Способ прогнозирования риска развития дыхательной недостаточности у больных с внебольничной пневмонией на фоне инфицирования SARS-CoV2 Российский патент 2024 года по МПК G01N33/68 A61B5/205 

Изобретение относится к области медицины, а именно, к профилактической медицины, и касается возможности прогнозирования риска развития дыхательной недостаточности у больных с внебольничной пневмонией на фоне SARS-CoV2 инфекции.

Продолжающая пандемия новой коронавирусной инфекции с развитием вирус-ассоциированной пневмонии до сих пор является сложно прогнозируемым процессом [1]. В большинстве случаев – до 80% – коронавирусная инфекция протекает нетяжело, без вовлечения легких. COVID-19 пневмонии развиваются примерно в 20% случаев заболевания, из них от 2 до 10% могут протекать тяжело [2]. При этом выживаемость больных нередко обусловлена различными факторами, в том числе риском развития дыхательной недостаточности [3].

Известен способ прогноза развития осложнений пневмонии, к которым относят дыхательную недостаточность, по уравнению: ВРО=0,27+0,06×Х1+0,05×Х2+0,019×Х3+0,021×Х4+0,02×Х5, где ВРО - прогностическая вероятность развития осложнений пневмонии; 0,27 - свободный член; X1 - время от манифестации заболевания до обращения за медицинской помощью в баллах; Х2 - стаж курения в баллах; Х3 - частота госпитализаций и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) в баллах; Х4 - наличие хронических очагов инфекции верхних дыхательных путей (ВДП), ротовой полости, герпетическая инфекция в баллах; Х5 - сопутствующие заболевания в баллах [4]. Существенным недостатком данного способа является применение только клинических данных для прогноза риска развития дыхательной недостаточности без учета молекулярных, биохимических и биологических особенностей воспалительного синдрома.

Имеются данные о прогнозе летального исхода на фоне внебольничной пневмонии при инфицировании SARS-CoV2 с помощью иммунологического исследования показателей макрофагальных воспалительных белков MIP-1α и MIP-1β в сыворотке крови, где при достижении концентрации MIP-1α выше 70 пг/мл и MIP-1β выше 50 пг/мл прогнозируют высокий риск летального исхода [5]. Однако этот способ не позволяет своевременно диагностировать дыхательную недостаточность в качестве главного осложнения внебольничной пневмонии.

Необходимо решение новой технической задачи, направленной на повышение информативности прогноза риска развития дыхательной недостаточности у больных с внебольничной пневмонией при инфицировании SARS-CoV2. Для решения поставленной задачи в заявляемом способе проводится исследование биологически активных молекул, которое заключается в том, что в сыворотке крови определяют активность эластазоподобных и трипсиноподобных протеиназ, а также характер течения заболевания и наличие сахарного диабета 2 типа.

На следующем этапе рассчитывают значение регрессионной функции (H) определяется по формуле:

H(x₁, x₂, x₃, x₄) = -3,370+b₁x₁+b₂x₂+b₃x₃+ b₄x₄,

где коэффициенты регрессионной функции:

b₁ = 0,003, b₂ = 0,001, b₃ = -1,682, b₄ = 1,646;

x₁ – активность эластазоподобных протеиназ, нмоль БАНЭ/мин⋅мл;

x₂ – активность трипсиноподобных протеиназ, нмоль БАЭЭ/мин⋅мл;

x₃ – сахарный диабет (наличие = 1; отсутствие=0);

x₄ – характер течения заболевания (нетяжелое =1; средне-тяжелое=3; тяжелое=4)

В последующем, используя значение регрессионной функции и основание натурального логарифма (е), разработана математическая модель в виде формулы для определения у больных риска развития дыхательной недостаточности.

Общий вид математической модели:

P=1/(1+е^-H), где

Р – вероятность развитие дыхательной недостаточности,

е - (основание натурального логарифма) = 2,718,

H – регрессионная функция.

При p≤0,5 прогнозируют низкий риск развития дыхательной недостаточности, при p>0,5 – высокий риск развития дыхательной недостаточности.

Сущность изобретения поясняются следующими фигурами:

Фигура 1. Характеристика площади под ROC-кривой - AUC (Area Under Curve).

(*В соответствии с непараметрическим предположением; **Нулевая гипотеза: = действительная площадь = 0,5).

Фигура 2. Значение параметра AUC для данной модели.

Фигура 3. Результаты вычислений координат ROC-кривой.

Фигура 4. ROC-кривая для модели, определяющей вероятность развития дыхательной недостаточности у больных с внебольничной пневмонией на фоне инфицирования SARS-CoV2.

Фигура 5. Активность α₁-протеиназного ингибитора и протеиназ в плазме крови больных с пневмонией на фоне инфицирования SARS-CoV2, (Me; Q1:Q3).

(*Значимость различий по сравнению с контролем, p<0,05; **Значимость различий по сравнению с пациентами с внебольничной пневмонией).

Фигура 6. Активность α1-протеиназного ингибитора и протеиназ в плазме крови больных с пневмонией на фоне сахарного диабета 2 типа, (Me; Q₁:Q₃) (*Значимость различий по сравнению с практически здоровыми пациентами, p <0,05; **Значимость различий по сравнению с пациентами с ПН+СД, p <0,05).

Фигура 7. Активность α1-протеиназного ингибитора и протеиназ в плазме крови больных с пневмонией на фоне сахарного диабета 2 типа в зависимости от типа воспаления легких и инфицирования SARS-CoV2, (Me; Q1:Q3) (*Значимость различий по сравнению с пациентами с альвеолярным типом инфильтрации, p <0,05; **Значимость различий по сравнению с пациентами с внебольничной с интерстинальным типом инфильтрации, p <0,05).

на фиг.1 представлена характеристика площади под ROC-кривой - AUC (для переменной или переменных результата проверки: предсказанная вероятность есть по крайней мере одна связь между группой положительного актуального состояния и группой отрицательного актуального состояния, статистика может быть искажена);

на фиг.2 представлено значение параметра AUC для данной модели;

на фиг.3 отображены результаты вычислений координат ROC-кривой (наименьшее пороговое значение - минимальное наблюдаемое проверяемое значение минус 1, а наибольшее пороговое значение - максимальное наблюдаемое проверяемое значение плюс 1, все остальные пороговые значения - средние двух последовательных упорядоченных наблюдаемых проверяемых значений);

на фиг.4 отображена ROC-кривая для модели, определяющей вероятность развития дыхательной недостаточности у больных с внебольничной пневмонией на фоне инфицирования SARS-CoV2;

на фиг.5 представлена активность α₁-протеиназного ингибитора и протеиназ в плазме крови больных с пневмонией на фоне инфицирования SARS-CoV2, (Me; Q1:Q3);

на фиг.6 представлена активность α1-протеиназного ингибитора и протеиназ в плазме крови больных с пневмонией на фоне сахарного диабета 2 типа, (Me; Q₁:Q₃);

на фиг.7 представлена активность α1-протеиназного ингибитора и протеиназ в плазме крови больных с пневмонией на фоне сахарного диабета 2 типа в зависимости от типа воспаления легких и инфицирования SARS-CoV2, (Me; Q1:Q3).

Определение эффективности математической модели проводилось при помощи ROC – анализа (Receiver Operating Characteristic). Чувствительность модели для прогнозирования у пациентов с новой коронавирусной инфекцией вероятности появления дыхательной недостаточности составила – 84,8%, специфичность – 96,8%. Для оценки качества построенной математической модели использовалась характеристика площади под ROC–кривой – AUC (Area Under Curve), результаты представлены на фиг. 1.

Значение параметра AUC для данной модели составило 0,937, что позволяет характеризовать ее как отличную согласно общепринятым критериям, представленным на фиг. 2.

В качестве оптимального порога отсечения, позволяющего отнести полученные результаты к одному из двух классов, выбрано требование максимальной суммарной чувствительности и специфичности модели:

optimal cut-off value = max|Se + Sp|, где

Se – чувствительность модели,

Sp – специфичность модели.

Значение пороговой величины было определено на основании результатов вычислений координат ROC-кривой (фиг.3).

Максимальное суммарное значение чувствительности и специфичности составило 1,816, что соответствует порогу отсечения, равному 0,729.

Результаты построения ROC–кривой для данной модели отображены на фиг. 4.

Способ основан на результатах анализа данных лабораторных и клинических исследований. Информативность отобранных критериев подтверждена наличием связи биохимических параметров заболевания с риском развития его осложнении и исходом инфекционного процесса.

Активность α₁-ПИ повышалась как при внебольничной пневмонии, так и при пневмонии, ассоциированной с COVID-19, соответственно, в 1,5 раза и 1,4 раза, по отношению к контрольной группе (фиг.5). Активность трипсиноподобных протеиназ при внебольничной пневмонии увеличилась в 2 раза, а при сочетании с COVID-19 – в 4,8 раза, по сравнению с контрольной группой. При этом наличие вируса повышало активность трипсиноподобных протеиназ в 2,4 раза, по сравнению с пациентами с пневмонией, не инфицированных коронавирусом.

Активность эластазоподобных протеиназ при пневмонии возрастала незначительно, а при пневмонии, развивающейся на фоне COVID-19, увеличение составило 3,5 раза по сравнению с контролем.

Таким образом, увеличение активности α₁-протеиназного ингибитора носит неспецифический характер, тогда как активность трипсино- и эластазоподобных протеиназ максимально увеличивается при пневмонии в сочетании с COVID-19.

Коморбидные заболевания имеют существенное значение для течения пневмонии как самостоятельной нозологической формы, так и в сочетании с COVID-19. При сахарном диабете 2 типа течение пневмонии имеет особенности связанные с трудностью диагностики и сглаженной картиной клинических проявления. При SARS-CoV2 инфицировании увеличение концентрации глюкозы рассматривается как прогностически неблагоприятный признак, особенно у пациентов старшего возраста, имеющих СД 2 типа [18].

При пневмонии на фоне СД, кроме возрастания активности трипсиноподобных протеиназ, увеличивается активность эластазоподобных протеиназ в 2 раза по сравнению с контролем (фиг.6). Максимальных значений достигают показатели при пневмонии в сочетании с СД и COVID-19: активность α₁-ПИ повышается в 1,4, трипсиноподобных протеиназ в 8 раз, эластазоподобных протеиназ в 3,4 раза, по сравнению с контролем (фиг. 2). Следует отметить что активность трипсиноподобных протеиназ при сочетании СД+ПН+COVID-19 выше в 1,7 раз по сравнению с ПН+COVID-19.

Таким образом, при наличии СД как сопутствующего заболевания значительно возрастает активность трипсиноподобных протеиназ, особенно в сочетании с пневмонией и коронавирусной инфекции.

При исследовании состояния протеолиза плазмы крови в зависимости от типа инфильтрации в легких было выявлено, что интерстициальный тип характеризуется более высокой активностью α₁-ПИ и эластазоподобных протеиназ по сравнению с альвеолярным типом инфильтрации легких (фиг.7). В случае, когда причиной пневмонии у больных СД2 являлось инфицирование вирусом SARS-CoV2 максимальное увеличение активности выявлено для трипсино- и эластазоподобных протеиназ, соответственно, в 3,9 раза и 1,6 раз, по сравнению с интерстициальным типом инфильтрации у пациентов с СД без COVID-19

Клинический пример 1. Больная П., наблюдалась в связи с заболеванием новой коронавирусной инфекцией, течение заболевания было нетяжелое, также в анамнезе отсутствовал сахарный диабет 2 типа.

По лабораторным показателям активность эластазоподобных протеиназ составляла 286,65 нмоль БАНЭ/ мин⋅мл, активность трипсиноподобных протеиназ составляла 136,5 нмоль БАЭЭ/мин⋅мл. На этапе вычислений были установлены значение регрессионной функции (H=-0,7276) и вероятность появления дыхательной недостаточности составила (P=0,325733).

Риск появления дыхательной недостаточности был определен как низкий в соответствии с уровнем порога отсечения, что было подтверждено клинически.

Клинический пример 2. Больная В., наблюдалась в связи с заболеванием новой коронавирусной инфекцией, течение заболевания было тяжелое, также в анамнезе был сахарный диабет 2 типа.

По лабораторным показателям активность эластазоподобных протеиназ составляла 13,65 нмоль БАНЭ/ мин⋅мл, активность трипсиноподобных протеиназ составляла 90,09 нмоль БАЭЭ/мин⋅мл. На этапе вычислений были установлены значение регрессионной функции (H=1,66304) и вероятность появления дыхательной недостаточности составила (P=0,840646).

Риск появления дыхательной недостаточности был определен как высокий в соответствии с уровнем порога отсечения, что было подтверждено клинически.

Клинический пример 3. Больной Д., наблюдалась в связи с заболеванием новой коронавирусной инфекцией, течение заболевания было тяжелое, также в анамнезе отсутствовал сахарный диабет 2 типа.

По лабораторным показателям активность эластазоподобных протеиназ составляла 1536,99 нмоль БАНЭ/ мин⋅мл, активность трипсиноподобных протеиназ составляла 16,67 нмоль БАЭЭ/мин⋅мл. На этапе вычислений были установлены значение регрессионной функции (H=7,84164) и вероятность появления дыхательной недостаточности составила (P=0,999607).

Риск появления дыхательной недостаточности был определен как высокий в соответствии с уровнем порога отсечения, что было подтверждено клинически.

Список используемых источников:

1. Shah P, Miller C, Parilla G, Daneshmand M, Creel-Bulos C. Outcomes associated with prolonged ECMO in COVID-19 associated ARDS: A single center experience. Perfusion. 2023 Nov 16:2676591231184710. doi: 10.1177/02676591231184710. Epub ahead of print. PMID: 37970730.

2. Bajto P, Saric I, Bugarin JD, Delic N, Dosenovic S, Ilic D, Stipic SS, Duplancic B, Saric L. Barotrauma in patients with severe coronavirus disease 2019-retrospective observational study. J Thorac Dis. 2023 Oct 31;15(10):5297-5306. doi: 10.21037/jtd-23-677. Epub 2023 Sep 22. PMID: 37969263; PMCID: PMC10636462.

3. Ansari AK, Pitamberwale A, Ansari SA, Mahmood T, Limgaokar K, Karki G, Singh L. Study of Biochemical Parameters as Predictors for Need of Invasive Ventilation in Severely Ill COVID-19 Patients. J Crit Care Med (Targu Mures). 2023 Nov 14;9(4):262-270. doi: 10.2478/jccm-2023-0030. PMID: 37969877; PMCID: PMC10644279.

4. Патент RU2290075 «Способ прогноза развития осложнений пневмонии», 27.06.2005.

5. Патент RU2780748 «Способ прогнозирования летального исхода у пациентов с тяжелой формой COVID - 19», 21.12.2021.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, профилактической медицине, и может быть использовано для прогнозирования риска развития дыхательной недостаточности у больных с внебольничной пневмонией на фоне инфицирования SARS-CoV2. Осуществляют определение общеклинического состояния пациента и исследование крови. В сыворотке крови определяют активность эластазоподобных и трипсиноподобных протеиназ. Прогнозирование риска развития дыхательной недостаточности рассчитывают по формуле (P): P=1/(1+е^-H), где е=2,718. H рассчитывают по уравнению логистической регрессии: H(x₁, x₂, x₃, x₄)=-3,370+b₁x₁+b₂x₂+b₃x₃+b₄x₄, где b₁=0,003; b₂=0,001; b₃=-1,682; b₄=1,646; x₁ – активность эластазоподобных протеиназ, нмоль БАНЭ/мин⋅мл; x₂ – активность трипсиноподобных протеиназ, нмоль БАЭЭ/мин⋅мл; x₃ – сахарный диабет 2 типа: отсутствие – 0, наличие – 1; x₄ – характер течения заболевания: нетяжелое – 1, средне-тяжелое – 3, тяжелое – 4; и при значении Р больше 0,5 прогнозируют высокий риск развития дыхательной недостаточности. Способ обеспечивает возможность повышения информативности прогноза риска развития дыхательной недостаточности у больных с внебольничной пневмонией при инфицировании SARS-CoV2 за счет исследования биологически активных молекул - определения активности эластазоподобных и трипсиноподобных протеиназ в сыворотке крови, а также характера течения заболевания и наличия сахарного диабета 2 типа. 7 ил, 3 пр.

Способ прогнозирования риска развития дыхательной недостаточности у больных с внебольничной пневмонией на фоне инфицирования SARS-CoV2, заключающийся в определении общеклинического состояния пациента и исследовании крови и отличающийся тем, что в сыворотке крови определяют активность эластазоподобных и трипсиноподобных протеиназ и прогнозированный риск развития дыхательной недостаточности рассчитывают по формуле (P): P=1/(1+е^-H), где е=2,718, H рассчитывают по уравнению логистической регрессии: H(x₁, x₂, x₃, x₄)=-3,370+b₁x₁+b₂x₂+b₃x₃+b₄x₄, где b₁=0,003; b₂=0,001; b₃=-1,682; b₄=1,646; x₁ – активность эластазоподобных протеиназ, нмоль БАНЭ/мин⋅мл; x₂ – активность трипсиноподобных протеиназ, нмоль БАЭЭ/мин⋅мл; x₃ – сахарный диабет 2 типа: отсутствие – 0, наличие – 1; x₄ – характер течения заболевания: нетяжелое – 1, средне-тяжелое – 3, тяжелое – 4; и при значении Р больше 0,5 прогнозируют высокий риск развития дыхательной недостаточности.