СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ШЕГРЕНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СЛИТОГО БЕЛКА TACI-FC Российский патент 2024 года по МПК A61K38/17 C07K19/00 C07K14/705 A61P37/00 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения синдрома Шегрена и к дозированному режиму, интервалу дозирования и способу введения такого средства.

Предпосылки создания изобретения

[0002] Синдром Шегрена (SS) представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, преимущественно поражающее экзокринные железы, такие как слезные и слюнные железы, поэтому также известное как аутоиммунное заболевание экзокринных желез. Его проявления в основном включают сухой кератоконъюнктивит, конъюнктивит и ксеростомию, и могут поражаться другие системы, такие как дыхательная система, пищеварительная система, мочевыделительная система, система крови, нервная система, мышцы и суставы, вызывая поражение многих систем и органов.

[0003] Синдром Шегрена является глобальным заболеванием с высокой распространенностью. Большую часть больных составляют люди среднего и пожилого возраста в возрасте от 40 до 60 лет, из них более 90% составляют женщины и небольшую часть составляют дети. Из-за отсутствия до сих пор единых диагностических критериев распространенность заболевания оценивается очень неточно, обычно на уровне 0,1-0,7%. В США синдром Шегрена по распространенности уступает только ревматоидному артриту. По данным обследования более 10000 человек в Китае распространенность этого заболевания составляет 0,29%-0,77%, что свидетельствует о том, что распространенность этого заболевания в Китае не ниже заболеваемости ревматоидным артритом, находящейся на уровне 0,3%-0,4%.

[0004] В настоящее время лечение синдрома Шегрена заключается главным образом в подавлении аномального иммунного ответа у пациентов при помощи гормонов для защиты таким образом функции экзокринных желез и других важных органов. Однако в мире не существует специфической терапии или биологических препаратов, одобренных для лечения синдрома Шегрена. По состоянию на 20 июля 2021 г. только пять новых биологических препаратов, нацеленных на BAFF/BLyS/APRIL, оцениваются в клинических исследованиях для лечения синдрома Шегрена (см. Табл. 1).

[0005] Таким образом, существует огромная неудовлетворенная клиническая потребность в области, относящейся к лечению синдрома Шегрена, как в Китае, так и во всем мире.

Сущность изобретения

[0006] Путем углубленного анализа большого количества клинических данных, к удивлению, было обнаружено, что слитый белок TACI-Fc, представленный в настоящем изобретении, дает неожиданные технические эффекты при лечении онкологических больных с синдромом Шегрена. В частности в настоящем изобретении предложен способ лечения синдрома Шегрена, включающий введение терапевтически эффективного количества слитого белка TACI-Fc пациенту с синдромом Шегрена, при этом слитый белок TACI-Fc включает:

[0007] (i) внеклеточный участок TACI или его фрагмент, связывающийся с Blys и/или APRIL; и

[0008] (ii) фрагмент константной области иммуноглобулина человека.

[0009] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления слитый белок TACI-Fc вводят в разовой дозе от около 0,1 до 10 мг/кг.

[0010] Настоящее изобретение также предусматривает применение слитого белка TACI-Fc для получения лекарственного средства для лечения синдрома Шегрена.

[0011] В одном варианте осуществления внеклеточный участок TACI или его фрагмент включает аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 1.

SEQ ID NO: 1

[0012] В одном варианте осуществления человеческий иммуноглобулин представляет собой IgG1, или фрагмент константной области иммуноглобулина человека включает аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, или аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере 92%, по меньшей мере 93%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 96% идентичность с SEQ ID NO: 2.

SEQ IDNO:2

[0013] В предпочтительном варианте осуществления фрагмент константной области иммуноглобулина человека включает одну или более модификаций аминокислот в положениях 3, 8, 14, 15, 17, 110, 111 или 173 SEQ ID NO: 2, где модификация предпочтительно представляет собой замену, делецию или вставку аминокислоты.

[0014] В некоторых конкретных вариантах осуществления замена выбрана из группы, состоящей из Р3Т, L8P, L14A, L15E, G17A, A110S, PHIS и А173Т.

[0015] В конкретном варианте осуществления фрагмент константной области иммуноглобулина человека включает аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3.

SEQ ID NO:3

[0016] В одном варианте осуществления, слитый белок TACI-Fc представляет собой Телитацицепт и имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4.

SEQ ID NO:4

[0017] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления слитый белок TACI-Fc вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно, или в бедро, брюшную полость или плечо.

[0018] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления слитый белок TACI-Fc вводят 2-4 раза с интервалом в один месяц.

[0019] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления слитый белок TACI-Fc вводят с частотой один раз в неделю.

[0020] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления введение продолжается в течение примерно 2-50 недель.

[0021] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления синдром Шегрена представляет собой первичный синдром Шегрена.

[0022] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления синдром Шегрена представляет собой вторичный синдром Шегрена.

[0023] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления слитый белок TACI-Fc вводят в разовой дозе 160-240 мг, предпочтительно 160 мг или 240 мг.

[0024] Настоящее изобретение также включает применение указанного слитого белка TACI-Fc для получения лекарственного средства для лечения синдрома Шегрена.

[0025] Результаты клинического исследования, осуществленного авторами настоящего изобретения, показывают, что лечение Телитацицептом существенно улучшало оценку по ESSDAI и оценку по MF-2 0 пациентов с pSS на 2 4-й неделе, и Телитацицепт показал хорошую безопасность у пациентов с pSS.

Краткое описание чертежей

[0026] Фиг. 1 показывает изменение уровней IgG в группе плацебо, группе 160 мг и группе 2 40 мг по сравнению с исходным уровнем;

[0027] Фиг. 2 показывает изменение уровней IgA в группе плацебо, группе 160 мг и группе 2 40 мг по сравнению с исходным уровнем;

[0028] Фиг. 3 показывает изменение уровней IgM в группе плацебо, группе 160 мг и группе 240 мг по сравнению с исходным уровнем;

[0029] Фиг. 4 показывает изменение количества CD19+ В-клеток в группе плацебо, группе 160 мг и группе 240 мг по сравнению с исходным уровнем;

[0030] Фиг. 5 показывает изменение количества CD4+ Т-клеток в группе плацебо, группе 160 мг и группе 240 мг по сравнению с исходным уровнем; и

[0031] Фиг. 6 показывает изменение количества CD8+ Т-клеток в группе плацебо, группе 160 мг и группе 240 мг по сравнению с исходным уровнем.

Подробное описание изобретения

[0032] Если не указано иное, все используемые в настоящей заявке научные и технические термины имеют то же значение, которое понимают специалисты в данной области техники. Для определений и терминов в данной области специалисты могут обратиться к Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel).

[0033] Трехбуквенные коды и однобуквенные коды аминокислот, используемые в настоящем изобретении, описаны в J.biol.chem, 243, р. 3558 (1968).

[0034] Настоящее изобретение обеспечивает применение слитого белка, представляющего собой трансмембранный активатор, кальциевый модулятор и циклофилиновый лиганд-интерактор (TACI)-иммуноглобулин (т.е. слитого белка TACI-Fc), при лечении синдрома Шегрена. Пациенты в настоящем изобретении предпочтительно являются млекопитающими, такими как люди.

[0035] Термин «ТАСI» в настоящем описании относится к трансмембранному активатору и CAML-интерактору, который является членом надсемейства рецепторов фактора некроза опухоли. Термин «BLys» в настоящем изобретении относится к стимулятору В-лимфоцитов, который является членом надсемейства лигандов TNF, существующим в двух формах: мембраносвязанной и растворимой формах, экспрессируемых на поверхности клеток костного мозга, и селективно стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию иммуноглобулина. Термин «APRIL» (лиганд, индуцирующий пролиферацию) в настоящем описании относится к аналогу фактора некроза опухоли (TNF), который может стимулировать пролиферацию примитивных В-клеток и Т-клеток в организме, способствовать накоплению В-клеток и увеличивать их содержание в селезенке. APRIL может специфически связываться с TACI и ВСМА, и это связывание может предотвращать связывание APRIL с В-клетками и, таким образом, ингибировать пролиферативный ответ примитивных В-клеток, стимулируемых APRIL. Более того, APRIL может конкурировать с BLys за связывание с рецепторами (ВСМА и TACI).

[0036] Термин «слитый белок TACI-Fc», используемый в настоящем изобретении, относится к слитому белку, представляющему собой трансмембранный активатор, кальциевый модулятор и циклофилиновый лиганд-интерактор (TACI)- иммуноглобулин (т.е. слитому белку TACI-Fc). Слитый белок TACI-иммуноглобулин по настоящему изобретению включает: (i) внеклеточный участок TACI или его фрагмент, связывающийся с Blys и/или APRIL; и (ii) фрагмент константной области иммуноглобулина человека.

[0037] Термин «внеклеточный участок TACI или его фрагмент, связывающийся с Blys и/или APRIL» может означать внеклеточный домен TACI и конкретный фрагмент внеклеточного домена TACI, способный взаимодействовать с лигандами TACI, раскрытыми в патентах США. №№5969102, 6316222 и 6500428 и патентных заявках США №№09/569245 и 09/627206, содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки, или фрагмент из аминокислот 13-118 внеклеточного домена TACI, раскрытый в публикации китайского патента № CN 101323643 A.

[0038] Иммуноглобулин слитого белка TACI-иммуноглобулин по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой IgG1, который может содержать константную область тяжелой цепи, например, человека. Предпочтительная константная область тяжелой цепи IgG1 по настоящему изобретению включает Fc-фрагмент IgG1, содержащий домены СН2 и СН3, который может представлять собой Fc-фрагмент IgG1 дикого типа или мутантный Fc-фрагмент IgG1.

[0039] В термине «фрагмент константной области иммуноглобулина человека» иммуноглобулин предпочтительно представляет собой IgG1, который может содержать константную область тяжелой цепи, например, человека. Предпочтительный «фрагмент константной области иммуноглобулина человека» по настоящему изобретению представляет собой аминокислотный фрагмент, включающий часть домена шарнирной области, домен СН2 и домен СН3. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления «фрагмент константной области иммуноглобулина человека», описанный в настоящем изобретении, имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 2, или аминокислотную последовательность, идентичную SEQ ID NO: 2 по меньшей мере на 90%, по меньшей мере 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98% или по меньшей мере на 99%. В некоторых более предпочтительных вариантах осуществления «Фрагмент константной области иммуноглобулина человека» имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 3.

[004 0] Термин «аминокислота», используемый в настоящей заявке, понимается в самом широком смысле, и это общий термин для класса органических соединений, содержащих амино и карбоксильную группу. Предпочтительно аминокислота, рассматриваемая в настоящем изобретении, представляет собой основную единицу белков, составляющих живые организмы, которая включает, но не ограничивается этим: глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, пролин, триптофан, серии, тирозин, цистеин, фенилаланин, аспарагин, глутамин, треонин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, лизин, аргинин и гистидин.

[0041] Трехбуквенные коды и однобуквенные коды аминокислот, используемые в настоящем раскрытии, описаны в J.biol.chem, 243, р. 3558 (1968). Существует множество способов нумерации аминокислотных положений, например, система нумерации Kabat, система EU-нумерации и нумерация последовательностей. В настоящей заявке положения аминокислот нумеруются с использованием «нумерации последовательностей», например, «положение 3, 8, 14, 15, 17, 110, 111 или 173 SEQ ID NO: 2» в настоящей заявке относится к 3-й аминокислоте, 8-й аминокислоте и т.д. SEQ ID NO: 2. Например, «РЗТ» в настоящей заявке относится к мутации 3-й аминокислоты SEQ ID NO: 2 из ранее представлявшей собой «Р» в «Т», a «L8P» относится к мутации 8-й аминокислоты SEQ ID NO: 2 из ранее представлявшей собой «L» в «Р» и так далее.

[0042] В качестве альтернативного варианта осуществления, в константную область иммуноглобулина, предусматриваемую настоящим изобретением, может быть введена одна или несколько аминокислотных модификаций, таких как замена (т.е. мутация), добавление (т.е. вставка) или делеция.

[0043] Термин «Телитацицепт», используемый в настоящей заявке, относится к слитому белку TACI-Fc, имеющему INN-название Телитацицепт и аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4 или со ссылкой на https://extranet. who.int/soinn/mod/page/view.php?id=137&inn_n=10932.

[0044] Слитый белок TACI-Fc по настоящему изобретению можно вводить различными путями, включая, но не ограничиваясь этим, пероральное введение, внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраартериальную инъекцию, интрамедуллярную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию, интратекальную инъекцию, внутрисердечное введение, чрескожное введение, местное введение, подкожное введение, интраназальное введение, энтеральное введение, сублингвальное введение, вагинальное введение, ректальное введение и т.д.

[0045] Термин «лечение», используемый в настоящей заявке, относится к данному заболеванию или состоянию, включая, но не ограничиваясь этим: ингибирование заболевания или состояния, например, предотвращение развития заболевания или состояния; облегчение заболевания или состояния, такое как индукция регрессии заболевания или состояния; или ослабление симптомов, вызываемых заболеванием или состоянием, такое как облегчение, предотвращение или лечение симптомов заболевания или состояния.

[0046] Варианты осуществления настоящего изобретения будут подробно описаны ниже вместе с примерами. Однако специалистам в данной области техники будет понятно, что следующие примеры предназначены только для иллюстрации настоящего раскрытия и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

[0047] Пример 1 Клиническое испытание Телитацицепта для лечения синдрома Шегрена

[0048] 1. Методы исследования

[0049] Это исследование представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II. Субъектами являются пациенты с подтвержденным первичным синдромом Шегрена (pSS), имеющие положительный результат на антитела к SSA, которые должны были иметь ESSDAI≥5 в течение периода скрининга. Испытание было разделено на 2 части, включая период скрининга и период двойного слепого лечения. Период скрининга продолжался с дня -28 до дня -1, в течение которого субъектов, которые соответствовали критериям включения, но не критериям исключения, случайным образом распределяли в группу введения плацебо, группу введения Телитацицепта 160 мг и группу введения Телитацицепта 240 мг при соотношении 1:1:1. Период двойного слепого лечения начинался с дня 0 длился до дня 168 (24-я неделя), в течение которого препарат вводили один раз в неделю, всего 24 раза.

[0050] 2. Включенные субъекты

[0051] Были включены пациенты, которые соответствовали критериям классификации 2 016 ACR/EULAR для первичного синдрома Шегрена и имели по меньшей мере один из симптомов, таких как сухость глаз или сухость во рту, т.е. положительные на по меньшей мере одно из следующих:

- ежедневная невыносимая сухость глаз в течение более 3 месяцев;

- частое ощущение "песка" в глазах;

- необходимость в использовании искусственной слезы 3 или более раз в день;

- ежедневная сухость во рту в течение более 3 месяцев;

- необходимость в частом питье, чтобы проглотить сухую пищу, положительные на анти-SSA антитела, и ESSDAI>5.

[0052] 3. Критерии оценки

[0053] 3.1 Показатели эффективности

[0054] 3.1.1 Основные показатели эффективности

- Изменения оценки по ESSDAI на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем.

[0055] 3.1.2 Вторичные показатели эффективности

- Изменения оценки по ESSDAI на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем;

- Изменения оценок по ESSPRI на 12-й и 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем;

- Изменения активности заболевания по общей оценке врачом на 12-й и 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем;

- Изменения активности заболевания по общей оценке пациентом на 12-й и 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем;

- Изменения SF-36 на 12-й и 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем;

- Изменения MFI-20 на 12-й и 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем;

- Скорость потока цельной нестимулированной слюны (UWS);

- Шкала, соответствующая переднему краю смоченной части полоски фильтровальной бумаги за 5 мин;

- Иммунологические показатели: IgG, IgA, IgM, комплемент (С3, С4), общее количество В-лимфоцитов (CD19+), количество CD4+ Т-клеток, количество CD8+ Т-клеток.

[0056] 3.2 Оценка безопасности

- Неблагоприятные события;

- Лабораторные тесты;

- Жизненно важные признаки;

- Рентгенограмма грудной клетки;

- Электрокардиограмма;

- Иммуногенность.

[0057] 4. Статистические методы

[0058] В этом исследовании для анализа использовали программное обеспечение SAS 9.4. Все статистические критерии представляли собой двусторонние критерии, и значение Р≤0,05 считалось статистически значимым. Непрерывные переменные описаны как средние значения, стандартные отклонения, медианные значения, минимальные и максимальные значения, а данные подсчета и оценочные данные описаны как частота и проценты.

[0059] В этом исследовании имеется 3 набора анализов:

- Полный набор анализов (FAS): под полным набором анализов понимается совокупность всех наблюдаемых субъектов, которые были рандомизированы и использовали исследуемый препарат хотя бы один раз.

- Набор по протоколу (PPS): Набор по протоколу представляет собой набор данных, созданный субъектами, которые в достаточной степени соблюдают протокол исследования, и соответствие включает получаемое лечение, доступность измерения показателя первичной конечной точки, отсутствие серьезных нарушений протокола испытаний и т.д.

- Набор данных безопасности (SS): это фактический набор данных от субъектов, когда было получено по меньшей мере одно лечение и были зарегистрированы показатели безопасности. Что касается частоты нежелательных явлений, количество случаев в наборе безопасности используется в качестве показателя.

[0060] 5. Демографические данные и исходные характеристики

[0061] В этом испытании был проведен скрининг 57 пациентов, и 42 субъекта были отобраны случайным образом, из которых 30 субъектов завершили 24-недельное наблюдение в испытании, а 12 субъектов досрочно прекратили участие в испытании. В результате, 42 субъекта были включены в полный набор анализов (FAS), 30 субъектов были включены в набор по протоколу (PPS) и 4 2 субъекта были включены в набор данных безопасности (SS). В группе плацебо было 14 субъектов FAS, 10 субъектов PPS и 14 субъектов SS. В группе 160 мг было 14 субъектов FAS, 12 субъектов PPS и 14 субъектов SS. В группе 240 мг было 14 субъектов PPS, 8 субъектов PPS и 14 субъектов SS.

[0062] На исходном уровне все следующие характеристики субъектов в группе 240 мг (N=14), группе 160 мг (N=14) и группе плацебо (N=14) были сопоставимы (Р≥0,05), включая возраст, рост, массу тела, индекс массы тела, пол, этническую принадлежность, род занятий, брачный статус, репродуктивный статус, курение, лекарственную аллергию в анамнезе, течение первичного синдрома Шегрена, оценку по диагностической шкале первичного синдрома Шегрена, проявления первичного синдрома Шегрена, историю лечения первичного синдрома Шегрена, жизненно важные показатели, вирусологическое обследование, тест функции щитовидной железы, иммунологические показатели, общий балл по ESSDAI, общую оценку заболевания исследователем, общий балл по ESSPRI и балльную оценку каждого параметра, общую оценку заболевания субъектом, общий балл по SF-36 и балльную оценку каждого параметра, общий балл по MFI-20 и балльную оценку каждого параметра, тест на аутоантитела, концентрацию BLyS и концентрацию APRIL.

[0063] 6. Результаты оценки эффективности

[0064] 6.1 Первичная точка эффективности

[0065] Основной конечной точкой эффективности в этом исследовании было изменение оценки по ESSDAI на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Различия между группами сравнивали с использованием модели смешанных эффектов для многократных измерений (MMRM) во время анализа, и недостающие данные не были внесены. Результаты анализов FAS показывают, что изменение оценки по ESSDAI по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе после лечения и 95% CI являются следующими: в группе плацебо (N=14), -0,3 [95% CI: -2,1~1,6]; в группе 160 мг (N=14), -4,0 [95%СI: -5,7~-2,3]; в группе 240 мг (N=14), -3,1 [95%СI: -5,2~-1,0]. В соответствии с MMRM сравнением, группа 160 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р=0,004), и группа 240 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р=0,044). Результаты анализа PPS показывают, что изменения оценки по ESSDAI по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе после лечения и 95% CI являются следующими: в группе плацебо (N=10), -0,2 [95% CI: -1,8~1,4]; в группе 160 мг (N=12), -3,9 [95%СI: -5,4~-2,5]; в группе 240 мг (N=8), -3,1 [95%СI: -4,8~-1,3]. В соответствии с MMRM сравнением, группа 160 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р<0,001), и группа 240 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р=0,019).

[0066] 6.2 Вторичный конечные точки эффективности

[0067] 6.2.1. Изменения оценки по ESSDAI на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем

[0068] Изменение оценки по ESSDAI на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем является одним из вторичных показателей эффективности в этом исследовании. Различия между группами сравнивали с использованием модели смешанных эффектов для многократных измерений (MMRM) во время анализа, и недостающие данные не были внесены. Результаты анализов FAS показывают, что изменение ESSDAI оценки по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе после лечения и 95% CI являются следующими: в группе плацебо (N=14), 0,7 [95%СI: -1,0~-2,4]; в группе 160 мг (N=14), -3,8 [95%СI: -5,5~-2,1]; в группе 240 мг (N=14), -2,5 [95%СI: -4,3~-0,6]. В соответствии с MMRM сравнением, группа 160 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р<0,001), и группа 240 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р=0,013). Результаты анализа PPS показывают, что изменения ESSDAI оценки по сравнению с исходным уровнем на 12-й неделе после лечения и 95% CI являются следующими: в группе плацебо (N=10), -0,5 [95%СI: -2,1~1,1]; в группе 160 мг (N=12), -3,8 [95%СI: -5,2~-2,3]; в группе 240 мг (N=8), -2,9 [95%СI: -4,7~-1,2]. В соответствии с MMRM сравнением, группа 160 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р=0,003), и группа 24 0 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р=0,045).

[0069] 6.2.9. Иммунологические показатели

[007 0] Иммунологические показатели включают: IgG, IgA, IgM, комплемент (С3, С4), общее количество В-лимфоцитов (CD19+), количество CD4+ Т-клеток и количество CD8+ Т-клеток. Изменения иммунологических показателей после лечения по сравнению с исходным уровнем сравнивали между группами с использованием дисперсионного анализа. Когда Р-значение было <0,05 в дисперсионном анализе, попарное сравнение между группами осуществляли с использованием LSD-t-критерия. Фактические данные в FAS использовали для анализа.

[0071] По сравнению с группой плацебо уровни IgG, IgA и IgM в группе лечение Телитацицептом снижались существенным образом с 4-й недели, и снижение продолжалось вплоть до 24-й недели. Изменения уровней IgG в группе плацебо, группе 160 мг и группе 240 мг по сравнению с исходным уровнем к 24-й неделе являются следующими: 1,02±21,855, -23,91±10,199 и -28,40±11,219, где группа 160 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р<0,001), и группа 24 0 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р<0,001). Изменения уровней IgA в группе плацебо, группе 160 мг и группе 240 мг по сравнению с исходным уровнем к 2 4-й неделе являются следующими: -1,29+14,749, 47,55±8,790 и -49,18±11,294, где группа 160 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р<0,001), и группа 240 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р<0,001). Изменения уровней IgM в группе плацебо, группе 160 мг и группе 24 0 мг по сравнению с исходным уровнем к 24-й неделе являются следующими: -7,87±19,062, -55,74±11,010 и -61,61±8,692, где группа 160 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р<0,001), и группа 24 0 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р<0,001). Диахронический анализ изменения уровней IgG, IgA, и IgM в каждой группе по сравнению с исходным уровнем показан на Фиг. 1-3.

[0072] По сравнению с группой плацебо количество CD19+ В-клеток в группе лечение Телитацицептом показало значительную тенденцию к снижению. Изменения количества CD19+ В-клеток в группе плацебо, группе 160 мг и группе 240 мг по сравнению с исходным уровнем к 2 4-й неделе являются следующими: 6,31±32,826, -29,26±44,698 и -39,36±37,836, где группа 160 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р=0,044), и группа 240 мг и группа плацебо статистически значимо отличались (Р=0,021). Диахронический анализ изменения количества CD19+ В-клеток в каждой группе по сравнению с исходным уровнем показан на Фиг. 4-6.

[0073] 6.3 результаты оценки безопасности

[0074] Только у одного субъекта в группе плацебо были серьезные нежелательные явления, проявляющиеся в виде гипоальбуминемии, опоясывающего герпеса, туберкулеза легких, инфекционной пневмонии и обострения синдрома Шегрена, которые прошли после лечения.

[0075] Только у 2 субъектов в группе введения 240 мг наблюдались тяжелые и более тяжелые (степень 3-5 по СТСАЕ) нежелательные явления, которые представляли собой острый пиелонефрит и лейкопению, соответственно.

[0076] 6.4 Заключение

[0077] По сравнению с группой плацебо, лечение Телитацицептом значительно улучшило ESSDAI оценку и MF-20 оценку пациентов с pSS на 24-й неделе; и Телитацицепт показал хорошую безопасность у пациентов с pSS.

[0078] Вышеприведенное описание относится только к предпочтительным вариантам осуществления только в качестве примера и не ограничивается комбинацией признаков, необходимых для реализации настоящего изобретения. Представленные заголовки не предназначены для ограничения различных вариантов осуществления настоящего изобретения. Такие термины, как "включая", "включающий" и "содержащий", не предназначены для ограничения. Кроме того, если не указано иное, форма единственного числа "a", "an" или "the" включает ссылки во множественном числе, а "или" означает "и/или". Если не указано иное, все используемые технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в данной области.

[0079] Все публикации и патенты, указанные в настоящей заявке, включены в настоящую заявку в качестве ссылки. Различные модификации и вариации способов и композиций, описанных в настоящем раскрытии, без отступления от объема и сути настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники. Хотя настоящее изобретение было описано с использованием конкретных предпочтительных вариантов осуществления, следует понимать, что заявленное изобретение не должно чрезмерно ограничиваться этими конкретными вариантами осуществления. Действительно, многие варианты описанных способов осуществления изобретения, очевидные для специалистов в данной области техники, должны быть включены в объем прилагаемой формулы изобретения.

--->

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>

<!DOCTYPE ST26SequenceListing PUBLIC "-//WIPO//DTD Sequence Listing

1.3//EN" "ST26SequenceListing_V1_3.dtd">

<ST26SequenceListing dtdVersion="V1_3" fileName="AAA.xml"

softwareName="WIPO Sequence" softwareVersion="2.1.2"

productionDate="2022-09-28">

<ApplicationIdentification>

<IPOfficeCode>CN</IPOfficeCode>

<ApplicationNumberText></ApplicationNumberText>

<FilingDate></FilingDate>

</ApplicationIdentification>

<ApplicantFileReference>2022AAA0030</ApplicantFileReference>

<EarliestPriorityApplicationIdentification>

<IPOfficeCode>CN</IPOfficeCode>

<ApplicationNumberText>2021111569092</ApplicationNumberText>

<FilingDate>2021-09-30</FilingDate>

</EarliestPriorityApplicationIdentification>

<ApplicantName languageCode="zh">Rongchang Biopharmaceuticals

(Yantai) Co., Ltd.</ApplicantName>

<ApplicantNameLatin>RemeGen Co., Ltd.</ApplicantNameLatin>

<InventorName languageCode="zh">FANG JIANMIN</InventorName>

<InventorNameLatin>FANG JIANMIN</InventorNameLatin>

<InventionTitle

languageCode="zh">Method for treating sjogren's syndrome using

taci-fc fusion protein</InventionTitle>

<SequenceTotalQuantity>4</SequenceTotalQuantity>

<SequenceData sequenceIDNumber="1">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>106</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..106</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q1">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>SRVDQEERFPQGLWTGVAMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRT

CAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSPVNLPPEL</INSDSeq_seq

uence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="2">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>227</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..227</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q2">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>DKPHTCPLCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE

DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA

KGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKATPPVLDSDGSFFLYSK

LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="3">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>227</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..227</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q3">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>DKTHTCPPCPAPEAEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE

DPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKA

KGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK

LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

<SequenceData sequenceIDNumber="4">

<INSDSeq>

<INSDSeq_length>333</INSDSeq_length>

<INSDSeq_moltype>AA</INSDSeq_moltype>

<INSDSeq_division>PAT</INSDSeq_division>

<INSDSeq_feature-table>

<INSDFeature>

<INSDFeature_key>source</INSDFeature_key>

<INSDFeature_location>1..333</INSDFeature_location>

<INSDFeature_quals>

<INSDQualifier>

<INSDQualifier_name>mol_type</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>protein</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

<INSDQualifier id="q4">

<INSDQualifier_name>organism</INSDQualifier_name>

<INSDQualifier_value>synthetic construct</INSDQualifier_value>

</INSDQualifier>

</INSDFeature_quals>

</INSDFeature>

</INSDSeq_feature-table>

<INSDSeq_sequence>SRVDQEERFPQGLWTGVAMRSCPEEQYWDPLLGTCMSCKTICNHQSQRT

CAAFCRSLSCRKEQGKFYDHLLRDCISCASICGQHPKQCAYFCENKLRSPVNLPPELDKTHTCPPCPAPE

AEGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVV

SVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFY

PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL

SPGK</INSDSeq_sequence>

</INSDSeq>

</SequenceData>

</ST26SequenceListing>

<---

Изобретение относится к способу лечения синдрома Шегрена. Способ включает введение терапевтически эффективного количества слитого белка TACI-Fc пациенту с синдромом Шегрена. Слитый белок TACI-Fc имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4. Представленный слитый белок TACI-Fc существенно улучшает оценку по ESDAI и оценку по MF-20 через 24 недели у пациента с синдромом Шегрена, а также демонстрирует хорошую безопасность во время лечения. 8 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 3 пр.

1. Способ лечения синдрома Шегрена (SS), включающий введение терапевтически эффективного количества слитого белка TACI-Fc пациенту с синдромом Шегрена, где слитый белок TACI-Fc имеет аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4.

2. Способ по п. 1, где слитый белок TACI-Fc представляет собой Телитацицепт.

3. Способ по п. 1 или 2, где синдром Шегрена включает первичный синдром Шегрена или вторичный синдром Шегрена.

4. Способ по п. 1 или 2, где слитый белок TACI-Fc вводят в разовой дозе 0,1-10 мг/кг.

5. Способ по п. 1 или 2, где слитый белок TACI-Fc вводят в разовой дозе 160-240 мг, предпочтительно 160 мг или 240 мг.

6. Способ по п. 5, где слитый белок TACI-Fc вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно, или в бедро, брюшную полость или плечо.

7. Способ по п. 5, где слитый белок TACI-Fc вводят 2-4 раза с интервалом в один месяц.

8. Способ по п. 7, где слитый белок TACI-Fc вводят с частотой один раз в неделю.

9. Способ по п. 7, где введение продолжается в течение 2-50 недель.