Способ прогнозирования исходов инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев Российский патент 2023 года по МПК A61B5/205 G01N33/68 G01N33/84 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к профилактической медицины, касается возможности прогнозирования риска развития неблагоприятного исхода у больных в течение 12 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции.

Вирус SARS-CoV-2 стал причиной более 179 миллионов инфекций и 3,8 миллиона смертей во всем мире [1], последствиями которого являются нарушения обоняния и вкуса, развитие энцефалопатии, инсультов, психозов, [2, 3]. Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона [5] и когнитивные нарушения, варьирующиеся от нарушений мозгового кровообращения до маницфестии болезни Альцгеймера [6]. Инфицирование новой коронавирусной инфекций оказывает большое влияние на летальность после перенесенного заболевания [6]. В частности, длительные эффекты заболевания могут встречаться в течение 2 лет после инфекции сопровождаются сосудистыми осложнениями, в основе который лежит эндотелиальная дисфункция [7], [8].

Из уровня техники известен способ прогнозирования риска развития неблагоприятного исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции [9]. Определяют у пациента количество баллов по шкале ШОКС-КОВИД, возраст. Производят расчет по заявленной формуле и определяют риск (P) развития летального исхода через 6 месяцев. При значении P больше 0,086 прогнозируют высокий риск развития летального исхода. Однако представленный способ не учитывает биохимические особенности инфекционного процесса и рассчитывает риск в течение 6 месяцев после исследования.

В связи с этим необходимо решение новой технической задачи, направленной на повышение информативности прогнозирования исхода инфекционного процесса в течение 12 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции. Для этого целесообразно исследовать показатели, характеризующие биохимические особенности крови совместно с клиническими параметрами.

Новый технический результат - повышение информативности прогнозирование исхода инфекционного процесса в течение 12 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции. Для решения поставленной задачи в заявляемом способе проводится исследование биологически активных молекул, которое заключается в том, что в сыворотке крови определяют содержание ФНО-альфа, нитритов, МДА, активность трипсиноподобных протеиназ, активность эластазоподобных протеиназ.

На следующем этапе определяют дискриминантные функции Y1, Y2 по формулам

Y1=-249,778+0,049х₁+4,650х₂+5,145х₃+0,202х₄-0,022х₅-34,823х₆+19,838х₇+5,990х₈-16,499х₉+24,184х₁₀ (неблагоприятный исход)

Y2=-112,293+0,007х₁+3,241х₂+3,518х₃+0,133х₄-0,016х₅-22,405х₆+17,880х₇+3,379х₈-6,450х₉+14,531х₁₀ (благоприятный исход),

где

Y - линейная дискриминантная функция;

х₁ - содержание ФНО-альфа, пг/мл;

х₂ - содержание нитритов, мкмоль/л

х₃ - содержание МДА, мкмоль/мл

х₄ - активность трипсиноподобных протеиназ, нмоль БАНЕ/ мин⋅мл

х₅ - активность эластазоподобных протеиназ, нмоль БАНЕ/ мин⋅мл

х₆ - наличие злокачественных новообразований (1 - отсутствие злокачественного новообразования; 2- наличие злокачественного новообразований)

х₇ - наличие гипертонической болезни (1 - отсутствие гипертонической болезни; 2- наличие гипертонической болезни);

х₈ - наличие сахарного диабета 2 типа (1 - отсутствие сахарного диабета 2 типа; 2- наличие сахарного диабета 2 типа);

х₉ - наличие заболеваний ЖКТ (1 - отсутствие заболеваний ЖКТ, 2 - наличие заболеваний ЖКТ);

х₁₀ - наличие дыхательной недостаточности в период инфицирования новой коронавирусной инфекции (1 - отсутствие дыхательной недостаточности в период инфицирования новой коронавирусной инфекции, 2 - наличие дыхательной недостаточности в период инфицирования новой коронавирусной инфекции).

Классификация проводилась следующим образом: коэффициент Y1 характеризовал группу больных с неблагоприятным исходом инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев, коэффициент Y2 - больных с благоприятным исходом инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев.

Прогноз оценивался следующим образом: если значение Y1>Y2, то больной относится к группе с неблагоприятным исходом инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев; если Y1<Y2 - к группе с благоприятным исходом инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев;

Дискриминантный анализ включал следующие этапы: первичный отбор признаков для построения модели; набор обучающей выборки (группы больных, у которых регистрируются отобранные признаки); отбор информативных признаков и формирование на их основе группы дифференциальных функций (критерий Фишера); проверка качества полученной дискриминантной модели.

Обучающей выборкой являлись две группы пациентов, за которыми в течение 12 месяцев проводилось динамическое наблюдение. В первом случае был зафиксирован неблагоприятный исход заболевания инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев, средний срок жизни после перенесенной инфекции составил 2,6 ± 1,8 месяцев. Во втором - благоприятный исход заболевания инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев, средний срок наблюдения после перенесенной инфекции составил 10,6 ± 2,1 месяцев. На основании базы данных, включающей в себя 13 клинико-анамнестических параметров (возраст, течение заболевания, диагноз, наличие сопутствующих заболеваний, длительность наблюдения, срок динамического наблюдения и т.д.) и 17 молекулярных и биохимических показателей, с помощью дискриминантного анализа были отобраны 10 наиболее информативных (таблицы 1), которые в дальнейшем были включены в математическую модель прогнозирования исхода инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев (таблицы 2).

Принимая во внимание значимость этих показателей, все они были включены в статистическую модель с расчетом дискриминационных функций. Информативность полученных функций оценивали у 12 пациентов, не включенных в основную выборку. Чувствительность и специфичность полученной модели составила, соответственно, 95,6% и 98,8%.

Клинический пример 1

Больной Ч., 63 года, проходил лечение с диагнозом: новая коронавирусная инфекция COVID-19. Сопутствующие патологии: хронический лимфолейкоз, ИБС: стенокардия напряжения, гипертоническая болезни 2 ФК.

В сыворотке крови были определены следующие показатели: содержание ФНО-альфа составило 1000,7 пг/мл; содержание нитритов - 56,4, мкмоль/л, содержание МДА - 0,76 мкмоль/мл; активность трипсиноподобных протеиназ - 354,9 нмоль БАНЕ/ мин·мл; активность эластазоподобных протеиназ - 900,9 нмоль БАНЕ/ мин⋅мл; отмечено наличие злокачественных новообразований крови, гипертонической болезни и развитие дыхательной недостаточности при инфицировании новой коронавирусной инфекцией; наличие сахарного диабета 2 типа и заболеваний ЖКТ не верифицировано.

Для прогнозирования исхода заболевания в течение 12 месяцев после перенесенной инфекции определяют дискриминантные функции Y1, Y2 по формулам.

Y1 = -249,778+0,049⋅1000,7+4,650⋅56,4+5,145⋅0,76+0,202⋅354,9-0,022⋅900,9-34,823⋅2 +19,838⋅2+5,990⋅1-16,499⋅1+24,184⋅2=237,4408

Y2=-112,293+0,007⋅1000,7+3,241⋅56,4+3,518⋅0,76+0,133⋅354,9-0,016⋅900,9-22,405⋅2+17,880⋅2 +3,379⋅1-6,450⋅1+14,531⋅2=228,1122

Y1=237,4; Y2=228,1. Y1>Y2, что соответствует неблагоприятному прогнозу заболевания. Через 5 месяцев после выздоровления больной умер.

Клинический пример 2

Больная Б., 69 лет, проходила лечение диагнозом: новая коронавирусная инфекция COVID-19 средней степени тяжести. Сопутствующая патология: варикозное расширение вен нижних конечностей, полиартрит с преимущественным поражением коленных и тазобедренных суставов, ремиссия, НФС 2-3, K83.8 ЖКБ.

В сыворотке крови были зафиксированы следующие показатели: содержание ФНО-альфа составило 233,1 пг/мл; содержание нитритов - 55,4, мкмоль/л, содержание МДА - 0,12 мкмоль/мл; активность трипсиноподобных протеиназ - 300,0 нмоль БАНЕ/ мин⋅мл; активность эластазоподобных протеиназ - 286,3 нмоль БАНЕ/ мин⋅мл; отмечено наличие заболеваний ЖКТ и развитие дыхательной недостаточности при инфицировании новой коронавирусной инфекцией; наличие злокачественных новообразований, сахарного диабета 2 типа и гипертонической болезни не вернифицировано.

Y1=-249.778+0.049*233.1+4.650*55.4+5.145*0.12+0.202*300.0-0.022*286.3-34.823*1+ 19.838*1+5.990*1-16.499*2+24.184*2=74,5543

Y2=-112,293+0,007*233.1+3,241*55.4+3,518*0.12+0,133*300.0-0,016*286.3-22,405*1 +17,880*1 +3,379*1--6,450*2+14,531*2=119,6523

Y1=74,6; Y2=119,7. Y1<Y2, что соответствует благоприятному прогнозу заболевания. В течение последующих 14 месяцев после выздоровления больная не обращалась за медицинской помощью.

Таким образом, выявлена прогностическая модель, позволяющая прогнозировать исход инфекционного процесса после 12 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции в качестве дополнительных информативных маркеров, позволяющих прогнозировать прогрессирование заболевания.

Источники информации

Chopra V., Flanders S.A., O’Malley M., Malani A.N., Prescott H.C. Sixty-Day Outcomes Among Patients Hospitalized With COVID-19//Annals of Internal Medicine, 2021, Т. 174, N 4, C. 576-578.

Dai M., Liu D., Liu M., Zhou F., Li G., Chen Z., Zhang Z., You H., Wu M., Zheng Q., Xiong Y., Xiong H., Wang C., Chen C., Xiong F., Zhang Y., Peng Y., Ge S., Zhen B., Yu T., Wang L., Wang H., Liu Y., Chen Y., Mei J., Gao X., Li Z., Gan L., He C., Li Z., Shi Y., Qi Y., Yang J., Tenen D.G., Chai L., Mucci L.A., Santillana M., Cai H. Patients with Cancer Appear More Vulnerable to SARS-CoV-2: A Multicenter Study during the COVID-19 Outbreak//Cancer Discovery, 2020, Т. 10, Patients with Cancer Appear More Vulnerable to SARS-CoV-2, N 6, C. 783-791.

Ferini-Strambi L., Salsone M. COVID-19 and neurological disorders: are neurodegenerative or neuroimmunological diseases more vulnerable?//Journal of Neurology, 2021, Т. 268, COVID-19 and neurological disorders, N 2, C. 409-419.

4. Forchette L., Sebastian W., Liu T. A Comprehensive Review of COVID-19 Virology, Vaccines, Variants, and Therapeutics//Current Medical Science, 2021, Т. 41, N 6, C. 1037-1051.

Heneka M.T., Golenbock D., Latz E., Morgan D., Brown R. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease//Alzheimer’s Research & Therapy, 2020, Т. 12, N 1, C. 69.

Tereshchenko LG, Bishop A, Fisher-Campbell N, Levene J, Morris CC, Patel H, Beeson E, Blank JA, Bradner JN, Coblens M, Corpron JW, Davison JM, Denny K, Earp MS, Florea S, Freeman H, Fuson O, Guillot FH, Haq KT, Kim M, Kolseth C, Krol O, Lin L, Litwin L, Malik A, Mitchell E, Mohapatra A, Mullen C, Nix CD, Oyeyemi A, Rutlen C, Tam AE, Van Buren I, Wallace J, Khan A. Risk of Cardiovascular Events After COVID-19. Am J Cardiol. 2022 Sep 15;179:102-109. doi: 10.1016/j.amjcard.2022.06.023.

Aleksova A, Fluca AL, Gagno G, Pierri A, Padoan L, Derin A, Moretti R, Noveska EA, Azzalini E, D'Errico S, Beltrami AP, Zumla A, Ippolito G, Sinagra G, Janjusevic M. Long-term effect of SARS-CoV-2 infection on cardiovascular outcomes and all-cause mortality. Life Sci. 2022 Dec 1;310:121018. doi: 10.1016/j.lfs.2022.121018. Epub 2022 Sep 29. PMID: 36183780; PMCID: PMC9561478.

Li D, Liao X, Liu Z, Ma Z, Dong J, Zheng G, Zi M, Wang F, He Q, Li G, Zhang Z, Liu L. Healthy outcomes of patients with COVID-19 two years after the infection: a prospective cohort study. Emerg Microbes Infect. 2022 Dec;11(1):2680-2688. doi: 10.1080/22221751.2022.2133639. PMID: 36215047; PMCID: PMC9639507.

RU 2766302C1 «Способ прогнозирования риска развития летального исхода в течение 6 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19».

Таблица 1. Показатели, включенные в модель прогнозирования (см. графическую часть).

Таблица 2. Нормированные коэффициенты дискриминантных функций, включенных в модель прогнозирования исходов инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев (см. графическую часть).

Изобретение относится к медицине, а именно к инфектологии, и может быть использовано для прогнозирования исхода инфекционного процесса в течение 12 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции. Проводят исследование биохимических показателей крови совместно с клиническими параметрами. В сыворотке крови определяют содержание ФНО-альфа, нитритов, МДА, активность трипсиноподобных протеиназ, активность эластазоподобных протеиназ. Рассчитывают дискриминантные функции Y1 и Y2 по уравнениям:

Y1=-249,778+0,049х₁+4,650х₂+5,145х₃+0,202х₄- 0,022х₅-34,823х₆+19,838х₇+5,990х₈-16,499х₉+24,184х₁₀ – неблагоприятный исход,

Y2=-112,293+0,007х₁+3,241х₂+3,518х₃+0,133х₄- 0,016х₅-22,405х₆+17,880х₇+3,379х₈-6,450х₉+14,531х₁₀ – благоприятный исход, где

Y – линейная дискриминантная функция;

х₁ – содержание ФНО-альфа, пг/мл;

х₂ – содержание нитритов, мкмоль/л;

х₃ – содержание МДА, мкмоль/мл;

х₄ – активность трипсиноподобных протеиназ, нмоль БАНЕ/ мин⋅мл;

х₅ – активность эластазоподобных протеиназ, нмоль БАНЕ/ мин⋅мл;

х₆ – наличие злокачественных новообразований: 1 – отсутствие злокачественного новообразования; 2 – наличие злокачественного новообразований;

х₇ – наличие гипертонической болезни; 1 – отсутствие гипертонической болезни; 2 - наличие гипертонической болезни;

х₈ – наличие сахарного диабета 2 типа: 1 – отсутствие сахарного диабета 2 типа; 2 - наличие сахарного диабета 2 типа;

х₉ – наличие заболеваний ЖКТ: 1 – отсутствие заболеваний ЖКТ, 2 – наличие заболеваний ЖКТ;

х₁₀ – наличие дыхательной недостаточности в период инфицирования новой коронавирусной инфекции: 1 – отсутствие дыхательной недостаточности, 2 – наличие дыхательной недостаточности. При Y1>Y2 прогнозируют неблагоприятный исход инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев. При Y1<Y2 – благоприятный исход. Способ обеспечивает возможность повышения информативности прогнозирования исхода инфекционного процесса в течение 12 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции за счет исследования биохимических показателей крови совместно с клиническими параметрами, проведения анализа с помощью математического аппарата. 2 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования исхода инфекционного процесса в течение 12 месяцев после перенесенной новой коронавирусной инфекции, заключающийся в исследовании биохимических показателей крови совместно с клиническими параметрами, отличающийся тем, что в сыворотке крови определяют содержание ФНО-альфа, нитритов, МДА, активность трипсиноподобных протеиназ, активность эластазоподобных протеиназ и рассчитывают дискриминантные функции Y1 и Y2 по уравнениям:

Y1=-249,778+0,049х₁+4,650х₂+5,145х₃+0,202х₄-0,022х₅-34,823х₆+19,838х₇+5,990х₈- 16,499х₉+24,184х₁₀ – неблагоприятный исход,

Y2=-112,293+0,007х₁+3,241х₂ +3,518х₃+0,133х₄-0,016х₅-22,405х₆+17,880х₇+3,379х₈- 6,450х₉+14,531х₁₀ – благоприятный исход, где

Y – линейная дискриминантная функция;

х₁ – содержание ФНО-альфа, пг/мл;

х₂ – содержание нитритов, мкмоль/л;

х₃ – содержание МДА, мкмоль/мл;

х₄ – активность трипсиноподобных протеиназ, нмоль БАНЕ/ мин⋅мл;

х₅ – активность эластазоподобных протеиназ, нмоль БАНЕ/ мин⋅мл;

х₆ – наличие злокачественных новообразований: 1 – отсутствие злокачественного новообразования; 2 – наличие злокачественного новообразований;

х₇ – наличие гипертонической болезни: 1 – отсутствие гипертонической болезни; 2 – наличие гипертонической болезни;

х₈ – наличие сахарного диабета 2 типа: 1 – отсутствие сахарного диабета 2 типа; 2 – наличие сахарного диабета 2 типа;

х₉ – наличие заболеваний ЖКТ: 1 – отсутствие заболеваний ЖКТ, 2 – наличие заболеваний ЖКТ;

х₁₀ – наличие дыхательной недостаточности в период инфицирования новой коронавирусной инфекции: 1 – отсутствие дыхательной недостаточности, 2 – наличие дыхательной недостаточности;

и при Y1>Y2 прогнозируют неблагоприятный исход инфекционного процесса после перенесенной новой коронавирусной инфекции в течение 12 месяцев; при Y1<Y2 – благоприятный исход.