Способ диагностики сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса Российский патент 2024 года по МПК G01N33/68 G01N30/72 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно - к кардиологии, к способу диагностики хронической сердечной недостаточности (ХСН) с помощью анализа содержания метаболитов в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. Изобретение может быть использовано для оценки наличия ХСН в ходе лабораторного анализа плазмы крови в качестве дополнения к существующим диагностическим критериям.

Уровень техники

На сегодняшний день в Российской Федерации (РФ) проблема своевременной диагностики и лечения ХСН не теряет свою актуальность. Данные популяционного исследования ЭПОХА-ХСН, проведенного в РФ с 2002 г. по 2017 г., демонстрируют увеличение распространенности ХСН с 6,7% до 8,2% [1]. В свою очередь, артериальная гипертензия (АГ), как одно из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (СС3), является и одной из наиболее частых причин развития такого сердечно-сосудистого осложнения, как ХСН, преимущественно фенотипа с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) [2]. Несмотря на все современные диагностические методики, проблема верификации фенотипа СНсФВ (сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса) остается не решенной и составляет около 50% всех случаев ХСН [3]. Наиболее вероятными причинами увеличения распространенности данного фенотипа ХСН представляется постарение населения и растущее бремя сопутствующих заболеваний, таких как АГ, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, ожирение.

В настоящее время известен способ диагностики СНсФВ основанный на определении сочетания критериев, включающее наличие клинических симптомов и признаков, структурных и функциональных изменений сердца при проведении эхокардиографии и повышение уровня натрийуретических пептидов (НУП) [4, 5, 6]. В тоже время, на уровень НУП может оказывать влияние множество факторов, и если в случае СН со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) это высокочувствительный маркер, то при диагностике СНсФВ в 20% случаев его нормальный уровень не позволяет исключить наличие ХСН. Поэтому поиск потенциальных маркеров СНсФВ остается актуальным и представляет значимый интерес для мирового научного сообщества. Важно также отметить, что современный диагностический протокол основан на выявлении ХСН уже на стадии выраженных клинических проявлений, в то время как лечение, начатое на более раннем этапе, может позволить снизить летальность данных пациентов, которая сохраняется на крайне высоком уровне и сопоставима с летальностью при онкологических заболеваниях [4, 5, 6].

Известен способ диагностики пациентов с ХСН, предложенный авторами работы [ Hage С, Savarese G, Donal Е, Daubert JC, Lund LH, Linde C. Prognostic impact of Framingham heart failure criteria in heart failure with preserved ejection fraction. ESC Heart Fail. 2019 Aug;6(4):830-839. doi: 10.1002/ehf2.12458]. В проспективном исследовании Karolinska-Rennes, авторы сравнили пациентов с ХСН, диагностированной согласно существующим критериям СНсФВ по данным рекомендаций Европейского общества кардиологов с оценкой прогностического влияния Фремингемских критериев ХСН [7]. В результате работы лишь четверть амбулаторных пациентов с СНсФВ соответствовала Фремингемским критериям, в то время как эхокардиографическим критериям и уровням НУП большинство пациентов [7].

Другой известный способ диагностики ХСН [Schulz A, Schuster A. Visualizing diastolic failure: Non-invasive imaging-biomarkers in patients with heart failure with preserved ejection fraction. EBioMedicine. 2022 Dec;86:104369. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104369] на основе оценки диастолической дисфункции, которая лежит в основе СНсФВ. Было предложено проведение инвазивной катетеризации правых отделов сердца, однако учитывая связанные с ней риски, предпочтение все же отдается поиску неинвазивных способов диагностики данного фенотипа ХСН [8].

Также известен способ диагностики, описанный в [Reddy YNV, Carter RE, Obokata M, Redfield MM, Borlaug BA. A Simple, Evidence-Based Approach to Help Guide Diagnosis of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2018 Aug 28; 138(9):861-870. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.l 18.034646]. Авторами была разработана шкала Н ₂ FPEF, основанная на простых 6 переменных (клинических характеристиках и параметров эхокардиографии), которую они предложили для диагностики СНсФВ от некардиальных причин одышки [9]. Однако при тестировании разработанной шкалы были выявлены следующие ограничения: невключение результатов физикального обследования в шкалу, что может повлиять на интерпретацию результатов у пациентов с более явными признаками застойных явлений, отсутствие данных по уровню НУП у 24% пациентов, не у всех пациентов производилась оценка наличия заболеваний дыхательной системы [9].

Другой неинвазивный способ диагностики ХСН описан авторами в [Imanishi J, Maeda Т. Ujiro S, Masuda M, Kusakabe Y, Takemoto M, Fujimoto W, Kuroda K, Yamashita S, Iwasaki M, Todoroki T, Okuda M. Association between B-lines on lung ultrasound, invasive haemodynamics, and prognosis in acute heart failure patients. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2023 Feb 9; 12(2): 115-123. doi: 10.1093/ehjacc/zuacl58]. Он основан на определении В-линий при проведении ультразвукового исследования легких, которое способствует выявлению застойных явлений, но к сожалению, полученные данные были противоречивы при их сравнении с результатами инвазивной катетеризации [10].

Известен и способ диагностики ХСН, основанный на результатах целевого метаболомного профилирования метаболитов в плазме крови человека [Marcinkiewicz-Siemion М, Kaminski М, Ciborowski М, Ptaszynska-Kopczynska К, Szpakowicz A, Lisowska A, Jasiewicz М, Tarasiuk Е, Kretowski A, Sobkowicz В, Kaminski КА. Machine-learning facilitates selection of a novel diagnostic panel of metabolites for the detection of heart failure. Sci Rep.2020 Jan 10;10(1): 130. doi: 10.1038/s41598-019-56889-8], который был взят в качестве прототипа. В исследовании Marcinkiewicz-Siemion М с соавт.была предпринята попытка проверить осуществимость комбинированного подхода нецелевой метаболомики (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) и машинного обучения для создания диагностической панели СНнФВ [11]. В исследования были включены пациенты с СНнФВ (n=67), а в группу сравнения вошли пациенты без признаков ХСН (n=39). В ходе статистической обработки полученных результатов, в панель были выбраны 8 метаболитов (мочевая кислота, два изомера длинноцепочечных ацилкарнитинов - С18:2 и С20:1, дезоксихолевая кислота, докозагексаеновая кислота и один неизвестный метаболит), которые продемонстрировали свою прогностическую ценность у пациентов с СНнФВ и точность панели была сравнима с точностью уровня НУП [11]. Однако в данном способе диагностика проводится на основе изменений концентраций уровней метаболитов пациентов с СНнФВ. Следовательно, необходимо продолжать изучение процессов, лежащих в основе развития фенотипа СНсФВ, которые бы отражали изменения на молекулярном уровне еще до появления явных нарушений функции миокарда. Известно, что альтернация энергетического метаболизма играет важную роль в развитии и прогрессировании СС3. Следовательно, перспективным направлением для поиска возможных биомаркеров ХСН является изучение метаболома, который представляет собой совокупность всех метаболитов, являющихся продуктами обмена веществ в клетках, тканях, органах и организме в целом. В настоящее время существуют высокоинформативные методы оценки нарушения метаболома, одним из которых является метаболомное профилирование, которое представляет собой оценку совокупности всех продуктов обмена веществ в биологических жидкостях, например, в плазме крови. Данная методика позволяет идентифицировать изменения количественного содержания метаболитов при определенных патологических состояниях и определить комбинацию метаболитов, характерных для того или иного заболевания. Предложенная нами панель метаболитов, имеет огромную практическую ценность для диагностики СНсФВ, а именно, обнаружения новых высокочувствительных и специфичных маркеров.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение направлено на решение технической проблемы, не решаемой известными способами и состоящей в расширении арсенала технических средств для ранней диагностики СНсФВ по содержанию набора метаболитов в плазме крови.

Технический результат состоит в реализации этого назначения. Таким образом, реализация осуществляется за счет скринингового выявления СНсФВ у пациентов европеоидной расы при помощи биостатистической обработки результатов количественного определения выделенных метаболитов плазмы крови.

Технический результат достигается за счет того, что способ диагностики хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброс, ХСНсФВ, характеризуется тем, что с помощью количественного хромато-масс-спектрометрического анализа в плазме крови определяют концентрацию следующих метаболитов: длинноцепочечного ацилкарнитина С16:1, аминокислоты аргинин, АДМА, ТМАО, антраниловой кислоты, кинуренина, неоптерина, и 2-х соотношений метаболитов, а именно, соотношение аргинин/АДМА, соотношение кинуренин/триптофан); затем вычисляют значение оценочного параметра (Р) по формуле

z = -32,636 - 31,380 × С1 - 0,232 × С2+24,914 × С3+0,475 × С4+0,049 × R1+0,349 × С5+0,025 × С6+0,146 × С7+618,859 × R2,

где Р - вероятность наличия ХСН, е - основание натурального логарифма, С1 - концентрация ацилкарнитина С16:1 в плазме крови, С2 - аргинина, С3 - АДМА, С4 - ТМАО, С5 - концентрация антраниловой кислоты, С6 - кинуренина. С7 - неоптерина, R1 - соотношение концентраций аргинина/АДМА, R2 - соотношение концентраций кинуренин/триптофан, при значении Р≥64,7% делают вывод о наличии ХСНсФВ, при Р<64,7% делают вывод о низкой вероятности наличия ХСНсФВ.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется чертежами, где на фиг. 1 представлена блок-схема алгоритма оценки вероятности наличия СНсФВ на основе данных метаболомного профилирования пациента, на фиг. 2 - ROC-анализ панели метаболитов. Кроме того, изобретение поясняется таблицами, где в Таблице 1 представлена информация о концентрациях метаболитов (мкМ) в основной группе и группе сравнения, в Таблица 2 -концентрации отобранных для панели метаболитов в крови у пациентов в клиническом примере №1 и №2.

Осуществление изобретения

Способ реализуется с использованием системы ВЭЖХ Waters Acquity I, подключенной к тройному квадрупольному МС Waters TQ-S-micro (Waters Corp, Милфорд, США) или ее аналога (фиг. 1). Хроматографическое разделение проводят с использованием обращено-фазной колонки С18 или аналогичной ей. Для проведения метаболомного анализа образцы плазмы крови необходимо отбирать после ночного голодания между 8 и 10 часами утра из вены в вакуумных пробирках, содержащих дегидрат дикалийной соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (K2EDTA). Сразу после этого образцы необходимо центрифугировать при 2000 об/мин в течение 1 мин и хранить при -80°С до проведения анализа.

Для идентификации потенциальных маркеров СНсФВ было проведено одномоментное наблюдательное исследование, выполненное на базе ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). В исследовании приняли участие 76 участников с СС3: основная группа - 36 пациентов с ХСН, осложнившей течение АГ, среди которых 13 мужчин (36,1%), возраст пациентов составил 70 [64;73] лет, а индекс массы тела (ИМТ) 35±7 кг/м2; группа сравнения - 40 пациентов с АГ, среди которых 17 мужчин (42,5%), возрастом группы пациентов - 66 [61;69] лет, а ИМТ 30±5 кг/м2, у которых отсутствовали клинические и лабораторно-инструментальные признаки ХСН. Группы были сопоставимы по полу (р=0,569), возрасту (р=0,085), большинству факторов риска, сопутствующих заболеваний и поражения органов-мишеней: курению (р=0,089), наличию дислипидемии (р=0,221), нарушения толерантности к глюкозе или сахарного диабета (р=0,568), перенесенной новой коронавирусной инфекции (р=0,747), атеросклерозу брахиоцефальных артерий (р=0,569), хронической болезни почек (р=0,074), гипертонической ретинопатии (р=0,696), протеинурии (р=0,076). Однако в основной группе чаще встречались пациенты с ожирением (72,2%, р=0,009), гиперурикемией (р=0,013), острым нарушением мозгового кровообращения в анамнезе (р=0,023), с гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) по данным ЭХОКГ (толщина задней стенки ЛЖ р=0003, толщина межжелудочковой перегородки р<0,001), с более высокими значениями относительной толщины стенки ЛЖ (р<0,001), более высокой массой миокарда ЛЖ (р<0,001), а также более высоким индексом массы миокарда ЛЖ (р=0,002), с более низкими значениями фракции выброса (р=0,006). Е/А (р=0,009), Е/е' (р=0,004), большим объемом левого предсердия (р<0,001) и его индексом (р<0,001). Критерии включения: 1. наличие письменного информированного согласия на участие в исследовании; 2. возраст более 18 лет; 3. наличие АГ согласно Клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества «Артериальная гипертензия у взрослых», 2020 г., то есть повышение офисного систолического АД (САД)>140 и/или диастолического АД (ДАД)≥90 мм рт. ст.; 4. наличие ХСН II-III ФК по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) с сохранной и промежуточной ФВ, осложнившей течение АГ согласно Клиническим рекомендациям ОССН - РКО - РНМОТ «Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение» (за исключением группы сравнения). Критерии невключения/исключения: наличие ишемической болезни сердца, вторичная АГ, кардиомиопатии, пороки сердца, острые воспалительные заболевания, ОНМК и ТИА в течение предшествующих 6 месяцев, тяжелые нарушения функции печени и почек, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, обострения болезней желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования, эндокринные заболевания, аутоиммунные заболевания, психические заболевания, злоупотребление алкоголем или применение наркотических веществ, беременность и лактация.

Статистическую обработку полученных в программе данных проводили с помощью программы STATTECHv3.0.9. Статистическую значимость различия концентраций исследуемых метаболитов между группами оценивали по значению р-value теста Манна-Уитни. При величине p-value ≤ 0,05 отличие принимали за статистически значимое, при p-value ≤ 0,01 - за очень значимое, при p-value ≤ 0,001 -за максимально значимое. Построение прогностической модели вероятности определенного исхода, которая выполнялось при помощи метода логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R² Найджелкерка. Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода, применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

Нами были проанализированы 76 образцов плазмы крови и определен метаболомный профиль пациентов с помощью целевой метаболомики, включивший 92 метаболита. Основная группа статистически значимо отличалась по уровню концентрации 18 метаболитов и 3-х соотношений. После чего был проведен анализ ROC-кривых, который показал, что 7 метаболитов и 2 соотношения являются потенциально чувствительными и специфическими биомаркерами для диагностики ХСН и которые коррелировали с клиническими, эхокардиографическими и функциональными параметрами (таблица 1): для ацилкарнитина гексадеценоилкарнитин (С16:1) AUC=0,671±0,062 (95% ДИ 0,549 - 0,793), р=0,010, с чувствительностью 63,9% и специфичностью 67,5%; для аминокислоты аргинин AUC=0,709±0,060 (95% ДИ 0,592-0,826), р=0,002, с чувствительностью 83,3% и специфичностью 55,0%; для метаболитов азотистого обмена-асимметричного диметиларгинина (АДМА) AUC=0,722±0.059 (95% ДИ 0,607-0,838), р<0,001, с чувствительностью 77,8% и специфичностью 62.5% и триметиламиноксида (TMAO) AUC=0,649±0.063 (95% ДИ 0,524-0,773), р=0,026, с чувствительностью 44,4% и специфичностью 80,0%. для соотношения аргинин/АДМА AUC=0,806±0,051 (95% ДИ 0,706-0,906), рО.001, с чувствительностью 83,3% и специфичностью 70.0%, для неоптерина AUC=0,799±0,052 (95% ДИ 0,698-0,901), р<0,001, с чувствительностью 58,3% и специфичностью 85,0%, для метаболитов кинуренинового пути катаболизма триптофана: кинуренина AUC=0,876±0,042 (95% ДИ 0,794-0,958), р<0,001, с чувствительностью 61,1% и специфичностью 97,5%, антраниловой кислоты AUC=0,780±0,054 (95% ДИ 0,674-0,885), р<0,001, с чувствительностью 75,0% и специфичностью 67,5%, и соотношения кинуренин/триптофан AUC=0,892±0,039 (95% ДИ 0,815-0,968), р<0,001, с чувствительностью 83,3% и специфичностью 82,5%.

Для оценки диагностического потенциала предложенной панели метаболитов была построена прогностическая модель вероятности наличия ХСН при помощи метода логистической регрессии. Прогностическая модель для определения вероятности наличия ХСН в зависимости от сочетания метаболитов: ацилкарнитин С16:1, аргинин, АДМА, ТМАО, соотношение аргинин/АДМА, антраниловая кислота, кинуренин, неоптерин, соотношение кинуренин/триптофан, методом бинарной логистической регрессии. Число наблюдений составило 76. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

z=-32,636 - 31,380 × С1 - 0,232 × С2+24,914 × С3+0,475 × С4+0,049 × R1+0,349 × С5+0,025 × С6+0,146 × С7+618,859 × R2.

где Р - вероятность наличия ХСН, е - основание натурального логарифма, С1 - концентрация ацилкарнитина С16:1 в плазме крови, С2 - концентрация аминокислоты аргинина в плазме крови, С3 - концентрация АДМА в плазме крови, С4 - концентрация ТМАО в плазме крови, R1 - соотношение концентраций аргинина/АДМА, С5 - концентрация антраниловой кислоты в плазме крови, С6 - концентрация кинуренина в плазме крови, С7 - концентрация неоптерина в плазме крови, R2 - соотношение концентраций кинуренин/триптофан.

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (р<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняет 87,4% наблюдаемой дисперсии показателя "ХСН". При оценке зависимости вероятности наличия ХСН от значения логистической функции Р с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (фиг. 2). Площадь под ROC-кривой составила 0,981±0,017 с 95% ДИ: 0,948-1,000. Полученная модель была статистически значимой (р<0,001).

Пороговое значение логистической функции Р в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 64,7%. ХСН прогнозировалось при значении логистической функции Р выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 94,4% и 100,0%, соответственно.

Следует отметить, что комбинация нескольких метаболитов в панели позволила добиться стабильности диагностики ХСН, в отличие от использования единичных метаболитов в качестве биомаркера, обладающего высокой вариативностью.

Изобретение поясняется примерами.

Клинический пример 1. Пациент: мужчина, 76 лет.

В марте 2021 года обратился на амбулаторный прием к терапевту с жалобами на редкие эпизоды подъема цифр артериального давления (АД), на одышку при физической нагрузке (ходьба 200 метров).

Был осмотрен терапевтом:

В анамнезе: Гипертоническая болезнь 3 степени, III стадии, риск ССО 4. Дислипидемия. Ожирение 1 степени.

Длительное время курит, алкоголем не злоупотребляет. Наследственность не отягощена.

При осмотре: Рост 160 см, вес 90 кг. ИМТ 35,15 кг/м2. Кожный покров бледно-розовый, чистый. Температура тела в пределах нормальных значений. Над легкими аускультативно дыхание везикулярное, выслушиваются сухие и влажные хрипы в нижних отделах легких. ЧДЦ 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный с ЧСС 80 ударов в минуту. АД 140 и 80 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный.

Предположительный диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких?

Рекомендовано: общий анализ крови, биохимический анализ крови, ЭКГ, ФВД, рентгенография органов грудной клетки.

В общем анализе крови отклонений не выявлено. В биохимическом анализе крови обращает на себя внимание нецелевые показатели липидного профиля (ОХ 5,3 ммоль/л, ЛПНП 3,72 ммоль/л), наличие гиперурикемии (511 мкмоль/л).

Электрокардиография: синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 70 в мин. Нормальное положение электрической оси сердца.

Функция внешнего дыхания: ЖЕЛ - 59%, ОФВ1 - 51%, индекс Тиффно 68%, проба с бронхолитиком отрицательная.

Рентгенография органов грудной клетки: сосуды полнокровные, расширенные в прикорневых отделах, расширение границ сердца преимущественно за счет левых отделов. Застойные явления в легких.

Добровольцу было предложено пройти скрининговое обследование с определением метаболомного профиля пациента. Полученные данные метаболомного профиля пациента представлены в таблице 2.

z = -32,636 - 31,380 × 0,01068 - 0,232 × 100+24,914 × 0,65+0,475 × 3,2+0,049 × 153,846+0,349 × 13,21+0,025 × 1272,76+0,146 × 7,13+618,859 × 0,021628

При обработке результатов панели метаболитов заявляемым способом Р=100%, что говорит в пользу наличия ХСН у данного пациента.

Пациент приглашен на дообследование. Рекомендовано: определение уровня NT-proBNP. проведение ЭХО-КГ.

Результаты обследования:

Уровень NT-proBNP: 2872,2 пг/мл.

Эхокардиография: толщина задней стенки ЛЖ 13 мм, межжелудочковой перегородки 13 мм, относительная толщина стенки 0,48, масса миокарда ЛЖ 295,6, индекс массы миокарда ЛЖ 153,4, Е 60 см/с, е' 4 см/с, Е/е' 15. ФВ 61%, объем левого предсердия 75 мл. индекс объема левого предсердия 44,1, объем правого предсердия 65 мл, систолическое давление в легочной артерии 23 мм рт. ст.

У пациента суммарно 6 баллов согласно критериям СНсФВ Европейского общества кардиологов. Диагноз ХСН подтвержден.

Установлен диагноз:

Гипертоническая болезнь 3 степени, III стадии, риск ССО 4.

Хроническая обструктивная болезнь легких. 3 спирометрическая стадия.

Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, III ФК noNYHA.

Дислипидемия. Гиперурикемия. Ожирение 1 степени. Пациенту скорректирована терапия.

Клинический пример 2. Пациент: женщина, 78 лет.

В сентябре 2020 года обратилась на амбулаторный прием к кардиологу с жалобами на редкие эпизоды подъема цифр артериального давления (АД), на одышку при физической нагрузке (подъем на 3 этаж).

Была осмотрена кардиологом:

В анамнезе: Гипертоническая болезнь 3 степени, 3 стадии, риск ССО 4. Нарушения ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Дислипидемия. Нарушение толерантности к глюкозе. Гиперурикемия. Ожирение 1 ст.

Не курит, алкоголем не злоупотребляет. Наследственность не отягощена.

При осмотре: Рост 167 см, вес 85 кг. ИМТ 30,48 кг/м2. Кожный покров бледно-розовый, чистый. Температура тела в пределах нормальных значений. Над легкими аускультативно дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. ЧДД 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный с ЧСС 62 ударов в минуту. АД 170 и 90 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный.

Предварительный диагноз: Хроническая сердечная недостаточность?

Рекомендовано: общий анализ крови, биохимический анализ крови, уровень NT-proBNP, ЭКГ, ЭХО-КГ, рентгенография органов грудной клетки.

В общем анализе крови отклонений не выявлено. В биохимическом анализе крови обращает на себя внимание нецелевые показатели липидного профиля (ОХ 7,66 ммоль/л, ЛПНП 5,29 ммоль/л), наличие гиперурикемии (407 мкмоль/л). NT-proBNP 109,0 пг/мл (норма до 125 пг/мл).

Электрокардиография: синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 68 в мин. Нормальное положение электрической оси сердца. Признаки гипертрофии ЛЖ.

Эхокардиография: толщина задней стенки ЛЖ 12 мм, межжелудочковой перегородки 12 мм, относительная толщина стенки 0,48, масса миокарда ЛЖ 233,7, индекс массы миокарда ЛЖ 140,0, Е 84 см/с, е' 7 см/с, Е/е' 12, ФВ 63%, объем левого предсердия 91 мл, индекс объема левого предсердия 47,0, объем правого предсердия 66 мл, систолическое давление в легочной артерии 9 мм рт. ст.

Рентгенография органов грудной клетки - очаговых и инфильтративных изменений нет.

Согласно полученным результатам обследования убедительных данных за наличие ХСН не получено, так как уровень NT-proBNP в пределах нормального значения, застойных явлений по данным рентгенографии органов грудной клетки нет. В тоже время остается не ясен генез одышки.

Добровольцу было предложено пройти скрининговое обследование с определением метаболомного профиля пациента. Полученные данные метаболомного профиля пациента представлены в таблице 2.

z = -32,636 - 31,380 × 0,01519 - 0,232 × 96+24,914 × 0,436+0,475 × 1,3+0,049 × 220,324+0,349 × 12,74+0,025 × 807,23+0,146 × 16,94+618,859 × 0,01293

По результатам обработки результатов профилирования заявляемым способом Р=88%, что говорит в пользу наличия ХСН у данного пациента.

Установлен диагноз:

Гипертоническая болезнь 3 степени, 3 стадии, риск ССО 4.

Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.

Нарушения ритма сердца: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Дислипидемия. Нарушение толерантности к глюкозе. Гиперурикемия. Ожирение 1 ст.

Пациенту скорректирована терапия, на фоне приема которой отмечается уменьшение одышки, увеличение толерантности к физической нагрузке.

Таким образом заявленный способ позволяет с помощью панели метаболитов диагностировать наличие ХСНсФВ в клинической практике.

Список литературы:

1. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Артемьева Е.Г., Бадин Ю.В.. Бакулина Е.В., Виноградова Н.Г., Галявич А.С, Ионова Т.С., Камалов Г.М., Кечеджиева С.Г., Козиолова Н.А., Маленкова В.Ю., Мальчикова С.В., Мареев Ю.В., Смирнова Е.А.. Тарловская Е.И., Щербинина Е.В., Якушин С.С. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА -ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4-14. doi: 10.18087/cardio.2021.4.n1628

2. Фомин И.В. Хроническая сердечная недостаточность в российской федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать. Российский кардиологический журнал. 2016;(8):7-13. doi: 10.15829/1560-4071-2016-8-7-13

3. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность. 2000;1(2):40-4

4. McDonagh ТА, Metra М, Adamo М, Gardner RS, Baumbach A, Bohm М, Burri Н, Butler J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M. Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group.2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368.

5. Heidenreich PA. Bozkurt B, Aguilar D. Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, Deswal A, Drazner MH, Dunlay SM, Evers LR, Fang JC, Fedson SE, Fonarow GC, Hayek SS, Hernandez AF, Khazanie P, Kittleson MM. Lee CS, Link MS, Milano CA, Nnacheta LC, Sandhu AT, Stevenson LW, Vardeny O, Vest AR, Yancy CW. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022 May 3;145(18):e895-el032. doi: 10.1161/CIR.0000000000001063.

6. Pieske B, Tschope C, de Boer RA, Fraser AG, Anker SD, Donal E, Edelmann F, Fu M, Guazzi M, Lam CSP, Lancellotti P, Melenovsky V, Morris DA, Nagel E, Pieske-Kraigher E, Ponikowski P, Solomon SD, Vasan RS, Rutten FH, Voors AA, Ruschitzka F, Paulus WJ. Seferovic P, Filippatos G. How to diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2019 Oct 21;40(40):3297-3317. doi: 10.1093/eurheartj/ehz641.

7. Lofstrom U, Hage C, Savarese G, Donal E, Daubert JC, Lund LH, Linde C. Prognostic impact of Framingham heart failure criteria in heart failure with preserved ejection fraction. ESC Heart Fail. 2019 Aug;6(4):830-839. doi: 10.1002/ehf2.12458.

8. Schulz A, Schuster A. Visualizing diastolic failure: Non-invasive imaging-biomarkers in patients with heart failure with preserved ejection fraction. EBioMedicine. 2022 Dec;86:104369. doi: 10.1016/j.ebiom.2022.104369.

9. Reddy YNV, Carter RE, Obokata M, Redfield MM, Borlaug BA. A Simple, Evidence-Based Approach to Help Guide Diagnosis of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2018 Aug 28; 138(9):861-870. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034646.

10. Imanishi J, Maeda T, Ujiro S, Masuda M, Kusakabe Y, Takemoto M, Fujimoto W, Kuroda K, Yamashita S, Iwasaki M. Todoroki T, Okuda M. Association between B-lines on lung ultrasound, invasive haemodynamics, and prognosis in acute heart failure patients. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2023 Feb 9;12(2):115-123. doi: 10.1093/ehjacc/zuacl58.

11. Marcinkiewicz-Siemion M, Kaminski M, Ciborowski M, Ptaszynska-Kopczynska K, Szpakowicz A, Lisowska A, Jasiewicz M, Tarasiuk E, Kretowski A, Sobkowicz B, Kaminski KA. Machine-learning facilitates selection of a novel diagnostic panel of metabolites for the detection of heart failure. Sci Rep.2020 Jan 10; 10(1): 130. doi: 10.1038/s41598-019-56889-8.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для диагностики хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ). С помощью количественного хромато-масс-спектрометрического анализа в плазме крови определяют концентрацию следующих метаболитов: длинноцепочечного ацилкарнитина С16:1, аминокислоты аргинин, асимметричного диметиларгинина (АДМА), триметиламиноксида (TMAO), антраниловой кислоты, кинуренина, неоптерина и 2-х соотношений метаболитов, а именно соотношение аргинин/АДМА, соотношение кинуренин/триптофан. Затем вычисляют значение оценочного параметра Р по формуле где

Z = -32,636 - 31,380 × С1 - 0,232 × С2+24,914 × С3+0,475 × С4+0,049 × R1+0,349 × С5+0,025 × С6+0,146 × С7+618,859 × R2,

где Р - вероятность наличия ХСН, е - основание натурального логарифма, С1 - концентрация ацилкарнитина С16:1 в мкМ; С2 - аргинина в мкМ, С3 - АДМА в мкМ, С4 - ТМАО в мкМ, С5 - концентрация антраниловой кислоты в мкМ, С6 - кинуренина в мкМ, С7 - неоптерина в мкМ, R1 - соотношение концентраций аргинина/АДМА, R2 - соотношение концентраций кинуренин/триптофан. При значении Р более или равном 64,7% делают вывод о наличии ХСНсФВ. При Р менее 64,7% делают вывод о низкой вероятности наличия ХСНсФВ. Способ обеспечивает возможность диагностики ХСНсФВ за счет скринингового выявления СНсФВ у пациентов европеоидной расы при помощи биостатистической обработки результатов количественного определения выделенных метаболитов плазмы крови. 2 ил., 2 табл., 2 пр.

Способ диагностики хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ), характеризующийся тем, что с помощью количественного хромато-масс-спектрометрического анализа в плазме крови определяют концентрацию следующих метаболитов: длинноцепочечного ацилкарнитина С16:1, аминокислоты аргинин, асимметричного диметиларгинина (АДМА), триметиламиноксида (TMAO), антраниловой кислоты, кинуренина, неоптерина и 2-х соотношений метаболитов, а именно соотношение аргинин/АДМА, соотношение кинуренин/триптофан, затем вычисляют значение оценочного параметра Р по формуле

где

Z = -32,636 - 31,380 × С1 - 0,232 × С2+24,914 × С3+0,475 × С4+0,049 × R1+0,349 × С5+0,025 × С6+0,146 × С7+618,859 × R2,

где Р - вероятность наличия ХСН, е - основание натурального логарифма, С1 - концентрация ацилкарнитина С16:1 в мкМ; С2 - аргинина в мкМ, С3 - АДМА в мкМ, С4 - ТМАО в мкМ, С5 - концентрация антраниловой кислоты в мкМ, С6 - кинуренина в мкМ, С7 - неоптерина в мкМ, R1 - соотношение концентраций аргинина/АДМА, R2 - соотношение концентраций кинуренин/триптофан, при значении Р более или равном 64,7% делают вывод о наличии ХСНсФВ, при Р менее 64,7% делают вывод о низкой вероятности наличия ХСНсФВ.