Способ прогнозирования достижения минимальной активности болезни на фоне проводимой терапии при лечении больных с псориатическим артритом Российский патент 2023 года по МПК A61B5/00 G01N33/49 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно к ревматологии и может быть использовано в качестве экспресс-метода для оценки эффективности проводимой терапии у пациентов с псориатическим артритом.

Уровень техники

Псориатический артрит (ПсА) - представляет собой воспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов и кожных покровов, неоднородными клиническими проявлениями и значительным влиянием на повседневную деятельность. [Chandran V, Raychaudhuri SP. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis. J Autoimmun. 2010;34(3):J314–21. Ibrahim G, Waxman R, Helliwell PS. The prevalence of psoriatic arthritis in people with psoriasis. Arthritis Rheum. 2009;61(10):1373–8] Многообразие клинических проявлений ПсА часто связано с ухудшением состояния здоровья, включая нарушение физического, эмоционального и психосоциального функционирования, а также снижением качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ), у больных с ПсА. [Strand V, Sharp V, Koenig AS, Park G, Shi Y, Wang B, et al. Comparison of health-related quality of life in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and psoriasis and effects of etanercept treatment. Ann Rheum Dis. 2012;71(7):1143–50. Borman P, Toy GG, Babaoglu S, Bodur H, Ciliz D, Alli N. A comparative evaluation of quality of life and life satisfaction in patients with psoriatic and rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2007;26(3):330–4]

Развитие новых методов терапии позволяет достичь одну из основных ее целей- ремиссии или минимальной активности болезни (МАБ) [Kavanaugh A, Fransen J. Defining remission in psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2006;24(6 Suppl 43):S-7.]. Так, при проведении рандомизированного клинического исследования TICOPA было выявлено, что регулярный контроль пациентов с ПсА и достижение МАБ приводит к улучшению КЖСЗ [Coates LC, Moverley AR, McParland L, et al. Effect of tight control of inflammation in early psoriatic arthritis (TICOPA): a UK multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2015 Dec 19;386(10012):2489-98]. Кроме того, в ряде работ было показано, что достижение ремиссии у пациентов с ПсА имеет прогностическую ценность в качестве долгосрочных результатов, которые включают в себя улучшение физического функционирования и снижения рентгенологического прогрессирования [Coates LC, Fransen J, Helliwell PS. Defining minimal disease activity in psoriatic arthritis: a proposed objective target for treatment. Ann Rheum Dis. 2010;69:48-53].

В настоящее время существуют методики для оценки активности заболевания и эффективности терапии. В основном это комбинированные индексы, которые включают следующие показатели: подсчет числа болезненных суставов из 68 (ЧБС) и числа припухших суставов из 66 (ЧПС). Также проводится оценка боли в суставах пациентом (ОБП) по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0-10 см или 0-100 мм) и общая оценка активности заболевания пациентом - ОЗП (по ВАШ 0-10 см или 0-100 мм); общая оценка активности заболевания врачом - ОЗВ (по ВАШ 0-10 см или 0-100 мм); лабораторные показатели острой фазы воспаления (СОЭ, СРБ); оценка нарушения функциональных способностей больного (Health Assessment Questionnaire, HAQ). Все эти вышеперечисленные параметры используются в комбинированных индексах активности ПсА.

Для оценки активности заболевания и эффективности терапии используют индекс DAPSA (Disease Activity In Psoriatic Arthritis). Этот индекс включает в себя оценку ЧБС (из 68) и ЧПС (из 66), ОЗП (по ВАШ), общую ОБП (по ВАШ), СРБ (мг/дл): DAPSA = ЧПС (из 66) + ЧБС (из 68) + ОЗП (0-10 см, ВАШ) + ОБП (0-10 см, ВАШ) + СРБ (мг/дл). Градации активности: ремиссия ≤4, низкая активность ≤14, умеренная активность ≤28, высокая активность >28 [Schoels MM, Aletaha D, Alasti F et al. Disease activity in psoriatic arthritis (PsA): defining remission and treatment success using the DAPSA score. Ann Rheum Dis. 2016;75:811-818.]

Эффективность лечения при ПсА оценивается также по достижению минимальной активности заболевания (MDA) [Gossec L, McGonagle D, Korotaeva T et al. Minimal Disease Activity as a Treatment Target in Psoriatic Arthritis: A Review of the Literature. J Rheumatol. 2018; 45 (1): 6-13]. MDA ПсА признается при наличии любых 5 из 7 следующих критериев: ЧБС ≤1 (из 68); ЧПС (из 66) ≤1; PASI ≤1 балла или BSA ≤3% (PASI и BSA - индексы тяжести и распространенности псориаза); ОБП (по ВАШ) ≤15 мм; ОЗП (по ВАШ) ≤20 мм; HAQ ≤0,5.

Пока для ПсА разработано ограниченное число критериев оценки эффективности лечения (большая их часть заимствована из используемых при РА). Критерии ответа на терапию PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) созданы специально для ПсА [Fransen J, Antoni C, Mease PJ et al. Performance of response criteria for assessing peripheral arthritis in patients with psoriatic arthritis: analysis of data from randomised controlled trials of two tumour necrosis factor inhibitors. Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1373-1378]. Ответ по критериям PsARC означает улучшение 2 из 4 следующих показателей, одним из которых должно быть ЧБС или ЧПС: 1) ОЗП (по шкале Likert): 0 – отлично, 1 – хорошо, 2 – удовлетворительно, 3 – плохо, 4 – очень плохо; 2) ОЗВ (по шкале Likert); 3) ЧБС (из 68; улучшение >30%); 4) ЧПС (из 66; улучшение >30%). Обязательным является уменьшение ЧБС/ЧПС ≥30%, при этом не должно быть ухудшения какого-либо критерия.

Все приведенные выше критерии оценки эффективности терапии не могут достоверно спрогнозировать эффективность лечения, кроме того, они позволяют оценить пациента только на момент визита к врачу.

Таким образом, техническая проблема, решаемая посредством заявляемого изобретения, заключается в необходимости преодоления недостатков, присущих аналогам и прототипу, а именно разработка способа прогнозирования достижения минимальной активности болезни на фоне проводимой терапии.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом является прогнозирование достижения минимальной активности болезни в течение трех месяцев у больных с псориатическим артритом на любом этапе наблюдения за больным (при установлении диагноза или на фоне лечения).

Технический результат достигается способом определения эффективности проводимой терапии при лечении больных с псориатическим артритом, заключающийся в определении числа воспаленных энтезисов, исследовании венозной крови пациента для определения уровня секретируемого белка DKK-1, оценке качества жизни с помощью инструмента PsAID-12, с последующим определением прогноза достижения минимальной активности псориатического артрита (Р) по формуле:

Р=-1,165*Х1+ Х2+ 3,086*Х3+2,568*Х4,

где:

Х1 – число воспаленных энтезисов (шт.);

Х2 - уровень секретируемого белка в сыворотке крови DKK-1 (пмоль/л);

Х3 – шкала «Поражение кожи» PsAID-12, при определении «3 баллов и менее», присваивают – «1 балл», «более 3 баллов» - «0 баллов»;

Х4 - шкала «Боль» PsAID-12, при определении «6 баллов и менее» присваивают – «1 балл», «более 6 баллов» - «0 баллов»,

и при значении Р ≥3,89, определяют достижение минимальной активности болезни на фоне терапии через 3 месяца, при значении Р менее 3,89, определяют, что пациент не достигнет минимальной активности болезни на фоне терапии через 3 месяца.

При этом определение числа воспаленных энтезисов проводят в латеральном надмыщелке плечевой кости, медиальном мыщелке бедренной кости, месте прикрепления ахиллова сухожилия и месте прикрепления подошвенной фасции к пяточной кости.

Инструмент PsAID-12 включает шкалу «Поражение кожи» и шкалу «Боль».

Было выявлено, что одновременный учет совокупности характеристики четырех диагностически значимых показателей: число воспаленных энтезисов, уровень секретируемого белка в сыворотке крови DKK-1, шкала «Поражение кожи» PsAID-12; шкала «Боль» PsAID-12, позволяет определить пациентов, которые способны достичь МАБ на проводимой терапии в течение 3-х месяцев, и тех больных, которые не смогут достичь МАБ. Это в свою очередь позволяет вовремя оценить качество проводимого лечения и при необходимости вовремя его скорректировать, замедлив тем самым прогрессирование течения заболевания, предотвратить инвалидизацию пациентов, и как следствие улучшить КЖСЗ.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлена ROC-кривая, которая отражает зависимость количества верно классифицированных положительных результатов от количества неверно классифицированных отрицательных результатов в графическом виде. Основная цель применения данного ROC-анализа состоит в определении и сравнении чувствительности и специфичности изучаемых диагностических методов, это позволяет установить числовой порог для значений количественных показателей и определить уровень нормы или патологии, верифицировать диагностируемые группы. Кроме графика ROC-кривой, для оценки качества модели используется характеристика площади под кривой ROC AUC (Area under ROC). Вся площадь в рамках осей графика равна 1, площадь под кривой - 1. Чем выше значение площади под ROC-кривой, тем лучше качество модели.

Осуществление изобретения

Пациенту с установленным диагнозом ПсА, согласно критерия CASPAR (2006 г.) как при установленном диагнозе, так и на любом этапе наблюдения, помимо общетерапевтического и стандартного ревматологического осмотра, оценки общего состояния и сбора жалоб, проводят оценку состояния энтезисов в 8 парных точках болезненности по «да» - 1 балл или «нет» - 0 баллов в латеральном надмыщелке плечевой кости , медиальном мыщелке бедренной кости, месте прикрепления ахиллова сухожилия и месте прикрепления подошвенной фасции к пяточной кости, проводят исследование крови на определение уровня секретируемого белка DKK-1, проводят оценку КЖСЗ с помощью инструмента PsAID-12 (шкала «Поражение кожи» и «Боль»).

При этом оценивают следующие значения:

Х1 – число воспаленных энтезисов;

Х2 - определение секретируемого белка в сыворотке крови DKK-1 (пмоль/л);

Х3 – шкала «Поражение кожи» PsAID-12, и при определении «3 баллов и менее», присваивают – «1 балл», «более 3 баллов» - «0 баллов»;

Х4 - шкала «Боль» PsAID-12 и при определении «6 баллов и менее» присваивают – «1 балл», «более 6 баллов» - «0 баллов».

На основании совокупности полученных значений вычисляется следующий показатель Р, который должен соответствовать следующему условию:

-1,165*Х1+ Х2+ 3,086*Х3+2,568*Х4

При значении Р от 3,89 и выше, считают, что пациент достигнет МАБ через 3 месяца, при результате Р менее 3,89, определяют, что пациент не достигнет МАБ на проводимой терапии.

Заявляемый способ определения достижения МАБ был разработан на выборке, состоящей из 41 пациента, с достоверным ПсА, соответствующим критериям CASPAR (2006), преимущественно мужчины (58,9%), средний возраст 43,0±10,1 лет, средняя длительность псориаза 18,6±10,4 лет, ПсА – 7,7±7,1 лет, индекс активности по DAPSA составлял 44,2±17,1.

С целью определения предикторов и их коэффициентов был выполнен многофакторный пошаговый дискриминантный анализ и получено дискриминантное правило, что высокая вероятность достижения МАБ выполняется, если выполняется условие: -1,165*Число воспаленных энтезитов + 3,086*Проблемы с кожей (3 балла и менее – 1, более 3 – 0) + 2,568*Боль (6 баллов и менее – 1, более 6 – 0) ≥3,89. При проведении ROC- анализа, отражающего точность прогноза данных факторов, площадь под кривой составила 0,803 (95% ДИ 0,739-0,867). Для выбранного суммарного значения дискриминантной функции, равной 3,98, чувствительность -91%, специфичность -79% (фиг. 1).

Клинический пример №1.

Пациентка С., страдающая псориатическим артритом в течение 8 лет, в связи с чем в течение этого периода получала терапию метотрексата 10-15 мг/нед, сульфасалазина 2 г/сутки, лефлуномид 20 мг/сут, также назначалась генно-инженерная биологическая терапия в виде этанарцепта 50 мг подкожно, с последующей заменой на апремиласт 30 мг/сут, однако активность заболевания сохранялась.

На момент первого визита индекс активности по DAPSA составлял 51,19.

При осмотре количество энтезитов составляла – 1, по данным лабораторных исследований уровень DKK-1 – 0,37 пмоль/л, пациентке было исследовано КЖСЗ, где по данным PsAID-12 по щкале «Боль» балл составлял – 18 баллов, по шкале «Поражение кожи» - 14 баллов. На основании полученных данных определяется оценка достижения МАБ:

-1,165*1+0,37+3,086*0+2,568*0,

где результат составляет - 0,795, что меньше 3,89, то есть пациентка не смотря на проводимую терапию не достигнет МАБ.

С учетом выраженных болей в суставах и высокой лабораторной активности, неэффективности предшествующей терапии больной был назначен тофацитиниб. Через 3 месяца была проведена повторная оценка, где, не смотря на уменьшение болей в суставах и кожных проявлений, снижения активности заболевания, пациентка не достигла минимальной активности заболевания, оценка достижения МАБ составила 2,5.

Клинический пример №2.

Пациентка И., с дебютом заболевания псориатического артрита с 2016 года, на момент первого визита принимала метотрекстат 20 мг/нед и нестероидные противовоспалительные препараты, тофацитиниб 10 мг/сут. Активность заболевания на момент визита была очень высокой, индекс активности по DAPSA составлял 41,32.

При обследовании: энтезитов на момент осмотра не наблюдалось, уровень DKK-1 – 15,43 пмоль/л, пациентке было исследовано КЖСЗ, где по данным PsAID-12 по щкале «Боль» балл составлял – 24 баллов, по шкале «Поражение кожи» - 16 баллов. На основании полученных данных определяется оценка достижения МАБ по формуле:

-1,165*0+15,43+3,086*0+2,568*0,

где результат составляет 15,43, что больше 3,89, то есть пациентка через 3 месяца на фоне терапии должна достигнуть МАБ.

В динамике через 3 месяца, активность заболевания существенно снизилась, количество энтезитов 0, DKK-1 – 21,46 пмоль/л, по щкале «Боль» результат составлял – 0 баллов, по шкале «Поражение кожи» - 0 баллов. Таким образом на 3 месяце, согласно формуле, результат составлял: 27,114. На фоне проводимой терапии пациентка достигла МАБ через 3 месяца, данный результат сохранялся и на 6 месяце наблюдения больной.

Клинический пример №3

Пациент М., наблюдается с диагнозом ПсА в течение 23 лет. На момент первого визита принимал метотрексат 15 м/нед, нестероидные противовоспалительные препараты, была инициирована терапия тофацитинибом 10 мг/сут. На момент первого визита активность заболевания была умеренной, индекс активности по DAPSA составлял 16,38. При обследовании: энтезитов на момент осмотра не наблюдалось, уровень DKK-1 – 1,32 пмоль/л, пациенту было исследовано КЖСЗ, где по данным PsAID-12 по щкале «Боль» балл составлял – 14 баллов, по шкале «Поражение кожи» - 2 балла. На основании полученных данных определяется оценка достижения МАБ по формуле:

-1,165*0+1,32+3,086*1+2,568*0,

где результат составляет 4,406 то есть был сделан прогноз, что пациент через 3 месяца на фоне терапии достигнет МАБ.

Через 3 месяца активность заболевания снизилась до минимальной. При обследовании: энтезитов на момент осмотра не наблюдалось, уровень DKK-1 – 0,09 пмоль/л, пациенту было исследовано КЖСЗ, где по данным PsAID-12 по щкале «Боль» балл составлял – 3 балла, по шкале «Поражение кожи» - 1 балл. На основании полученных данных определяется оценка достижения МАБ по формуле, где суммарный результат был равен 5,744. Пациент на фоне проводимой терапии через 3 месяца лечения достиг МАБ.

Клинический пример №4

Пациенты М. наблюдались с диагнозом ПсА, длительность составляла 10 лет. На момент первого визита пациент М. принимал метотрексат 15 мг/нед и НПВП, активность заболевания на момент первого визита по индексу DAPSA составляла 55,22. При обследовании у пациента М. количество энтезитов составляло – 2, уровень DKK -1 составлял – 0,12 пмоль/л. При оценке КЖСЗ с помощью опросника PsAID-12 у пациента М. шкала «Боль» составляла 21 балл, шкала «Поражение кожи» - 21 балл.

На основании полученных результатов определялась оценка МАБ по формуле:

-1,165*1+0,12+3,086*0+2,568*0,

результат составил -1,045, что меньше 3,89, то есть пациент не достигнет МАБ. В связи с чем было принято решение об увеличении пациенту дозы тофацитиниба до 10 мг 2 раза в сутки. При оценке динамики через 3 месяца терапии у пациента М. - активность заболевания существенно снизилась, количество энтезитов 0, DKK-1 – 10,0 пмоль/л, по щкале «Боль» результат составлял – 0 баллов, по шкале «Поражение кожи» - 0 баллов. Таким образом на 3 месяце, согласно формуле, результат составлял 8,835. На фоне проводимой терапии пациент достиг МАБ через 3 месяца, данный результат сохранялся и на 6 месяце наблюдения больного.

Клинический пример №5

Пациент Б. наблюдался с диагнозом ПсА, длительность заболевания составляла 10 лет. На момент первого визита принимал сульфасалазин 2 г/сут в сочетании с НПВП.

Активность заболевания по индексу DAPSA составляла 59,84. При обследовании количество энтезитов составляло -1, уровень DKK-1 в сыворотке крови – 0,03. При оценке КЖСЗ с помощью опросника PsAID-12 шкала «Боль» составляла 21 балл, а шкала «Поражение кожи» 10 баллов.

На основании полученных результатов определялась оценка МАБ по формуле:

-1,165*1+0,03+3,086*0+2,568*0,

результат составил -1,135, что подтверждает гипотезу о том, что пациент не достигнет МАБ. Пациент получал тофацитиниб 5 мг 2 раза в сутки. При оценке динамики через 3 месяца терапии у пациента Б. активность через 3 месяца приема сохранялась высокая, количество энтезитов 1, DKK-1 – 0,01 пмоль/л, по щкале «Боль» результат составлял – 12 баллов, по шкале «Поражение кожи» - 6 баллов, согласно формуле результат составлял - 1,065, в связи с чем пациенту в дальнейшем был назначен другой препарат для достижения минимальной активности болезни.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии. Определяют число воспаленных энтезисов в 8 парных точках – в латеральном надмыщелке плечевой кости, медиальном мыщелке бедренной кости, месте прикрепления ахиллова сухожилия и месте прикрепления подошвенной фасции к пяточной кости, исследование венозной крови пациента на определение уровня секретируемого белка DKK-1, оценку качества жизни с помощью инструмента PsAID-12, включающего шкалу «Поражение кожи» и шкалу «Боль», с определением прогноза достижения минимальной активности псориатического артрита по заданной формуле. При значении Р ≥3,89, определяют достижение минимальной активности болезни, а при значении Р менее 3,89 определяют, что пациент не достигнет минимальной активности болезни на фоне терапии через 3 месяца. Способ позволяет прогнозировать достижение минимальной активности болезни в течение трех месяцев у больных с псориатическим артритом на любом этапе наблюдения за больным за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 1 ил., 5 пр.

Способ прогнозирования достижения минимальной активности болезни на фоне проводимой терапии при лечении больных с псориатическим артритом, характеризующийся тем, что проводят определение числа воспаленных энтезисов в 8 парных точках – в латеральном надмыщелке плечевой кости, медиальном мыщелке бедренной кости, месте прикрепления ахиллова сухожилия и месте прикрепления подошвенной фасции к пяточной кости, исследование венозной крови пациента на определение уровня секретируемого белка DKK-1, оценку качества жизни с помощью инструмента PsAID-12, включающего шкалу «Поражение кожи» и шкалу «Боль», с определением прогноза достижения минимальной активности псориатического артрита (Р) по формуле:

Р=-1,165*Х1+ Х2+ 3,086*Х3+2,568*Х4,

где:

Х1 – число воспаленных энтезисов (шт.);

Х2 - уровень секретируемого белка в сыворотке крови DKK-1 (пмоль/л);

Х3 – шкала «Поражение кожи» PsAID-12, при определении «3 баллов и менее», присваивают – «1 балл», «более 3 баллов» - «0 баллов»;

Х4 - шкала «Боль» PsAID-12, при определении «6 баллов и менее» присваивают – «1 балл», «более 6 баллов» - «0 баллов»,

и при значении Р ≥3,89, определяют достижение минимальной активности болезни на фоне терапии через 3 месяца, при значении Р менее 3,89 определяют, что пациент не достигнет минимальной активности болезни на фоне терапии через 3 месяца.