого глаза), выбранных из группы, состоящей из:
i. суммарного балла окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым ≥ 2 по Оксфордской шкале (по сумме темпоральной и назальной зон);
ii. суммарного (т.е. по сумме нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон) балла окрашивания роговицы флюоресцеином ≥ 10 (по шкале NEI);
iii. результата теста Ширмера I без анестезии между 1 мм и 10 мм.
2.29 Способ по пункту 2.28, где по меньшей мере один глаз (один и тот же глаз) пациента удовлетворяет критериям (i), (ii) и (iii).
2.30 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет по меньшей мере один глаз или оба глаза с любым одним из или комбинацией:
i. Балла окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) 2 или более;
ii. Балла окрашивания нижней зоны роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) 2 или более;
iii. Суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) 11 или более.
2.31 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет историю болезни сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза) для одного или обоих глаз по меньшей мере за 6 месяцев.
2.32 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения одного или более признаков и/или симптомов сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), предпочтительно, где один или более признак и/или симптом выбран из повреждения поверхности глаза.
2.33 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения одного или более признаков и/или симптомов сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) через 2 недели, через 4 недели или через 8 недель после первого введения композиции/начала лечения.
2.34 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения повреждения поверхности глаза.
2.35 Способ по пунктам 2.32 - 2.34, где повреждение поверхности глаза выбрано из группы, состоящей из:
i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза;
ii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза;
iii. повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза;
iv. повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза;
v. повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза; и
vi. их комбинаций.
2.36 Способ по пункту 2.35, где повреждение поверхности глаза выбрано из повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза.
2.37 Способ по пунктам 2.32 - 2.36, где уменьшение повреждения поверхности глаза определяют по окрашиванию роговицы флюоресцеином (по шкале NEI).
2.38 Способ по пункту 2.37, где способ окрашивания роговицы флюоресцеином выбран из группы, состоящей из:
iv. окрашивания всей роговицы флюоресцеином;
v. окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином;
vi. окрашивания назальной зоны роговицы флюоресцеином;
vii. окрашивания темпоральной зоны роговицы флюоресцеином;
viii. окрашивания нижней зоны роговицы флюоресцеином; и
ix. любых их комбинаций.
2.39 Способ по пунктам 2.32 - 2.38, где лечение является эффективным для уменьшения суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (сумма баллов по окрашиванию нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон; по шкале NEI) на целое число, по меньшей мере на 2 балла, или по меньшей мере на 3 балла, необязательно, в течение периода лечения по меньшей мере 8 недель или по меньшей мере 12 недель.
2.40 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для лечения одного или более глазных симптомов сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), выбранных из (x) сухости, (xi) ощущения липкости, (xii) жгучей боли / жжения, (xiii) ощущения чужеродного тела, (xiv) зуда, (xv) нечеткости зрения, (xvi) светочувствительности, (xvii) боли и (xviii) любых их комбинаций.
2.41 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения (xix) частоты возникновения сухости, (xx) дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза и (xxi) степени тяжести сухости и (xxi) любых их комбинаций.
2.42 Способ по пунктам 2.40 - 2.41, где композиция является эффективной для уменьшения степени тяжести сухости, или частоты возникновения сухости, или любых их комбинаций.
2.43 Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ лечения включает уменьшение повреждения поверхности глаза, например, повреждения поверхности роговицы глаза, или повреждения поверхности глаза, выбранного из: i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза; ii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза; iii. повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза; iv. повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза; v. повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза; и vi. их комбинаций.
2.44 Способ по пункту 2.43, где повреждение поверхности глаза выбрано из повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза.
2.45 Способ по пунктам 2.43 - 2.44, где повреждение поверхности глаза определяют по окрашиванию роговицы флюоресцеином (по шкале NEI).
2.46 Способ по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один глаз пациента удовлетворяет любому из критериев или комбинации критериев, выбранных из группы, состоящей из:
- суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином в диапазоне от 10 до 15, предпочтительно, от 10 до 13 (по шкале NEI);
- балла окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI), предпочтительно, от 2 до 3 (по шкале NEI);
- суммарного балла окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6, предпочтительно, от 3 до 5;
- результата теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 2 до 8 мм.
2.47 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент не страдает от дисфункции мейбомиевых желез и/или блефарита.
2.48 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 3 до 7 мм, предпочтительно, в диапазоне от 4 до 6 мм, более предпочтительно, примерно 5 мм.
2.49 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более.
2.50 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI).
2.51 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 2 до 6.
2.52 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 4 до 6 мм.
2.53 Способ по любому из предшествующих пунктов, где балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином составляет примерно 3 (по шкале NEI).
2.54 Способ по любому из предшествующих пунктов, где балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
2.55 Способ по любому из предшествующих пунктов, где результат теста Ширмера без анестезии составляет примерно 5 мм.
2.56 Способ лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), включающий стадию местного введения офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, в глаз пациента, где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI).
2.57 Способ лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), включающий стадию местного введения офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, в глаз пациента, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45, и где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI).
2.58 Способ лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), включающий стадию местного введения офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, в глаз пациента, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45 и где пациент имеет по меньшей мере один глаз с:
суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином равным по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI); и
баллом по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI).
2.59 Способ лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), включающий стадию местного введения офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, в глаз пациента, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45 и где пациент имеет по меньшей мере один глаз с:
суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином равным по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI);
баллом окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI); и
суммарным баллом окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6.
2.60 Способ лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), включающий стадию местного введения офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, в глаз пациента, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45 и где пациент имеет по меньшей мере один глаз с:
суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином равным по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI);
баллом окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI);
суммарным баллом окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6;
результатом теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 4 до 6 мм.
2.61 Способ по пунктам 2.58 - 2.60, где балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином составляет примерно 3 (по шкале NEI).
2.62 Способ по пунктам в 2.59 - 2.61, где балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
2.63 Способ по пунктам 2.60 - 2.62, где результат теста Ширмера без анестезии составляет примерно 5 мм.
2.64 Способ по пунктам 2.57 - 2.63, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 55.
2.65 Способ по пунктам 2.49 - 2.64, где пациент имеет определенные значения суммарных баллов окрашивания роговицы флюоресцеином, окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином, окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым и/или результат теста Ширмера для обоих глаз.
В третьем аспекте настоящее изобретение предусматривает следующее:
3.1 Офтальмологическую композицию, содержащую 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения:
a) в способе лечения и/или нормализации симптомов, связанных с сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), где симптомы представляют собой сухость (степень тяжести сухости) и нечеткость зрения;
и/или b) в способе лечения и/или нормализации дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и частоты возникновения сухости, предпочтительно, где симптомы синдрома сухого глаза выбраны из сухости, ощущения липкости, жгучей боли / жжения, ощущения чужеродного тела, зуда, нечеткости зрения, светочувствительности и боли в глазах у пациента.
3.2 Композиция для применения по пункту 3.1, где композицию местно вводят в глаз пациента.
3.3 Композиция для применения согласно пунктам 3.1 или 3.2, где сухость (степень тяжести сухости), нечеткость зрения, частоту возникновения сухости и дискомфорт, вызванный симптомами сухого глаза, определяют по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0 до 100%, где для симптомов частоты возникновения сухости и дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, шкала от 0 до 100% означает процент времени сухости и симптомов сухого глаза, испытываемых пациентом, и для симптомов сухости и нечеткости зрения шкала от 0 до 100% означает уровень дискомфорта, испытываемого пациентом.
3.4 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит до примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола.
3.5 Офтальмологическая композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция состоит из примерно 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, 1-(перфторбутил)пентана (F4H5) и до примерно 1,0% (масс./масс.) этанола.
3.6 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где офтальмологическую композицию наносят на поверхность роговицы и/или конъюнктивы в форме жидкой капли.
3.7Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 8-11 мкл, предпочтительно, примерно 8-10 мкл.
3.8 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в дозе одной капли объемом примерно 8-10 мкл на глаз.
3.9 Композиция для применения согласно любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10 мкл.
3.10 Офтальмологическая композиция для применения согласно любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в каждый глаз дважды в сутки.
3.11 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в дозе одной капли нетто объемом примерно 16-20 мкл на глаз дважды в сутки.
3.12 Композиция для применения согласно любому из предшествующих пунктов, где синдром сухого глаза представляет собой гиповолемическую форму синдрома сухого глаза.
3.13 Композиция для применения согласно любому из предшествующих пунктов, где синдром сухого глаза представляет собой эвапоративную форму синдрома сухого глаза.
3.14 Композиция для применения согласно любому из предшествующих пунктов, где пациент является невосприимчивым или недостаточно восприимчивым к лечению композициями в виде глазных капель на водной основе.
3.15 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где временной интервал между местным введением первой и второй дозы композиции в глаз или нанесением на поверхность глаза составляет по меньшей мере 4 ч, или по меньшей мере 6 ч, или по меньшей мере 12 ч.
3.16 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где продолжительность лечения составляет по меньшей мере 2 недели, или по меньшей мере 4 недели, или по меньшей мере 6 недель, или по меньшей мере 12 недель.
3.17 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой человека.
3.18 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой пациента женского пола.
3.19 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
3.20 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
3.21 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
3.22 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
3.23 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
3.24 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
3.25 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент носит контактные линзы.
3.26 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
3.27 Композиция для применения по пункту 3.26, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
3.28 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один глаз пациента удовлетворяет любому одному из или комбинации критериев (например, признаков синдрома сухого глаза), выбранных из группы, состоящей из:
i. суммарного балла окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым ≥ 2 по Оксфордской шкале (по сумме темпоральной и назальной зон);
ii. суммарного (т.е. по сумме нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон) балла окрашивания роговицы флюоресцеином ≥ 10 (по шкале NEI);
iii. результата теста Ширмера без анестезии между 1 мм и 10 мм;
и/или
где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 20.
3.29 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45.
3.30 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 55.
3.31 Композиция для применения по пунктам 3.28 - 3.30, где по меньшей мере один глаз (один и тот же глаз) пациента удовлетворяет критериям (i), (ii) и (iii).
3.32 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет историю болезни сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза) для одного или обоих глаз по меньшей мере за 6 месяцев.
3.33 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения одного или более признаков и/или симптомов сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), предпочтительно, где признак и/или симптом выбран из повреждения поверхности глаза.
3.34 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения одного или более признаков и/или симптомов сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) через 2 недели, через 4 недели или через 8 недель после первого введения композиции.
3.35 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения повреждения поверхности глаза.
3.36 Композиция для применения согласно пункту 3.35, где повреждение поверхности глаза выбрано из группы, состоящей из:
i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза;
ii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза;
iii. повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза;
iv. повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза;
v. повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза; и
vi. их комбинаций.
3.37 Композиция для применения по пункту 3.36, где повреждение поверхности глаза выбрано из повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза.
3.38 Композиция для применения по пунктам 3.35 - 3.37, где уменьшение повреждения поверхности глаза определяют по окрашиванию роговицы флюоресцеином (по шкале NEI).
3.39 Композиция для применения по пункту 3.38, где способ окрашивания роговицы флюоресцеином выбран из группы, состоящей из:
iv. окрашивания всей роговицы флюоресцеином;
v. окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином;
vi. окрашивания назальной зоны роговицы флюоресцеином;
vii. окрашивания темпоральной зоны роговицы флюоресцеином;
viii. окрашивания нижней зоны роговицы флюоресцеином; и
ix. любых их комбинаций.
3.40 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения частоты возникновения сухости, и/или дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и/или степени тяжести сухости, и любых их комбинаций.
3.41 Композиция для применения по пункту 3.40, где композиция является эффективной для уменьшения частоты возникновения сухости, и/или дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и/или степени тяжести сухости, или любых их комбинаций через 2 недели после начала лечения или через 4 недели после начала лечения.
3.42 Композиция для применения по пунктам 3.40 или 3.41, где композиция является эффективной для уменьшения частоты возникновения сухости и/или степени тяжести сухости по меньшей мере на 25%, предпочтительно, по меньшей мере на 30% через две недели, или через четыре недели, или через 8 недель, или через 12 недель лечения.
3.1 3.43 Композиция для применения по пунктам 3.40 - 3.42, где композиция является эффективной для уменьшения степени тяжести сухости и/или частоты возникновения сухости по меньшей мере на 25% у более чем по меньшей мере 20% пациентов, проходящих лечение, через две недели лечения; или у более чем по меньшей мере 30% пациентов, проходящих лечение, через четыре недели лечения; или у более чем по меньшей мере 35% пациентов, проходящих лечение, через восемь недель лечения.
3.44 Композиция для применения согласно пунктам 3.40 - 3.43, где эффективность композиции для применения определяют по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0 до 100%, где симптомы частоты возникновения сухости и дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, измеряют по шкале от 0 до 100% в виде процента времени, в течение которого пациент испытывает указанный(е) симптом(ы), и где степень тяжести сухости измеряют по шкале от 0 до 100% в виде процента уровня дискомфорта, испытываемого пациентом.
3.45 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где способ лечения включает уменьшение повреждения поверхности глаза, например, повреждения поверхности роговицы глаза, или повреждения поверхности глаза, выбранного из: i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза; ii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза; iii. повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза; iv. повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза; v. повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза; и vi. их комбинаций.
3.46 Композиция для применения по пункту 3.45, где повреждение поверхности глаза выбрано из повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза.
3.47 Композиция для применения по пунктам 3.45 - 3.46, где уменьшение повреждения поверхности глаза определяют по окрашиванию роговицы флюоресцеином (по шкале NEI).
3.48 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один глаз пациента удовлетворяет любому одному из или комбинации критериев, выбранных из группы, состоящей из:
- суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином в диапазоне от 10 до 15, предпочтительно, от 10 до 13 (по шкале NEI);
- балла окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI), предпочтительно, от 2 до 3 (по шкале NEI);
- суммарного балла окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6, предпочтительно, от 3 до 5;
- результата теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 2 до 8 мм.
- суммарного балла OSDI в диапазоне от 25 до 64, предпочтительно, от 30 до 64 (по шкале NEI);
3.49 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 3 до 7 мм, предпочтительно, в диапазоне от 4 до 6 мм, более предпочтительно, примерно 5 мм.
3.50 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (сумма баллов по окрашиванию нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон; по шкале NEI) по меньшей мере на 3 балла у пациента, предпочтительно, у по меньшей мере 50% пациентов, проходящих лечение.
3.51 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения балла по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином по меньшей мере на 1 балл после четырех недель лечения, предпочтительно, у по меньшей мере 50% пациентов, проходящих лечение.
3.52 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения балла по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым (по Оксфордской шкале) у пациента по меньшей мере на 2 балла после четырех недель лечения или через двенадцать недель лечения, предпочтительно, у по меньшей мере 30% пациентов, проходящих лечение, через четыре недели или, предпочтительно, у по меньшей мере 50% пациентов после двенадцати недель лечения.
3.53 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент не страдает от дисфункции мейбомиевых желез и/или блефарита.
3.54 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI).
3.55 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI).
3.56 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 2 до 6.
3.57 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 4 до 6 мм.
3.58 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином составляет примерно 3 (по шкале NEI).
3.59 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
3.60 Композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, где результат теста Ширмера без анестезии составляет примерно 5 мм.
3.61 Офтальмологическая композиция, содержащая 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения:
a) в способе лечения и/или нормализации симптомов, связанных с сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), где симптомы представляют собой сухость (степень тяжести сухости) и нечеткость зрения;
и/или b) в способе лечения и/или нормализации дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и частоты возникновения сухости, предпочтительно, где симптомы синдрома сухого глаза выбраны из сухости, ощущения липкости, жгучей боли / жжения, ощущения чужеродного тела, зуда, нечеткости зрения, светочувствительности и боли в глазах у пациента;
где композицию вводят местно в глаз пациента, и где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI).
3.62 Композиция для применения по пункту 3.61, где пациент имеет балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI).
3.63 Композиция для применения по пунктам 3.61 или 3.62, где пациент имеет суммарный балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 2 до 6.
3.64 Композиция для применения по любому из пунктов 3.61 - 3.63, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 4 до 6 мм.
3.65 Композиция для применения по любому из пунктов 3.62 - 3.64, где балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином составляет примерно 3 (по шкале NEI).
3.66 Композиция для применения по любому из пунктов 3.63 - 3.65, где балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
3.67 Композиция для применения по любому из пунктов 3.64 - 3.66, где результат теста Ширмера без анестезии составляет примерно 5 мм.
3.68 Композиция для применения по любому из пунктов 3.61 - 3.67, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45.
3.69 Композиция для применения по любому из пунктов 3.61 - 3.68, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 55.
3.70 Композиция для применения по любому из пунктов 3.54 - 3.69, где пациент имеет определенные значения суммарных баллов окрашивания роговицы флюоресцеином, окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином, окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым и/или результат теста Ширмера для обоих глаз.
В четвертом аспекте настоящее изобретение предусматривает следующий способ:
4.1 Способ лечения и/или нормализации симптомов, связанных с сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), где симптомы представляют собой сухость (степень тяжести сухости) и нечеткость зрения, и где способ включает введение офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, в глаз пациента.
4.2 Способ 4.1 и/или способ лечения и/или нормализации дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и частоты возникновения сухости, где предпочтительно симптомы сухого глаза выбраны из сухости, ощущения липкости, жгучей боли / жжения, ощущения чужеродного тела, зуда, нечеткости зрения, светочувствительности и боли, где указанный способ включает введение офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, в глаз пациента
4.3 Способ по пунктам 4.1 или 4.2, где композицию местно вводят в глаз пациента.
4.4 Способ по пунктам 4.1 - 4.3, где сухость (степень тяжести сухости), нечеткость зрения, частота возникновения сухости и дискомфорт, вызванный симптомами сухого глаза, определяют по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0 до 100%, где для симптомов частоты возникновения сухости и дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, шкала от 0% до 100% означает процент времени сухости и симптомов сухого глаза, испытываемых пациентом, и для симптомов сухости и нечеткости зрения шкала от 0 до 100% означает уровень дискомфорта, испытываемого пациентом.
4.5 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит до примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола.
4.6 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция состоит из примерно 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, 1-(перфторбутил)пентана и до примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола.
4.7 Способ по любому из предшествующих пунктов, где офтальмологическую композицию наносят на поверхность роговицы и/или конъюнктивы в форме жидкой капли.
4.8 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 8-11 мкл, предпочтительно, примерно 8-10 мкл.
4.9 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в дозе одной капли объемом примерно 8-10 мкл на глаз.
4.10 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10 мкл.
4.11 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в каждый глаз дважды в сутки.
4.12 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в дозе одной капли нетто объемом примерно 16-20 мкл на глаз дважды в сутки.
4.13 Способ по любому из предшествующих пунктов, где синдром сухого глаза представляет собой гиповолемическую форму синдрома сухого глаза.
4.14 Способ по любому из предшествующих пунктов, где синдром сухого глаза представляет собой эвапоративную форму синдрома сухого глаза.
4.15 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент является невосприимчивым или недостаточно восприимчивым к лечению композициями в виде глазных капель на водной основе.
4.16 Способ по любому из предшествующих пунктов, где временной интервал между местным введением первой и второй дозы композиции в глаз или нанесением на поверхность глаза составляет по меньшей мере 4 ч, или по меньшей мере 6 ч, или по меньшей мере 12 ч.
4.17 Способ по любому из предшествующих пунктов, где продолжительность лечения составляет по меньшей мере 2 недели, или по меньшей мере 4 недели, или по меньшей мере 6 недель, или по меньшей мере 12 недель.
4.18 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой человека.
4.19 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой пациента женского пола.
4.20 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент представляет собой пациента мужского пола.
4.21 Способ по любому из предшествующих пунктов, где возраст пациента на момент лечения составляет 20-80 лет, например, 20-50 лет, или 20-70 лет, или 30-80 лет, или 30-50 лет, или 30-70 лет, или 40-80 лет, или 40-60 лет, или 40-70 лет, или 50-80 лет, или 50-70 лет.
4.22 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сопутствующим заболеванием, например, конъюнктивитом, ячменем, халязионом, блефаритом, эктропией, вялостью век, отеком век, дерматитом век, точечной кератопатией, или аллергическим заболеванием глаз, или любой комбинацией указанных заболеваний.
4.23 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным лечением сопутствующего заболевания, например, лечением одним или более из: изотретиноина, седативных средств, мочегонных средств, трициклических антидепрессантов, гипотензивных средств, антихолинергических средств, пероральных контрацептивов, антигистаминных препаратов, средств против заложенности носа, бета-адренергических антагонистов, фенотиазинов, атропиновых опиатов (например, морфина), где, необязательно, любое такое лечение является сопутствующим или предшествующим, и, также необязательно, где любое такое лечение является системным (например, пероральным или парентеральным).
4.24 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает сухим кератоконъюнктивитом, вызванным офтальмологическим хирургическим вмешательством, например, хирургией роговицы, рефракционной хирургией, лазерной коррекцией зрения по методике ЛАСИК (LASIK), хирургической операцией по удалению катаракты, где необязательно любое такое хирургическое вмешательство является сопутствующим или предшествующим.
4.25 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент находится под действием сопутствующего лечения другим офтальмологическим лекарственным средством местного действия, например, антибиотиком, противогрибковым средством, кортикостероидом, иммуносуппрессором, симпатомиметическим средством, обезболивающим средством, антигистаминным средством или любой их комбинацией.
4.26 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент носит контактные линзы.
4.27 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент был невосприимчив или недостаточно восприимчив к предыдущему лечению от сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза).
4.28 Способ 4.27, где указанное предыдущее лечение содержало один или более из следующих способов лечения: местное введение иммуносуппрессоров на водной основе (например, циклоспорина местного действия на водной основе), местное введение кортикостероидов или местное введение искусственной слезы на водной основе.
4.29 Способ по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один глаз пациента удовлетворяет любому из критериев или комбинации критериев (например, признаков синдрома сухого глаза), выбранных из группы, состоящей из:
i. суммарного балла окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым ≥ 2 по Оксфордской шкале (по сумме темпоральной и назальной зон);
ii. суммарного (т.е. по сумме нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон) балла окрашивания роговицы флюоресцеином ≥ 10 (по шкале NEI);
iii. результата теста Ширмера без анестезии между 1 мм и 10 мм.
и/или
где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 20.
4.30 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45.
4.31 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 55.
4.32 Способ по пунктам 4.29 - 4.31, где по меньшей мере один глаз (один и тот же глаз) пациента удовлетворяет критериям (i), (ii) и (iii).
4.33 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет историю болезни сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза) для одного или обоих глаз по меньшей мере за 6 месяцев.
4.34 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения одного или более признаков и/или симптомов сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза), предпочтительно, где один или более признак и/или симптом выбран из повреждения поверхности глаза.
4.35 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения одного или более признаков и/или симптомов сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) через 2 недели, через 4 недели или через 8 недель после первого введения композиции.
4.36 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения повреждения поверхности глаза.
4.37 Способ по пункту 4.36, где повреждение поверхности глаза выбрано из группы, состоящей из:
i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза;
ii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза;
iii. повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза;
iv. повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза;
v. повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза; и
vi. их комбинаций.
4.38 Способ по пункту 4.37, где повреждение поверхности глаза выбрано из повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза.
4.39 Способ по пунктам 4.36 - 4.38, где уменьшение повреждения поверхности глаза определяют по окрашиванию роговицы флюоресцеином (по шкале NEI).
4.40 Способ по пункту 4.39, где способ окрашивания роговицы флюоресцеином выбран из группы, состоящей из:
iv. окрашивания всей роговицы флюоресцеином;
v. окрашивания центральной зоны роговицы флюоресцеином;
vi. окрашивания назальной зоны роговицы флюоресцеином;
vii. окрашивания темпоральной зоны роговицы флюоресцеином;
viii. окрашивания нижней зоны роговицы флюоресцеином; и
ix. любых их комбинаций.
4.41 Способ по любому из предшествующих пунктов, где композиция является эффективной для уменьшения частоты возникновения сухости, и/или дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и/или степени тяжести сухости, и любых их комбинаций.
4.42 Способ по пункту 4.41, где композиция является эффективной для уменьшения частоты возникновения сухости, и/или дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и/или степени тяжести сухости, или любых их комбинаций через 2 недели после начала лечения или через 4 недели после начала лечения.
4.43 Способ по пунктам 4.41 или 4.42, где композиция является эффективной для уменьшения частоты возникновения сухости и/или степени тяжести сухости по меньшей мере на 25% через две недели, или через четыре недели, или через 8 недель, или через 12 недель лечения.
4.44 Способ по пунктам 4.41 - 3.43, где композиция является эффективной для уменьшения степени тяжести сухости и/или частоты возникновения сухости по меньшей мере на 25% у более чем 20% пациентов, проходящих лечение, через две недели лечения; или у более чем 30% пациентов, проходящих лечение, через четыре недели лечения; или у более чем 35% пациентов, проходящих лечение, через восемь недель лечения.
4.45 Способ по пунктам 4.41 - 4.44, где эффективность композиции для применения определяют по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0 до 100%, где симптомы частоты возникновения сухости и дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, измеряют по шкале от 0 до 100% в виде процента времени, в течение которого пациент испытывает указанный(е) симптом(ы), и где степень тяжести сухости измеряют по шкале от 0 до 100% в виде процента уровня дискомфорта, испытываемого пациентом.
4.46 Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ лечения включает уменьшение повреждения поверхности глаза, например, повреждения поверхности роговицы глаза, или повреждения поверхности глаза, выбранного из: i. повреждения поверхности всех зон роговицы глаза; ii. повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза; iii. повреждения поверхности назальной зоны роговицы глаза; iv. повреждения поверхности темпоральной зоны роговицы глаза; v. повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза; и vi. их комбинаций.
4.47 Способ по пункту 4.46, где повреждение поверхности глаза выбрано из повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза.
4.48 Способ по пунктам 4.46 - 4.47, где повреждение поверхности глаза определяют по окрашиванию роговицы флюоресцеином (по шкале NEI).
4.49 Способ по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один глаз пациента удовлетворяет любому из критериев или комбинации критериев, выбранных из группы, состоящей из:
- суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином в диапазоне от 10 до 15, предпочтительно, от 10 до 13 (по шкале NEI);
- балла по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI), предпочтительно, от 2 до 3 (по шкале NEI);
- суммарного балла окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6, предпочтительно, от 3 до 5;
- результата теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 2 до 8 мм.
- суммарного балла OSDI в диапазоне от 25 до 64, предпочтительно, от 30 до 64;
4.50 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент не страдает от блефарита и/или дисфункции мейбомиевых желез.
4.51 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 3 до 7 мм, предпочтительно, в диапазоне от 4 до 6 мм, более предпочтительно, примерно 5 мм.
4.52 Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ является эффективным для уменьшения суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (сумма баллов окрашивания нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон; по шкале NEI) по меньшей мере на 3 балла у пациента, предпочтительно, у по меньшей мере 50% пациентов, проходящих лечение.
4.53 Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ является эффективным для уменьшения балла по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином по меньшей мере на 1 балл после четырех недель лечения, предпочтительно, у по меньшей мере 50% пациентов, проходящих лечение.
4.54 Способ по любому из предшествующих пунктов, где способ является эффективным для уменьшения балла по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым (по Оксфордской шкале) у пациента по меньшей мере на 2 балла после четырех недель лечения или через двенадцать недель лечения, предпочтительно, у по меньшей мере 30% пациентов, проходящих лечение, через четыре недели или, предпочтительно, у по меньшей мере 50% пациентов после двенадцати недель лечения.
4.55 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более.
4.56Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI).
4.57 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 2 до 6.
4.58 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 4 до 6 мм.
4.59 Способ по любому из предшествующих пунктов, где балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином составляет примерно 3 (по шкале NEI).
4.60 Способ по любому из предшествующих пунктов, где балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
4.61 Способ по любому из предшествующих пунктов, где результат теста Ширмера без анестезии составляет примерно 5 мм.
4.62 Способ лечения и/или нормализации симптомов, связанных с сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), где симптомы представляют собой сухость (степень тяжести сухости) и нечеткость зрения, где способ включает введение офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, в глаз пациента, и где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI).
4.63 Способ по пункту 4.62 и/или способ лечения и/или нормализации дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и частоты возникновения сухости, где предпочтительно симптомы сухого глаза выбраны из сухости, ощущения липкости, жгучей боли / жжения, ощущения чужеродного тела, зуда, нечеткости зрения, светочувствительности и боли, где указанный способ включает введение офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, в глаз пациента, и где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза равный по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI).
4.64 Способ по пунктам 4.62 или 4.63, где пациент имеет балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI).
4.65 Способ по пунктам 4.62 - 4.64, где пациент имеет суммарный балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 2 до 6.
4.66 Способ по пунктам 4.62 - 4.65, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 4 до 6 мм.
4.67 Способ по пунктам 4.64 - 4.66, где балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином составляет примерно 3 (по шкале NEI).
4.68 Способ по пунктам в 4.65 - 4.67, где балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
4.69 Способ по пунктам 4.66 - 4.68, где результат теста Ширмера без анестезии составляет примерно 5 мм.
4.70Способ по пунктам 4.66 - 4.69, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45.
4.71 Способ по пунктам 4.62 - 4.70, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 55.
4.72 Способ по пунктам 4.55 - 4.71, где пациент имеет определенные значения суммарных баллов окрашивания роговицы флюоресцеином, окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином, окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым и/или результат теста Ширмера для обоих глаз.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает следующий способ:
5.1 Способ для прогнозирования улучшения зрительной функции у пациента, страдающего синдромом сухого глаза (сухим кератоконъюнктивитом) и характеризующегося суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином в диапазоне от 10 до 15 (по шкале NEI) на исходном уровне, где на улучшение зрительной функции указывает уменьшение суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) на 3 и более единицы.
5.2 Способ согласно пункту 5.1, где улучшение зрительной функции включает улучшение в количестве слов, прочитанных за минуту, в ходе Международного теста скорости чтения (IReST).
5.3 Способ согласно пунктам 5.1 или 5.2, где улучшение зрительной функции включает улучшение по отношению к нечеткости зрения, чтению, вождению ночью, работе за компьютером, работе с банкоматом, чтению при низкой контрастности и чтению при маленьком размере шрифта.
5.4 Способ согласно любому из предшествующих пунктов, где пациент проходит лечение, которое является эффективным при уменьшении повреждения поверхности глаза.
5.5 Способ согласно пункту 5.4, где лечение выбрано из:
a) офтальмологической композиции, содержащей циклоспорин в концентрации от 0,05 до 0,1 % (масс./об.), или b) офтальмологической композиции, содержащей лифитеграст.
5.6 Способ согласно любому из предшествующих пунктов, где лечение представляет собой композицию, содержащую 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и до примерно 1% (масс./масс.) этанола.
5.7 Способ согласно п. 5.6, где композицию вводят в дозе одной капли объемом примерно 8-12 мкл на глаз.
5.8 Способ согласно п. 5.7, где композицию вводят в виде одной капли объемом примерно 10-12 мкл на глаз.
5.9 Способ согласно любому из пунктов 5.6 - 5.8, где композицию вводят в каждый глаз дважды в сутки.
5.10 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином для по меньшей мере одного глаза равный или более 11 (по шкале NEI).
5.11 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином для по меньшей мере одного глаза в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI).
5.12 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет суммарный балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым для по меньшей мере одного глаза в диапазоне от 2 до 6.
5.13 Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии для по меньшей мере одного глаза в диапазоне от 4 до 6 мм.
5.14 Способ по любому из предшествующих пунктов, где балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином составляет примерно 3 (по шкале NEI).
5.15 Способ по любому из предшествующих пунктов, где балл по окрашиванию роговицы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
5.16 Способ по любому из предшествующих пунктов, где результат теста Ширмера без анестезии составляет примерно 5 мм.
5.17 Способ для прогнозирования улучшения зрительной функции у пациента, страдающего синдромом сухого глаза (сухим кератоконъюнктивитом) и характеризующегося суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином равным по меньшей мере 11 или более (по шкале NEI) на исходном уровне, где на улучшение зрительной функции указывает уменьшение суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) на 3 и более единицы.
5.18 Способ по пункту 5.17, где пациент имеет балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 1 до 3 (по шкале NEI).
5.19 Способ по пунктам 5.17 или 5.18, где пациент имеет суммарный балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 2 до 6.
5.20 Способ по пунктам 5.17 - 5.19, где пациент имеет результат теста Ширмера без анестезии по меньшей мере для одного глаза в диапазоне от 4 до 6 мм.
5.21 Способ по пунктам 5.18 - 5.20, где балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином составляет примерно 3 (по шкале NEI).
5.22 Способ по пунктам в 5.19 - 5.21, где балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
5.23 Способ по пунктам 5.20 - 5.22, где результат теста Ширмера без анестезии составляет примерно 5 мм.
5.24 Способ по пунктам 5.17 - 5.23, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 45.
5.25 Способ по пунктам 5.17 - 5.24, где пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI) равный или более 55.
5.26 Способ по пунктам 5.10 - 5.25, где пациент имеет определенные значения суммарных баллов окрашиванию роговицы флюоресцеином, окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином, окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым и/или результат теста Ширмера для обоих глаз.
В другом аспекте, настоящее изобретение предусматривает офтальмологическую композицию для применения в способе увеличения объема выработки слезной жидкости у пациента, где композиция содержит 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане. Указанный способ может включать стадию местного введения композиции в глаз пациента, например, нанесения на поверхность глаза (например, на поверхность роговицы и/или конъюнктивы). Композицию можно вводить в форме единственной (одной) жидкой капли на дозу. Предпочтительно, объем капли указанной вводимой дозы составляет примерно 8-10 мкл. В одном варианте реализации указанного аспекта, композицию можно вводить дважды в сутки в каждый глаз пациента. Композиция согласно указанному аспекту может содержать примерно 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и, необязательно, до примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола. В другом варианте реализации согласно этому аспекту, композиция для применения в указанном способе увеличения объема выработки слезной жидкости у пациента может представлять собой раствор, состоящий из примерно 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и примерно 1,0 % масс./масс. этанола. В еще одном варианте реализации согласно этому аспекту, композиция представляет собой раствор, состоящий из примерно 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане.
Офтальмологическую композицию для применения согласно этому аспекту и любому из его вариантов реализации, указанных выше, можно применять в способе увеличения объема выработки слезной жидкости у пациента, где выработка слезной жидкости у пациента подавлена или предполагается, что она подавлена, из-за воспаления глаз, связанного с сухим кератоконъюнктивитом. Подавление выработки слезной жидкости, такое как вследствие воспаления глаз, связанного с сухим кератоконъюнктивитом, у пациента можно определить у пациента на основании любого из или комбинации способов, описанных в настоящей заявке и принятых для оценки признаков и симптомов синдрома сухого глаза, например, теста Ширмера I или окрашивания роговицы флюоресцеином, или с помощью опросника пациента.
В другом аспекте, настоящее изобретение предусматривает офтальмологическую композицию для применения в способе лечения ксерофтальмии, где композиция содержит 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане. Предпочтительно, указанный способ лечения увеличивает выработку слезной жидкости у пациента. Способ согласно указанному аспекту может содержать стадию местного введения композиции в глаз пациента, например, нанесения на поверхность глаза (например, на поверхность роговицы и/или конъюнктивы). Композицию можно вводить в форме одной жидкой капли на дозу; в одном из вариантов реализации, объем вводимой капли находится в диапазоне примерно 8-10 мкл. Композицию можно вводить дважды в сутки (два раза в сутки) в каждый глаз пациента. В одном из вариантов реализации, композиция согласно указанному аспекту может содержать примерно 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и, необязательно, до примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола. В другом варианте реализации согласно этому аспекту, композиция для применения в указанном способе для лечения ксерофтальмии, где, необязательно, способ увеличивает выработку слезной жидкости у пациента, может представлять собой раствор, состоящий из примерно 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и примерно 1,0 % масс./масс. этанола. В еще одном варианте реализации согласно этому аспекту, композиция представляет собой раствор, состоящий из 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане.
Повреждение роговицы и ассоциированных с ней тканей широко распространено у пациентов с синдромом сухого глаза, в особенности у тех, кто страдает синдромом сухого глаза в средне-тяжелой или тяжелой формах. Обычно слезная пленка с ее липидным, водным и муциновым слоями обеспечивает защитный барьер для тканей роговицы и эпителия роговицы и обладает функцией смачивания, то есть, предотвращает высыхание/высушивание. Она служит в качестве канала для обеспечения эпителиальных клеток роговицы кислородом и питательными веществами, и также для удаления любых потенциальных патогенов, омертвевших тканей и отходов. Как правило, у пациентов с синдромом сухого глаза слезная пленка нестабильна или разорвана (например, вследствие пониженной секреции влаги или повышенного испарения влаги слезной пленки, или пониженной секреции муцина или липидов) и, как следствие, ткани роговицы и конъюнктивы могут становиться менее защищенными и подверженными и/или склонными к повреждению и разрушению.
Степень повреждения поверхности глаза, которую можно охарактеризовать, например, по точечному разрушению эпителия роговицы или разрушению поверхности конъюнктивы глазного яблока, можно оценить с помощью измерения окрашивания роговицы и конъюнктивы, например, таких как описано в настоящей заявке, то есть, с помощью окрашивания флюоресцеином (по шкале NEI) и окрашивания лиссаминовым зеленым (по Оксфордской шкале), которые в особенности подчеркивают и окрашивают мертвые или поврежденные клетки роговицы или конъюнктивы. В частности, окрашивание центральной зоны роговицы флюоресцеином (по шкале NEI), с помощью которого оценивают центральную зону роговицы (а не периферийные зоны роговицы, включая нижнюю, верхнюю, назальную и темпоральную зоны роговицы), показывает повреждение поверхности глаза, которое влияет на ухудшение зрительной функции.
В контексте настоящей заявки, признак «окрашивание роговицы» или «окрашивание всей роговицы», необязательно, вместе с упоминанием флюоресцеина или красителя, который подходит или адаптирован для окрашивания роговицы, относится к окрашиванию, которое наблюдается по сумме всех зон роговицы, то есть, нижней, верхней, центральной, темпоральной и назальной зон роговицы. Признак «окрашивание центральной зоны роговицы» или подобные (то есть, признаки, которые начинаются с указания конкретной зоны роговицы) и, необязательно, вместе с упоминанием красителя, который применяют для окрашивания, такого как флюоресцеин, относится к окрашиванию, которое наблюдают только для конкретной указанной анатомической зоны.
В контексте настоящей заявки, признак «окрашивание конъюнктивы» или «окрашивание всей конъюнктивы», необязательно, вместе с упоминанием флюоресцеина или красителя, который подходит или адаптирован для окрашивания роговицы, относится к окрашиванию, которое наблюдается по сумме всех зон конъюнктивы, то есть, темпоральной и назальной зон конъюнктивы. Там, где признак используют с указанием конкретной зоны конъюнктивы (например, окрашивание назальной зоны конъюнктивы), необязательно, вместе с упоминанием красителя, который применяют для окрашивания, такого как лиссаминовый зеленый, следует понимать, что этот признак относится к окрашиванию, которое наблюдается конкретно в указанной зоне.
В одном из вариантов реализации, офтальмологическую композицию для любого из применений согласно изобретению можно примениять для лечения или уменьшения признаков симптома сухого глаза, в частности, для лечения или уменьшения повреждения поверхности глаза, такого как повреждение роговицы и/или повреждение конъюнктивы, у пациента, страдающего синдромом сухого глаза. В одном из вариантов реализации, указанный пациент, подлежащий лечению, может иметь повреждение поверхности роговицы глаза и иметь суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином равный или более 10 (≥ 10), где балл является суммой баллов, полученных для нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон роговицы, по шкале NEI от 0 до 3. В другом варианте реализации, пациент может иметь суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином равный по меньшей мере 11 или более перед началом лечения, где пациент, необязательно, имеет суммарный показатель OSDI равный или более 45, или равный или более 55.
В другом варианте реализации, офтальмологическую композицию для любого из применений согласно изобретению можно примениять для уменьшения повреждения поверхности глаза, такого как повреждение роговицы и/или повреждение конъюнктивы, у пациента, страдающего синдромом сухого глаза. В одном из вариантов реализации, указанный пациент может иметь балл по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином равный по меньшей мере 2 или более (≥2) по шкале NEI от 0 до 3. В другом варианте реализации, указанный пациент может дополнительно также иметь балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым равный по меньшей мере 2 или более (то есть, ≥ 2).
В одном из вариантов реализации, изобретене относится к офтальмологической композиции для применения при лечении, т.е., уменьшении повреждения поверхности глаза, у пациента, страдающего синдромом сухого глаза, где указанный пациент имеет суммарный показатель OSDI равный или более 45, где композиция содержит примерно 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и необязательно до примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола; где композицию вводят местно дважды в сутки, одну каплю на глаз, при объеме капли примерно 8-10 мкл. В другом конкретном варианте реализации, указанное применение может быть для лечения, т.е., уменьшения повреждения поверхности роговицы глаза, в частности, уменьшения повреждения центральной зоны роговицы глаза и/или нижней зоны роговицы глаза.
В еще одном варианте реализации, указанную офтальмологическую композицию можно применять для эффективного лечения пациентов с синдромом сухого глаза с признаками повреждения поверхности роговицы глаза (например, с суммарным баллом окрашивания роговицы (по шкале NEI) равным по меньшей мере 11), где композицию вводят дважды в сутки. Указанную композицию можно вводить в виде одной капли на дозу на глаз, где объем указанной капли составляет примерно 10 мкл.
В другом варианте реализации, настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, для применения: a) в способе лечения и/или нормализации симптомов, связанных с сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), где симптомы представляют собой сухость и нечеткость зрения; и/или b) в способе лечения и/или нормализации дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и частоты возникновения сухости.
Необязательно, способ лечения согласно указанному варианту реализации включает местное введение одной капли композиции на глаз дважды в сутки, и также необязательно, объем капли составляет примерно 8-10 мкл. Согласно еще одному варианту реализации, указанная композиция может состоять из 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и, необязательно, до 1,0 % (масс./масс.) этанола.
В контексте настоящей заявки, признак «степень тяжести сухости» может быть использован взаимозаменяемо с признаком «сухость» (глаза), который относится к симптоматическому ощущению сухости глаза, которое могут испытывать пациенты с сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза).
Было неожиданно обнаружено, что композиция для применения как определена выше является эффективной для лечения, т.е., уменьшения степени тяжести, в частности, симптомов сухого глаза, выбранных из сухости и нечеткости зрения. Как указано выше, сухость относится к ощущению сухости глаза и представляет собой первый вопрос опросника по VAS как описано ниже. Нечеткость зрения может относиться, например, к определенному уровню нарушения зрения, т.е., пациенту с нечеткостью зрения кажется, что объекты/текст являются менее четкими или расплывчатыми, или они могут выглядеть частично затемненными. Эти симптомы могут являться одной из причин полного нарушения зрения или трудностей, которые могут приводить к негативным эффектам на работоспособность пациента при выполнении им функциональных задач, где могут быть существенны зрительная работоспособность и острота зрения. Таким образом, может быть особенно предпочтительно положительное и, в частности, раннее действие, приводящее к нормализации и уменьшению этих симптомов у пациентов в плане улучшения качества зрения и обеспечения облегчения, и, в частности, у пациентов, для которых уровень дискомфорта от этих симптомов очень сильный и дискомфорт возникает часто.
Наряду с уменьшением степени тяжести сухости и нечеткости зрения, было обнаружено, что композиции согласно настоящему изобретению эффективны для уменьшения общего уровня частоты возникновения сухости. Уменьшение частоты испытывания сухости пациентом и/или уменьшение общего дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, также может быть предпочтительно в плане улучшения общего качества зрения и это могло бы позволить пациенту заниматься делами, которые ранее могли быть сильно органичены вследствие частого раздражения от постоянного дискомфорта или возникновения симптомов сухого глаза или отвлечения на них.
Нормализация эти симптомов может быть основана на или определена с помощью теста по визуальной аналоговой шкале (VAS), где в ходе всего курса лечения симптомы пациентов оценивают по шкале 0-100% уровня дискомфорта и также по шкале 0-100% процента времени, в течение которого (т.е., частота) пациенты имели или испытывали симптомы в глазах.
В одном из вариантов реализации, композиции для любого из применений согласно настощему изобретению являются эффективными для уменьшения степени тяжести сухости (т.е., сухости глаз) по меньшей мере на 25% и/или частоты возникновения сухости, испытываемых пациентом или объектом как определено в контексте настоящей заявки. В другом варианте реализации, композиция является эффективной для обеспечения уменьшения степени тяжести сухости и частоты возникновения сухости по меньшей мере на 25% через 2 недели после начала лечения. В другом варианте реализации, композиция является эффективной для обеспечения уменьшения степени тяжести сухости и частоты возникновения сухости по меньшей мере на 25% через 2 недели после начала лечения у пациента, проходящего лечение. В другом варианте реализации, лечение является эффективным для обеспечения уменьшения степени тяжести сухости и/или частоты возникновения сухости по меньшей мере на 30% через 4 недели после начала лечения у пациента, проходящего лечение. Уменьшение можно определить с помощью сравнения баллов по VAS для каждой комбинации указанных выше симптомов с баллами на исходном уровне, полученных перед лечением.
В других вариантах реализации, способ лечения сухого кератоконъюнктивита (синдрома сухого глаза) может включать местное введение композиции согласно изобретению в один глаз или оба глаза пациента и лечение или нормализацию частоты возникновения сухости и/или дискомфорта, вызванного симптомами синдрома сухого глаза (например, симптомами, выбранными из сухости, ощущения липкости, жгучей боли / жжения, ощущения чужеродного тела, зуда, нечеткости зрения, светочувствительности и боли), где указанное лечение включает эффективное уменьшение частоты возникновения сухости или дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза в общем, по меньшей мере на 25% через 2 недели или 4 недели после начала лечения.
Необязательно, офтальмологические композиции и их дозы как описано в настоящей заявке можно применять для лечения пациентов, которые являются невосприимчивыми или недостаточно восприимчивыми к лечению искусственной слезой на водной основе.
Искуственную слезу, известную также как увлажняющие капли для глаз или слезозаместители, применяют для облегчения и лечения симптомов синдрома сухого глаза и, как правило, отпускают без рецепта (OTC). Как правило, это композиции на водной основе, в форме растворов, но также в форме гелей или мазей, которые функционируют путем добавления увлажнения в глаза, и обычно могут содержать увлажняющие агенты (например, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), карбометилцеллюлозу (CMC), поливиниловый спирт, жидкие полиолы, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль) и могут содержать добавки, которые способствуют заживлению (например, гиалуроновую кислоту), или имитировать электролитную композицию естественной слезной пленки, или которые способствуют удерживанию композиции на поверхности глаза (например, гелеобразующие агенты, такие как карбомеры).
В одном из вариантов реализации, офтальмологические композиции для любого из применений согласно изобретению можно применять для лечения пациентов с сохраняющимися симптомами синдрома сухого глаза и связанных с ним состояний даже после периода лечения только искуственной слезой на водной основе в течение периода по меньшей мере 2 недели, или по меньшей мере 1 месяц, или по меньшей мере примерно 6 месяцев.
Дозу композиции для любого из применений согласно настоящему изобретению и как описано выше в любом из вариантов реализации, местно наносят в форме одной (т.е., единственной) капли в глаз пациента. Каплю можно наносить на поверхность глаза, предпочтительно, на любую зону поверхности или ткань глаза, которая доступна для местного нанесения или закапывания, например, на роговицу или конъюнктиву. Одну каплю композиции можно закапывать напрямую на поверхность глаза, например, на поверхность роговицы глаза, или, альтернативно, в полость глаза, т.е., мешок или кармашек, образованный путем аккуратного оттягивания вниз нижнего глазного века.
В контексте настоящей заявки, признак «введение в глаз» или «на глаз» относится к введению данной дозы, например, однократной дозы, офтальмологической композиции согласно изобретению в отдельный глаз пациента. Лечение синдрома сухого глаза и состояний, связанных с синдромом сухого глаза, как описано в настоящей заявке, следует понимать как не ограниченное лечением одного глаза пациента, но как включающее также лечение, включающее введение композиций согласно настоящему изобретению в каждый глаз, т.е., оба глаза пациента, которые подвержены состоянию синдрома сухого глаза.
В одном из вариантов реализации изобретения, офтальмологические композиции для любого из применений как описано в настоящей заявке вводят в дозе одной капли на глаз дважды в сутки. Таким образом, пациент, проходящий лечение обоих глаз в соответствии с такой схемой дозирования суммарно получает две капли в каждый глаз ежедневно в течение данного периода лечения.
Где офтальмологическую композицию вводят более чем один раз в каждый глаз, например, два раза в сутки в каждый глаз. В еще одном варианте реализации, временной интервал между местным введением первой и второй дозы композиции в глаз или нанесением на поверхность глаза составляет по меньшей мере 4 ч, или по меньшей мере 6 ч, или по меньшей мере 12 ч.
В еще одном варианте, офтальмологические композиции для любого из применений согласно настоящему изобретению вводят в течение всего периода лечения по меньшей мере 1 месяц (четыре недели) и более чем по меньшей мере 3 месяца (12 недель). В другом варианте реализации, офтальмологические композиции для любого из применений согласно настоящему изобретению можно вводить постоянно, пока сохраняются симптомы и признаки синдрома сухого глаза.
В другом варианте реализации, офтальмологические композиции для любого из применений согласно изобретению могут содержать до примерно 1 % (масс./масс.) этанола.
В контексте настоящей заявки, признак «до примерно» или «до» в контексте параметра, такого как присутствует по отношению к количеству этанола в композции, относится к любому значению параметра более нуля и до указанного параметра включительно. Например, количество «до примерно 1 % (масс./масс.) этанола» следует понимать как включающее любое значение более нуля и варьирующееся до значения 1,0 % (масс./масс.) этанола включительно, и может включать, например, такие значения как 0,01%, 0,05%, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 % 0,6 %, 0,7, 0,8, 0,9, 0,95 %, 0,99 % (масс./масс.) этанола, учитывая любую погрешность, которую обычно наблюдают при измерении этого параметра, с применением стандартных техник и оборудования, известных в соответствующем уровне техники.
В одном из вариантов реализации, композиции для терапевтических применений как указано выше могут по существу состоять из примерно 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и, необязательно, примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола.
В другом варианте реализации, композиции как описаны в настоящей заявке по существу не содержат этанол и композиции по существу состоят только из циклоспорина в количестве как указано в любом из вариантов реализации, описанных в настоящей заявке, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане.
Отсутствие органического со-растворителя, такого как этанол, может обеспечивать преимущества более простых двухкомпонентных составов по сравнению с трехкомпонентными составами, которые дополнительно содержат со-растворитель, такой как этанол. Дальнейшее включение еще одного дополнительного ингредиента композиции может повысить сложность в плане таких факторов как стоимость, приготовление, обращение, упаковка и соблюдение пациентом режима лечения.
В предпочтительных вариантах реализации, композиции для любого из применений как описано в настоящей заявке, могут предпочтительно включать или состоять из:
примерно 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и примерно 0,5 % (масс./масс.) этанола.
примерно 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и примерно 1,0 % (масс./масс.) этанола.
примерно 0,1 % (масс./об.) циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане.
Композиции для любого из применений как описано в настоящей заявке предпочтительно получают в виде прозрачных растворов, где циклоспорин полностью растворен в растворе 1-(перфторбутил)пентана (при условиях комнатной температуры, то есть, 15 - 25°C). Если композиции содержат этанол, указанные композиции также получают в виде прозрачного раствора циклоспорина, растворенного в растворе 1-(перфторбутил)пентана и этанола. В одном из вариантов реализации, композиции получают в стерильной форме.
В другом варианте реализации, офтальмологические композиции для любого одного из применений согласно настоящему изобретению в существенной степени не содержат воду и/или по существу не содержат консерванты. В контексте настоящей заявки, признак «по существу не содержит» или, альтернативно, «в существенной степени не содержит» по отношению к ингредиентам композиции относится к тому, что указанные ингредиенты присутствут в количествах не более следовых и, в случае присутствия в следовых количествах, не оказывают никакого технического вклада в композицию.
Предпочтительно, офтальмологические композиции для любого одного из применений согласно настоящему изобретению по существу не содержат воду и/или по существу не содержат консерванты и являются эффективными при ингибировании роста микробов.
В другом варианте реализации, офтальмологические композиции для любого одного из применений согласно настоящему изобретению характеризуются заметным смачиванием и растеканием, за счет чего они могут быстро и эффективно распространяться по поверхности глаза, такой как поверхность роговицы и/или поверхность конъюнктивы. Таким образом, нанесение капли офтальмологической композиции для любого одного из применений согласно настоящему изобретению на поверхность глаза приводит к быстрому растеканию композиции по поверхности роговицы и/или конъюнктивы.
Предпочтитель, офтальмологические композиции для любого одного из применений согласно настоящему изобретению образуют маленькие капли в диапазоне от примерно 8-10 мкл, такие как примерно 10 мкл, при введении из флакона-капельницы.
В другом предпочтительном варианте, офтальмологические композиции для любого из применений согласно настоящему изобретению характеризуются сравнительно низким количеством циклоспорина на глаз, вводимого в однократной дозе, таким как примерно 10 мг циклоспорина на глаз, вводимого в однократной дозе, или примерно 8-10 мг циклоспорина на глаз, вводимого в однократной дозе.
В контексте настоящей заявки, признак «состоит» и связанные признаки «состоящий или состять» следует понимать как отсутствие каких-либо других признаков, кроме тех, которым предшествовал этот признак. В контексте офтальмологических композиций как описано в настоящей заявке, если какой-либо другой ингредиент или компонент присутсвует в композиции кроме тех, которым пристутсвовал указанный признак, он присутствует в следовом или остаточном количестве, так что он не оказывает никакого технического преимущества или значения по отношению к объекту изобретения, такого как будет далее понятно из признаков «по существу» или «в существенной степени», используемых вместе с этими признаками (например, «по существу состоящий из».
Также согласно настоящему изобретению предложено применение офтальмологических композиций как описано выше в любом из вариантов реализации при производстве или получении лекараственных препаратов или лекарственных средств для лечения пациента, наждающегося в нем, по отношению к любому из предпочтительных состояний синдрома сухого глаза, описанных в настоящей заявке. Также согласно настоящему изобретению предложены способы лечения пациентов, у которых диагностированы состояния синдрома сухого глаза как описано в настоящей заявке и/или которые страдают ими, где способы могут включать местное введение, такое как местное закапывание напрямую в глаз, любой из определенных композиций, предпочтительно, в любой из определенных доз или количеств, и/или в течение любого всего определенного периода лечения.
Более того, указанные способы лечения и композиции для терапевтического применения предпочтительно нацелены на пациентов, представляющих собой людей и/или пациентов, страдающих синдромом сухого глаза.
В еще одном варианте реализации, согласно изобретению предложен набор, содержащий офтальмологическую композицию для любого из применений согласно настоящему изобретению и любому из вариантов реализации, описанных выше. В одном из вариантов реализации, набор содержит контейнер для удерживания офтальмологической композиции и флакон-капельницу, адаптированный для введения композиции в форме одной капли объемом примерно 8-10 мкл или примерно 10 мкл. Набор также может дополнительно содержать инструкцию для применения, например, в форме листка, упаковки или других средств, которые можно прочесть, которые обозначают применение в соответствии с любым из применений или способов, описанных в настоящей заявке.
В контексте настоящей заявки, флакон-капельница или аппликатор означают средства, которые можно вставить в контейнер, закрепить на контейнере или соединить с контейнером для удерживания офтальмологической композиции. Предпочтительно, флакон-капельница адаптирован для подачи однократной дозы в форме одной капли композиции. Более предпочтительно, флакон-капельница адаптирован для подачи однократной дозы объемом примерно 8-10 мкл или адаптирован для подачи однократной дозы объемом примерно 10 мкл.
Контейнер для удерживания офтальмологической композиции в контексте настоящей заявки предпочтительно представляет собой объем, который может удерживать однократную дозу, но более предпочтительно, объем, который может удерживать много или множества доз композиции.
Следующие примеры служат в качестве иллюстрации изобретения, но их не следует понимать как ограничивающие объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1:
Дизайн исследования
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2b/3 с носителем в качестве контроля для оценки эффективности и безопасности местного введения CyclASol® для лечения признаков и симптомов синдрома сухого глаза. Исследование зарегистрировано на сайте clinicaltrials.gov под номером NCT03292809.
Пациенты, подходящие для рандомизации, получали один из следующих препаратов, которые вводили билатерально в течение приблизительно 85 дней (от Визита 1 до Визита 5):
1) 0,1 % офтальмологический раствор CyclASol (0,1 % раствор циклоспорина A)
2) Раствор офтальмологического носителя (F4H5)
0,1 % офтальмологический раствор CyclASol представляет собой прозрачный раствор циклоспорина A, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане. 1-(перфторбутил)пентан, который обычно сокращают как F4H5, применяют в качестве носителя. Единственным другим компонентом в составе является 1,0 % (масс./масс.) этанола в качестве со-растворителя. Вводимая доза CyclASol, то есть, одна капля, имеет объем примерно 8-10 мкл.
Для отбора пациентов перед рандомизацией применяли 14-дневный подготовительный период. В течение этого периода всем пациентам давали Systane® Balance с билатеральным введением BID (лат. bis in die, два раза в сутки).
Исследование включало 6 визитов в течение курса длиной приблизительно 14 недель:
Визит 0, - День -14 ± 2 дня, скрининг;
Визит 1, День 1, исходный уровень/рандомизация;
Визит 2, День 15 ± 1 день, контроль динамики после 2 недель;
Визит 3, День 29 ± 2 дня, контроль динамики после 4 недель;
Визит 4, День 57 ± 2 дня, контроль динамики после 8 недель; и
Визит 5, День 85 ± 2 дня, контроль динамики после 12 недель и завершение исследования.
Популяция исследования
Пациенты, включенные в исследование должны удовлетворять следующим критериям:
(a) Иметь возраст по меньшей мере 18 лет;
(b) Предоставить письменное информированное согласие;
(c) Иметь историю болезни синдромом сухого глаза для обоих глаз за по меньшей мере 180 дней до Визита 0;
(d) Использовать в текущий момент (в течение 30 дней до Визита 0) глазные капли, отпускаемые без рецепта врача (OTC) и/или искусственную слезу от синдрома сухого глаза при Визите 0;
(e) Иметь суммарный показатель OSDI® ≥20 при Визите 0 и Визите 1;
(f) меть суммарный балл (т.е. по сумме нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон) окрашивания роговицы флюоресцеином ≥ 10 (по шкале NEI) при Визите 0 и Визите 1;
(g) Иметь суммарный балл окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым ≥ 2 по Оксфордской шкале (по сумме темпоральной и назальной зон) при Визите 0 и Визите 1;
(h) Иметь результат теста Ширмера без анестезии между 1 мм и 10 мм включительно при Визите 0 и Визите 1;
(i) Иметь по меньшей мере один глаз (один и тот же глаз), удовлетворяющий каждому из критериев f, g и h; и
(j) Быть в состоянии и хотеть следовать инструкциям и участвовать во всех оценках результатов исследования и визитах.
Каждый из пациентов не должен:
a. Иметь при Визите 0 какие-либо клинически значимые изменения, выявляемые при помощи щелевой лампы, которые требуют лечения рецептурными лекарственными препаратами и/или, по мнению исследователя, могут помешать изучению параметров, включая травму, Синдром Стивенса - Джонсона, расширенное заболевание базальной мембраны эпителия;
b. Иметь в активной фазе блефарит, дисфункцию мейбомиевых желез (MGD) или воспаления края века, которые требуют местного или системного введения каких-либо антибиотиков или других лекарственных препаратов, отпускаемых по рецепту, или лечения с помощью салфеток с хлорноватистой кислотой, за последние 30 дней до Визита 0 или являться пациентами, которым понадобится такое лечение в ходе исследования. Пациент должен оставить без изменений другие виды терапии, такие как скрабы для век, салфетки для век, теплые компрессы, в течение 30 дней до Визита 0 и пациент должен хотеть продолжать эти виды терапии в течение исследования.
c. Иметь паталогическое анатомическое строение век (например, неполное смыкание век, энтропион или эктропион) или паталогическое моргание;
d. Иметь синдром сухого глаза в качестве вторичного заболевания по отношению к рубцам от, например, облучения, ожогов щелочью, рубцующегося пемфигоида или разрушения бокаловидных клеток конъюнктивы (т.е., разрушение бокаловидных клеток конъюнктивы, вызванное недостатком витамина A);
e. Иметь злокачественные образования глаза / периокулярной области;
f. Иметь какой-либо дефект эпителия роговицы или сплошное окрашивание > 50% роговицы для более чем 2 из 5 зон роговицы;
g. Иметь в истории болезни герпетический кератит;
h. Иметь аллергические заболевания глаз в активной фазе или аллергические заболевания глаз, которые предположительно будут оставаться в активной фазе в ходе исследования;
i. Иметь диагностированную персистентную инфекцию глаз или системную инфекцию (бактериальную, вирусную или грибковую), включая жар, или проходить лечение антибиотиками при Визите 0 или Визите 1;
j. Носить контактные линзы в течение 90 дней до Визита 0 или планировать ношение контактных линз в ходе исследования;
k. Применять какие-либо глазные капли, гели или скрабы в течение 2 часов перед Визитом 0 или Визитом 1;
l. Применять местно циклоспорин A (CsA) или лифитеграст в течение 60 дней перед Визитом 0;
m. Принимать участие в ранее проводимых исследованиях CyclASol (пациенты, которые были включены в группу лечения Restasis могут принять участие в исследовании);
n. Переносить интраокулярные хирургические операции или операции по лазерной хирургии глаза в течение 180 дней перед Визитом 0 или иметь плановые операции на глазах/веках в течение периода исследования;
o. Представлять собой беременную, кормящую женщину или женщину, которая планирует беременность;
p. Выражать нежелание сдать мочу для анализа на беременность при Визите 0 и Визите 5 (или визите досрочного прекращения участия в исследовании), если женщина имеет способность к деторождению; Женщину, не имеющая способности к деторождению, определяют как женщину, которая является необратимо стерильной (т.е., перенесла гистерэктомию, двустороннее лигирование маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или находится в пост-менопаузе (т.е., не имела менструаций в течение 12 месяцев подряд);
q. Представлять собой женщину, способную к деторождению, которая не применяет приемлемые средства контрацепции. Приемлемые средства контрацепции включают гормональные контрацептивы (т.е., пероральные, имплантируемые, инъецированные или трансдермальные контрацептивы), барьерные контрацептивы (т.е., спермицид вместе с барьером, таким как диафрагма или презерватив), внутриматочные противозачаточные средства (IUD) или хирургическую стерилизацию партнера. Для женщин, которые не ведут половую жизнь, адекватным способом противозачаточных мер можно считать воздержание; однако, если в ходе исследования пациентка начинает жить половой жизнью, она должна согласиться применять адекватные противозачаточные меры как упомянуто выше;
r. Иметь неконтролируемое системное заболевание;
s. Знать, что он является аллергиком или обладает чувствительностью к исследуемому лекарственному средству или его компонентам: Циклоспорину A (CsA) или частично фторированным алканам (SFA);
t. Иметь розацею или птеригий глаз или периокулярной области;
u. Быть вовлеченным в текущее исследование лекарственного средства или устройства или применять исследуемое лекарственное средство или устройство в течение 60 дней перед Визитом 0;
v. Применять местно циклоспорин A (CsA) или лифитеграст в течение 90 дней перед Визитом 0;
w. Применять какие-либо стероиды местного действия для глаз или лица, или сывороточную слезу, или перорально применять доксициклин или тетрациклин в течение 30 дней перед Визитом 0;
x. Применять системные стероиды (включая дерматологические стероиды с высокой эффективностью или большой областью лечения) или иммуномодулирующие агенты в нестабильном режиме в течение 90 дней перед Визитом 0 или планировать их применение в нестабильном режиме в течение периода исследования;
y. Применять какие-либо пероральные лекарственные препараты, в отношении которых известно, что они вызывают сухость глаз (например, противогистаминные средства или антидепрессанты) в нестабильном режиме в течение 30 дней перед Визитом 0 или планировать применение лекарственных препаратов, которые вызывают сухость глаз, в нестабильном режиме в течение периода исследования;
z. Иметь коррекцию остроты зрения более чем или равную +0,7 в единицах logMAR по оценке с помощью шкалы теста на остроту зрения (ETDRS, Early Treatment Diabetic Retinopathy Group, ГИЭРЛДР, Группа по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии) для любого из двух глаз при Визите 0 или Визите 1;
aa. Иметь состояние или находится в ситуации (например, языковой барьер), при котором, по мнению исследователя, пациент может быть подвергнут значительному риску, может исказить результаты исследования или которое может существенно повлиять на участие пациента в исследовании; или
bb. Получать или удалять окклюдер слезных точек в течение 90 дней перед Визитом 0 или планировать окклюдер имплантировать или удалять окклюдер слезных точек в течение периода лечения.
Популяция для полного анализа пациентов составляла 162 для лечения 0,1 % CyclAsol и 166 для лечения носителем.
На исходном уровне пациенты в группе лечения 01. % CyclAsol имели следующие характеристики: суммарное среднее окрашивание роговицы флюоресцеином по шкале NEI (СКО, среднеквадратичное отклонение, standard deviation, SD) 11,5 (1,26); среднее окрашивание центральной зоны роговицы флюоресцеином (СКО) 2 (0,51); среднее окрашивание конъюнктивы 4,1 (1,70); средний суммарный OSDI (СКО) 46,9 (16,73); степень тяжести сухости по VAS (СКО) 68,5 (21,6); средний результат теста Ширмера 5,2 (2,83).
На исходном уровне пациенты в группе лечения носителем имели следующие характеристики: суммарное среднее окрашивание роговицы флюоресцеином по шкале NEI (СКО) 11,5 (1,25); среднее окрашивание центральной зоны роговицы флюоресцеином (СКО) 2 (0,52); среднее окрашивание конъюнктивы 4,3 (1,66); средний суммарный OSDI (СКО) 47,1 (16,41); степень тяжести сухости по VAS (СКО) 69,9 (20,5); средний результат теста Ширмера 5,1 (2,64).
Инструкция по применению
Пациентам дали указание закапывать одну каплю препарата 1) или 2) в каждое нижнее веко два раза в сутки (утром и вечером перед сном).
Критерии оценки
При каждом визите в течение периода лечения оценивали эффективности лечения у каждого пациента с помощью тестов, включая: окрашивание роговицы флюоресцеином (по шкале NEI); окрашивание конъюнктивы (лиссамином, по Оксвордской шкале) и также оценивали симптомы пациентов по опросникам, таким как опросник индекса поражения поверхности глаза (OSDI, см. Schiffman R.M. et al 2000; 118:615-621) и визуальная аналоговая шкала (VAS).
В ходе исследования определяли следующие показатели эффективности:
Первичные показатели эффективности
Определяли следующие первичные конечные точки с помощью иерархического тестирования с фиксированной последовательностью:
Изменение относительно исходного уровня для окрашивания всей роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) на День 29.
Изменение относительно исходного уровня для индекса поражения поверхности глаза (OSDI) на День 29.
Ключевые показатели вторичной эффективности включали:
- Окрашивание всей роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) и изменение относительно исходного уровня для каждого из визитов после исходного уровня (кроме Дня 29)
- Суммарный индекс поражения поверхности глаза (OSDI) и изменение относительно исходного уровня для каждого из визитов после исходного уровня (кроме Дня 29)
- Оценка основных/наихудших симптомов
- Балл нарушения чтения и изменение относительно исходного уровня для каждого из визитов после исходного уровня
- Результат теста Ширмера и изменение относительно исходного уровня для каждого из визитов после исходного уровня
- Окрашивание центральной и нижней зон роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) и изменение относительно исходного уровня для каждого из визитов после исходного уровня
Вторичные показатели эффективности:
- Результат теста Ширмера и изменение относительно исходного уровня, измеренное для каждого из визитов после исходного уровня
- Окрашивание других зон роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) и изменения относительно исходного уровня, измеренные для каждого из визитов после исходного уровня
- Индекс поражения поверхности глаза для каждой из зон (OSDI) и изменения относительно исходного уровня, измеренные для каждого из визитов после исходного уровня
- Окрашивание конъюнктивы лиссаминовым зеленым по зонам (по Оксфордской шкале) и изменения относительно исходного уровня, измеренные для каждого из визитов после исходного уровня
- Время разрыва слезной пленки (TFBUT) и изменение относительно исходного уровня, измеренное для каждого из визитов после исходного уровня
- Визуальная аналоговая шкала (VAS) и изменения относительно исходного уровня для степени тяжести сухости, жгучей боли/жжения, ощущения липкости, ощущения чужеродного тела, зуда, нечеткости зрения, светочувствительности, боли и дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, и частоты возникновения сухости, измеренные для каждого из визитов после исходного уровня.
- Тест InflammaDry® (на MMP-9, матриксная металлопротеиназа 9) и изменение относительно исходного уровня, измеренное для каждого из визитов после исходного уровня
- Симптомы, записанные в дневнике пациента для каждого из визитов после исходного уровня
Окрашивание роговицы
Для окрашивания роговицы (Sook Chun Y et al., Am J Ophthalmol. 2014 May; 157(5):1097-102) 5 мкл 2% раствора флюоресцеина, не содержащего консервантов закапывали в нижний свод конъюнктивы каждого глаза. Для достижения максимума флюоресценции, окрашивание флюоресцеином оценивали только после приблизительно 3-5 минут после закапывания. Для улучшения способности классифицировать окрашивание флюоресцеином использовали желтый фильтр Wratten #12.
Окрашивание классифицировали по шкале NEI (система оценки Национального Института Глаза), причем оценивали только роговицу. Баллы по окрашиванию роговицы флюоресцеином получали для каждой из нижней, верхней, центральной, темпоральной и назальной зон роговицы на основании шкалы от 0 до 3, где балл 0 означает, что окрашивание не наблюдалось. Признак «суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином» относится к сумме баллов для нижней, верхней, центральной, темпоральной и назальной зон роговицы.
Окрашивание конъюнктивы лиссаминовым зеленым
Окрашивание конъюнктивы лиссаминовым зеленым (Bron A.J. et al, Cornea. 2003; 22:640-650) проводили путем закапывания 10 мкл раствора лиссаминового зеленого в нижний свод конъюнктивы пациента. Окрашивание оценивали приблизительно через 30 секунд ожидания. Пациенту давали указание моргнуть несколько раз для того, чтобы лиссаминовый зеленый распределился. Окрашивание классифицировали по Оксфордской шкале. В контексте настоящей заявки, окрашивание лиссамином представлено окрашенными точками на серии панелей (A-E). Окрашивание варьируется от 0-5 для каждой панели и от 0 до 10 для всей области конъюнктивы, находящейся между веками и подверженной окрашиванию. Назальную и темпоральную зоны оценивали по-отдельности. Балл 0 означает отсутствие окрашивания. Получали суммарные баллы окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым, относящиеся к сумме баллов окрашивания темпоральной и назальной зоны конъюнктивы.
Индекс поражения поверхности глаза (OSDI)
Индекс поражения поверхности глаза (OSDI) (Schiffman RM, et al., Arch Ophthalmol. 2000; 118:615-621) представляет собой инструмент для оценки симптомов раздражения глаза при синдроме сухого глаза и влияния этих симптомов на функционирование, связанное со зрением. Это опросник по 12 пунктам, позволяющий оценить симптомы сухого глаза и оказываемое ими влияние на функции, относящиеся к зрению, в последние прошедшие недели жизни пациента. Опросник имеет 3 подраздела: глазные симптомы, функции, относящиеся к зрению, и раздражители, обусловленные внешними условиями. Пациенты приводят свои ответы по шкале от 0 до 4, где 0 означает «никогда» и 4 означает «постоянно». Итоговый балл рассчитывают по шкале от 0 до 100.
Вопросы оценивают симптомы сухого глаза, испытываемые пациентом в течение прошедшей недели, включая следующие: светочувствительность, ощущение песка в глазах, боль в глазах или воспаление глаз, нечеткость зрения, плохое зрение; функции, относящиеся к зрению, в рамках проблем в отношении: чтения, вождения ночью, работы за компьютером или банкоматом, просмотра телевизора; и в рамках внешних факторов или раздражителей, то есть, дискомфорта: при ветре, в местах с пониженной влажностью и зонах с кондиционируемым воздухом. Получают общий балл по всем вопросам, и суммарный балл по всем вопросам, на которые был дан ответ. Присваивают балл OSDI по шкале от 0 до 100, где наиболее высокий балл отвечает наиболеему недомоганию пациента. Балл OSDI рассчитывают по сумме баллов, умноженной на 25, по суммарному числу вопросов, на которые был дан ответ.
Визуальная Аналоговая Шкала (VAS)
Пациентов просили оценить их глазные симптомы (для обоих глаз вместе), вызванные сухостью глаз, в опроснике по 10 пунктам и попросили поместить вертикальную отметку на горизонтальную шкалу, начинающуюся со значения 0%, что соответствует отсутствию дискомфорта, и заканчивающуюся значением 100%, что соответствует наиболеему дискомфорту, чтобы оценить уровень их дискомфорта. Пациентов спросили о каждом из: сухости (соответствует первому вопросу опросника VAS, также упомянуто в тексте заявки и чертежах как «степень тяжести сухости»), ощущения липкости (вопрос 2), жгучей боли / жжения (вопрос 3), ощущения чужеродного тела (вопрос 4), зуда (вопрос 5), нечеткости зрения (вопрос 6), светочувствительности (вопрос 7) и боли (вопрос 8). Пациентов также попросили оценить дискомфорт, вызванный симптомами сухого глаза (вопрос 9), и частоту возникновения симптомов сухого глаза (вопрос 10) в пересчете на процент времени. Для этих двух вопросов значение 0% соответствует «никогда» и значение 100% соответствует «постоянно». Длина линии оценочной шкалы для всех вопросов составляет 100 мм (10 см), с отметками, нанесенными через каждые 10 мм (то есть, 10%, 20%, etc).
Для оценки эффективности лечения можно сравнить между собой значения, указанные пациентом при каждом визите, со значениями на исходном уровне в День 1, Визит 1.
Тест Ширмера I (без анестезии)
Тест Ширмера I проводили согласно следующей методике. Перед тестом не промокают. Используют стерильную тест-полоску Tear Flo Schirmer, полоску сгибают по линии метки на полоске. Пациента просят посмотреть вверх и вниз. Полоску для теста Ширмера помещают в темпоральную зону края нижнего века каждого глаза так, чтобы полоска плотно прилегала. Пациента просят закрыть глаза. После того как глаза 5 минут были закрыты, полоски для теста Ширмера удаляли. Фиксировали длину увлажненного участка (мм) для каждого глаза.
Время разрыва слезной пленки (TFBUT)
Исследователь закапывал 5 мкл 2% раствора флюоресцеина, не содержащего консервантов, в нижний свод конъюнктивы каждого глаза. Для того, чтобы тщательно смешать флюоресцеин со слезной пленкой, пациента просили сморгнуть несколько раз. Для того, чтобы достичь максимума флюоресценции, исследователю следовало подождать приблизительно 30 сек перед оценкой TFBUT.
Исследователь мониторил целостность слезной пленки с помощью щелевой лампы, отмечая время, требуемое для образования мицелл, от времени, в течение которого глаз был открыт. TFBUT измеряли в секундах, используя секундомер и систему цифровой записи изображения для правого глаза и затем для левого глаза. Для улучшения способности классифицировать TFBUT использовали желтый фильтр Wratten #12.
Проводили по два измерения для каждого глаза и усредняли результаты, если только разница по двум измерениям не >2 сек и каждое из них не <10 сек, в таком случае проводили третье измерение и усредняли два из трех наиболее близких измерений между собой. Все значения фиксировали в исходном документе.
Результаты исследования
Наиболее эффективное лечение CyclAsol наблюдали для пациентов с синдромом сухого глаза, которые имели суммарный показатель OSDI, измеренный при первом визите (показатель на исходном уровне), равный или более 45 (≥45) (Фигура 1). В ходе лечения наблюдали значительное изменение суммарного показателя OSDI относительно исходного уровня. В частности, CyclAsol также оказывал заметный эффект по сравнению с носителем на группу пациентов, имеющих суммарный показатель OSDI ≥ 55 на исходном уровне (Фигура 2).
Также для пациентов с показателем OSDI ≥ 45 или ≥ 55, как правило, наблюдали более значительное среднее изменение суммарного показателя OSDI в течение 12-недельного курса лечения CyclAsol относительно исходного уровня по сравнению с общей популяцией пациентов в исследовании.
Также было обнаружено, что по сравнению с носителем общий дискомфорт и частота возникновения симптомов синдрома сухого глаза, которые оценивали по визуальной аналоговой шкале (VAS) были значительно уменьшены по сравнению с оценкой при исходном уровне, уже после 4 недель лечения CyclAsol (Фигура 3).
Для степени тяжести сухости, которая соответствует вопросу, относящемуся к симптому «сухость» в опроснике VAS, также было обнаружено значительное изменение относительно исходного уровня, уже после 4 недель лечения с точки зрения уменьшения уровня степени тяжести сухости. Исходные значения степени тяжести сухости по VAS составляли 68,5 и 69,9 для 0,1 % CyclAsol и носителя, соответственно.
Аналогично, наблюдали уменьшение степени тяжести нечеткости зрения, которое оценивали в качестве части теста по визуальной аналоговой шкале (VAS). На визите в связи с достижением первичной конечной точки исследования, наблюдали статистически значимое (p=0.02-0.03) улучшение симптомов, показанных на Фигуре 3.
Также было обнаружено, что доля пациентов в исследовании, имеющих улучшение на по меньшей мере 25% или более (по сравнению со значениями при исходном уровне) в плане снижения степени тяжести сухости, определенной по VAS, была выше в группе CyclAsol по сравнению с носителем для всех визитов. Доля пациентов с частотой ответа на CyclAsol 25% и более по отношению к уменьшению степени тяжести сухости составляла примерно 26% уже через 2 недели лечения. Через 4 недели, 8 недель и 12 недель доля пациентов с частотой ответа 25% и более, имеющих улучшение для степени тяжести сухости на 25% или более составила 33%, 37% и 39%, соответственно. Аналогично, было обнаружено, что частота положительного ответа на лечение для степени тяжести сухости, испытываемой пациентом, для пациентов, имеющих степень улучшения на 25% или более (по сравнению со значениями при исходном уровне), как определено по VAS, также было выше в случае лечения CyclAsol, чем для носителя. Доля пациентов с частотой ответа на CyclAsol 25% и более по отношению к уменьшению частоты возникновения сухости составляла 24% уже через 2 недели лечения. Через 4 недели, 8 недель и 12 недель доля пациентов с частотой ответа 25% и более, имеющих улучшение для частоты возникновения сухости на 25% или более составила 34%, 42% и 37%, соответственно.
Как показано на Фигурах 5 и 6, первичная конечная точка исследования при 4 неделях достигалась с высокой статистической и клинической значимостью. Начало эффекта на окрашивание всей роговицы флюоресцеином наблюдалось уже через 2 недели и продолжалось в течение всего исследования (Фигура 5). Среднее значение tCFS на исходном уровне для 0,1 % CyclAsol и носителя составляло 11, 5 для обеих групп. Как показано на Фигуре 6, улучшение на ≥3 суммарного балла окрашивания роговицы обнаружено у более чем 50% всех пациентов, ответивших на лечение 0,1 % CyclAsol, через 4 недели лечения.
Наиболее сильный благоприятный эффект лечение 0,1 % CyclAsol оказывало на центральную зону роговицы, которая представляет собой самую важную зону в плане зрительной функции. Как показано на Фигуре 7, улучшение на ≥1 балл по окрашиванию центральной зоны роговицы обнаружено у 58.6% всех пациентов, проходивших лечение 0,1 % CyclAsol, через 4 недели лечения.
Для конъюнктивы также наблюдали высокую частоту положительного ответа на лечение. На Фигуре 8 показано, что через 12 недель лечения 50,3% пациентов, проходивших лечение 0,1 % CyclAsol, наблюдалось улучшение по меньшей мере на 2 балла по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым, что является признаком, относящимся к здоровью глаз. На Фигуре 9 показано изменение окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым относительно исходного уровня для двух популяций пациентов. Исходные значения составляли 4,1 и 4,3 для группы 0,1 % CyclAsol и группы носителя, соответственно.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Офтальмологические композиции для лечения повреждения поверхности глаза и симптомов сухости глаз | 2019 |
|
RU2806212C2 |
| СОСТАВ ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОЙ ДОСТАВКИ ЛИПИДОВ В СЛЕЗНУЮ ПЛЕНКУ ЧЕЛОВЕКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ К СОЛИ ЭМУЛЬСИОННОЙ СИСТЕМЫ | 2012 |
|
RU2772357C2 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА СУХОГО ГЛАЗА | 2015 |
|
RU2581495C1 |
| СПОСОБ ВЫБОРА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ | 2012 |
|
RU2494741C1 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СУХОСТИ ГЛАЗА | 2012 |
|
RU2651046C2 |
| СЛЕЗОЗАМЕНИТЕЛЬ, СОДЕРЖАЩИЙ ГИАЛУРОНАТ НАТРИЯ И КАРБОКСИМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗУ | 2014 |
|
RU2687275C2 |
| Гелеобразная искусственная слеза с антисептическим и репаративным действием | 2018 |
|
RU2679319C1 |
| ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЦИКЛОСПОРИН И ТРЕГАЛОЗУ | 2015 |
|
RU2700927C2 |
| СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2012 |
|
RU2640506C9 |
| Способ лечения тяжелых форм сухого кератоконъюнктивита | 2016 |
|
RU2621553C1 |
Группа изобретений относится к области офтальмологии, а именно к способу улучшения зрительной функции, способу лечения и/или нормализации симптомов сухости и способу лечения сухого кератоконъюнктивита. Способ улучшения зрительной функции у пациента, страдающего синдромом сухого глаза (сухим кератоконъюнктивитом), причем пациент характеризуется тем, что он имеет: суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI), равный или более 55; по меньшей мере один глаз с баллом по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином, составляющим 3 (по шкале NEI); и по меньшей мере один глаз c суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином, равным по меньшей мере 11 (по шкале NEI) на исходном уровне, где улучшение зрительной функции у пациента характеризуется уменьшением суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) на 3 и более единицы, и при этом способ включает стадию введения композиции, содержащей 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и до 1,0 % масс./масс. этанола, в глаз пациента, причем указанную композицию вводят в глаз дважды в сутки в дозе одной капли объемом примерно 8-12 мкл на глаз. Способ лечения и/или нормализации симптомов сухости, связанных с сухим кератоконъюнктивитом (синдром сухого глаза) у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и до 1,0 % масс./масс. этанола, причем указанную композицию вводят в глаз дважды в сутки в дозе одной капли объемом 8-10 мкл на глаз, причем пациент имеет вышеуказанные показатели; причем способ является эффективным для уменьшения у пациента суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере одного глаза по меньшей мере на 3 балла после 4 недель лечения. Способ лечения сухого кератоконъюнктивита (синдром сухого глаза), включающий стадию местного введения офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и до 1,0 % масс./масс. этанола; причем указанную композицию вводят в глаз дважды в сутки в дозе одной капли объемом примерно 8-10 мкл на глаз, причем пациент имеет вышеуказанные показатели; причем указанные способы являются эффективными для уменьшения у пациента суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере одного глаза по меньшей мере на 3 балла. Использование группы изобретений обеспечивает лечение синдрома сухого глаза, при котором у пациента одновременно наблюдается следующие показатели: более значительное среднее изменение суммарного показателя OSDI относительно исходного уровня у пациентов, имеющих показатель OSDI ≥ 55 по сравнению с общей популяцией пациентов в исследовании, улучшение зрительной функции у пациента характеризуется уменьшением суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) на 3 и более единицы, по меньшей мере один глаз с баллом по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином, составляющим 3 (по шкале NEI), суммарный балл окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере для одного глаза, равный по меньшей мере 11 по шкале NEI на исходном уровне. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 11 ил., 1 пр.
1. Способ улучшения зрительной функции у пациента, страдающего синдромом сухого глаза (сухим кератоконъюнктивитом), причем пациент характеризуется тем, что он имеет:
- суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI), равный или более 55;
- по меньшей мере один глаз с баллом по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином, составляющим 3 (по шкале NEI); и
- по меньшей мере один глаз c суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином, равным по меньшей мере 11 (по шкале NEI) на исходном уровне;
где улучшение зрительной функции у пациента характеризуется уменьшением суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (по шкале NEI) на 3 и более единицы, и при этом
способ включает стадию введения композиции, содержащей 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и до 1,0 % масс./масс. этанола, в глаз пациента; причем указанную композицию вводят в глаз дважды в сутки в дозе одной капли объемом примерно 8-12 мкл на глаз.
2. Способ по п. 1, где способ включает введение композиции в течение периода по меньшей мере 4 недели.
3. Способ по п. 1 или 2, где улучшение зрительной функции дополнительно охарактеризовано улучшением в количестве слов, прочитанных за минуту, в ходе Международного теста скорости чтения (IReST).
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где улучшение зрительной функции дополнительно охарактеризовано улучшением любого из или комбинации: нечеткости зрения, чтения, вождения ночью, работы за компьютером, работы с банкоматом, чтения при низкой контрастности и чтения при маленьком размере шрифта.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где композицию вводят в глаз дважды в сутки в дозе одной капли объемом 8-10 мкл на глаз.
6. Способ по п. 1, где пациент имеет по меньшей мере один глаз с:
(i) суммарным баллом окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6; или
(ii) результатом теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 4 до 6 мм; или
(iii) комбинацией (i) и (ii); или
(iv) комбинацией (i) и (ii) с указанными значениями для обоих глаз.
7. Способ по п. 6, где балл по окрашиванию конъюнктивы лиссаминовым зеленым находится в диапазоне от 3 до 5.
8. Способ лечения и/или нормализации симптомов сухости, связанных с сухим кератоконъюнктивитом (синдром сухого глаза) у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и до 1,0 % масс./масс. этанола, причем указанную композицию вводят в глаз дважды в сутки в дозе одной капли объемом 8-10 мкл на глаз,
причем
- пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI), равный или более 55;
- по меньшей мере один глаз c суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином, равным по меньшей мере 11 (сумма баллов окрашивания нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон; по шкале NEI); и
- по меньшей мере один глаз с баллом по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином, составляющим 3 (по шкале NEI) на исходном уровне;
причем способ является эффективным для уменьшения у пациента суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере одного глаза по меньшей мере на 3 балла после 4 недель лечения.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что пациент имеет по меньшей мере один глаз с:
(i) баллом окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6; или
(ii) результатом теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 2 до 8 мм; или
(iii) комбинацией (i) и (ii); или
(iv) комбинацией (i) и (ii) с указанными значениями для обоих глаз.
10. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что композиция является эффективной для уменьшения частоты симптомов сухости и/или степени тяжести сухости через 4 недели после начала лечения.
11. Способ по любому из пп. 8-10, где эффективность уменьшения частоты проявления сухости или степени тяжести сухости, или их комбинации, определяют по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0 до 100%, где частоту проявления сухости и дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, измеряют по шкале от 0 до 100% как процент времени указанного(ых) симптома(ов), испытываемого пациентом, и степень тяжести сухости измеряют по шкале от 0 до 100% как процентный уровень дискомфорта, испытываемого пациентом.
12. Способ по п. 10 или 11, где композиция является эффективной для уменьшения частоты проявления сухости и/или степени тяжести сухости по меньшей мере на 25%, предпочтительно по меньшей мере на 30% через четыре недели, как определено по визуальной аналоговой шкале (VAS) от 0 до 100%, где частоту проявления сухости и дискомфорта, вызванного симптомами сухого глаза, измеряют по шкале от 0 до 100% как процент времени указанного(ых) симптома(ов), испытываемого пациентом, и степень тяжести сухости измеряют по шкале от 0 до 100% как процентный уровень дискомфорта, испытываемого пациентом.
13. Способ по любому из пп. 10-12, где способ является эффективным для уменьшения суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином (сумма баллов окрашивания нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон; по шкале NEI) по меньшей мере одного глаза по меньшей мере на 3 балла у пациента после 4 недель лечения у по меньшей мере 50% пациентов, проходящих лечение.
14. Способ по любому из пп. 10-13, где синдром сухого глаза представляет собой гиповолемическую форму синдрома сухого глаза.
15. Способ по любому из пп. 10-13, где синдром сухого глаза представляет собой эвапоративную форму синдрома сухого глаза.
16. Способ по любому из пп. 10-15, где пациент является невосприимчивым или недостаточно восприимчивым к лечению композициями в виде глазных капель на водной основе.
17. Способ лечения сухого кератоконъюнктивита (синдром сухого глаза), включающий стадию местного введения офтальмологической композиции, содержащей 0,1 % масс./об. циклоспорина, растворенного в 1-(перфторбутил)пентане, и до 1,0 % масс./масс. этанола; причем указанную композицию вводят в глаз дважды в сутки в дозе одной капли объемом примерно 8-10 мкл на глаз,
причем
- пациент имеет суммарный показатель индекса поражения поверхности глаза (OSDI), равный или более 55;
- по меньшей мере один глаз c суммарным баллом окрашивания роговицы флюоресцеином, равным по меньшей мере 11 (сумма баллов окрашивания нижней, верхней, центральной, назальной и темпоральной зон; по шкале NEI); и
- по меньшей мере один глаз с баллом по окрашиванию центральной зоны роговицы флюоресцеином, составляющим 3 (по шкале NEI);
причем способ является эффективным для уменьшения у пациента суммарного балла окрашивания роговицы флюоресцеином по меньшей мере одного глаза по меньшей мере на 3 балла.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что пациент имеет по меньшей мере один глаз с одним или комбинацией условий, выбранных из группы, состоящей из:
(i) суммарного балла окрашивания конъюнктивы лиссаминовым зеленым в диапазоне от 2 до 6;
(ii) результата теста Ширмера без анестезии в диапазоне от 4 до 6 мм; и
(iii) комбинации (i) и (ii) с указанными значениями для обоих глаз.
19. Способ по п. 17 или 18, где лечение является эффективным для уменьшения повреждения поверхности глаза, выбранного из повреждения поверхности центральной зоны роговицы глаза и повреждения поверхности нижней зоны роговицы глаза.
20. Способ по любому из пп. 17-19, где синдром сухого глаза представляет собой гиповолемическую форму синдрома сухого глаза.
21. Способ по любому из пп. 17-19, где синдром сухого глаза представляет собой эвапоративную форму синдрома сухого глаза.
22. Способ по любому из пп. 17-21, где пациент является невосприимчивым или недостаточно восприимчивым к лечению композициями в виде офтальмологических капель на водной основе, в частности глазными каплями на основе водной эмульсии циклоспорина.
23. Способ по любому из пп. 17-22, где пациент имеет историю болезни сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза) для одного или обоих глаз по меньшей мере в течение 6 месяцев.
| WO 2018115097 A1, 28.06.2018 | |||
| US 2005113311 A1, 26.05.2005 | |||
| WO 2011073134 A1, 23.06.2011 | |||
| WO 2018060282 A1, 05.04.2018 | |||
| GEHLSEN U et al | |||
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol., 2017 Apr, 255 (4): | |||
