СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ НАЛИЧИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61B5/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии, и может быть применено для определения вероятности наличия гипертонической болезни (ГБ), ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) с помощью анализа метаболомного профиля плазмы крови методом хромато-масс-спектрометрии. Изобретение может быть использовано для оценки вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на основе лабораторного анализа плазмы крови и последующего анализа результатов методами машинного обучения для дополнения клинической диагностики.

Уровень техники

ССЗ являются одной из основных причин смерти, как в России, так и в мире. В целях предотвращения развития неблагоприятных клинических исходов, таких как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или преждевременная смерть, необходимо создание методик по диагностике различных стадий сердечно-сосудистого континуума, включающего в том числе ГБ, ИБС и ХСН.

В 2020 году в мире смертность от ССЗ составила порядка 20 миллионов человек, что на 18,7% больше, чем в 2010 г и составляет более 45% от всех хронических неинфекционных заболеваний. В настоящее время в России ССЗ страдает 47% населения, где на долю пациентов с гипертонической болезнью приходится 40%, с ИБС - 22,4%, с ХСН - 7-10%.

При развитии сердечно-сосудистой патологии этап, на котором она будет выявлена, является основополагающим фактором, определяющим продолжительность жизни пациента. Зачастую возникновение сердечно-сосудистых осложнений протекает внезапно и бессимптомно, приводя к различным по степени нарушениям состояния здоровья человека и изменению его образа жизни в худшую сторону. В этой связи, надежным и информативным методом определения вероятности сердечно-сосудистых осложнений может являться молекулярная диагностика. Однако несмотря на используемые в практике биомаркеры, относящиеся к золотому стандарту (общий холестерин, липопротеиды низкой плотности, мочевая кислота) в предсказании рисков ССЗ, во многих случаях они полноценно не отражают реального состояния пациента и не могут служить надежными предикторами сердечно-сосудистых осложнений. В этой связи необходимо использование дополнительных диагностических маркеров или их панелей, характеризующих развитие той или иной сердечно-сосудистой патологии. В качестве маркеров среди прочего могут быть использованы специфические эндогенные низкомолекулярные соединения или белки, присутствующие в биологических жидкостях человека, а также их сочетания (панели). Исследование биомаркеров играет особую роль в ранней диагностике ССЗ, приводя к более успешной дальнейшей терапии и сокращая риски развития необратимых изменений при относительно неинвазивном методе анализа.

На сегодняшний день интеграция современных аналитических методов анализа с методами машинного обучения все чаще применяется в области молекулярной диагностики. Это приводит к появлению большого числа новых разработок, направленных на раннее выявление основных патологий человека, включая ССЗ.

Из уровня техники известен способ диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, в частности способ оценки риска развития или наличия ишемической болезни сердца у людей за счет измерения как минимум одного метаболита, относящегося к группам ацилкарнитинов, аминокислот, кетонов, свободных жирных кислот или гидроксибутирата. Выявлено, что наиболее информативным в оценке вероятности развития ИБС является определение короткоцепочечных и средне цепочечных ацилкарнитинов, разветвленных аминокислот и метаболитов цикла мочевины [патент US 10317414 В2]. Однако предложение авторов об использовании одного метаболита в качестве маркера развития ИБС обладает слабой диагностической силой из-за высокой вариабельности его концентрации в крови пациентов. Одновременно, сочетание нескольких биомаркеров в классификационной панели дает возможность проведения более точной и стабильной оценки вероятности наличия ИБС.

Известен способ диагностики пациентов с хронической сердечной недостаточностью, предложенный авторами работы [Cheng М. L. et al. Metabolic disturbances identified in plasma are associated with outcomes in patients with heart failure: diagnostic and prognostic value of metabolomics //Journal of the American College of Cardiology. - 2015. - T. 65. - №. 15. - C. 1509-1520.]. Известный способ основан на целевом метаболомном профилировании образцов плазмы, а именно количественном определении панели метаболитов: гистидина, фенилаланина, орнитина, спермина, спермидина, фосфатидилхолина С34:4. Несмотря на высокую степень достоверности предсказания наличия (AUC=1.0) у пациентов ХСН, ограниченное число включенных в исследуемую панель метаболитов характеризует известный диагностический способ как ненадежный.

Известен способ диагностики ИБС, основанный на результатах целевого метаболомного профилирования метаболитов в сыворотке крови человека [Zhong Z. et al. Targeted metabolomic analysis of plasma metabolites in patients with coronary heart disease in southern China //Medicine. - 2019. - T. 98. - №. 7.]. Способ был разработан на основе обследования 302 пациентов с ИБС и 59 здоровых добровольцев. Авторами достоверно выявлено, что у пациентов с ИБС наблюдается повышение уровней триметиламина, холина, креатинина и карнитина в сыворотке. Однако в известном способе диагностика проводится на основе изменений в концентрационных уровнях отдельных метаболитов, характеризующихся относительно невысокими показателями качества (AUC метаболитов находился в диапазоне 0.568-0.733).

Другой известный способ диагностики ИБС [Li R. et al. An LC-MS based untargeted metabolomics study identified novel biomarkers for coronary heart disease //Molecular BioSystems. - 2016. - T. 12. - №. 11. - C. 3425-3434.] на основе метаболомного подхода заключается в анализе группы метаболитов (1-нафтол, 2-нафтол, метилитаконат, N-ацетил-D-глюкозамин 6-фосфат, L-картин), являющихся потенциальными маркерами ИБС и обладающих значимой корреляцией с основными клиническими биохимическими маркерами ССЗ (альбунин, общий белок, липопротеины низкой и высокой плотности, холестерин и тд). Способ основан на опыте диагностики 83 пациентов - 40 пациентов с ИБС, и 43 здоровых добровольцев. Комбинация выделенных биомаркеров позволила авторам классифицировать пациентов тестовой и валидационной выборок с высокой степенью надежности (AUC=97,44% и AUC=89,95%, соответственно). Однако рассматриваемая выборка участников исследования являлась небольшой (40 пациентов с ХСН и 43 здоровых добровольца), в связи с чем диагностическая достоверность данного способа недостаточна.

Также известен способ диагностики, описанный в [Poss AM, Maschek JA, Cox JE, Hauner В J, Hopkins PN, Hunt SC, Holland WL, Summers SA, Play don MC. Machine learning reveals serum sphingolipids as cholesterol-independent biomarkers of coronary artery disease. J Clin Invest. 2020 Mar 2;130(3): 1363-1376]. Для его разработки был проведен целевой липидомный анализ 462 образцов сыворотки крови пациентов с ишемической болезнью сердца и 212 здоровых добровольцев методом высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии. Была установлена метаболомная панель, содержащая 30 сфинголипидов, концентрационный уровень которых был значимо повышен в группе пациентов с ИБС в сравнении с группой здоровых добровольцев. С использованием алгоритма "Случайный лес" - метода машинного обучения с учителем - был выведен критерий оценки риска ИБС.AUC ROC выбранной панели составил 0,79. Недостатком данного метода является ограничение выбранной панели только одним классом метаболитов, тогда как в силу комплексности ССЗ патологические процессы затрагивают и многие другие биохимические пути, такие как энергетический обмен, метаболизм триптофана, цикл обмена азота или цикл трикарбоновых кислот. Кроме того, авторы работы указывают на то, что некоторые биологические образцы, использованные для разработки панели, были отобраны в 1990х годах. Несмотря на известную устойчивость сфинголипидов к хранению, данный факт мог оказать значительное негативное влияние на качество биопробы.

Более перспективным и надежным подходом к выявлению вероятности наличия ССЗ является метаболомное профилирование. Метаболомное профилирование представляет собой сочетание методов хромато-масс-спектрометрического анализа биологических образцов с биоинформатической обработкой получаемых результатов. В основе биоинформатического анализа лежит создание мультипараметрических классификационных моделей на основе машинного обучения. Образование метаболитов связано с активностью клеток на функциональном уровне. Уникальность и динамичность метаболома по сравнению с другими омиксными технологиями отражает фенотипические изменения в организме, тем самым напрямую характеризуя физиологическое состояние организма в рассматриваемом временном периоде. Таким образом, применение методов метаболомного профилирования является доступным альтернативным подходом для стратификации пациентов на разных стадиях сердечно-сосудистого континуума.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение направлено на решение технической проблемы, не решаемой известными способами и состоящей в расширении арсенала технических средств для определения вероятности наличия сердечно-сосудистого заболевания. То есть в создании точного и экспрессного метода диагностики ГБ, ИБС и ХСН у пациентов европеоидной популяции.

Технический результат состоит в реализации этого назначения (п/п 6. 36 Требований - ничего уже не трогайте). Таким образом реализация осуществляется за счет скринингового выявления ГБ, ИБС и ХСН у пациентов европеоидной расы на стадиях при помощи биостатистической обработки методами машинного обучения количественных результатов определения комплексных метаболомных панелей в плазме крови пациентов.

Технический результат достигается за счет того, что в способе определения вероятности наличия сердечно-сосудистого заболевания методом количественного хромато-масс-спектрометрического анализа измеряют концентрации, 3-гидроксиантраниловой к-ты (3-ГАК), 3-гидроксикинурениина (3-Гкин), 4-аминомасляной к-ты (4-АМК), 5-гидрокситриптофана (5-ГТ), ацетилхолина (АцХол), антраниловой к-ты (АтрК), биоптерина (Биоп), гидроксииндолуксусной к-ты (ГИУК), индол-3-уксусной к-ты (И-3-УК), индол-3-акриловой к-ты (И-3-АК), индол-3-масляной к-ты (И-3-МК), индол-3-карбоксальдегида (И-3-КА), индол-3-молочной к-ты (И-3-МолК), индол-3-пропионовой к-ты (И-3-ПК), кинуреновой к-ты (КинК), кинуренина (Кин), мелатонина (Мел), метанефрина (МетН), неоптерина (Неоп), норэпинефрина (НорЭпи), норметанефрина (НорМета), хинолиновой к-ты (ХинК), серотонина (Серот), триптофана (Трп), ванилилминдальной к-ты (ВМК), ксантуреновой к-ты (КсанК), аланина (Ала), аспаргиновой к-ты (Асп), глутаминовой к-ты (Глу), глицина (Гли), гистидина (Гис), изолейцина (Иле), лейцина (Леу), лизина (Лиз), метионина (Мет), фенилаланина (Фен), пролина (Про), серина (Сер), треонина (Тре), тирозина (Тир), валина (Вал), карнитина (С0), деканоилкарнитина (С10), деканоилкарнитина (С10-1), декадиеноилкарнитина (С10-2), до деканоилкарнитина (С12), додеценоилкарнитина (С12-1), тетрадеканоилкарнитина (С14), тетрадеценоилкарнитина (С14-1), тетрадекадиеноилкарнитина (С14-2), гидрокситетрадеканоилкарнитина (С14-ОН), пальмитоилкарнитина (С16), пальмитолеилкарнитина (С16-1), гидроксигексадеценоилкарнитина (С16-1-ОН), гидроксигексадеканоилкарнитина (С16-ОН), стеароилкарнитина (С18), олеоилкарнитина (С 18-1), гидроксиоктадеценоилкарнитина (С18-1-ОН), линолеилкарнитина (С18-2), гидроксиоктадеканоилкарнитина (С18-ОН), ацетилкарнитина (С2), пропионилкарнитина (С3), бутирилкарнитина (С4), изовалерилкарнитина (С5), тигликарнитина (С5-1), глутарилкарнитина (C5-DC), гидроксиизовалерилкарнитина (С5-ОН), гексаноилкарнитина (С6), адипоилкарнитина (С6-DC), октаноилкарнитина (С8), октеноилкарнитина (С8-1), аргинина (Apг), асимметричного диметиларгинина (АДМА), бетаина (Бет), холина (Хол), цитруллина (Цитрул), цистатионина (Цистатион), диметларгинина (ДМГ), N-метиларгинина (N-МетАрг), орнитина (Орн), симметричного диметиларгинина (СДМА), триметиламин-N-оксида (ТМАО) в плазме крови; определяют значения вероятностных параметров M1, М2, М3, рассчитываемые с использованием обученных моделей машинного обучения; при M1≥0.75 вероятность развития СС3 оценивается как низкая и выводится сообщение об отсутствии ССЗ; значения М1<0,75 и М2≥0.75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ГБ; значения M1<0,75, М2<0.75 и М3<0.75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ИБС; M1<0,75, М2<0.75 и М3≥0.75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ХСН.

Изобретение основано на использовании нового комплекса маркерных метаболомных панелей, повышающих диагностическую точность ГБ, ИБС и ХСН у пациентов европеоидной популяции, что далее необходимо для быстрой и своевременной диагностики и точного выявления нуждающихся в углубленном обследовании пациентов. Заявляемый способ заключается в количественной оценке суперпозиций метаболитов различных классов эндогенных молекул, включая исследования ключевых метаболомных панелей, ответственных за воспалительные процессы и окислительный стресс. Кроме того, для создания предсказательных моделей проводился тщательный отбор пациентов, учитывающий различные факторы, способные оказать влияние на измеряемые биомаркеры.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется чертежами, в которых на фиг. 1 представлена Блок-схема алгоритма оценки вероятности наличия ССЗ (ГБ, ИБС и ХСН) на основе данных метаболомного профилирования пациента. На фиг. 2 представлена схема работы компьютерно-реализуемой системы для оценки наличия ССЗ на основе метаболомного профилирования.

Кроме того, изобретение поясняется таблицами, где в Таблице 1 представлена информация о выборках пациентов, используемых для обучения классификационных моделей, Таблице 2 - параметры обученных моделей и метрики их качества, Таблице 3 - метаболиты, включенные в модель классификации №1 и соответствующие им коэффициенты для шкалирования их абсолютных концентраций А1 и В1, Таблице 4 - метаболиты модели классификации №1 и соответствующие им коэффициенты b_i, Таблице 5 - метаболиты, включенные в модель классификации №2 и соответствующие им коэффициенты для шкалирования их абсолютных концентраций А2 и В2, Таблице 6 - метаболиты модели классификации №2 и соответствующие им коэффициенты b_i, Таблице 7 - метаболиты, включенные в модель классификации №3 и соответствующие им коэффициенты для шкалирования их абсолютных концентраций A3 и В3, Таблице 8 - метаболиты модели классификации №3 и соответствующие им коэффициенты b_i, Таблице 9 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 1 для модели классификации №1, Таблице 10 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 2 для модели классификации №1, Таблице 11 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 2 для модели классификации №2, Таблице 12 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 3 для модели классификации №1, Таблице 13 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 3 для модели классификации №2, Таблице 14 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 3 для модели классификации №3, Таблице 15 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 4 для модели классификации №1, Таблице 16 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 4 для модели классификации №2, Таблице 17 - пересчет абсолютных концентраций метаболитов профиля пациента в примере 4 для модели классификации №3.

Осуществление изобретения

Диагностическая оценка вероятности наличия ССЗ проводится с использованием многофакторных классификационных моделей. Принцип использованного метода основан на возможности поиска таких комбинаций биомаркеров, которые наилучшим образом могли бы классифицировать пациентов относительно рассматриваемых групп заболеваний.

На основе ранее проведенных поисковых экспериментов по изучению пациентов с различными ССЗ методами нецелевого метаболомного профилирования выявлено, что наиболее значимыми классами метаболитов, ответственными за формирование патологий сердечно-сосудистого континуума, являются аминокислоты, ацилкарнитины, продукты метаболизма триптофана и метаболиты обмена оксида азота [Markin PA, Brito A, Moskaleva N, Lartsova EV, Shpot YV, Lerner YV, Mikhajlov VY, Potoldykova NV, Enikeev DV, La Frano MR, Appolonova SA. Plasma metabolomic profile in prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer and associations with the prostate-specific antigen and the Gleason score. Metabolomics. 2020 Jun 17;16(7):74. doi: 10.1007/sl 1306-020-01694-y. PMID: 32556743.]. В связи с этим метаболиты, выявленные как значимые в ходе первичного поискового анализа, легли в основу формирования метаболомных панелей.

Количественное определение концентрации метаболитов в крови может быть осуществлено любым валидированным аналитическим методом с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии тандемной масс-спектрометрии. Концентрация метаболита может быть выражена как в нг/мл, мМ, мкмМ или с использованием любых других подходящих единиц измерения.

Модель машинного обучения выбирает комбинации маркеров рассматриваемых панелей, обладающих наибольшим потенциалом в диагностике ССЗ (ГБ, ИБС и ХСН). Бинарные классификационные модели обучаются на имеющихся экспериментальных данных метаболомного профилирования как здоровых субъектов, так и субъектов с клинически подтвержденными диагнозами ГБ, ИБС или ХСН (таблица 1).

Обученные математические модели могут использоваться для оценки наличия ГБ, ИБС или ХСН у пациента на основе количественных результатов его метаболомного профилирования. Так, с помощью обученных классификационных моделей машинного обучения определяют значения вероятностных параметров M1, М2, М3. Модель классификации №1 рассчитывает значение вероятностного параметра M1: при M1>0.75, вероятность наличия ССЗ оценивается как низкая, и выводится сообщение об отсутствии ССЗ. В обратном случае далее применяют модель классификации №2, которая рассчитывает значение вероятностного параметра М2, где значение М2≥0.75 свидетельствует о высокой вероятности наличия ГБ. При значении М2<0,75 применяют модель классификации №3, рассчитывающую значение вероятностного параметра М3, где М3≥0.75 свидетельствует о высокой вероятности наличия ХСН, а М3<0.75 свидетельствует о высокой вероятности наличия ИБС.

Разработка классификационных моделей проводилась на языке программирования Python (Python Software Foundation. Python Language Reference, version 3.1. Available at http://www.python.org). Для разработки всех классификационных моделей применительно к анализируемым данным были протестированы различные алгоритмы машинного обучения (Логистическая регрессия, градиентный бустнинг, многослойный персептрон, случайный лес, метод опорных векторов) с использованием библиотеки Python sklearn (version 1.1.3, Available https://scikit-learn.org/stable/).

Метаболомные профили пациентов без сердечно-сосудистых патологий, пациентов с ГБ, пациентов с ИБС и пациентов с ХСН случайным образом разделяли на обучающую и тестовую выборки с использованием кросс-валидации (10-кратной перекрестной проверки) для минимизации переобучения. Настройку гиперпараметров моделей выполняли при помощи инструмента библиотеки sklearn (version 1.1.3, Available https://scikit-learn.org/stable/) GridSearchCV. Для валидации обученных моделей оценивали их предсказательную силу на тестовой выборке с использованием следующих метрик качества - матрица ошибок (число истинно положительных предсказаний (TP), ложноположительных предсказаний (FP), истинно отрицательных предсказаний (TN), ложноотрицательных предсказаний (FN)), площадь под кривой ошибок (AUCROC), fl, полнота. В результате сравнения качества примененных алгоритмов для всех моделей наиболее подходящим был выбран метод логистической регрессии. Метрики качества обученных моделей классификации №1, №2 и. №3 представлены в таблице 2.

Определение вероятности наличия ССЗ происходит посредством скринингового определения наличия ГБ, ИБС или ХСН у пациентов европеоидной популяции при количественном измерении в биологической жидкости пациента концентрационных уровней 3-гидроксиантраниловой к-ты (3-ГАК), 3-гидроксикинурениина (3-Гкин), 4-аминомасляной к-ты (4-АМК), 5-гидрокситриптофана (5-ГТ), ацетилхолина (АцХол), антраниловой к-ты (АтрК), биоптерина (Биоп), гидроксииндолуксусной к-ты (ГИУК), индол-3-уксусной к-ты (И-3-УК), индол-3-акриловой к-ты (И-3-АК), индол-3-масляной к-ты (И-3-МК), индол-3-карбоксальдегида (И-3-КА), индол-3-молочной к-ты (И-3-МолК), индол-3-пропионовой к-ты (И-3-ПК), кинуреновой к-ты (КинК), кинуренина (Кин), мелатонина (Мел), метанефрина (МетН), неоптерина (Неоп), норэпинефрина (НорЭпи), норметанефрина (НорМета), хинолиновой к-ты (ХинК), серотонина (Серот), триптофана (Трп), ванилилминдальной к-ты (ВМК), ксантуреновой к-ты (КсанК), аланина (Ала), аспаргиновой к-ты (Асп), глутаминовой к-ты (Глу), глицина (Гли), гистидина (Гис), изолейцина (Иле), лейцина (Леу), лизина (Лиз), метионина (Мет), фенилаланина (Фен), пролина (Про), серина (Сер), треонина (Тре), тирозина (Тир), валина (Вал), карнитина (С0), деканоилкарнитина (С10), деканоилкарнитина (С10-1), декадиеноилкарнитина (С10-2), додеканоилкарнитина (С12), додеценоилкарнитина (С12-1), тетрадеканоилкарнитина (С14), тетрадеценоилкарнитина (С14-1), тетрадекадиеноилкарнитина (С14-2), гидрокситетрадеканоилкарнитина (С14-ОН), пальмитоилкарнитина (С16), пальмитолеилкарнитина (С16-1), гидроксигексадеценоилкарнитина (С16-1-ОН), гидроксигексадеканоилкарнитина (С16-ОН), стеароилкарнитина (С18), олеоилкарнитина (С18-1), гидроксиоктадеценоилкарнитина (С18-1-ОН), линолеилкарнитина (С18-2), гидроксиоктадеканоилкарнитина (С18-ОН), ацетилкарнитина (С2), пропионилкарнитина (С3), бутирилкарнитина (С4), изовалерилкарнитина (С5), тигликарнитина (С5-1), глутарилкарнитина (C5-DC), гидроксиизовалерилкарнитина (С5-ОН), гексаноилкарнитина (С6), адипоилкарнитина (С6-DC), октаноилкарнитина (С8), октеноилкарнитина (С8-1), аргинина (Apг), асимметричного диметиларгинина (АДМА), бетаина (Бет), холина (Хол), цитруллина (Цитрул), цистатионина (Цистатион), диметларгинина (ДМГ), N-метиларгинина (N-МетАрг), орнитина (Орн), симметричного диметиларгинина (СДМА), триметиламин-N-оксида (ТМАО).

Расчет вероятности проводится при последующей обработке суперпозиции проанализированных метаболитов с использованием классификационных моделей в соответствии с алгоритмом, представленным на фиг 1. После загрузки метаболомного профиля пациента проводят расчет значения вероятностного параметра M1 с использованием модели классификации №1. Для этого в первую очередь проводят шкалирование абсолютных значений концентраций метаболитов, представленных в таблице 3, в соответствии со следующей формулой:

С_шк - пересчитанное значение абсолютной концентрации, С_метаб - абсолютная концентрация метаболита в крови, A₁ - среднее значение концентрации метаболита в обучающей выборке, B₁ - стандартное отклонение концентраций метаболита в обучающей выборке. (Значения A₁ и B₁ представлены в таблице 3).

К полученным значениям применяют модель классификации №1, оценивающую вероятность отсутствия рассматриваемых ССЗ (ГБ, ИБС, ХСН). Модель вычисляет оценочный вероятностный параметр Ml по следующей формуле (2):

b₀=- 0,07792445, b_i_₁ - коэффициент, определенный для каждого i-oгo метаболита из таблицы 4, Xi-₁ - шкалированные значения концентраций (С_шк) каждого i-oгo метаболита.

При M1≥0,75, вероятность наличия ССЗ оценивается как низкая и выводится сообщение об отсутствии ССЗ; при M1<0,75 вероятность развития ССЗ оценивается как высокая и применяют модель классификации №2, определяющую вероятность развития ГБ по оценочному вероятностному параметру М2. Для расчета вероятностного параметра М2 абсолютные концентрации метаболитов из таблицы 5 шкалируют в соответствии с формулой (3):

С_шк - пересчитанное значение абсолютной концентрации, С_метаб - абсолютная концентрация метаболита в крови, А₂ - среднее значение концентрации метаболита в обучающей выборке, В₂ - стандартное отклонение концентраций метаболита в обучающей выборке. (Значения А₂ и В₂ представлены в таблице 5).

К полученным значениям применяют модель классификации №2, вычисляющий оценочный вероятностный параметр М2 по следующей формуле (4):

b_{i_2} - коэффициент, определенный для каждого i-oгo метаболита (таблицы 6), X_i-2 -шкалированные значения концентраций (С_шк) каждого i-oгo метаболита.

Значение вероятностного параметра М2≥0.75 свидетельствует о высокой вероятности наличия ГБ, и система выводит сообщение «Вывод: у пациента высокий риск наличия ГБ». В случае, когда М2<0.75, применяют модель классификации №3, при помощи которой рассчитывают оценочный вероятностный параметр МЗ. Абсолютные концентрации метаболитов из таблицы 7 шкалируют в соответствии с формулой (5):

Сшк - пересчитанное значение абсолютной концентрации, С_метаб - абсолютная концентрация метаболита в крови, А₃ - среднее значение концентрации метаболита в обучающей выборке, В₃ - стандартное отклонение концентраций метаболита в обучающей выборке. (Значения А₃ и В₃ представлены в таблице 7).

К полученным значениям применяют модель классификации №3, вычисляющую оценочный вероятностный параметр М3 по формуле (6):

bo=0, b_{i_3} - коэффициент, определенный для каждого i-oгo метаболита (таблицы 8), X_i-3 -шкалированные значения концентраций (С_шк) каждого i-oгo метаболита.

Значение М3≥0.75 свидетельствует о высокой вероятности наличия ХСН у пациента, и система выводит сообщение «Вывод: у пациента высокий риск развития ХСН». При значении М3<0.75 система выводит сообщение «Вывод: у пациента высокий риск развития ИБС».

Логистическая регрессия является одним из наиболее распространенных алгоритмов машинного обучения, обычно применяемого для бинарной классификации. С его помощью предсказывают вероятность отнесения образца к одной из рассматриваемых групп в соответствии с интенсивностью сигналов метаболитов в пробе путем сравнения с логистическими кривыми. В случае применения регуляризации модель использует встроенный пошаговый процесс выбора переменных, служащий для устранения ненужных (неважных) признаков при классификации двух групп.

Реализацию заявленного способа оценки рисков развития ССЗ выполняли с использованием разработанного программного обеспечения, которое позволяет оценить вероятность развития патологии у пациента с использованием введенных данных его метаболомного профилирования.

Компьютерно-реализуемая система включает в себя: интерфейс, содержащий механизм для ввода результатов метаболомного профилирования пациента и соответствующего вывода результатов предсказания развития ССЗ; блок памяти, хранящий классификационные модели и программный код, требуемый для их реализации (Python) и программный код, необходимый для преобразования и трансляции данных между интерфейсом и блоком памяти в двух направлениях. Создание графического интерфейса проводили с использованием пакета Dash Plotly (Python), записанного в ехе файл. Для работы с представленной системой необходимо наличие персонального компьютера с ОС Windows 7.

Схема работы компьютерно-реализуемой системы для оценки развития ССЗ на основе метаболомного профилирования представлена на фиг. 2.

Точность (AUC моделей≥0.85) заявляемого диагностического подхода обеспечивается за счет комплексного анализа сочетаний данных метаболомного профилирования, представляющих собой информацию о количественном содержании в плазме крови метаболитов из четырех анализируемых метаболомных панелей.

Обучение классификационной модели выполняют посредством следующих операций:

1) имеющиеся данные рассматриваемых метаболомных профилей субъектов случайным образом разделяют на обучающую и тестовую выборки, где доля субъектов в тестовой выборке составляет 20%;

2) для построения модели, наилучшим образом классифицирующей анализируемые данные настраивают гиперпараметры и обучают каждый из тестируемых алгоритмов на обучающей выборке;

3) оценку качества полученных моделей выполняют на тестовой выборке с использованием кросс-валидации и при помощи различных метрик качества, в результате чего выбирают наиболее подходящую классификационную модель;

4) сохраняют связи и веса обученной модели классификации для последующего выявления низкого или высокого риска развития ССЗ на основе метаболомного профилирования изучаемого субъекта.

При формировании обучающей и тестовой выборки используют субъекты с одной из ранее выявленных патологий (ГБ, ИБС, ХСН) и субъекты без ССЗ.

Для достижения технического результата была создана система скринингового определения рисков развития ССЗ, состоящая из:

- модуля ввода полученного метаболомного профиля субъекта;

- модуля хранения данных, реализуемого с возможностью сохранения обучающей и тестовой выборки, связей и весов обученных классификационных моделей, записей метаболомных профилей субъектов;

- модуля обученных бинарных классификационных моделей, предоставляющего возможность проведения предсказания риска развития каждого этапа ССЗ (ГБ, ИБС и ХСН) по результатам метаболомного профилирования по включенным метаболомным панелям;

- диагностического модуля, обладающего возможностью проводить обработку введенных данных метаболомного профилирования субъекта с использованием обученных классификационных моделей;

- модуля вывода данных, предоставляющего возможность получения информации о наличии или отсутствии риска наличия различных стадий ССЗ (ГБ, ИБС и ХСН).

Ниже представлены примеры анализа плазмы крови пациентов, которые демонстрируют возможность реализации заявляемого способа, показывая возможности классификации пациентов с ГБ, ИБС и ХСН и здоровых добровольцев.

Пример 1. Пациент: женщина 25 лет.

В сентябре 2020 года в рамках диспансеризации проходил осмотр в поликлинике по месту работы.

Был осмотрен терапевтом.

Жалоб активно не предъявляет.

В анамнезе хронических заболеваний нет. Не курит, алкоголем не злоупотребляет.

Наследственность отягощена: по линии отца ГБ, по линии матери - дислипидемия.

При осмотре: нормостенического телосложения. ИМТ 24,03 кг/м². Кожный покров бледно-розовый, чистый. Температура в пределах нормальных значений. Над легкими аускультативно дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД 16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритм правильный с ЧЖС 67 ударов в минуту. АД 130/80 мм.рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный.

Рекомендовано: общий анализ крови, биохимический анализ крови, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки.

В общем анализе крови, биохимическом анализе крови отклонений не выявлено.

ЭКГ: ритм синусовый с ЧСС 82 в мин. Нормальное положение ЭОС.

Рентгенография органов грудной клетки - очаговых и инфильтративных изменений нет.

Добровольцу было предложено пройти скрининговое обследование в соответствии с предлагаемым диагностическим методом. В результате был получен следующий метаболомный профиль добровольца: 3-ГАК (11,29 нМ), 3-Гкин (609,33 нМ), 4-АМК (113,46 нМ), 5-ГТ (6,99 нМ), АцХол (0,72 нМ), АтрК (1,74 нМ), Биоп (0,52 нМ), ГИУК (40,38 нМ), И-3-УК (1467,14 нМ), И-3-АК (174,49 нМ), И-3-МК (46,59 нМ), И-3-КА (25,69 нМ), И-3-МолК (491,27 нМ), И-3-ПК (1857,86 нМ), КинК (42,24 нМ), Кин (443,67 нМ), Мел (0,167 нМ), МетН (0,2819 нМ), Неоп (4,728 нМ), НорЭпи (11,58 нМ), НорМета (1,290 нМ), ХинК (201,58 нМ), Серот(217,48 нМ), Трп (56489,4 нМ), ВМК (21,18 нМ), КсанК (6,52 нМ), Ала (344,11 мкМ), Асп (18,14 мкМ), Глу (44,51 мкМ), Гли (224,73 мкМ), Гис (34,11 мкМ), Иле (50,47 мкМ), Леу (91,77 мкМ), Лиз (149,61 мкМ), Мет (19,75 мкМ), Фен (57,66 мкМ), Про (180,63 мкМ), Сер (82,06 мкМ), Тре (128,89 мкМ), Тир (48,84 мкМ), Вал (167,96 мкМ), С0 (96,45 мкМ), С10 (0,180 мкМ), С10-1 (0,113 мкМ), С10-2 (0,0074 мкМ), С12 (0,0457 мкМ), С12-1 (0,0212 мкМ), С14 (0,0187 мкМ), С14-1 (0,0319 мкМ), С14-2 (0,0123 мкМ), С14-ОН (0,0010 мкМ), С16 (0,252 мкМ), С16-1 (0,0294 мкМ), С16-1-ОН (0,0011 мкМ), С16-ОН (0,0295 мкМ), С18 (0,0313 мкМ), С18-1 (0,0527 мкМ), С18-1-ОН (0,000926 мкМ), С18-2 (0,0243 мкМ), С18-ОН (0,000528 мкМ), С2 (11,883 мкМ), С3 (0,222 мкМ), С4 (0,0501 мкМ), С5 (0,0228 мкМ), С5-1 (0,0068 мкМ), C5-DC (0,0780 мкМ), С5-ОН (0,0031 мкМ), С6 (0,0272 мкМ), C6-DC (0,0056 мкМ), С8 (0,1102 мкМ), С8-1 (0,0148 мкМ), Apr (100611 нМ), АДМА (993,29 мкМ), Бет (47429,10 мкМ), Хол (31453,01 мкМ), Цитрул (32030,27 нМ), Цистатион (17,742 нМ), ДМГ (5627,23 мкМ), N-МетАрг (40,089 нМ), Орн (56005,14 мкМ), СДМА (986,7 мкМ), ТМАО (1614,77 мкМ).

В первую очередь применяли модель классификации №1 (формула 2).

В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (1) были получены следующие значения Хм, представленные в таблице 9.

По результатам обработки результатов профилирования заявляемым способом определено значение Ml равное 0.89, что соответствует низкому риску ССЗ (вероятность отсутствия СС3-89%).

В дополнительном обследовании не нуждается.

Пример 2. Пациент: женщина 56 лет.

В феврале 2022 года в рамках диспансеризации проходила осмотр в поликлинике по месту жительства.

Был осмотрен терапевтом. Жалоб активно не предъявляет.

В анамнезе хронических заболеваний нет. На протяжении нескольких лет отмечает редкие эпизоды повышения АД, к врачам не обращалась, терапию не получает. Курит в течение 15 лет, алкоголем не злоупотребляет. Наследственность отягощена по материнской линии - ГБ

При осмотре: Нормостенического телосложения. ИМТ 26,89 кг/м2. Кожный покров бледно-розовый, умеренной влажности. Температура в пределах нормальных значений. Отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД- 16 в мин. Тоны приглушенные, ритм правильный. ЧСС-72 уд. в мин. АД-130/80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный.

Рекомендовано: общий анализ крови, биохимический анализ крови, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки.

В общем анализе крови отклонений не выявлено.

В биохимическом анализе крови выявлены признаки дислипидемии.

ЭКГ: ритм синусовый с ЧСС 71 в мин. Нормальное положение ЭОС.

Рентгенография органов грудной клетки - очаговых и инфильтративных изменений нет.

Консультации специалистов: патологии не выявлено.

Пациенту было предложено пройти скрининговое обследование в соответствии с предлагаемым диагностическим методом. В результате был получен следующий метаболомный профиль: 3-ГАК (37,608 нМ), 3-Гкин (644,483 нМ), 4-АМК (123,691 нМ), 5-ГТ (2,754 нМ), АцХол (0,112 нМ), АтрК (7,509 нМ), Биоп (1,542 нМ), ГИУК (48,202 нМ), И-3-УК (4853,937 нМ), И-3-АК (263,831 нМ), И-3-МК (20,594 нМ), И-3-КА (81,815 нМ), И-3-МолК (660,343 нМ), И-3-ПК (287,619 нМ), КинК (35,463 нМ), Кин (468,969 нМ), Мел (0,157 нМ), МетН (0,198 нМ), Неоп (1,815 нМ), НорЭпи (44,094 нМ), НорМета (1,570 нМ), ХинК (458,746 нМ), Серот (402,885 нМ), Трп (67331,017 нМ), ВМК (56,602 нМ), КсанК (19,459 нМ), Ала (369,268 мкМ), Асп (22,314 мкМ), Глу (111,249 мкМ), Гли (191,363 мкМ), Гис (48,440 мкМ), Иле (134,280 мкМ), Леу (204,702 мкМ), Лиз (245,543 мкМ), Мет (31,829 мкМ), Фен (81,497 мкМ), Про (384,074 мкМ), Сер (121,919 мкМ), Тре (100,697 мкМ), Тир (112,989 мкМ), Вал (369,267 мкМ), С0 (212,606 мкМ), С10 (0,102 мкМ), СЮ-1 (0,094 мкМ), С10-2 (0,008 мкМ), С12 (0,0262 мкМ), С12-1 (0,0127 мкМ), С14 (0,00977 мкМ), С14-1 (0,0110 мкМ), С14-2 (0,00548 мкМ), С14-ОН (0,000548 мкМ), С16 (0,0452 мкМ), С16-1 (0,00731 мкМ), С16-1-ОН (0,00397 мкМ), С16-ОН (0,0255 мкМ), С18 (0,0198 мкМ), С18-1 (0,0225 мкМ), С18-1-ОН (0,000418 мкМ), С18-2 (0,0150 мкМ), С18-ОН (0,000303 мкМ), С2 (11,478 мкМ), СЗ (0,777 мкМ), С4 (0,0881 мкМ), С5 (0,0688 мкМ), С5-1 (0,00676 мкМ), С5-DC (0,0297 мкМ), С5-ОН (0,00447 мкМ), С6 (0,0273 мкМ), C6-DC (0,00399 мкМ), С8 (0,068 мкМ), С8-1 (0,014 мкМ), Apr (136827 нМ), АДМА (1416,896 мкМ), Бет (136827,1 мкМ), Хол (24446,4 мкМ), Цитрул (22273 нМ), Цистатион (315,84 нМ), ДМГ (115,83 мкМ), N-МетАрг (142,059 нМ), Орн (142,06 мкМ), СДМА (1063,54 мкМ), ТМАО (2789,10 мкМ). В первую очередь применяли модель классификации №1 (формула 2). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (1) были получены следующие значения Хм, представленные в таблице 10.

По результатам обработки результатов профилирования заявляемым способом выявлены значения M1=0.20, свидетельствующего о высоком риске наличия ССЗ, в связи с чем применяли расчет вероятности наличия ГБ по модели классификации №2 (формула 4). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (3) были получены следующие значения X_{i_2,} представленные в таблице 11.

В результате проведенных расчетов вероятностный параметр М2=0.96, что соответствует высокому риску наличия ССЗ, а именно ГБ, вероятность развития соответствует 96%.

Пациент приглашен на дообследование.

Дополнительно назначено проведение суточного мониторирования артериального давления, ЭХОКГ, УЗДГ брахиоцефальных артерий головы, консультации офтальмолога, невролога.

Результаты длительного мониторирования артериального давления: при СМ АД в дневные часы регистрируется пограничная диастолическая гипертония при нормальных цифрах САД. В дневные часы регистрируются частые подъемы цифр ДАД. Максимальные цифры АД: САД -180 мм рт. ст., ДАД -102 мм рт. ст. В ночные часы регистрируется стойкая систолодиастолическая гипертония.

ЭХОКГ: Аорта умеренно уплотнена. Полости сердца не расширены, стенки не утолщены. Глобальная и локальная сократимость ЛЖ не снижены. Небольшое нарушение диастолической функции ЛЖ. Легочной гипертензии нет. Гемодинамически незначимые клапанные регургитации.

УЗДГ брахиоцефальных артерий головы: картина нестенозирующего атеросклероза экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий

Консультация офтальмолога: OU Миопия ср. ст. с астигматизмом OD. Факосклероз начальный. Гипертоническая ангиопатия.

Консультация невролога: без патологии.

Установлен диагноз: Гипертоническая болезнь 3ст, 2 ст. Риск ССО3.

Дислипидемия. Атеросклероз аорты

Начато лечение.

Пример 3. Пациент: мужчина 63 года

В августе 2019 года обратился к терапевту по месту жительства с жалобами на одышку при физической нагрузке (ходьба 100 метров). Был осмотрен терапевтом.

Ранее к врачам не обращался. Одышка появилась год назад, постепенно нарастала. Курение: курение 47 лет индекс курильщика 30 п/лет, алкоголем не злоупотребляет.

Наследственность не отягощена.

При осмотре: нормостенического телосложения. ИМТ 24,31 кг/м². Кожный покров смуглый, умеренной влажности. Температура в пределах нормальных значений. Отеков нет. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. ЧД - 16 в мин. Тоны ясные, ритм правильный. ЧСС - 67 уд. в мин. АД - 120/80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный.

Рекомендовано: общий анализ крови, биохимический анализ крови, ЭКГ, функция внешнего дыхания.

В общем анализе крови отклонений не выявлено.

В биохимическом анализе крови выявлены признаки дислипидемии.

ЭКГ: ритм синусовый с ЧСС 61 в мин. Нормальное положение ЭОС.

Функция внешнего дыхания: показатели вентиляционной функции легких в норме (ЖЕЛ - 103%, ОФВ1 - 112%, проба с бронхолитиком отрицательная).

Пациенту предложено пройти скрининговое обследование в соответствии с предлагаемым диагностическим методом. В результате был получен следующий метаболомный профиль: 3-ГАК (15,34 нМ), 3-Гкин (451,9 нМ), 4-АМК (105,4 нМ), 5-ГТ (6,165 нМ), АцХол (0,58 нМ), АтрК (8,53 нМ), Биоп (1,66 нМ), ГИУК (25,82 нМ), И-3-УК (969,1 нМ), И-3-АК (94,27 нМ), И-3-МК (10,09 нМ), И-3-КА (57,61 нМ), И-3-МолК (790,2 нМ), И-3-ПК (573,4 нМ), КинК (66,545 нМ), Кин (457,51 нМ), Мел (0,147 нМ), МетН (0,176 нМ), Неоп (5,084 нМ), НорЭпи (16,93 нМ), НорМета (1,921 нМ), ХинК (449,2 нМ), Серот (243,30 нМ), Трп (73696,7 нМ), ВМК (36,452 нМ), КсанК (8,514 нМ), Ала (678,28 мкМ), Асп (22,82 мкМ), Глу (64,15 мкМ), Гли (290,41 мкМ), Гис (37,496 мкМ), Иле (98,035 мкМ), Леу (155,032 мкМ), Лиз (226,491 мкМ), Мет (25,288 мкМ), Фен (68,2911 мкМ), Про (425,128 мкМ), Сер (121,424 мкМ), Тре (151,976 мкМ), Тир (56,989 мкМ), Вал (294,628 мкМ), С0 (152,315 мкМ), С10 (0,244 мкМ), С10-1 (0,135 мкМ), С10-2 (0,00725 мкМ), С12 (0,0551 мкМ), С12-1 (0,0270 мкМ), С14 (0,0254 мкМ), С14-1 (0,0226 мкМ), С14-2 (0,0114 мкМ), С14-ОН (0,00182 мкМ), С16 (0,0993 мкМ), С16-1 (0,00686 мкМ), С16-1-ОН (0,00154 мкМ), С16-ОН (0,0262 мкМ), С18 (0,0303 мкМ), С18-1 (0,0310 мкМ), С18-1-ОН (0,00010 мкМ), С18-2 (0,0106 мкМ), С18-ОН (0,000356 мкМ), С2 (6,273 мкМ), СЗ (0,381 мкМ), С4 (0,110 мкМ), С5 (0,0845 мкМ), С5-1 (0,00780 мкМ), C5-DC (0,122 мкМ), С5-ОН (0,00519 мкМ), С6 (0,0388 мкМ), C6-DC (0,00523 мкМ), С8 (0,146 мкМ), С8-1 (0,0104 мкМ), Apr (116313,7 нМ), АДМА (2330,7 мкМ), Бет (25619,9 мкМ), Хол (68006,5 мкМ), Цитрул (28532,8 нМ), Цистатион (34,31 нМ), ДМГ (8128,1 мкМ), N-МетАрг (91,42 нМ), Орн (70306,0 мкМ), СДМА (1886,3 мкМ), ТМАО (3906,3 мкМ).

В первую очередь применяли модель классификации №1 (формула 2).

В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (1)

были получены следующие значения Хм, представленные в таблице 12.

Установлено значение вероятностного параметра M1=0,04, что свидетельствует о высокой вероятности ССЗ у пациента. Для уточнения сердечно-сосудистой патологии вычисляли вероятностный параметр М2 по формуле (4). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (3) были получены следующие значения X_{j_2}, представленные в таблице 13.

В результате проведенных расчетов вероятностный параметр М2=0,12, что свидетельствует о низкой вероятности наличия у пациента ГБ. Далее рассчитывают коэффициент М3 по формуле (6). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (5) были получены следующие значения Xi 3, представленные в таблице 14.

По результатам обработки результатов профилирования заявляемым способом выявлено значение вероятностного коэффициента М3=0,007, что соответствует высокому риску ССЗ, а именно ИБС, вероятность развития которой составила 99%.

Пациент приглашен на дообследование. Рекомендовано проведение: ЭХОКГ, Холтеровское мониторирование, МСКТ коронарных артерий с внутривенным контрастированием.

Результаты обследования:

ЭХОКГ: уплотнение стенок аорты, размеры полостей, толщина и экскурсия стенок сердца в пределах нормы, клапаны органические не изменены, незначительная трикуспидальная регургитация, признаков легочной гипертензии при качественной оценке систолического потока в легочной артерии нет, ФВ 58%.

Холтеровское мониторирование: Регистрируется основной ритм - синусовый с частотой днем - 54-101 в мин - нагрузка, ЧСС ср. дн. - 68 в мин ночью - 51-90 в мин. ЧСС ср. н.- 65 в мин. ЧСС ср. сут- 65 в мин. НЖЭС12. макс/час- 2, одиночные ЖЭС- 0. Достоверной динамики конечной части желудочкового комплекса по 1 и 2 мониторным отведениям не зарегистрировано. Пауз ритма от 2 сек не выявлено.

МСКТ коронарных артерий: выявлен стеноз передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии 75% на границе проксимальной и средней трети.

Установлен диагноз: ИБС, эквиваленты стенокардии III ФК (эквиваленты). Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий: стеноз ПМЖВ 75% на границе проксимальной и средней трети. Дислипидемия. Атеросклероз аорты.

Пациенту проведена коронароангиография, подтверждено наличие гемодинамически значимого стеноза, выполнено стентирование. Назначено лечение. Пример 4. Пациент Н, женщина 80 лет

В январе 2021 года обратилась к терапевту по месту жительства с жалобами на одышку при небольшой физической нагрузке, отеки ног.

Сбор анамнеза затруднен из-за мнестических нарушений.

Много лет страдает ГБ с подъемами АД до 180/100 мм рт. ст. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Стенокардии нет. Одышка беспокоит последние несколько лет, в последнее время усилилась. Не курит, алкоголем не злоупотребляет.

При осмотре: в пространстве и времени ориентирована. Память резко снижена. Нормостенического телосложения. ИМТ 27,89 кг/м2. Кожный покров бледно-розовый, умеренной влажности. Температура в пределах нормальных значений. Отеки стоп. В легких дыхание везикулярное, в нижних отделах ослаблено. ЧД- 20 в мин. Тоны приглушенные, ритм правильный. ЧЖС 72 уд. в мин. АД-130/80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный.

Рекомендовано: общий анализ крови, биохимический анализ крови, ЭКГ.

В общем анализе крови отклонений не выявлено.

В биохимическом анализе крови выявлены признаки нарушения функции почек.

ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 70 в мин. Отклонение ЭОС влево.

Пациенту предложено пройти скрининговое обследование в соответствии с предлагаемым диагностическим методом. В результате был получен следующий метаболомный профиль: Ала (423,6 мкМ), Асп (20,7 мкМ), Глу (44,6 мкМ), Гли (206,8 мкМ), Гис (33,6 мкМ), Иле (59,4 мкМ), Леу (104,5 мкМ), Лиз (171,2 мкМ), Мет (23,7 мкМ), Фен (65,1 мкМ), Про (391,96 мкМ), Сер (126,6 мкМ), Тре (92,6 мкМ), Тир (60,01 мкМ), Вал (223,0 мкМ), С0 (52,54 мкМ), С2 (8,148 мкМ), С3 (0,52 мкМ), С4 (0,15 мкМ), С5 (0,04 мкМ), С5-1 (0,01 мкМ), C5-DC (0,287 мкМ), С5-ОН (0,00375 мкМ), С6 (0,05 мкМ), C6-DC (0,018 мкМ), С8 (0,17 мкМ), С8-1 (0,03 мкМ), С10 (0,27 мкМ), С10-1 (0,19 мкМ), С10-2 (0,02 мкМ), С12 (0,05 мкМ), С12-1 (0,04 мкМ), С14 (0,02 мкМ), С14-1 (0,03 мкМ), С14-2 (0,017 мкМ), С14-ОН (0,00034 мкМ), С16 (0,085 мкМ), С16-1 (0,021 мкМ), С16-1-ОН (0,0016 мкМ), С16-ОН (0,05 мкМ), С18 (0,022 мкМ), С18-1 (0,045 мкМ), С18-1-ОН (0,00025 мкМ), С18-2 (0,025 мкМ), С18-ОН (0,0017 мкМ), Apr (74,91 мкМ), Бет (77,2 мкМ), Хол (21,3 мкМ), Цит (34997,2 нМ), АДМА (1886,1 нМ), СДМА (2218,29 нМ), ДМГ (10147,72 нМ), МА (121,9 нМ), Орн (75489 нМ), ТМАО (12341 нМ), 3-ГАК (12,82 нМ), 3-ГК (1439,64 нМ), 4-АМК (183,76 нМ), 5-ГТ (33,48 нМ), АХол (0,07 нМ), АнтК (8,09 нМ), БиоП (0,99 нМ), ГИУК (70,24 нМ), И-3-УК (3078,23 нМ), И-3-АК (195,61 нМ), И-3-МК (20,66 нМ), И-3-КА (25,13 нМ), И-3-МолК (635,03 нМ), И-3-ПК (246,87 нМ), КинК (58,73 нМ), Кин (980,04 нМ), Мел (0,25 нМ), МетН (0,195 нМ), Неоп (11,06 нМ), НорЭпи (11,62 нМ), НорМет (1,15 нМ), ХинК (225,68 нМ), Серт (242,31 нМ), Трп (41885,02 нМ), ВМК (100,92 нМ), КсанК (6,73 нМ), ЦТ (416,1 нМ).

В первую очередь применяли модель классификации №1 (формула 2).

В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (1) были получены следующие значения Хм, представленные в таблице 15.

Установлено значение вероятностного параметра M1=0,02, что свидетельствует о высокой вероятности ССЗ у пациента. Для уточнения сердечно-сосудистой патологии вычисляли вероятностный параметр М2 по формуле (4). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (3) были получены следующие значения Х_{i_2}, представленные в таблице 16.

В результате проведенных расчетов вероятностный параметр М2=0,24, что свидетельствует о низкой вероятности наличия у пациента ГБ. Далее рассчитывают коэффициент М3 по формуле (6). В результате пересчета абсолютных значений концентраций метаболитов по формуле (5) были получены следующие значения Х_{i_3}, представленные в таблице 17.

По результатам обработки результатов профилирования заявляемым способом выявлено значение М3=0,95, что соответствует высокому риску ССЗ, а именно ХСН, вероятность развития которой составила 95%.

Рекомендовано дообследование - ЭХОКГ, рентгенография органов грудной клетки.

ЭХОКГ: расширение левого предсердия, концентрическая гипертрофия ЛЖ, фракция выброса 53%, нарушение диастолической функции ЛЖ, уплотнение стенок аорты, аортального клапана, митрального клапана, незначительные клапанные регургетации.

Рентгенография органов грудной клетки: легочный рисунок диффузно усилен, левосторонний гидроторакс.

Установлен диагноз

Гипертоническая болезнь 3 cт. Риск ССO4.

Нарушения ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. ХСН с сохраненной фракцией выброса 2а стадии, III функциональный класс по NYHA.

Атеросклероз аорты с вовлечением аортального клапана. Атеросклероз митрального клапана.

Начато лечение.

Изобретение относится к области медицины. Описан способ определения вероятности наличия сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а именно гипертонической болезни (ГБ), ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), методом количественного хромато-масс-спектрометрического анализа. В данном способе определяют значения вероятностных параметров M1, М2, М3, рассчитываемые с использованием обученных моделей машинного обучения; при M1≥0,75 вероятность развития ССЗ оценивается как низкая и выводится сообщение об отсутствии ССЗ; значения M1<0,75 и М2≥0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ГБ; значения M1<0,75, М2<0,75 и М3<0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ИБС; M1<0,75, М2<0,75 и М3≥0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ХСН. Изобретение может быть использовано для оценки вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) для дополнения клинической диагностики. 2 ил., 17 табл., 4 пр.

Способ определения вероятности наличия сердечно-сосудистого заболевания, отличающийся тем, что методом количественного хромато-масс-спектрометрического анализа измеряют концентрации 3-гидроксиантраниловой кислоты (3-ГАК), 4-аминомасляной кислоты (4-АМК), 5-гидрокситриптофана (5-ГТ), антраниловой кислоты (АтрК), биоптерина (Биоп), гидроксииндолуксусной кислоты (ГИУК), индол-3-уксусной кислоты (И-3-УК), индол-3-акриловой кислоты (И-3-АК), индол-3-масляной кислоты (И-3-МК), индол-3-карбоксальдегида (И-3-КА), индол-3-молочной кислоты (И-3-МолК), индол-3-пропионовой кислоты (И-3-ПК), кинуренина (Кин), мелатонина (Мел), метанефрина (МетН), неоптерина (Неоп), норэпинефрина (НорЭпи), хинолиновой кислоты (ХинК), серотонина (Серот), триптофана (Трп), ванилилминдальной кислоты (ВМК), аланина (Ала), глутаминовой кислоты (Глу), глицина (Гли), гистидина (Гис), лейцина (Леу), лизина (Лиз), метионина (Мет), фенилаланина (Фен), пролина (Про), серина (Сер), треонина (Тре), тирозина (Тир), валина (Вал), карнитина (С0), декадиеноилкарнитина (С10-2), тетрадекадиеноилкарнитина (С14-2), пальмитоилкарнитина (С16), пальмитолеилкарнитина (С16-1), гидроксигексадеценоилкарнитина (С16-1-ОН), гидроксигексадеканоилкарнитина (С16-ОН), стеароилкарнитина (С18), гидроксиоктадеценоилкарнитина (С18-1-ОН), линолеилкарнитина (С18-2), гидроксиоктадеканоилкарнитина (С18-ОН), ацетилкарнитина (С2), пропионилкарнитина (С3), бутирилкарнитина (С4), изовалерилкарнитина (С5), еглутарилкарнитина (C5-DC), гидроксиизовалерилкарнитина (С5-ОН), адипоилкарнитина (C6-DC), октаноилкарнитина (С8), октеноилкарнитина (С8-1), аргинина (Apг), цитруллина (Цитрул), цистатионина (Цистатион), диметларгинина (ДМГ), N-метиларгинина (N-МетАрг), симметричного диметиларгинина (СДМА), триметиламин-N-оксида (ТМАО) в плазме крови, необходимые для расчета значений: вероятностного параметра M1 по формуле

b₀=- 0,07792445, b_{i_1} - коэффициент, определенный для каждого i-гo метаболита из таблицы 4, X_j-1 - шкалированные значения концентраций (С_шк) каждого i-гo метаболита, вероятностного параметра М2 по формуле

b_{i_2} - коэффициент, определенный для каждого i-гo метаболита (таблица 6), X_i-2 - шкалированные значения концентраций (С_шк) каждого i-гo метаболита, и вероятностного параметра М3 по формуле

b₀=0, b_{i_3} - коэффициент, определенный для каждого i-гo метаболита (таблица 8), X_{j_3} - шкалированные значения концентраций (С_шк) каждого i-гo метаболита, рассчитываемые с использованием обученных моделей машинного обучения; при M1≥0,75 вероятность развития ССЗ оценивается как низкая и выводится сообщение об отсутствии ССЗ; значения M1<0,75 и М2≥0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ГБ; значения M1<0,75, М2<0,75 и М3<0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ИБС; M1<0,75, М2<0,75 и М3≥0,75 свидетельствуют о высокой вероятности развития ХСН.